MONTELUKAST ACTAVIS 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Actavis 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil de Montelukast Actavis 4 mg conţine montelukast sodic, echivalent la
montelukast 4 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat masticabil de Montelukast Actavis 4 mg conţine lactoză monohidrat 3,6 mg şi
aspartam 1,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate masticabile ovale, biconvexe, marmorate, de culoare roz, de dimensiuni 7,8 mm x 11
mm, gravate cu “M4” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Actavis este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, ca terapie adjuvantă la pacienţi
cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat, insuficient controlat
de tratamentul cu corticosteroizi inhalatori şi la care beta-agoniştii cu durată scurtă de acţiune
administraţi "la nevoie" asigură un control clinic insuficient al astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast Actavis poate fi utilizat ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici
de corticosteroizi inhalatori la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent
uşor, care nu au prezentat în antecedentele recente crize de astm bronşic grave care să necesite
administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Montelukast Actavis este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la copii cu vârsta de 2
ani şi peste, la care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală. Comprimatul trebuie mestecat.
2
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Doza pentru copii cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este de un comprimat masticabil de 4 mg, zilnic, administrat seara. În
cazul în care este administrat împreună cu alimente, Montelukast Actavis trebuie administrat cu o oră
înainte sau 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei la această grupă de vârstă. Montelukast
Actavis 4 mg comprimate masticabile nu este recomandat la copii cu vârsta sub 2 ani.
Pentru copiii care au probleme în a consuma un comprimat masticabil, este disponibilă o formă
farmaceutică sub formă de granule.
Recomandări generale:
Efectul terapeutic al montelukastului asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare din
prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast atât în perioada
în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este similară atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Montelukast Actavis ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori în
astmul bronşic persistent uşor:
Nu se recomandă administrarea montelukast în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent
moderat. Utilizarea montelukastului ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent uşor
trebuie luată în considerare numai la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize de astm
bronşic grave care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care nu sunt capabili să
utilizeze corticosteroizi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor este definit
prin simptome de astm bronşic care apar mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar mai puţin decât o
dată pe zi, simptome nocturne care apar mai frecvent decât de două ori pe lună, dar mai puţin decât o
dată pe săptămână, cu funcţie respiratorie normală între episoade. Dacă prin continuarea tratamentului
nu se obţine controlul acceptabil al astmului bronşic (de regulă după o lună de tratament), trebuie
evaluată necesitatea administrării concomitente sau schimbarea tratamentului cu un alt antiinflamator,
ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic în ceea ce
priveşte controlul astmului bronşic.
Montelukast Actavis ca tratament profilactic al astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2
şi 5 ani:
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi
inhalatori. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul
în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare administrarea un tratament
suplimentar sau schimbarea tratamentului.
Tratamentul cu montelukast în relaţie cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul astmului
bronşic
În cazul în care montelukast este utilizat ca tratament adjuvant la terapia cu corticosteroizi inhalatori,
tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi inhalator (vezi pct.
4.4).
Pentru alte grupe de vârstă, sunt disponibile alte forme farmaceutice şi concentraţii de montelukast.
Sunt disponibile comprimate filmate 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Sunt disponibile comprimate masticabile 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
Sunt disponibile granule 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diagnosticul de astm bronşic persistent la copii foarte mici (6 luni- 2 ani) trebuie stabilit de un
pediatru sau pneumolog.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală pentru tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de urgenţă adecvate pentru acest
scop. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu durată
scurtă de acţiune. Pacienţii trebuie să solicite cât mai repede posibil sfatul medicului curant dacă
necesită mai multe administrări decât în mod obişnuit ale beta-agonistului cu durată scurtă de acţiune
administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi pe cale orală poate fi
redusă în cazul în care montelukast este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate să apară
eozinofilie sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice sindromului
Churg-Strauss, o afecţiune care este tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste
cazuri au fost asociate uneori cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi
administraţi oral. Totuşi o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor pentru leucotriene nu a fost
stabilită, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor
respiratorii, complicaţiilor cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de simptome
trebuie reexaminaţi, iar tratamentul reevaluat.
