LETROZOL TERAPIA 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Letrozol Terapia 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 65 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu "LET1" pe una dintre feţe şi
netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
 Tratament adjuvant al neoplasmului mamar în stadiu incipient, cu receptori hormonali prezenţi, la
femei în postmenopauză.
 Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar hormonodependent în stadiu incipient, la femei
în postmenopauză, cărora li s-a administrat anterior tratament adjuvant standard cu tamoxifen,
timp de 5 ani.
 Tratament de primă linie al neoplasmului mamar hormonodependent în stadiu avansat, la femei în
postmenopauză.
 Tratamentul neoplasmului mamar avansat la femei aflate în postmenopauză naturală sau indusă
artificial, după remisiunea sau progresia bolii, cărora li s-a administrat anterior tratament
antiestrogenic.
Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu neoplasm mamar cu receptori
hormonali absenţi.
4.2 Doze si mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele
vârstnice.
2
În tratament adjuvant, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 ani sau până la apariţia recidivei
tumorii. Pentru tratamentul adjuvant, experienţa clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o durată
de 2 ani (durata mediană a tratamentului a fost de 25 luni).
În schema de tratament adjuvant extins, experienţa clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o
durată de 4 ani (durata mediană a tratamentului).
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau cu metastaze, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până în
momentul progresiei tumorii, dacă aceasta este evidentă.
Copii şi adolescenţi
Letrozol nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Paciente cu insuficienţă hepatică şi/sau renală
Nu este necesară ajustarea dozei la paciente cu insuficienţă renală şi cu o valoare a clearance-ului
creatininei de peste 30 ml/min. Sunt disponibile date insuficiente referitoare la cazuri de insuficienţă
renală cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min sau la paciente cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.
4.4 ÅŸi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Letrozolul este contraindicat la:
 paciente cu hipersensibilitate cunoscută la letrozol sau la oricare dintre excipienţi
 status endocrin de premenopauză; sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3)
 paciente cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh )
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacientele al căror status postmenopauzal pare neclar, trebuie determinate concentraţiile plasmatice de
LH, FSH şi/sau de estradiol înaintea iniţierii tratamentului, în vederea stabilirii cu certitudine a statusului
de menopauză.
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu clearance-ul creatininei sub
10 ml/min. Înaintea administrării letrozolului trebuie evaluat cu atenţie raportul risc potenţial/beneficiu
terapeutic la aceste paciente.
Insuficienţă hepatică
Administrarea letrozolului a fost studiată numai la un număr limitat de pacienţi cu boală nemetastazată şi
cu grade diferite de afectare a funcţiei hepatice: insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi severă. La
voluntarii de sex masculin, cu insuficienţă hepatică severă (ciroză hepatică şi clasa C Child-Pugh), care nu
aveau cancer, expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost de 2-3 ori
mai mari comparativ cu valorile obţinute la voluntarii sănătoşi. Prin urmare, letrozolul trebuie administrat
cu precauţie şi după o evaluare atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic la aceste paciente
(vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
Letrozolul este un medicament puternic în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de
estrogeni. În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, durata mediană de urmărire de 30 luni şi,
respectiv de 49 luni nu este suficientă pentru a se evalua complet riscul de apariţie a fracturilor asociat cu
utilizarea de lungă durată a letrozolului. Femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau de fracturi sau care
prezintă risc crescut de osteoporoză trebuie să efectueze teste de osteodensitometrie pentru evaluarea
specifică a densităţii minerale osoase, înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi
trebuie monitorizate pentru diagnosticarea apariţiei osteoporozei în timpul şi după tratamentul cu letrozol.
3
Dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul osteoporozei sau trebuie luate măsurile adecvate pentru
prevenirea osteoporozei şi trebuie instituită monitorizarea atentă (vezi pct. 4.8).
Letrozol Terapia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice de interacţiune cu cimetidină şi warfarină au indicat faptul că administrarea concomitentă
a letrozolului şi a acestor medicamente nu determină interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
În plus, o evaluare a bazei de date obţinute din studiile clinice nu a evidenţiat nicio interacţiune
semnificativă din punct de vedere clinic cu alte medicamente prescrise în mod curent.
Până în prezent nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu alte medicamente
antineoplazice.
In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19, ale citocromului P450. Izoenzimele
CYP2A6 şi CYP3A4 nu joacă un rol principal în metabolizarea medicamentului. Prin urmare, este
necesară precauţie când se administrează concomitent medicamente a căror metabolizare este dependentă,
în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Sarcina
Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Femei aflate la perimenopauză sau la vârsta fertilă
Înaintea iniţierii tratamentului cu letrozol, medicul trebuie să discute cu femeile care ar putea rămâne
gravide (adică femei care sunt în perioada de perimenopauză sau care au intrat recent la postmenopauză),
despre necesitatea de a efectua un test de sarcină şi de a utiliza metode de contracepţie adecvate, până
când statusul de postmenopauză al acestora este deplin stabilit (vezi pct. 4.4 şi 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
În cazul administrării letrozolului s-au observat fatigabilitate şi ameţeală iar somnolenţa a fost raportată
mai puţin frecvent. Prin urmare, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8. Reacţii adverse
Pe parcursul tuturor studiilor, letrozolul a fost, în general, bine tolerat ca tratament de primă linie şi de a
doua linie al neoplasmului mamar în stadiu avansat şi ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar în
stadiu precoce. Aproximativ o treime din pacientele cu metastaze cărora li s-a administrat letrozol,
aproximativ 70-75% dintre pacientele cu schema de tratament adjuvant (atât cele din braţul de tratament
cu letrozol cât şi cele din braţul de tratament cu tamoxifen) şi până la 40% dintre pacientele cu schema de
tratament adjuvant extins (atât cele din braţul de tratament cu letrozol cât şi cele din braţul placebo) au
prezentat reacţii adverse. În general, reacţiile adverse observate sunt, în principal, de intensitate uşoară sau
moderată. Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale
deficitului de estrogeni (de exemplu bufeuri).
4
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, artralgie, greaţă şi
fatigabilitate. Multe reacţii adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului de
estrogeni (de exemplu bufeurile, alopecia şi sângerarea vaginală).
În cazul tratamentului adjuvant standard cu tamoxifen, luându-se în considerare o durată mediană de
urmărire de 28 luni, următoarele evenimente adverse, indiferent de etiologie, au fost raportate semnificativ
mai frecvente în cazul administrării letrozolului comparativ cu placebo - bufeuri (50,7% faţă de 44,3%),
artralgie/artrită (28,5% faţă de 23,2%) şi mialgie (10,2% faţă de 7,0%). Majoritatea acestor evenimente
adverse au fost observate în timpul primului an de tratament. A existat o incidenţă mai mare, dar
nesemnificativă, a osteoporozei şi fracturilor osoase la pacientele la care s-a administrat letrozol,
comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (7,5% faţă de 6,3% şi, respectiv 6,7% faţă de
5,9%).
Într-o analiză actualizată în cadrul schemei de tratament adjuvant extins efectuat pe o durată mediană de
tratament de 47 luni pentru letrozol şi de 28 luni pentru placebo, următoarele evenimente adverse,
indiferent de etiologie, au fost raportate mai frecvente în cazul administrării letrozol decât în cazul
administrării placebo: bufeuri (60,3% faţă de 52,6%), artralgie/artrită (37,9 faţă de 26,8%) şi mialgie
(15,8% faţă de 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse au fost observate în timpul primului an de
tratament. La pacientele din braţul de tratament cu placebo, care au trecut la tratamentul cu letrozol, s-a
observat un profil similar al evenimentelor adverse generale. A existat o incidenţă mai mare a
osteoporozei şi fracturilor osoase în orice moment după repartizarea randomizată, la pacientele la care s-a
administrat letrozol comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (12,3% faţă de 7,4% şi,
respectiv 10,9% faţă de 7,2%). La 3,6% dintre pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol, în orice
moment după schimbare, s-a raportat osteoporoză nou diagnosticată, în timp ce fracturile au fost raportate
la 5,1% din paciente, în orice moment după schimbarea tratamentului.
În cazul schemei de tratament adjuvant, s-au observat următoarele evenimente adverse, indiferent de
etiologie, în orice moment după repartizarea randomizată în grupul de tratament cu letrozol şi, respectiv în
grupul de tratament cu tamoxifen: evenimente tromboembolice (1,5% faţă de 3,2%, p<0,001), angină
pectorală (0,8% faţă de 0,8%), infarct miocardic (0,7% faţă de 0,4%) şi insuficienţă cardiacă (0,9% faţă de
0,4%, p=0,006).
Următoarele reacţii adverse la medicament, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate în cadrul studiilor
clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă a letrozolului.