Montelukast Actavis conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu
fenilcetonurie.
Montelukast Actavis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent fenobarbital. Deoarece montelukastul
este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9 este necesară prudenţă în special la
copii, atunci când montelukastul este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4,
2C8 şi 2C9 cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
datele obţinute dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat test reprezentativ pentru medicamentele metabolizate în principal prin
intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. Prin urmare, nu se
4
anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care sunt
metabolizate prin intermediul acestei izoenzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 şi într-o proporţie mai mică
al 2C9 şi 3A4. În studiul clinic privind interacţiunile medicamentoase, dintre montelukast şi
gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP 2C8 cât şi 2C9), gemfibrozilul creşte concentraţia sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. În mod normal nu se ajustează doza de montelukast la administrarea
concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici al CYP2C8, dar medicul trebuie să fie atent la
un potenţial crescut al reacţiilor adverse.
Bazat pe datele in vitro, nu sunt de aşteptat interacţiunile medicamentoase cu inhibitori mai slabi ai
CYP 2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic a
CYP 3A4 nu duce la mărirea concentraţiei sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate privind sarcinile expuse nu sugerează existenţa unei relaţii de cauzalitate între
administrarea montelukast şi apariţia malformaţiilor (de exemplu malformaţii ale membrelor) care au
fost raportate rar după punerea pe piaţă la nivel mondial.
Montelukast Actavis poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă se consideră că este absolut
necesar.
Alăptarea
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukastul se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast se elimină în laptele uman.
Montelukast Actavis poate fi utilizat la femeile care alăptează numai dacă se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se anticipează ca montelukast să influenţeze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, la unele persoane s-au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent după cum urmează:
- comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani
şi peste
- comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
- comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi
- granule 4 mg la 175 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani.
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum
urmează:
- granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6
luni şi 5 ani.
5
În studii clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent
(≥1/100 şi <1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo
următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului:
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care s-a administrat tratament de lungă durată, până la 2 ani la pacienţi adulţi şi de până la 12 luni în
cazul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu
montelukast timp de cel puţin 3 luni, 338 timp de 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi timp de 12 luni
sau mai mult. Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului de
lungă durată.
Profilul de siguranţă la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani nu s-a modificat în cazul
tratamentului cu durata până la 3 luni.
Experienţa de după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată.
Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe
Termen de reacţie adversă
Categorie de frecvenţă*
Infecţii şi infestări
infecţie la nivelul căilor
respiratorii superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi creşterea tendinţei de sângerare Rare
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu
vârsta de 15 ani
şi peste (două
studii clinice cu
durata de 12
săptămâni;
n=795) Pacienţi copii şi
adolescenţi cu
vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani
(un studiu clinic
cu durata de 8
săptămâni;n=201)
(două studii
clinice cu durata
de 56 săptămâni;
n=615) Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă
între 2
şi 5 ani (un
studiu clinic cu
durata de 12
săptămâni;
n=461)
(un studiu clinic
cu durata de 48
săptămâni;
n=278) Pacienţi copii
vârsta cuprinsă
între 6 luni şi 2
ani
(un studiu clinic
cu durata 6
săptămâni;
n=175)
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee cefalee hiperkinezie
Tuburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale astm bronşic
Tulburări
gastro-
intestinale dureri abdominale dureri
abdominale diaree
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat dermatită
eczematiformă,
erupţii cutanate
tranzitorii
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare sete
6
limfatice
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxia
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări de somn incluzând
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând
comportament agresiv sau
ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(inclusiv iritabilitate, nelinişte şi
tremor**) Mai puţin frecvente
Tulburări de atenţie, afectarea
memoriei Rare
halucinaţii, comportament şi
ideaţie suicidară (sinucidere) Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezie/hipoestezie,
convulsie Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale epistaxis
Mai puţin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS)
(vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare
valori crescute ale
transaminazelor serice (ALT,
AST) Frecvente
hepatită (incluzând colestatică,
hepatocelulară şi afectare
hepatică de tip mixt) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie incluzând
crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări genearle şi la nivelul
locului de administrare febră‡
Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău, edem Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe
datele din studiile clince: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10,000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10,000).