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
5
Tabelul 1:
Infecţii şi infestări=
Mai puţin frecvente: fnfecţii ale tractului=urinar=
=
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)=
Mai puţin frecvente: aurere provocată de tumoră (nu este cazul pentru=schema de =
tratament=adjuvant ÅŸi adjuvant extins)=
=
Tulburări hematologice şi limfatice=
Mai puţin frecvente: ieucopenie=
=
Tulburări metabolice şi de nutriţie=
Frecvente: ==Anorexie, creÅŸterea apetitului=alimentar,=hipercolesterolemie=
Mai puţin frecvente: =bdem generalizat=
=
Tulburări psihice=
Frecvente: = = aepresie=
Mai puţin frecvente: =Anxietate (inclusiî=nervozitate), iritabilitate=
=
Tulburări ale sistemului nervos=
Frecvente: = =Cefalee, ameţeli=
Mai puţin frecvente: =pomnolenţă, insomnie, tulburări de memorie,=disestezie==
=(incluzând parestezie şi hipoestezie), tulburări=ale gustuluiI==
accident vascular cerebral=
=
Tulburări oculare=
Mai puţin frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată=
=
Tulburări cardiace=
Mai puţin frecvente: =malpitaţii, tahicardie=
=
Tulburări vasculare=
Mai puţin frecvente: Tromboflebită (incluzând tromboflebită superficială şi =
= profundăF, hipertensiune arterială, evenimente cardiace =
=ischemice=
Rare: =bmbolie pulmonară, tromboză arterială,=infarct vascular==
=cerebral=
=
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale=
Mai puţin frecvente: =aispnee, tuse=
=
Tulburări gastrointestinale=
Frecvente: ==dreaţă, vărsături,=dispepsie, constipaţie, diaree=
Mai puţin frecvente: =aurere abdominală, stomatită, xerostomie=
=
Tulburări hepatobiliare=
Mai puţin frecvente: =Creşterea valorilor serice=ale enzimelor hepatice=
=
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat=
Foarte frecvente: = Hipersudoraţie=
Frecvente: = =Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (incluzând erupţie =
=eritematoasă, maculopapulară,==
6
psoriaziformă şi veziculară)
Mai puţin frecvente: Prurit, xerodermie, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie
Frecvente: Mialgie, durere osoasă, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente: Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Sângerare vaginală, secreţie vaginală, uscăciunea mucoasei
vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie
Frecvente: Stare generală de rău, edeme periferice
Mai puţin frecvente: Febră, uscăciunea mucoaselor, senzaţie de sete
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere ponderală
Mai puţin frecvente: Scădere ponderală
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu se cunoaşte niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC:
L02BG04.
Inhibitor nesteroidian al aromatazei (inhibitor al biosintezei de estrogeni); medicament antineoplazic.
Efecte farmacodinamice
Eliminarea efectelor stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului tumoral la tratament, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă
de prezenţa estrogenilor şi se utilizează terapie endocrină. La femeile aflate în postmenopauză estrogenii
sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni -
mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în
ţesuturile periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută, în consecinţă, prin inhibarea specifică a enzimei
aromatază.
7
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. Acesta inhibă enzima aromatază prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a
biosintezei estrogenului în toate ţesuturile în care acesta este prezent.
La femeile sănătoase aflate la postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg
letrozol determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% şi, respectiv
cu 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, aflate la postmenopauză, administrarea unor doze
zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice
de estradiol, estronă şi sulfat de estronă cu 75-95% faţă de valorile iniţiale. În cazul administrării unor
doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de
estronă sunt sub limita de detectare a testelor, indicând faptul că se obţine o supresie estrogenică mai mare
prin administrarea acestor doze. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata
tratamentului.
Letrozolul are o specificitate crescută în inhibarea activităţii aromatazei. Nu s-a observat afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor
plasmatice de cortizol, aldosteron, 11-deoxicortizol, 17-hidroxiprogesteron şi ACTH sau ale activităţii
reninei plasmatice la pacientele aflate la postmenopauză cărora li s-a administrat o doză zilnică de letrozol
de 0,1 mg până la 5 mg.
Testul de provocare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg,
0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ÅŸi 5 mg nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol.
Prin urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase aflate la postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi
2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni
(androstendionă şi testosteron), iar la pacientele aflate la postmenopauză, cărora li s-au administrat doze
zilnice de 0,1 mg până la 5 mg, nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale
androstendionei , indicând faptul că blocarea sintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor
androgenici. Administrarea de letrozol la paciente nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi
nici funcţia tiroidiană, evaluată prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratamentul adjuvant
ÃŽntr-un studiu multicentric, dublu-orb, au fost repartizate randomizat peste 8000 femei aflate la
postmenopauză, cu neoplasm mamar cu receptori prezenţi în stadiu incipient rezecat, pentru una dintre
următoarele opţiuni de tratament:
Opţiunea 1:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani
B. letrozol, administrat timp de 5 ani
C. tamoxifen administrat timp de 2 ani urmat de letrozol administrat timp de 3 ani
D. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani
Opţiunea 2:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani
B. letrozol, administrat timp de 5 ani
Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele din braţele de monitorizare în cadrul fiecărei opţiuni de
repartizare randomizată, împreună cu rezultatele din două braţe la care s-a efectuat schimbarea
tratamentului, la cel mult 30 zile după data schimbării tratamentului. Analiza datelor referitoare la
8
monoterapie, comparativ cu cele referitoare la tratamentele endocrine secvenţiale va fi efectuată după
obţinerea numărului necesar de evenimente.
Pacientele au fost urmărite o perioadă mediană de 26 luni, 76% dintre paciente timp de peste 2 ani şi 16%
(1252 paciente) timp de 5 ani sau mai mult.
Criteriul final principal de evaluare a studiului a fost supravieţuirea fără semne de boală (disease-free
survival (DFS)), evaluată ca perioada de timp dintre repartizarea randomizată şi apariţia primului
eveniment de recurenţă loco-regională sau la distanţă (metastaze) al bolii primare, apariţia contralaterală a
neoplasmului mamar invaziv, apariţia unei a doua tumori primare alta decât neoplasmul mamar sau
decesul din orice cauză, fără un eveniment anterior legat de cancer. Letrozolul a redus riscul de recurenţă
cu 19% comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,81; p=0,003). Procentele de supravieţuire fără semne de
boală (DFS) la 5 ani au fost de 84,0% în cazul administrării letrozolului şi 81,4% în cazul administrării
tamoxifenului. Îmbunătăţirea DFS a fost observată, cel mai devreme, după 12 luni de tratament cu letrozol
şi este menţinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul a redus semnificativ riscul comparativ
cu tamoxifenul, indiferent dacă s-a administrat anterior chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0,72;
p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).
Pentru criteriul final secundar de evaluare, şi anume supravieţuirea totală, s-a raportat un număr total de
358 decese (166 în cazul administrării de letrozol şi 192 în cazul administrării de tamoxifen). Nu a existat
nicio diferenţă semnificativă între grupurile de tratament în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (risc
relativ 0,86; p=0,15). Supravieţuirea fără semne de boal, dar cu manifestări la distanţă (metastaze la
distanţă), un parametru surogat al supravieţuirii totale, a prezentat diferenţe semnificative în general (risc
relativ 0,73; p=0,001) şi în cadrul subseturilor de stratificare specificate în prealabil. Letrozolul a redus
semnificativ riscul de insuficienţă sistemică cu 17%, comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,83; p=0,02).
Cu toate acestea, în ceea ce priveşte apariţia neoplasmului mamar contralateral s-a obţinut o diferenţă
nesemnificativă în favoarea tratamentului cu letrozol (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză exploratorie a
DFS, din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici, a arătat că tratamentul cu letrozol a fost
semnificativ superior celui cu tamoxifen, în ceea ce priveşte reducerea riscului de recurenţă la paciente cu
boală cu metastaze ganglionare (RR 0,71; IÎ 95% 0,59, 0,85; p=0,0002) în timp ce nu s-a observat o
diferenţă semnificativă între tratamente la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare (RR 0,98; IÎ
95% 0,77, 1,25; p=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus, obţinut la paciente fără metastaze ganglionare,
a fost confirmat printr-o analiză exploratorie de interacţiune (p=0,03).
Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ cu
cele tratate cu tamoxifen (1,9% faţă de 2,4%). În special, incidenţa carcinomului endometrial a fost mai
scăzută în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea de tamoxifen (0,2% faţă de 0,4%).
Vezi Tabelele 2 şi 3 care prezintă pe scurt rezultatele. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4 nu includ
rezultatele obţinute în cadrul celor două braţe de tratament secvenţial din opţiunea 1 de repartizare
randomizată, adică iau în considerare numai rezultatele obţinute în cadrul braţelor de tratament cu
monoterapie.
Tabelul 2 Supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea totală (populaţie în intenţie
de tratament -IDT)
Letrozole
n= 4003
Tamoxifen
n=4007
Risc relativ
(IÃŽ 95%)1
Valoare p2
Supravieţuirea fără semne de
boală (eveniment (principalF
Edefiniţia din protocolFF=35N=42U=
0,81=
(0,70, 0I93F=0,0030=
9
Supravieţuire fără semne de
boală sistemică (criteriu secundar) 323 383
0,83
(0,72, 0,97) 0,0172
Supravieţuirea fără manifestări
la distanţă (metastaze) (criteriu
secundar) 184 249
0,73
(0,60, 0,88) 0,0012
Neoplasm mamar contralateral
(invaziv) (criteriu secundar) 19 31
0,61
(0,35, 1,08) 0,0910
Supravieţuirea totală (criteriu
secundar) număr de decese (total) 166 192
0,86
(0,70, 1,06) 0,1546
1 IÎ= Interval de încredere 2 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi de chimioterapia adjuvantă
Tabelul 3 Supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea totală în funcţie de
metastazarea în ganglionii limfatici şi administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante
(populaţie cu intenţie de tratament, IDT)
Risc relativ (IÃŽ95%) 1 Valoare p 2
Supravieţuirea fără semne de=boală=
Metastazare în=
ganglionii=
limfatici=
-=mrezentă=
-=Absentă=
0,71 (0,59, 0,85F=
0,98 (0,77, 1,25F=
0,0002=
0,8875=
Administrarea=
anterioară a=
chimioterapiei=
adjuvante=
-=Da=
-=ku=
0,72 (MI55, MI95F=
0,84 (M,71, 1I00F=
0,0178=
0,0435=
Supravieţuire totală=
Metastazare în=
ganglionii=
limfatici=
-=mrezentă=
-=Absentă=
0,81 (0,63, 1,05F=
0,88 (0,59, NI30F=
0,11OT=
0,5070=
Administrarea
anterioară a
chimioterapiei=
adjuvante=
-=Da=
-=Nu=
0,76 (0,51, 1,14F=
0,90 (0,71, 1,15F=
0,1848=
0,3951=
Supravieţuirea fără=manifestări la distanţă=
Metastazare în=
ganglionii=
limfatici=
-=mrezentă=
-=Absentă=
0,67 (0,54, 0,84F=
0,90 (0,60, NI34F=M,0005 0,5973=
10
Administrarea
anterioară a
chimioterapiei
adjuvante
- Da
- Nu
0,69 (0,50, 0,95)
0,75 (0,60, 0,95) 0,0242 0,0184
1 IÎ = Interval de încredere 2 Nivelul de semnificaţie conform modelului Cox
Tabelul 4 Analiză principală primară: Criteriile finale de evaluare a eficacităţii, conform
opţiunii de randomizare în braţe de tratament în monoterapie (populaţie IDT)
Criteriu final
Opţiune=Parametrii=
statistici=Letrozol=Tamoxifen=
DFS ESupravieţuire fără
semne de=boală=EDefiniţia
din=protocolul principalF=
N=Evenimente/n=100/1546=137/1548=
====oo=EIÎ=95%),=p=0,73 (0,56, MI94),=MI0159=
==O=Evenimente/n=177/91T=202/91N=
====oo=EIÎ=95%),=p=0,85 (0,69, 1,04), 0I1128=
==Total=Evenimente/n=277/2463=339/2459=
====oo=EIÎ=95%), p=0,80 (0,68, MI94 ), 0,0061=
DFS ESupravieţuirea fără
semne de=boală=
(excluzând tumorile
maligne secundareF=
N=Evenimente/n=80/154S=110/1548=
====oo=EIÎ 95%),=p=0,73 (0,54, 0,97), 0I0285=
==O=Evenimente/n=159/91T=187/91N=
====oo=EIÎ=95%), p=0,82 (0,67, 1,02),0,0753=
==Total=Evenimente/n=239/2463=297/2459=
====oo=EIÎ=95%=),=p=0,79 (0,66I=0,93), 0I0063=
Supravieţuirea fără=
manifestări la distanţă
(secundareF=
N=Evenimente/n=57/154S=72/154U=
====oo=EIÎ 95%),=p=0,79 (0,56, 1,12),0,1913=
==O=EvenimenteLn=98/917=124/91N=
====RR=EIÎ 95%),=p=0,77 (0,59, 1,00), 0I0532=
==Total=Evenimente/n=155/2463=196/2459=
====oR(IÎ=95%), p=0,78 (0,63, 0,96), 0I0195=
Supravieţuirea totală=
EsecundarF=
N=Evenimente/n=41/154S=48/154U=
====oo=EIÎ=95%), p=0,86 (0,56, 1,30), 0I4617=
==O=Evenimente/n=98/9NT=116/91N=
====oo=EIÎ=95%), p=0,84 (0,64, 1,10),=0,1907=
==Total=Evenimente/n=139/2463=164/2459=
====oo=EIÎ=95%), p=0,84 (M,67, 1I06) MI1340=
=
=
11
1 RR = risc relativ 2 IÎ = interval de încredere 3 Valoarea p se bazează pe testul log-rank, stratificat în funcţie de chimioterapia adjuvantă administrată în
cazul fiecărei opţiuni de randomizare şi în funcţie de opţiunea de randomizare şi chimioterapia adjuvantă
pentru analiza generală
Durata mediană a tratamentului (în cazul populaţiei de siguranţă) a fost de 25 luni, 73% din paciente fiind
tratate timp de mai mult de 2 ani, iar 22% dintre paciente, fiind tratate timp de mai mult de 4 ani. Durata
mediană a perioadei de urmărire a fost de 30 luni, atât în cazul tratamentului cu letrozol cât şi în cazul
tratamentului cu tamoxifen.
Evenimentele adverse suspectate ca fiind asociate cu administrarea medicamentului studiat au fost
raportate la 78% dintre pacientele cărora li s-a administrat letrozol, comparativ cu 73% dintre cele cărora
li s-a administrat tamoxifen. Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozol
au fost bufeuri, transpiraţii nocturne, artralgie, creştere ponderală şi greaţă. Dintre acestea, numai artralgia
a apărut semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozol comparativ cu administrarea de
tamoxifen (20% faţă de 13% în cazul tamoxifenului). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu un risc mai
mare de osteoporoză (2,2% faţă de 1,2% în cazul administrării tamoxifen). În general, indiferent de relaţia
de cauzalitate, s-a raportat apariţia evenimentelor cardiovasculare/cerebrovasculare în orice moment după
repartizarea randomizată, pentru procente similare de paciente în ambele braţe de tratament (10,8% în
cazul administrării letrozol, 12,2% în cazul administrării tamoxifen). Dintre acestea, evenimentele
tromboembolice au fost raportate semnificativ mai puţin în cazul administrării letrozol (1,5%) decât în
cazul administrării tamoxifen (3,2%) (p<0,001), în timp ce insuficienţa cardiacă a fost raportată
semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozol (0,9%) decât în cazul administrării tamoxifen
(0,4%) (p=0,006). Dintre pacientele care au prezentat valori iniţiale ale colesterolemiei totale cuprinse în
intervalul valorilor normale, s-au observat creşteri ale colesterolemiei totale mai mari de 1,5 ori faţă de
limita superioară a valorilor normale (LSVN) la 5,4% dintre pacientele din braţul de tratament cu letrozol,
comparativ cu 1,1% dintre pacientele din braţul cu tamoxifen.
Tratamentul adjuvant extins
ÃŽntr-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care a inclus peste 5100 paciente
aflate la postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori prezenţi sau neoplasm mamar cu
localizare primară necunoscută, pacientele care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea
tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost repartizate randomizat pentru a li se administra fie letrozol,
fie placebo.
Analiza primară efectuată după perioadă mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente
fiind urmărite timp de cel puţin 38 luni) a evidenţiat faptul că letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 42%
comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; p=0,00003). S-a observat beneficiul semnificativ statistic al DFS,
asociat cu administrarea de letrozol, indiferent de gradul de metastazare în ganglionii limfatici -
metastazare ganglionară absentă: risc relativ 0,48; p=0,002; metastazare ganglionară prezentă: risc relativ
0,61; p=0,002.
Pentru criteriul de evaluare final secundar al studiului, supravieţuirea totală (ST), s-a raportat un număr
total de 113 decese (51 în cazul administrării letrozol şi 62 în cazul administrării placebo). În general, nu
au existat diferenţe semnificative între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte supravieţuirea
totală (risc relativ 0,82; p=0,29). Studiul a continuat ulterior în regim deschis şi pacientele din braţul
placebo au putut trece în grupul de tratament cu letrozol, dacă au dorit acest lucru. După dezvăluirea
tratamentului studiului, peste 60% dintre pacientele din braţul placebo, eligibile pentru modificarea
tratamentului, au optat pentru trecerea la tratamentul cu letrozol (populaţia din studiul cu terapie adjuvantă
extinsă tardivă). La pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol de la administrarea de placebo nu s-
a mai administrat schema de terapie adjuvantă cu tamoxifen pentru o perioadă mediană de 31 luni
(interval de la 14 la 79 luni).
12
Analizele actualizate privind intenţia de tratament au fost efectuate pe o perioadă de urmărire cu durata
mediană de 49 luni. În braţul de tratament cu letrozol, cel puţin 30% dintre paciente au fost monitorizate
timp de 5 ani şi 59% au fost monitorizate timp de cel puţin 4 ani. În analiza actualizată privind DFS,
letrozolul a redus semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar, comparativ cu placebo (risc relativ
0,68; IÃŽ 95% 0,55, 0,83; p=0,0001). De asemenea, letrozolul a redus semnificativ, cu 41%, riscul relativ
estimat pentru un neoplasm contralateral invaziv, comparativ cu placebo (risc relativ estimat 0,59; IÃŽ 95%
0,36, 0,96; p=0,03). Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte supravieţuirea fără
manifestări la distanţă, sau cu privire la supravieţuirea totală.