**Frecvenţă: rare
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost
raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost
raporate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
7
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. În studiile
clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze de până la
200 mg/zi la pacienţi adulţi timp de 22 săptămâni, în doze de până la 200 mg/zi, iar în cadrul studiilor
de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg/zi,
fără reacţii adverse consecutive importante din punct de vedere clinic.
După punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de
supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii şi adolescenţi cu doze de până la 1000 mg
(aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Simptomele clinice şi rezultatele analizelor de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai
frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri
abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukastul este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatorii puternice, eliberate din
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de
receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte la
nivelul căilor respiratorii incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate
vasculară şi recrutarea eozinofilelor.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studii clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD4
inhalată chiar la doze de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală.
Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a bronhoconstricţiei
produse de stimularea antigenică. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi
şi copii şi adolescenţi a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un alt studiu clinic,
tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor de la nivelul căilor respiratorii
(măsurat în spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului
bronşic. La pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%),
debitului expirator maxim (PEFR) măsurat înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială
24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti
(modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%) comparativ cu placebo.
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor de astm bronşic din timpul zilei şi al nopţii raportate de către
pacient a fost semnificativ superioară comparativ cu placebo.
8
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectului clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a VEMS pentru
beclometazona administrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu
2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi,
administrată cu ajutorul unui dispozitiv de tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai
rapid, deşi în în timpul studiului cu durata de 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un
efect terapeutic mediu mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a VEMS pentru montelukast
comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28%
comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu 50% dintre pacienţii
trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11% sau mai mult faţă
de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut
acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control
ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu tratament
concomitent de control (corticosteroizi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu
inhalator/prin nebulizare). 60% dintre pacienţi nu erau trataţi cu niciun alt tratament de control.
Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomele din timpul zilei (incluzând tusea,
wheezingul, dificultăţile la respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomele din timpul nopţii. De
asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de
corticosteroizi pentru situaţii de urgenţă în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo.
Pacienţii trataţi cu montelukast au avut mai multe zile fără simptome de astm bronşic decât cei la care
s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după prima doză.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, administrarea montelukast 4 mg
o dată pe zi a redus semnificativ (p≤0,001) incidenţa anuală a episoadelor de exacerbare a astmului
bronşic (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE faţă de 2,34 EE), [EE se defineşte ca ≥3 zile
consecutive cu simptome în timpul zilei necesitând administrarea de beta-agonişti sau corticosteroizi
(oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a incidenţei anuale a
EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ
funcţia respiratorie comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a VEMS
comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8
l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni efectuat la pacienţi
copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
cu astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukast cu cea a
fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului bronşic, montelukast nu a fost
inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal, creşterea procentului de
zile fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de
12 luni, procentul de zile fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
creşterea medie a procentului de zile fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au
îmbunătăţit controlul astmului bronşic în ceea ce priveşte parametrii secundari evaluaţi pe durata celor
12 luni de tratament:
- VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie
9
% faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale VEMS faţă de valoarea iniţială,
utilizând metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
- Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
- Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronşic (o criză de astm bronşic fiind definită ca o
perioadă de agravare a astmului bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi
oral, o vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de gardă sau spitalizare) a
fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ
estimat (odds ratio) (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
- Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei de studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a VEMS de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a VEMS măsurat
înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată durata de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic cu durată
scurtă efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a
VEMS de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a VEMS măsurat
înainte de efort 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat
înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi concomitent cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu montelukast, comparativ cu placebo, a
determinat îmbunătăţirea semnificativă a controlului simptomelor astmului bronşic (8,55% modificare
a VEMS faţă de valoarea iniţială comparativ cu -1,74% şi -27,78% scăderea cantităţii totale de beta-