Rezultatele actualizate (durata de urmărire mediană a fost de 40 luni) ale substudiului cu privire la
densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente incluse în studiu) au evidenţiat faptul că, la 2 ani,
comparativ cu valorile iniţiale, pacientele cărora li s-a administrat letrozol au prezentat o scădere mai mare
a DMO la nivelul şoldului (scăderea mediană a DMO la nivelul şoldului a fost de 3,8% în comparaţie cu
2,0% în grupul placebo (p=0,012, ajustată în funcţie de utilizarea de bifosfonaţi, p=0,018). Pacientele
tratate cu letrozol au prezentat o scădere mai accentuată a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, cu
toate că diferenţa nu a fost semnificativă.
Administrarea concomitentă de suplimente de calciu şi vitamina D a fost obligatorie în cadrul substudiului
cu privire la DMO.
Rezultatele actualizate (durata de urmărire mediană a fost de 50 luni) din substudiul privind lipidele (347
paciente incluse în studiu) nu au evidenţiat diferenţe semnificative între braţul de tratament cu letrozol şi
braţul la care s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte valorile colesterolemiei totale sau ale
concentraţiei plasmatice a oricărei fracţiuni lipidice.
În analiza actualizată a studiului principal, 11,1% dintre pacientele din braţul de tratament cu letrozol au
raportat evenimente adverse cardiovasculare în timpul tratamentului, comparativ cu 8,6% dintre pacientele
în braţul placebo, până la schimbarea tratamentului. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic
(letrozol 1,3%, placebo 0,9%); angină pectorală care a necesitat intervenţie chirurgicală (letrozol 1,0%,
placebo 0,8%), angină pectorală de novo sau agravată (letrozol 1,7% faţă de placebo 1,2%), evenimente
tromboembolice (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) şi accident vascular cerebral (letrozol 1,7% faţă de placebo
1,3%).
Nu s-au observat diferenţe semnificative cu privire la scorurile totale fizice şi psihice, sugerând faptul că,
în general, letrozolul nu a înrăutăţit calitatea vieţii, comparativ cu placebo.
Diferenţele privind tratamentul în favoarea administrării de placebo au fost observate în evaluările
pacientelor, în special în ceea ce priveşte măsurarea activităţii fizice, durere corporală, vitalitate,
parametrii sexuali şi vasomotori. Deşi semnificative statistic, aceste diferenţe nu au fost considerate
relevante din punct de vedere clinic.
Tratament de primă linie
S-a efectuat un studiu controlat, dublu-orb, care a comparat administrarea de letrozol 2,5 mg cu tamoxifen
20 mg ca tratament de primă intenţie la femei în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat. În
acest studiu care a inclus 907 femei, letrozolul a fost superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul
până la progresia bolii (criteriul final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, perioada de
timp până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5.
13
Tabelul 5 Rezultatele obţinute după o perioadă de urmărire mediană de 32 luni
Variabilă=Parametru statistic=Letrozol=
n=45P=
Tamoxifen=
n=454=
Timpul până la progresia bolii=jediană=9,4 luni=6,0 luni=
==
EIÎ=95%=pentru=
medianăF=(8,9, 11I6 luniF=(5I4, 6,3 luniF=
==Risc relativ (oR)=0,72=
==EIÎ=95% pentru RR)=(0,62, 0I83F=
==Valoare p=24=
săptămâni=
226 (50%F=173 (38%F=
==oisc relativ estimat=1,62=
==EIÎ=95%)=(1,24, 2I11F=
==Valoare p=0,0004=
Timpul până la eşecul terapeutic=Mediană=9,1 luni=5,7 luni=
==
EIÎ=95%=pentru=
medianăF=(8,6, 9,7 luniF=(3,7, 6,1 luniF=
==Risc relativ==0,73=
==EIÎ=95% pentru RoF=(0I64, 0,84F=
==Valoare p=<0I0001=
=
Perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă şi rata de răspuns a fost semnificativ
mai mare în cazul administrării letrozol comparativ cu tamoxifen, la pacientele cu tumori al căror status al
receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu receptori hormonali prezenţi. În mod similar,
perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă şi rata de răspuns a fost semnificativ
mai mare în cazul administrării de letrozol, indiferent dacă s-a administrat sau nu tratament adjuvant
antiestrogenic. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării de
letrozol, indiferent de localizarea principală a bolii. În cazul administrării de letrozol, valoarea mediană a
timpului până la progresia bolii a fost de aproximativ două ori mai mare la pacientele care prezentau
numai afectare a ţesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni pentru letrozol şi de 6,4 luni pentru
tamoxifen), ÅŸi la paciente cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni pentru letrozol ÅŸi de 4,6 luni
pentru tamoxifen). Rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de letrozol la
pacientele care prezentau numai afectare a ţesuturilor moi (50% în cazul administrării letrozol faţă de 34%
în cazul administrării tamoxifen) şi la paciente cu metastaze viscerale (28% în cazul administrării letrozol
comparativ cu 17% în cazul administrării tamoxifen).
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la apariţia progresiei
bolii, sau retragerea din studiu. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut în braţul de tratament opus, iar
perioada de efectuare a tratamentului după schimbare a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a
14
perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen)
ÅŸi de 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
La paciente cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă linie cu letrozol a determinat o
valoare mediană a supravieţuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni pentru tamoxifen (p=0,53,
conform testului log-rank, fără semnificaţie). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu o mai bună
supravieţuire, pe o perioadă de cel puţin 24 luni. Supravieţuirea la 24 luni a fost de 64% pentru grupul de
tratament cu letrozol, faţă de 58% pentru grupul de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic
al letrozolului în ceea ce priveşte supravieţuirea totală ar putea fi explicată prin design-ul încrucişat al
studiului.
Durata totală a terapiei endocrine (timpul până la administrarea chimioterapiei) a fost semnificativ mai
mare în cazul administrării de letrozol (mediană de 16,3 luni, IÎ 95% între 15 şi 18 luni) comparativ cu
administrarea tamoxifen (mediană 9,3 luni, IÎ 95% între 8 şi 12 luni) (testul log-rank p=0,0047).
Tratament de a doua linie
S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol
(0,5 mg şi 2,5 mg) cu acetat de megestrol şi, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei aflate la
postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5
mg şi acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe semnificative statistic în favoarea
administrării de letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea de acetat de megestrol, în ceea ce priveşte
rata de răspuns tumoral total (24% faţă de 16%, p=0,04), şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04).
Supravieţuirea totală nu a fost semnificativ diferită între braţele studiului (p=0,2).
În cel de-al doilea studiu, rata de răspuns nu a fost diferită în mod semnificativ între grupul la care s-a
administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de
letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic faţă de administrarea aminoglutetimidei, în ceea ce
priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi
supravieţuirea totală (p=0,002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastrointestinal (biodisponibilitatea medie absolută:
99,9%).
Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax este de 1 oră în condiţii de repaus
alimentar, comparativ cu 2 ore în condiţiile administrării după masă; şi valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3
nmol/litru în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul
administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de
absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de
orarul meselor.
Distribuţie
Legarea letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de albumină (55%).
Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată
de medicamentul nemodificat. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este
distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de
aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
15
Metabolizare ÅŸi eliminare
Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin
hepatic (aproximativ 90 l/oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 sunt
capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori, neindentificaţi, şi
excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţin doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe
parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la voluntare sănătoase aflate
la postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale.
Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost
atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6%
letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea
zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 până la 6
săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât
concentraţiile plasmatice măsurate după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori
mai mari decât concentraţiile la starea de echilibru, estimate pe baza concentraţiilor plasmatice realizate
după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după
administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt menţinute în
timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.
Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.
Grupuri speciale de pacienţi
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance-ul creatininei pe
24 ore cuprins între 9 şi 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după
administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade
diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată
(clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul
de valori observate la subiecţii fără insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica
letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă
hepatică severă (clasa C Child-Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi
t1/2 au crescut cu 95% şi, respectiv cu 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu
precauţie şi după evaluarea raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul mai multor studii privind siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu s-a
evidenţiat semne de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra organelor ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg.
La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg. În studiile de
toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni,
principalele efecte observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei. Valoarea concentraţiei
plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au identificat
niciun semn de genotoxicitate.
Într-un studiu privind evaluarea potenţialului carcinogen cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolani,
nu s-au observat tumori induse de tratament la ÅŸobolanii masculi. La femelele de ÅŸobolan s-a observat o
incidenţă redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
16
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a
incidenţei malformaţiilor fetale la animalele la care s-a administrat medicamentul. Cu toate acestea, nu s-a
putut explica dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea
biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, acestea fiind
singurele probleme legate de siguranţa utilizării la om, rezultate din studiile preclinice.
6. PARTICULARITÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Celuloză microcristalină (E 460)
Amidon de porumb
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu (E 572)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Film
Opadry 03F52007 Yellow care conţine:
Hipromeloză
Oxid galben de fer (E 172)
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/PE/PVdC-Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14, 28, 30 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3342/2011/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare - Martie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Letrozol Terapia 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 65 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu "LET1" pe una dintre feţe şi
netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
 Tratament adjuvant al neoplasmului mamar în stadiu incipient, cu receptori hormonali prezenţi, la
femei în postmenopauză.
 Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar hormonodependent în stadiu incipient, la femei
în postmenopauză, cărora li s-a administrat anterior tratament adjuvant standard cu tamoxifen,
timp de 5 ani.
 Tratament de primă linie al neoplasmului mamar hormonodependent în stadiu avansat, la femei în
postmenopauză.
 Tratamentul neoplasmului mamar avansat la femei aflate în postmenopauză naturală sau indusă
artificial, după remisiunea sau progresia bolii, cărora li s-a administrat anterior tratament
antiestrogenic.
Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu neoplasm mamar cu receptori
hormonali absenţi.
4.2 Doze si mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele
vârstnice.
2
În tratament adjuvant, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 ani sau până la apariţia recidivei
tumorii. Pentru tratamentul adjuvant, experienţa clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o durată
de 2 ani (durata mediană a tratamentului a fost de 25 luni).
În schema de tratament adjuvant extins, experienţa clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o
durată de 4 ani (durata mediană a tratamentului).
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau cu metastaze, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până în
momentul progresiei tumorii, dacă aceasta este evidentă.
Copii şi adolescenţi
Letrozol nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Paciente cu insuficienţă hepatică şi/sau renală
Nu este necesară ajustarea dozei la paciente cu insuficienţă renală şi cu o valoare a clearance-ului
creatininei de peste 30 ml/min. Sunt disponibile date insuficiente referitoare la cazuri de insuficienţă
renală cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min sau la paciente cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.
4.4 ÅŸi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Letrozolul este contraindicat la:
 paciente cu hipersensibilitate cunoscută la letrozol sau la oricare dintre excipienţi
 status endocrin de premenopauză; sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3)
 paciente cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh )
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacientele al căror status postmenopauzal pare neclar, trebuie determinate concentraţiile plasmatice de
LH, FSH şi/sau de estradiol înaintea iniţierii tratamentului, în vederea stabilirii cu certitudine a statusului
de menopauză.
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu clearance-ul creatininei sub
10 ml/min. Înaintea administrării letrozolului trebuie evaluat cu atenţie raportul risc potenţial/beneficiu
terapeutic la aceste paciente.
Insuficienţă hepatică
Administrarea letrozolului a fost studiată numai la un număr limitat de pacienţi cu boală nemetastazată şi
cu grade diferite de afectare a funcţiei hepatice: insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi severă. La
voluntarii de sex masculin, cu insuficienţă hepatică severă (ciroză hepatică şi clasa C Child-Pugh), care nu
aveau cancer, expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost de 2-3 ori
mai mari comparativ cu valorile obţinute la voluntarii sănătoşi. Prin urmare, letrozolul trebuie administrat
cu precauţie şi după o evaluare atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic la aceste paciente
(vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
Letrozolul este un medicament puternic în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de
estrogeni. În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, durata mediană de urmărire de 30 luni şi,
respectiv de 49 luni nu este suficientă pentru a se evalua complet riscul de apariţie a fracturilor asociat cu
utilizarea de lungă durată a letrozolului. Femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau de fracturi sau care
prezintă risc crescut de osteoporoză trebuie să efectueze teste de osteodensitometrie pentru evaluarea
specifică a densităţii minerale osoase, înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi
trebuie monitorizate pentru diagnosticarea apariţiei osteoporozei în timpul şi după tratamentul cu letrozol.
3
Dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul osteoporozei sau trebuie luate măsurile adecvate pentru
prevenirea osteoporozei şi trebuie instituită monitorizarea atentă (vezi pct. 4.8).
Letrozol Terapia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice de interacţiune cu cimetidină şi warfarină au indicat faptul că administrarea concomitentă
a letrozolului şi a acestor medicamente nu determină interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
În plus, o evaluare a bazei de date obţinute din studiile clinice nu a evidenţiat nicio interacţiune
semnificativă din punct de vedere clinic cu alte medicamente prescrise în mod curent.
Până în prezent nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu alte medicamente
antineoplazice.
In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19, ale citocromului P450. Izoenzimele
CYP2A6 şi CYP3A4 nu joacă un rol principal în metabolizarea medicamentului. Prin urmare, este
necesară precauţie când se administrează concomitent medicamente a căror metabolizare este dependentă,
în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Sarcina
Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Femei aflate la perimenopauză sau la vârsta fertilă
Înaintea iniţierii tratamentului cu letrozol, medicul trebuie să discute cu femeile care ar putea rămâne
gravide (adică femei care sunt în perioada de perimenopauză sau care au intrat recent la postmenopauză),
despre necesitatea de a efectua un test de sarcină şi de a utiliza metode de contracepţie adecvate, până
când statusul de postmenopauză al acestora este deplin stabilit (vezi pct. 4.4 şi 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
În cazul administrării letrozolului s-au observat fatigabilitate şi ameţeală iar somnolenţa a fost raportată
mai puţin frecvent. Prin urmare, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8. Reacţii adverse
Pe parcursul tuturor studiilor, letrozolul a fost, în general, bine tolerat ca tratament de primă linie şi de a
doua linie al neoplasmului mamar în stadiu avansat şi ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar în
stadiu precoce. Aproximativ o treime din pacientele cu metastaze cărora li s-a administrat letrozol,
aproximativ 70-75% dintre pacientele cu schema de tratament adjuvant (atât cele din braţul de tratament
cu letrozol cât şi cele din braţul de tratament cu tamoxifen) şi până la 40% dintre pacientele cu schema de
tratament adjuvant extins (atât cele din braţul de tratament cu letrozol cât şi cele din braţul placebo) au
prezentat reacţii adverse. În general, reacţiile adverse observate sunt, în principal, de intensitate uşoară sau
moderată. Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale
deficitului de estrogeni (de exemplu bufeuri).
4
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, artralgie, greaţă şi
fatigabilitate. Multe reacţii adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului de
estrogeni (de exemplu bufeurile, alopecia şi sângerarea vaginală).
În cazul tratamentului adjuvant standard cu tamoxifen, luându-se în considerare o durată mediană de
urmărire de 28 luni, următoarele evenimente adverse, indiferent de etiologie, au fost raportate semnificativ
mai frecvente în cazul administrării letrozolului comparativ cu placebo - bufeuri (50,7% faţă de 44,3%),
artralgie/artrită (28,5% faţă de 23,2%) şi mialgie (10,2% faţă de 7,0%). Majoritatea acestor evenimente
adverse au fost observate în timpul primului an de tratament. A existat o incidenţă mai mare, dar
nesemnificativă, a osteoporozei şi fracturilor osoase la pacientele la care s-a administrat letrozol,
comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (7,5% faţă de 6,3% şi, respectiv 6,7% faţă de
5,9%).
Într-o analiză actualizată în cadrul schemei de tratament adjuvant extins efectuat pe o durată mediană de
tratament de 47 luni pentru letrozol şi de 28 luni pentru placebo, următoarele evenimente adverse,
indiferent de etiologie, au fost raportate mai frecvente în cazul administrării letrozol decât în cazul
administrării placebo: bufeuri (60,3% faţă de 52,6%), artralgie/artrită (37,9 faţă de 26,8%) şi mialgie
(15,8% faţă de 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse au fost observate în timpul primului an de
tratament. La pacientele din braţul de tratament cu placebo, care au trecut la tratamentul cu letrozol, s-a
observat un profil similar al evenimentelor adverse generale. A existat o incidenţă mai mare a
osteoporozei şi fracturilor osoase în orice moment după repartizarea randomizată, la pacientele la care s-a
administrat letrozol comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (12,3% faţă de 7,4% şi,
respectiv 10,9% faţă de 7,2%). La 3,6% dintre pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol, în orice
moment după schimbare, s-a raportat osteoporoză nou diagnosticată, în timp ce fracturile au fost raportate
la 5,1% din paciente, în orice moment după schimbarea tratamentului.
În cazul schemei de tratament adjuvant, s-au observat următoarele evenimente adverse, indiferent de
etiologie, în orice moment după repartizarea randomizată în grupul de tratament cu letrozol şi, respectiv în
grupul de tratament cu tamoxifen: evenimente tromboembolice (1,5% faţă de 3,2%, p<0,001), angină
pectorală (0,8% faţă de 0,8%), infarct miocardic (0,7% faţă de 0,4%) şi insuficienţă cardiacă (0,9% faţă de
0,4%, p=0,006).
Următoarele reacţii adverse la medicament, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate în cadrul studiilor
clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă a letrozolului.