agonişti utilizaţi faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare pe cale orală, montelukast este absorbit rapid. La adulţi, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la 3
ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de o masă standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii
de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi scade la 63% după
o masă standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Cmax este cu 66% mai
mare, în timp ce valoarea medie a C
min este mai mică decât la adulţii la care s-a administrat
comprimatul de 10 mg.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul de distribuţie al
montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani la care s-a
administrat montelukast marcat radioactiv indică o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În
10
plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate
celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru,
atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Rezultatele altor studii efectuate in vitro
utilizând microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6
ale citocromului P450 nu sunt inhibate de concentraţiile plasmatice terapeutice de montelukast.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale colectate timp de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 ori şi de 60 ori mai mari comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastrointestinale, scaune
moi şi dezechilibre electrolitice. Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de 17
ori mai mari comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La
maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o
expunere sistemică de 232 ori mai mare decât cea observată la doze clinice). În studiile efectuate la
animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expuneri sistemice mai
mari de 24 ori decât expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Într-un studiu
privind efectele asupra fertilităţii la femelele de şobolan s-a observat o scădere uşoară a greutăţii a
puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori decât expunerea sistemică clinică). În studiile efectuate la
iepuri s-a observat o incidenţă mai mare a osificării incomplete comparativ cu animalele din lotul de
control, la o expunere sistemică >24 ori decât expunerea sistemică observată la administrarea de doze
clinice. Nu au fost observate malformaţii la şobolani. La animale s-a demonstrat că montelukastul
traversează bariera placentară şi se elimină în lapte.
Nu s-au înregistrat decese după administrarea orală de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), reprezentând
doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la un om
adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori faţă de expunerea sistemică).
11
În testele efectuate in vitro şi in vivo la specii de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină PH 102
Hidroxipropilceluloză uşor substituită
Croscarmeloză sodică
Manitol
Aspartam (E 951)
Stearat de magneziu
Amestec pigmentat PB-24880:
Lactoză monohidrat
Oxid roşu de fer (E 172)
Aromă de cireşe Silarom:
Componente aromatizante
Substanţe aromatizante asemănătoare celor naturale
Substanţe aromatizante naturale
Maltodextrină (din cartof)
Gumă arabică (acacia)
Triacetină
Etilmaltol
Maltol
α-Tocoferol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al:
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 98, 100 comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
12
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8419/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizaţie - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Actavis 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil de Montelukast Actavis 4 mg conţine montelukast sodic, echivalent la
montelukast 4 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat masticabil de Montelukast Actavis 4 mg conţine lactoză monohidrat 3,6 mg şi
aspartam 1,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate masticabile ovale, biconvexe, marmorate, de culoare roz, de dimensiuni 7,8 mm x 11
mm, gravate cu “M4” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Actavis este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, ca terapie adjuvantă la pacienţi
cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat, insuficient controlat
de tratamentul cu corticosteroizi inhalatori şi la care beta-agoniştii cu durată scurtă de acţiune
administraţi "la nevoie" asigură un control clinic insuficient al astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast Actavis poate fi utilizat ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici
de corticosteroizi inhalatori la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent
uşor, care nu au prezentat în antecedentele recente crize de astm bronşic grave care să necesite
administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Montelukast Actavis este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la copii cu vârsta de 2
ani şi peste, la care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală. Comprimatul trebuie mestecat.
2
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Doza pentru copii cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este de un comprimat masticabil de 4 mg, zilnic, administrat seara. În
cazul în care este administrat împreună cu alimente, Montelukast Actavis trebuie administrat cu o oră
înainte sau 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei la această grupă de vârstă. Montelukast
Actavis 4 mg comprimate masticabile nu este recomandat la copii cu vârsta sub 2 ani.
Pentru copiii care au probleme în a consuma un comprimat masticabil, este disponibilă o formă
farmaceutică sub formă de granule.
Recomandări generale:
Efectul terapeutic al montelukastului asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare din
prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast atât în perioada
în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este similară atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Montelukast Actavis ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori în
astmul bronşic persistent uşor:
Nu se recomandă administrarea montelukast în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent
moderat. Utilizarea montelukastului ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent uşor
trebuie luată în considerare numai la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize de astm
bronşic grave care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care nu sunt capabili să
utilizeze corticosteroizi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor este definit
prin simptome de astm bronşic care apar mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar mai puţin decât o
dată pe zi, simptome nocturne care apar mai frecvent decât de două ori pe lună, dar mai puţin decât o
dată pe săptămână, cu funcţie respiratorie normală între episoade. Dacă prin continuarea tratamentului
nu se obţine controlul acceptabil al astmului bronşic (de regulă după o lună de tratament), trebuie
evaluată necesitatea administrării concomitente sau schimbarea tratamentului cu un alt antiinflamator,
ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic în ceea ce
priveşte controlul astmului bronşic.
Montelukast Actavis ca tratament profilactic al astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2
şi 5 ani:
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi
inhalatori. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul
în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare administrarea un tratament
suplimentar sau schimbarea tratamentului.
Tratamentul cu montelukast în relaţie cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul astmului
bronşic
În cazul în care montelukast este utilizat ca tratament adjuvant la terapia cu corticosteroizi inhalatori,
tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi inhalator (vezi pct.
4.4).
Pentru alte grupe de vârstă, sunt disponibile alte forme farmaceutice şi concentraţii de montelukast.
Sunt disponibile comprimate filmate 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Sunt disponibile comprimate masticabile 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
Sunt disponibile granule 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diagnosticul de astm bronşic persistent la copii foarte mici (6 luni- 2 ani) trebuie stabilit de un
pediatru sau pneumolog.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală pentru tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de urgenţă adecvate pentru acest
scop. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu durată
scurtă de acţiune. Pacienţii trebuie să solicite cât mai repede posibil sfatul medicului curant dacă
necesită mai multe administrări decât în mod obişnuit ale beta-agonistului cu durată scurtă de acţiune
administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi pe cale orală poate fi
redusă în cazul în care montelukast este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate să apară
eozinofilie sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice sindromului
Churg-Strauss, o afecţiune care este tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste
cazuri au fost asociate uneori cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi
administraţi oral. Totuşi o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor pentru leucotriene nu a fost
stabilită, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor
respiratorii, complicaţiilor cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de simptome
trebuie reexaminaţi, iar tratamentul reevaluat.
Montelukast Actavis conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu
fenilcetonurie.
Montelukast Actavis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent fenobarbital. Deoarece montelukastul
este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9 este necesară prudenţă în special la
copii, atunci când montelukastul este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4,
2C8 şi 2C9 cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
datele obţinute dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat test reprezentativ pentru medicamentele metabolizate în principal prin
intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. Prin urmare, nu se
4
anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care sunt
metabolizate prin intermediul acestei izoenzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 şi într-o proporţie mai mică
al 2C9 şi 3A4. În studiul clinic privind interacţiunile medicamentoase, dintre montelukast şi
gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP 2C8 cât şi 2C9), gemfibrozilul creşte concentraţia sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. În mod normal nu se ajustează doza de montelukast la administrarea
concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici al CYP2C8, dar medicul trebuie să fie atent la
un potenţial crescut al reacţiilor adverse.
Bazat pe datele in vitro, nu sunt de aşteptat interacţiunile medicamentoase cu inhibitori mai slabi ai
CYP 2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic a
CYP 3A4 nu duce la mărirea concentraţiei sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate privind sarcinile expuse nu sugerează existenţa unei relaţii de cauzalitate între
administrarea montelukast şi apariţia malformaţiilor (de exemplu malformaţii ale membrelor) care au
fost raportate rar după punerea pe piaţă la nivel mondial.
Montelukast Actavis poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă se consideră că este absolut
necesar.
Alăptarea
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukastul se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast se elimină în laptele uman.
Montelukast Actavis poate fi utilizat la femeile care alăptează numai dacă se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se anticipează ca montelukast să influenţeze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, la unele persoane s-au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent după cum urmează:
- comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani
şi peste
- comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
- comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi
- granule 4 mg la 175 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani.
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum
urmează:
- granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6
luni şi 5 ani.
5
În studii clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent
(≥1/100 şi <1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo
următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului:
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care s-a administrat tratament de lungă durată, până la 2 ani la pacienţi adulţi şi de până la 12 luni în
cazul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu
montelukast timp de cel puţin 3 luni, 338 timp de 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi timp de 12 luni
sau mai mult. Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului de
lungă durată.