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
5
Tabelul 1:
Infecţii şi infestări=
Mai puţin frecvente: fnfecţii ale tractului=urinar=
=
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)=
Mai puţin frecvente: aurere provocată de tumoră (nu este cazul pentru=schema de =
tratament=adjuvant ÅŸi adjuvant extins)=
=
Tulburări hematologice şi limfatice=
Mai puţin frecvente: ieucopenie=
=
Tulburări metabolice şi de nutriţie=
Frecvente: ==Anorexie, creÅŸterea apetitului=alimentar,=hipercolesterolemie=
Mai puţin frecvente: =bdem generalizat=
=
Tulburări psihice=
Frecvente: = = aepresie=
Mai puţin frecvente: =Anxietate (inclusiî=nervozitate), iritabilitate=
=
Tulburări ale sistemului nervos=
Frecvente: = =Cefalee, ameţeli=
Mai puţin frecvente: =pomnolenţă, insomnie, tulburări de memorie,=disestezie==
=(incluzând parestezie şi hipoestezie), tulburări=ale gustuluiI==
accident vascular cerebral=
=
Tulburări oculare=
Mai puţin frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată=
=
Tulburări cardiace=
Mai puţin frecvente: =malpitaţii, tahicardie=
=
Tulburări vasculare=
Mai puţin frecvente: Tromboflebită (incluzând tromboflebită superficială şi =
= profundăF, hipertensiune arterială, evenimente cardiace =
=ischemice=
Rare: =bmbolie pulmonară, tromboză arterială,=infarct vascular==
=cerebral=
=
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale=
Mai puţin frecvente: =aispnee, tuse=
=
Tulburări gastrointestinale=
Frecvente: ==dreaţă, vărsături,=dispepsie, constipaţie, diaree=
Mai puţin frecvente: =aurere abdominală, stomatită, xerostomie=
=
Tulburări hepatobiliare=
Mai puţin frecvente: =Creşterea valorilor serice=ale enzimelor hepatice=
=
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat=
Foarte frecvente: = Hipersudoraţie=
Frecvente: = =Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (incluzând erupţie =
=eritematoasă, maculopapulară,==
6
psoriaziformă şi veziculară)
Mai puţin frecvente: Prurit, xerodermie, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie
Frecvente: Mialgie, durere osoasă, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente: Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Sângerare vaginală, secreţie vaginală, uscăciunea mucoasei
vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie
Frecvente: Stare generală de rău, edeme periferice
Mai puţin frecvente: Febră, uscăciunea mucoaselor, senzaţie de sete
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere ponderală
Mai puţin frecvente: Scădere ponderală
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu se cunoaşte niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC:
L02BG04.
Inhibitor nesteroidian al aromatazei (inhibitor al biosintezei de estrogeni); medicament antineoplazic.
Efecte farmacodinamice
Eliminarea efectelor stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului tumoral la tratament, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă
de prezenţa estrogenilor şi se utilizează terapie endocrină. La femeile aflate în postmenopauză estrogenii
sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni -
mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în
ţesuturile periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută, în consecinţă, prin inhibarea specifică a enzimei
aromatază.
7
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. Acesta inhibă enzima aromatază prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a
biosintezei estrogenului în toate ţesuturile în care acesta este prezent.
La femeile sănătoase aflate la postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg
letrozol determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% şi, respectiv
cu 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, aflate la postmenopauză, administrarea unor doze
zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice
de estradiol, estronă şi sulfat de estronă cu 75-95% faţă de valorile iniţiale. În cazul administrării unor
doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de
estronă sunt sub limita de detectare a testelor, indicând faptul că se obţine o supresie estrogenică mai mare
prin administrarea acestor doze. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata
tratamentului.
Letrozolul are o specificitate crescută în inhibarea activităţii aromatazei. Nu s-a observat afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor
plasmatice de cortizol, aldosteron, 11-deoxicortizol, 17-hidroxiprogesteron şi ACTH sau ale activităţii
reninei plasmatice la pacientele aflate la postmenopauză cărora li s-a administrat o doză zilnică de letrozol
de 0,1 mg până la 5 mg.
Testul de provocare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg,
0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ÅŸi 5 mg nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol.
Prin urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase aflate la postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi
2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni
(androstendionă şi testosteron), iar la pacientele aflate la postmenopauză, cărora li s-au administrat doze
zilnice de 0,1 mg până la 5 mg, nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale
androstendionei , indicând faptul că blocarea sintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor
androgenici. Administrarea de letrozol la paciente nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi
nici funcţia tiroidiană, evaluată prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratamentul adjuvant
ÃŽntr-un studiu multicentric, dublu-orb, au fost repartizate randomizat peste 8000 femei aflate la
postmenopauză, cu neoplasm mamar cu receptori prezenţi în stadiu incipient rezecat, pentru una dintre
următoarele opţiuni de tratament:
Opţiunea 1:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani
B. letrozol, administrat timp de 5 ani
C. tamoxifen administrat timp de 2 ani urmat de letrozol administrat timp de 3 ani
D. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani
Opţiunea 2:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani
B. letrozol, administrat timp de 5 ani
Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele din braţele de monitorizare în cadrul fiecărei opţiuni de
repartizare randomizată, împreună cu rezultatele din două braţe la care s-a efectuat schimbarea
tratamentului, la cel mult 30 zile după data schimbării tratamentului. Analiza datelor referitoare la
8
monoterapie, comparativ cu cele referitoare la tratamentele endocrine secvenţiale va fi efectuată după
obţinerea numărului necesar de evenimente.
Pacientele au fost urmărite o perioadă mediană de 26 luni, 76% dintre paciente timp de peste 2 ani şi 16%
(1252 paciente) timp de 5 ani sau mai mult.
Criteriul final principal de evaluare a studiului a fost supravieţuirea fără semne de boală (disease-free
survival (DFS)), evaluată ca perioada de timp dintre repartizarea randomizată şi apariţia primului
eveniment de recurenţă loco-regională sau la distanţă (metastaze) al bolii primare, apariţia contralaterală a
neoplasmului mamar invaziv, apariţia unei a doua tumori primare alta decât neoplasmul mamar sau
decesul din orice cauză, fără un eveniment anterior legat de cancer. Letrozolul a redus riscul de recurenţă
cu 19% comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,81; p=0,003). Procentele de supravieţuire fără semne de
boală (DFS) la 5 ani au fost de 84,0% în cazul administrării letrozolului şi 81,4% în cazul administrării
tamoxifenului. Îmbunătăţirea DFS a fost observată, cel mai devreme, după 12 luni de tratament cu letrozol
şi este menţinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul a redus semnificativ riscul comparativ
cu tamoxifenul, indiferent dacă s-a administrat anterior chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0,72;
p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).
Pentru criteriul final secundar de evaluare, şi anume supravieţuirea totală, s-a raportat un număr total de
358 decese (166 în cazul administrării de letrozol şi 192 în cazul administrării de tamoxifen). Nu a existat
nicio diferenţă semnificativă între grupurile de tratament în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (risc
relativ 0,86; p=0,15). Supravieţuirea fără semne de boal, dar cu manifestări la distanţă (metastaze la
distanţă), un parametru surogat al supravieţuirii totale, a prezentat diferenţe semnificative în general (risc
relativ 0,73; p=0,001) şi în cadrul subseturilor de stratificare specificate în prealabil. Letrozolul a redus
semnificativ riscul de insuficienţă sistemică cu 17%, comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,83; p=0,02).
Cu toate acestea, în ceea ce priveşte apariţia neoplasmului mamar contralateral s-a obţinut o diferenţă
nesemnificativă în favoarea tratamentului cu letrozol (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză exploratorie a
DFS, din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici, a arătat că tratamentul cu letrozol a fost
semnificativ superior celui cu tamoxifen, în ceea ce priveşte reducerea riscului de recurenţă la paciente cu
boală cu metastaze ganglionare (RR 0,71; IÎ 95% 0,59, 0,85; p=0,0002) în timp ce nu s-a observat o
diferenţă semnificativă între tratamente la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare (RR 0,98; IÎ
95% 0,77, 1,25; p=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus, obţinut la paciente fără metastaze ganglionare,
a fost confirmat printr-o analiză exploratorie de interacţiune (p=0,03).
Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ cu
cele tratate cu tamoxifen (1,9% faţă de 2,4%). În special, incidenţa carcinomului endometrial a fost mai
scăzută în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea de tamoxifen (0,2% faţă de 0,4%).
Vezi Tabelele 2 şi 3 care prezintă pe scurt rezultatele. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4 nu includ
rezultatele obţinute în cadrul celor două braţe de tratament secvenţial din opţiunea 1 de repartizare
randomizată, adică iau în considerare numai rezultatele obţinute în cadrul braţelor de tratament cu
monoterapie.