Profilul de siguranţă la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani nu s-a modificat în cazul
tratamentului cu durata până la 3 luni.
Experienţa de după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată.
Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe
Termen de reacţie adversă
Categorie de frecvenţă*
Infecţii şi infestări
infecţie la nivelul căilor
respiratorii superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi creşterea tendinţei de sângerare Rare
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu
vârsta de 15 ani
şi peste (două
studii clinice cu
durata de 12
săptămâni;
n=795) Pacienţi copii şi
adolescenţi cu
vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani
(un studiu clinic
cu durata de 8
săptămâni;n=201)
(două studii
clinice cu durata
de 56 săptămâni;
n=615) Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă
între 2
şi 5 ani (un
studiu clinic cu
durata de 12
săptămâni;
n=461)
(un studiu clinic
cu durata de 48
săptămâni;
n=278) Pacienţi copii
vârsta cuprinsă
între 6 luni şi 2
ani
(un studiu clinic
cu durata 6
săptămâni;
n=175)
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee cefalee hiperkinezie
Tuburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale astm bronşic
Tulburări
gastro-
intestinale dureri abdominale dureri
abdominale diaree
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat dermatită
eczematiformă,
erupţii cutanate
tranzitorii
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare sete
6
limfatice
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxia
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări de somn incluzând
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând
comportament agresiv sau
ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(inclusiv iritabilitate, nelinişte şi
tremor**) Mai puţin frecvente
Tulburări de atenţie, afectarea
memoriei Rare
halucinaţii, comportament şi
ideaţie suicidară (sinucidere) Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezie/hipoestezie,
convulsie Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale epistaxis
Mai puţin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS)
(vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare
valori crescute ale
transaminazelor serice (ALT,
AST) Frecvente
hepatită (incluzând colestatică,
hepatocelulară şi afectare
hepatică de tip mixt) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie incluzând
crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări genearle şi la nivelul
locului de administrare febră‡
Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău, edem Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe
datele din studiile clince: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10,000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10,000).
**Frecvenţă: rare
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost
raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost
raporate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
7
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. În studiile
clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze de până la
200 mg/zi la pacienţi adulţi timp de 22 săptămâni, în doze de până la 200 mg/zi, iar în cadrul studiilor
de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg/zi,
fără reacţii adverse consecutive importante din punct de vedere clinic.
După punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de
supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii şi adolescenţi cu doze de până la 1000 mg
(aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Simptomele clinice şi rezultatele analizelor de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai
frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri
abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukastul este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatorii puternice, eliberate din
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de
receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte la
nivelul căilor respiratorii incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate
vasculară şi recrutarea eozinofilelor.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studii clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD4
inhalată chiar la doze de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală.
Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a bronhoconstricţiei
produse de stimularea antigenică. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi
şi copii şi adolescenţi a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un alt studiu clinic,
tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor de la nivelul căilor respiratorii
(măsurat în spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului
bronşic. La pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%),
debitului expirator maxim (PEFR) măsurat înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială
24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti
(modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%) comparativ cu placebo.
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor de astm bronşic din timpul zilei şi al nopţii raportate de către
pacient a fost semnificativ superioară comparativ cu placebo.
8
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectului clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a VEMS pentru
beclometazona administrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu
2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi,
administrată cu ajutorul unui dispozitiv de tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai
rapid, deşi în în timpul studiului cu durata de 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un
efect terapeutic mediu mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a VEMS pentru montelukast
comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28%
comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu 50% dintre pacienţii
trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11% sau mai mult faţă
de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut
acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control
ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu tratament
concomitent de control (corticosteroizi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu
inhalator/prin nebulizare). 60% dintre pacienţi nu erau trataţi cu niciun alt tratament de control.
Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomele din timpul zilei (incluzând tusea,
wheezingul, dificultăţile la respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomele din timpul nopţii. De
asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de
corticosteroizi pentru situaţii de urgenţă în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo.