Tabelul 2 Supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea totală (populaţie în intenţie
de tratament -IDT)
Letrozole
n= 4003
Tamoxifen
n=4007
Risc relativ
(IÃŽ 95%)1
Valoare p2
Supravieţuirea fără semne de
boală (eveniment (principalF
Edefiniţia din protocolFF=35N=42U=
0,81=
(0,70, 0I93F=0,0030=
9
Supravieţuire fără semne de
boală sistemică (criteriu secundar) 323 383
0,83
(0,72, 0,97) 0,0172
Supravieţuirea fără manifestări
la distanţă (metastaze) (criteriu
secundar) 184 249
0,73
(0,60, 0,88) 0,0012
Neoplasm mamar contralateral
(invaziv) (criteriu secundar) 19 31
0,61
(0,35, 1,08) 0,0910
Supravieţuirea totală (criteriu
secundar) număr de decese (total) 166 192
0,86
(0,70, 1,06) 0,1546
1 IÎ= Interval de încredere 2 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi de chimioterapia adjuvantă
Tabelul 3 Supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea totală în funcţie de
metastazarea în ganglionii limfatici şi administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante
(populaţie cu intenţie de tratament, IDT)
Risc relativ (IÃŽ95%) 1 Valoare p 2
Supravieţuirea fără semne de=boală=
Metastazare în=
ganglionii=
limfatici=
-=mrezentă=
-=Absentă=
0,71 (0,59, 0,85F=
0,98 (0,77, 1,25F=
0,0002=
0,8875=
Administrarea=
anterioară a=
chimioterapiei=
adjuvante=
-=Da=
-=ku=
0,72 (MI55, MI95F=
0,84 (M,71, 1I00F=
0,0178=
0,0435=
Supravieţuire totală=
Metastazare în=
ganglionii=
limfatici=
-=mrezentă=
-=Absentă=
0,81 (0,63, 1,05F=
0,88 (0,59, NI30F=
0,11OT=
0,5070=
Administrarea
anterioară a
chimioterapiei=
adjuvante=
-=Da=
-=Nu=
0,76 (0,51, 1,14F=
0,90 (0,71, 1,15F=
0,1848=
0,3951=
Supravieţuirea fără=manifestări la distanţă=
Metastazare în=
ganglionii=
limfatici=
-=mrezentă=
-=Absentă=
0,67 (0,54, 0,84F=
0,90 (0,60, NI34F=M,0005 0,5973=
10
Administrarea
anterioară a
chimioterapiei
adjuvante
- Da
- Nu
0,69 (0,50, 0,95)
0,75 (0,60, 0,95) 0,0242 0,0184
1 IÎ = Interval de încredere 2 Nivelul de semnificaţie conform modelului Cox
Tabelul 4 Analiză principală primară: Criteriile finale de evaluare a eficacităţii, conform
opţiunii de randomizare în braţe de tratament în monoterapie (populaţie IDT)
Criteriu final
Opţiune=Parametrii=
statistici=Letrozol=Tamoxifen=
DFS ESupravieţuire fără
semne de=boală=EDefiniţia
din=protocolul principalF=
N=Evenimente/n=100/1546=137/1548=
====oo=EIÎ=95%),=p=0,73 (0,56, MI94),=MI0159=
==O=Evenimente/n=177/91T=202/91N=
====oo=EIÎ=95%),=p=0,85 (0,69, 1,04), 0I1128=
==Total=Evenimente/n=277/2463=339/2459=
====oo=EIÎ=95%), p=0,80 (0,68, MI94 ), 0,0061=
DFS ESupravieţuirea fără
semne de=boală=
(excluzând tumorile
maligne secundareF=
N=Evenimente/n=80/154S=110/1548=
====oo=EIÎ 95%),=p=0,73 (0,54, 0,97), 0I0285=
==O=Evenimente/n=159/91T=187/91N=
====oo=EIÎ=95%), p=0,82 (0,67, 1,02),0,0753=
==Total=Evenimente/n=239/2463=297/2459=
====oo=EIÎ=95%=),=p=0,79 (0,66I=0,93), 0I0063=
Supravieţuirea fără=
manifestări la distanţă
(secundareF=
N=Evenimente/n=57/154S=72/154U=
====oo=EIÎ 95%),=p=0,79 (0,56, 1,12),0,1913=
==O=EvenimenteLn=98/917=124/91N=
====RR=EIÎ 95%),=p=0,77 (0,59, 1,00), 0I0532=
==Total=Evenimente/n=155/2463=196/2459=
====oR(IÎ=95%), p=0,78 (0,63, 0,96), 0I0195=
Supravieţuirea totală=
EsecundarF=
N=Evenimente/n=41/154S=48/154U=
====oo=EIÎ=95%), p=0,86 (0,56, 1,30), 0I4617=
==O=Evenimente/n=98/9NT=116/91N=
====oo=EIÎ=95%), p=0,84 (0,64, 1,10),=0,1907=
==Total=Evenimente/n=139/2463=164/2459=
====oo=EIÎ=95%), p=0,84 (M,67, 1I06) MI1340=
=
=
11
1 RR = risc relativ 2 IÎ = interval de încredere 3 Valoarea p se bazează pe testul log-rank, stratificat în funcţie de chimioterapia adjuvantă administrată în
cazul fiecărei opţiuni de randomizare şi în funcţie de opţiunea de randomizare şi chimioterapia adjuvantă
pentru analiza generală
Durata mediană a tratamentului (în cazul populaţiei de siguranţă) a fost de 25 luni, 73% din paciente fiind
tratate timp de mai mult de 2 ani, iar 22% dintre paciente, fiind tratate timp de mai mult de 4 ani. Durata
mediană a perioadei de urmărire a fost de 30 luni, atât în cazul tratamentului cu letrozol cât şi în cazul
tratamentului cu tamoxifen.
Evenimentele adverse suspectate ca fiind asociate cu administrarea medicamentului studiat au fost
raportate la 78% dintre pacientele cărora li s-a administrat letrozol, comparativ cu 73% dintre cele cărora
li s-a administrat tamoxifen. Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozol
au fost bufeuri, transpiraţii nocturne, artralgie, creştere ponderală şi greaţă. Dintre acestea, numai artralgia
a apărut semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozol comparativ cu administrarea de
tamoxifen (20% faţă de 13% în cazul tamoxifenului). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu un risc mai
mare de osteoporoză (2,2% faţă de 1,2% în cazul administrării tamoxifen). În general, indiferent de relaţia
de cauzalitate, s-a raportat apariţia evenimentelor cardiovasculare/cerebrovasculare în orice moment după
repartizarea randomizată, pentru procente similare de paciente în ambele braţe de tratament (10,8% în
cazul administrării letrozol, 12,2% în cazul administrării tamoxifen). Dintre acestea, evenimentele
tromboembolice au fost raportate semnificativ mai puţin în cazul administrării letrozol (1,5%) decât în
cazul administrării tamoxifen (3,2%) (p<0,001), în timp ce insuficienţa cardiacă a fost raportată
semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozol (0,9%) decât în cazul administrării tamoxifen
(0,4%) (p=0,006). Dintre pacientele care au prezentat valori iniţiale ale colesterolemiei totale cuprinse în
intervalul valorilor normale, s-au observat creşteri ale colesterolemiei totale mai mari de 1,5 ori faţă de
limita superioară a valorilor normale (LSVN) la 5,4% dintre pacientele din braţul de tratament cu letrozol,
comparativ cu 1,1% dintre pacientele din braţul cu tamoxifen.
Tratamentul adjuvant extins
ÃŽntr-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care a inclus peste 5100 paciente
aflate la postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori prezenţi sau neoplasm mamar cu
localizare primară necunoscută, pacientele care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea
tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost repartizate randomizat pentru a li se administra fie letrozol,
fie placebo.
Analiza primară efectuată după perioadă mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente
fiind urmărite timp de cel puţin 38 luni) a evidenţiat faptul că letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 42%
comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; p=0,00003). S-a observat beneficiul semnificativ statistic al DFS,
asociat cu administrarea de letrozol, indiferent de gradul de metastazare în ganglionii limfatici -
metastazare ganglionară absentă: risc relativ 0,48; p=0,002; metastazare ganglionară prezentă: risc relativ
0,61; p=0,002.
Pentru criteriul de evaluare final secundar al studiului, supravieţuirea totală (ST), s-a raportat un număr
total de 113 decese (51 în cazul administrării letrozol şi 62 în cazul administrării placebo). În general, nu
au existat diferenţe semnificative între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte supravieţuirea
totală (risc relativ 0,82; p=0,29). Studiul a continuat ulterior în regim deschis şi pacientele din braţul
placebo au putut trece în grupul de tratament cu letrozol, dacă au dorit acest lucru. După dezvăluirea
tratamentului studiului, peste 60% dintre pacientele din braţul placebo, eligibile pentru modificarea
tratamentului, au optat pentru trecerea la tratamentul cu letrozol (populaţia din studiul cu terapie adjuvantă
extinsă tardivă). La pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol de la administrarea de placebo nu s-
a mai administrat schema de terapie adjuvantă cu tamoxifen pentru o perioadă mediană de 31 luni
(interval de la 14 la 79 luni).
12
Analizele actualizate privind intenţia de tratament au fost efectuate pe o perioadă de urmărire cu durata
mediană de 49 luni. În braţul de tratament cu letrozol, cel puţin 30% dintre paciente au fost monitorizate
timp de 5 ani şi 59% au fost monitorizate timp de cel puţin 4 ani. În analiza actualizată privind DFS,
letrozolul a redus semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar, comparativ cu placebo (risc relativ
0,68; IÃŽ 95% 0,55, 0,83; p=0,0001). De asemenea, letrozolul a redus semnificativ, cu 41%, riscul relativ
estimat pentru un neoplasm contralateral invaziv, comparativ cu placebo (risc relativ estimat 0,59; IÃŽ 95%
0,36, 0,96; p=0,03). Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte supravieţuirea fără
manifestări la distanţă, sau cu privire la supravieţuirea totală.
Rezultatele actualizate (durata de urmărire mediană a fost de 40 luni) ale substudiului cu privire la
densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente incluse în studiu) au evidenţiat faptul că, la 2 ani,
comparativ cu valorile iniţiale, pacientele cărora li s-a administrat letrozol au prezentat o scădere mai mare
a DMO la nivelul şoldului (scăderea mediană a DMO la nivelul şoldului a fost de 3,8% în comparaţie cu
2,0% în grupul placebo (p=0,012, ajustată în funcţie de utilizarea de bifosfonaţi, p=0,018). Pacientele
tratate cu letrozol au prezentat o scădere mai accentuată a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, cu
toate că diferenţa nu a fost semnificativă.
Administrarea concomitentă de suplimente de calciu şi vitamina D a fost obligatorie în cadrul substudiului
cu privire la DMO.
Rezultatele actualizate (durata de urmărire mediană a fost de 50 luni) din substudiul privind lipidele (347
paciente incluse în studiu) nu au evidenţiat diferenţe semnificative între braţul de tratament cu letrozol şi
braţul la care s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte valorile colesterolemiei totale sau ale
concentraţiei plasmatice a oricărei fracţiuni lipidice.
În analiza actualizată a studiului principal, 11,1% dintre pacientele din braţul de tratament cu letrozol au
raportat evenimente adverse cardiovasculare în timpul tratamentului, comparativ cu 8,6% dintre pacientele
în braţul placebo, până la schimbarea tratamentului. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic
(letrozol 1,3%, placebo 0,9%); angină pectorală care a necesitat intervenţie chirurgicală (letrozol 1,0%,
placebo 0,8%), angină pectorală de novo sau agravată (letrozol 1,7% faţă de placebo 1,2%), evenimente
tromboembolice (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) şi accident vascular cerebral (letrozol 1,7% faţă de placebo
1,3%).
Nu s-au observat diferenţe semnificative cu privire la scorurile totale fizice şi psihice, sugerând faptul că,
în general, letrozolul nu a înrăutăţit calitatea vieţii, comparativ cu placebo.
Diferenţele privind tratamentul în favoarea administrării de placebo au fost observate în evaluările
pacientelor, în special în ceea ce priveşte măsurarea activităţii fizice, durere corporală, vitalitate,
parametrii sexuali şi vasomotori. Deşi semnificative statistic, aceste diferenţe nu au fost considerate
relevante din punct de vedere clinic.
Tratament de primă linie
S-a efectuat un studiu controlat, dublu-orb, care a comparat administrarea de letrozol 2,5 mg cu tamoxifen
20 mg ca tratament de primă intenţie la femei în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat. În
acest studiu care a inclus 907 femei, letrozolul a fost superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul
până la progresia bolii (criteriul final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, perioada de
timp până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5.
13
Tabelul 5 Rezultatele obţinute după o perioadă de urmărire mediană de 32 luni
Variabilă=Parametru statistic=Letrozol=
n=45P=
Tamoxifen=
n=454=
Timpul până la progresia bolii=jediană=9,4 luni=6,0 luni=
==
EIÎ=95%=pentru=
medianăF=(8,9, 11I6 luniF=(5I4, 6,3 luniF=
==Risc relativ (oR)=0,72=
==EIÎ=95% pentru RR)=(0,62, 0I83F=
==Valoare p=24=
săptămâni=
226 (50%F=173 (38%F=
==oisc relativ estimat=1,62=
==EIÎ=95%)=(1,24, 2I11F=
==Valoare p=0,0004=
Timpul până la eşecul terapeutic=Mediană=9,1 luni=5,7 luni=
==
EIÎ=95%=pentru=
medianăF=(8,6, 9,7 luniF=(3,7, 6,1 luniF=
==Risc relativ==0,73=
==EIÎ=95% pentru RoF=(0I64, 0,84F=
==Valoare p=<0I0001=
=
Perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă şi rata de răspuns a fost semnificativ
mai mare în cazul administrării letrozol comparativ cu tamoxifen, la pacientele cu tumori al căror status al
receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu receptori hormonali prezenţi. În mod similar,
perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă şi rata de răspuns a fost semnificativ
mai mare în cazul administrării de letrozol, indiferent dacă s-a administrat sau nu tratament adjuvant
antiestrogenic. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării de
letrozol, indiferent de localizarea principală a bolii. În cazul administrării de letrozol, valoarea mediană a
timpului până la progresia bolii a fost de aproximativ două ori mai mare la pacientele care prezentau
numai afectare a ţesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni pentru letrozol şi de 6,4 luni pentru
tamoxifen), ÅŸi la paciente cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni pentru letrozol ÅŸi de 4,6 luni
pentru tamoxifen). Rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de letrozol la
pacientele care prezentau numai afectare a ţesuturilor moi (50% în cazul administrării letrozol faţă de 34%
în cazul administrării tamoxifen) şi la paciente cu metastaze viscerale (28% în cazul administrării letrozol
comparativ cu 17% în cazul administrării tamoxifen).
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la apariţia progresiei
bolii, sau retragerea din studiu. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut în braţul de tratament opus, iar
perioada de efectuare a tratamentului după schimbare a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a
14
perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen)
ÅŸi de 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
La paciente cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă linie cu letrozol a determinat o
valoare mediană a supravieţuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni pentru tamoxifen (p=0,53,
conform testului log-rank, fără semnificaţie). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu o mai bună
supravieţuire, pe o perioadă de cel puţin 24 luni. Supravieţuirea la 24 luni a fost de 64% pentru grupul de
tratament cu letrozol, faţă de 58% pentru grupul de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic
al letrozolului în ceea ce priveşte supravieţuirea totală ar putea fi explicată prin design-ul încrucişat al
studiului.
Durata totală a terapiei endocrine (timpul până la administrarea chimioterapiei) a fost semnificativ mai
mare în cazul administrării de letrozol (mediană de 16,3 luni, IÎ 95% între 15 şi 18 luni) comparativ cu
administrarea tamoxifen (mediană 9,3 luni, IÎ 95% între 8 şi 12 luni) (testul log-rank p=0,0047).
Tratament de a doua linie
S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol
(0,5 mg şi 2,5 mg) cu acetat de megestrol şi, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei aflate la
postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5
mg şi acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe semnificative statistic în favoarea
administrării de letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea de acetat de megestrol, în ceea ce priveşte
rata de răspuns tumoral total (24% faţă de 16%, p=0,04), şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04).
Supravieţuirea totală nu a fost semnificativ diferită între braţele studiului (p=0,2).
În cel de-al doilea studiu, rata de răspuns nu a fost diferită în mod semnificativ între grupul la care s-a
administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de
letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic faţă de administrarea aminoglutetimidei, în ceea ce
priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi
supravieţuirea totală (p=0,002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastrointestinal (biodisponibilitatea medie absolută:
99,9%).
Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax este de 1 oră în condiţii de repaus
alimentar, comparativ cu 2 ore în condiţiile administrării după masă; şi valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3
nmol/litru în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul
administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de
absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de
orarul meselor.
Distribuţie
Legarea letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de albumină (55%).
Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată
de medicamentul nemodificat. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este
distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de
aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
15
Metabolizare ÅŸi eliminare
Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin
hepatic (aproximativ 90 l/oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 sunt
capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori, neindentificaţi, şi
excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţin doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe
parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la voluntare sănătoase aflate
la postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale.
Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost
atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6%
letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea
zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 până la 6
săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât
concentraţiile plasmatice măsurate după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori
mai mari decât concentraţiile la starea de echilibru, estimate pe baza concentraţiilor plasmatice realizate
după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după
administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt menţinute în
timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.
Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.
Grupuri speciale de pacienţi
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance-ul creatininei pe
24 ore cuprins între 9 şi 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după
administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade
diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată
(clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul
de valori observate la subiecţii fără insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica
letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă
hepatică severă (clasa C Child-Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi
t1/2 au crescut cu 95% şi, respectiv cu 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu
precauţie şi după evaluarea raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul mai multor studii privind siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu s-a
evidenţiat semne de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra organelor ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg.
La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg. În studiile de
toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni,
principalele efecte observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei. Valoarea concentraţiei
plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au identificat
niciun semn de genotoxicitate.
Într-un studiu privind evaluarea potenţialului carcinogen cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolani,
nu s-au observat tumori induse de tratament la ÅŸobolanii masculi. La femelele de ÅŸobolan s-a observat o
incidenţă redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
16
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a
incidenţei malformaţiilor fetale la animalele la care s-a administrat medicamentul. Cu toate acestea, nu s-a
putut explica dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea
biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, acestea fiind
singurele probleme legate de siguranţa utilizării la om, rezultate din studiile preclinice.
6. PARTICULARITÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Celuloză microcristalină (E 460)
Amidon de porumb
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu (E 572)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Film
Opadry 03F52007 Yellow care conţine:
Hipromeloză
Oxid galben de fer (E 172)
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/PE/PVdC-Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14, 28, 30 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3342/2011/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare - Martie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2011