Pacienţii trataţi cu montelukast au avut mai multe zile fără simptome de astm bronşic decât cei la care
s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după prima doză.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, administrarea montelukast 4 mg
o dată pe zi a redus semnificativ (p≤0,001) incidenţa anuală a episoadelor de exacerbare a astmului
bronşic (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE faţă de 2,34 EE), [EE se defineşte ca ≥3 zile
consecutive cu simptome în timpul zilei necesitând administrarea de beta-agonişti sau corticosteroizi
(oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a incidenţei anuale a
EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ
funcţia respiratorie comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a VEMS
comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8
l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni efectuat la pacienţi
copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
cu astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukast cu cea a
fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului bronşic, montelukast nu a fost
inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal, creşterea procentului de
zile fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de
12 luni, procentul de zile fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
creşterea medie a procentului de zile fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au
îmbunătăţit controlul astmului bronşic în ceea ce priveşte parametrii secundari evaluaţi pe durata celor
12 luni de tratament:
- VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie
9
% faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale VEMS faţă de valoarea iniţială,
utilizând metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
- Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
- Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronşic (o criză de astm bronşic fiind definită ca o
perioadă de agravare a astmului bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi
oral, o vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de gardă sau spitalizare) a
fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ
estimat (odds ratio) (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
- Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei de studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a VEMS de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a VEMS măsurat
înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată durata de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic cu durată
scurtă efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a
VEMS de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a VEMS măsurat
înainte de efort 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat
înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi concomitent cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu montelukast, comparativ cu placebo, a
determinat îmbunătăţirea semnificativă a controlului simptomelor astmului bronşic (8,55% modificare
a VEMS faţă de valoarea iniţială comparativ cu -1,74% şi -27,78% scăderea cantităţii totale de beta-
agonişti utilizaţi faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare pe cale orală, montelukast este absorbit rapid. La adulţi, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la 3
ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de o masă standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii
de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi scade la 63% după
o masă standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Cmax este cu 66% mai
mare, în timp ce valoarea medie a C
min este mai mică decât la adulţii la care s-a administrat
comprimatul de 10 mg.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul de distribuţie al
montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani la care s-a
administrat montelukast marcat radioactiv indică o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În
10
plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate
celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru,
atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Rezultatele altor studii efectuate in vitro
utilizând microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6
ale citocromului P450 nu sunt inhibate de concentraţiile plasmatice terapeutice de montelukast.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale colectate timp de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 ori şi de 60 ori mai mari comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastrointestinale, scaune
moi şi dezechilibre electrolitice. Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de 17
ori mai mari comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La
maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o
expunere sistemică de 232 ori mai mare decât cea observată la doze clinice). În studiile efectuate la
animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expuneri sistemice mai
mari de 24 ori decât expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Într-un studiu
privind efectele asupra fertilităţii la femelele de şobolan s-a observat o scădere uşoară a greutăţii a
puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori decât expunerea sistemică clinică). În studiile efectuate la
iepuri s-a observat o incidenţă mai mare a osificării incomplete comparativ cu animalele din lotul de
control, la o expunere sistemică >24 ori decât expunerea sistemică observată la administrarea de doze
clinice. Nu au fost observate malformaţii la şobolani. La animale s-a demonstrat că montelukastul
traversează bariera placentară şi se elimină în lapte.
Nu s-au înregistrat decese după administrarea orală de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), reprezentând
doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la un om
adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori faţă de expunerea sistemică).
11
În testele efectuate in vitro şi in vivo la specii de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină PH 102
Hidroxipropilceluloză uşor substituită
Croscarmeloză sodică
Manitol
Aspartam (E 951)
Stearat de magneziu
Amestec pigmentat PB-24880:
Lactoză monohidrat
Oxid roşu de fer (E 172)
Aromă de cireşe Silarom:
Componente aromatizante
Substanţe aromatizante asemănătoare celor naturale
Substanţe aromatizante naturale
Maltodextrină (din cartof)
Gumă arabică (acacia)
Triacetină
Etilmaltol
Maltol
α-Tocoferol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al:
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 98, 100 comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
12
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8419/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizaţie - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
