MICOFENOLAT MOFETIL STADA 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Micofenolat mofetil Stada 500 mg c omprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare c omprimat filmat conţine micofenolat mofetil 500 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate în formă de capsul ă, de culoare violet, gravate cu „APO” pe una dintre feţe şi cu
„ MYC 500” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Micofenolat mofetil Stada 500 mg c omprimate filmate este indicat, în asociere cu ciclosporină şi
corticosteroizi, p entru profilaxia rejetului acut de grefă la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant
alogen renal, cardiac sau hepatic.
4.2 Doze şi mod de administra re
Tratamentul cu m icofenolat mofetil trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialiş ti, cu
experienţă în abordarea terapeutică a transplantului.
C omprimatele filmate nu trebuie sfărâmate sau mestecate.
Doze
Utilizarea la pacienţii cu transplant renal
Adulţi: tratamentul oral cu micofenolat mofetil trebuie iniţiat în primele 72 ore după efectuarea
transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este de 1,0 g, administrată de două
ori pe zi (doza zilnică de 2 g).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani): doza recomandată de m icofenolat mofetil
este de 600 mg/m2, administrată oral, de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolatul
mofetil trebuie prescris doar la pacienţii cu suprafaţa corporală de cel puţin 1,25 m2. La pacienţii cu
suprafaţa corporală cuprinsă între 1,25 şi 1,5 m2 micofenolat ul mofetil poate fi prescris în doză de 750
2
mg de două ori pe zi (doza zilnică de 1,5 g). La pacienţii cu suprafaţa corporală mai mare de 1,5 m2
m icofenolat ul mofetil poate fi prescris în doză de 1 g de două ori pe zi (doza zilnică de 2 g). Deoar ece
unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la acest grup de vârstă, comparativ cu adulţii (vezi
pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării
medicamentului; aceasta trebuie să ţină cont de fa ctorii clinici relevanţi, inclusiv de severitatea
reacţiei.
Copii ( 65 ani)
La persoanele în vârstă sunt adecvate dozele recomandate de 1 g administrate de două ori pe zi la
pacienţii cu transplant renal şi dozele de 1,5 g administrate de două ori pe zi la pacienţii cu transplant
cardiac sau hepatic.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
C u excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, la pacienţii cu transplant renal şi cu
insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare <25 ml•min
-1•1 ,73 m-2) ut ilizarea dozelor
mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi trebuie evitată. De asemenea, aceşti pacienţi trebuie
monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii care prezintă întârziere
postoperatorie a reluării funcţiei gre fei renale (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind
utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi cu insuficienţă renală
cronică severă.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
L a pacienţii cu transpla nt renal şi cu afecțiuni severe ale parenchimului hepatic nu sunt necesare
ajustări ale dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant
cardiac şi cu afecțiune severă a parenchimului hepatic.
Tratamentul în timpul episoadelor de rejet
AMF (acid micofenolic) este metabolitul activ al micofenolatului mofetil. Rejetul transplantului renal
nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; ca urmare, nu este necesară reducerea dozelor sau
întreruperea administrării micofenolat mofetil. Nu există argumente pentru ajustarea dozei de
micofenolat mofetil după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică
obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.
3
Mod de administrare
Pentru administ rare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la
pct 6.1.
S -au observat reacţii de hipersensibilitate la micofenolat mofetil (vezi pct. 4.8).
Micofenolatul mofeti l este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).
Pentru informaţ ii privind utilizarea med icamentului în timpul sarcinii şi necesitatea utiliză rii
metodelor de contracepţ ie, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utiliz are
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând
m icofenolat mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, mai ales la
nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai degrabă de intensitatea şi durata
imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru
reducerea la minim a riscului de apariţie a neoplasmului cutanat, expunerea la lumina solară şi la
radiaţiile ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi prin utilizarea
unei creme cu factor de protecţie mare.
Pacientii trataţi cu m icofenolat mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie,
echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei hematogene.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, incluzând m icofenolat mofetil prezintă risc crescut
de infecţii cu germeni oportunişti (bacterii, fungi, virusuri şi protozoare), infecţi i letale şi sepsis (vezi
pct. 4.8). Printre infecţiile cu germeni oportunişti se numără cele cu virus BK asociate cu nefropatie şi
infecţiile cu virus JC asociate cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Aceste infecţii
sunt deseori legate de do za totală mare de imunosupresoare şi pot determina afecţiuni grave sau letale,
pe care medicii trebuie să le ia în consideraţie în cadrul diagnosticului diferenţial la pacienţii care
urmează tratament cu medicamente imunosupresoare şi care prezintă deterio rarea funcţiei renale sau
simptome neurologice.
Au fost raportate cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infectii recurente la pacienții cărora
li s -a administrat micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste
cazur i schimbarea micofenolatului mofetil cu un imunosupresor alternativ a dus aducerea valorilor
serice IgG la nor mal. Pacienților cărora li s-a administrat micofenolat mofetil la care apar infecții
recurente trebui e să li se măsoare imunoglobulinele serice. În cazurile, relevante clinic, de
hipogamaglobulinemie sustinută , o acțiune clinică coresp unzătoare trebuie să fie luată în considerare
ținându- se seama de efectele citostatice puternice pe care acidul micofenolic le are asupra limfocitelor
de tip T și B .
Au fost publicate rapoarte de bronș iectazii la adulți și copii care au utilizat micofenolat mofetil în
asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazu ri schimbarea micofenolatului mofetil cu
un alt imunosupresor a dus la o îmbunătățire a simptomelor respiratorii. Riscul de bronșiectazie poa te
fi legat de hipogamaglobulinemie sau de un efect direct asupra plămânului. Au fost, de asemenea
rapoarte izolate de afecțiuni pulmonare interstițiale și fibroză pulmonară, dintre care unele au fost
le tale (vezi pct 4.8). Se recomandă ca pacienții care dezvoltă simptome pulmonare persistente, cum
sunt tuse și dispnee, s ă fie evaluați .
Pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia neutropeniei,
care poate fi legată de administrarea micofenolat mofetil, de medicamentele administrate concomitent,
4
de infecţiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. La pacienţii care utilizează micofenolat
mofetil hemoleucograma trebuie efectuată săptamânal în prima lună , de două ori pe lună în a doua şi a
treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârşitul primului an de tratament . Dacă apare neutropenia
(numărul absolut de neutrofile <1,3 x 10
3/µl), poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă
a tratamentul ui cu micofenolat mofetil.
Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil în
asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil a indus AEP este
necunoscut. A EP poate fi tratată prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu m icofenolat
mofetil. La primitorii de transplant, modificări ale tratamentului cu m icofenolat mofetil pot fi
efectuate numai sub atentă supraveghere, pentru a reduce la minim riscul de rejet al grefei (vezi pct.
4.8).
Pacienţii trebuie a tenţionaţi că în timpul tratamentului cu m icofenolat mofetil vaccinările pot fi mai
puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.5).
Vaccinarea împotriva gri pei poate fi utilă. Medicii curanţi trebuie să respecte ghidurile naţionale de
vaccinare împotriva gripei.
Deoarece administrarea de m icofenolat mofetil a fost asociat ă cu o incidenţă crescută a evenimentelor
adverse l a nive lul aparatului digestiv, incluz ând cazurile rare de ulceraţie, hemoragie sau perforaţie la
nivelul tractului gastrointestinal, utilizarea trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni
activ e grave ale sistemului digestiv.
Micofenolat ul mofetil este un inhibitor al IM FDH (ino zin monofosfat dehidrogenaza). Ca urmare,
teoretic, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de hipoxantin -guanin-
fosforiboziltransferaz ă (HGF RT), cum sunt cei cu sindrom Lesch -Nyhan şi cei cu sindrom Kelley -
Seegmiller.
Se recomandă ca administrarea de m icofenolat mofetil nu trebuie să fie efectuată concomitent cu cea
a azatioprinei, deoarece nu s- a studiat administrarea unei astfel de asocieri.
Ţinând cont de reducerea semnificativă a ASC a AMF determinată de colestira mină, este necesară
precauţie în cazul administrării concomitente de micofenolat mofetil cu medicamente care
interferează circuitul enterohepatic, d in cauza posibilităţii de reducere a eficacităţii micofenolat ului
mofetil.
Nu s -a stabilit raportul risc/be neficiu în cazul administrării m icofenolatului mofetil în asociere cu
tacrolimus sau sirolimus (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S -au efectuat studii de interacţ iune numai la adulţi.
Aciclo vir
S -au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul mofetil a
fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării
aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineti cii GAMF (glucuronoconjugatul fenolic al
AMF) au fost minime (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a GAMF) şi nu sunt considerate
semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale GAMF, precum şi cele ale aciclovirului,
sunt crescute în caz de insuficienţă renal ă, există posibilitatea ca micofenolatul mofetil şi aciclovirul
sau pr ecursorii acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi ,
ca urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor pl asmatice ale ambelor medicamente.
Antiacide cu hidroxizi de magneziu şi de aluminiu
Absorbţia micofenolatului mofetil este scazută atunci când este administrat concomitent cu antiacide.
5
Colestiramină
După administrarea unei doze unice de 1,5 g de micofen olat mofetil la voluntarii sănătoşi trataţi
anterior cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s -a observat scăderea cu 40% a ASC a
AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, din cauza
posibili tăţii de scădere a eficacit ăţii micofenolat ului mofetil.
Medicamente care interferează circuitul enterohepatic
M edicamentele care interferează circuitul enterohepatic trebuie administrate cu precauţie d in cauza
potenţialului acestora de a reduce eficacit atea micofenolat ului mofetil.
Ciclosporină A
Parametrii farmacocinetici a i ciclosporinei A (CsA) nu sunt influenţaţi de către micofenolatul mofetil.
În contrast, dacă tratamentul asociat cu ciclosporină este oprit, s e anticipează creşterea cu aproximativ
30% a ASC a AMF.
Ganciclovir
P e baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unic ă, în care s- au utilizat dozele orale
recomandate de micofenolat mofetil în asociere cu ganciclovir, administrat intravenos, şi cunoscând
efectele insuficienţei ren ale asupra profilului farmacocinetic al micofenolat ului mofetil (vezi pct. 4.2)
şi asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor
medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale GAMF şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări
importante ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat mofetil.
La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat mofetil şi
ganciclovir sau pr ecursorii acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate
de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale
Far macocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate de administrarea
concomitentă a micofenolat ului mofetil (vezi şi pct. 5.2).
Rifampicină
L a pacienţii care nu utilizează şi ciclosporină, administrarea concomitentă de m icofenolat mofetil şi
rifampicină a determinat scăderea expunerii la AMF (ASC
0- 12 ore) cu 18% până la 70%. Se recomandă
monitorizarea expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de m icofenolat mofetil, pentru
menţinerea eficacităţii clinice în cazul admi nistrării concomitente de rifampicin ă.
Sirolimus
L a pacienţii cu transplant renal, administrarea de micofenolat mofetil în asociere cu CsA a determinat
scăderea expunerii la AMF cu 30- 50%, comparativ cu pacienţii trataţi sirolimus în asociere cu doze
sim ilare de micofenolat mofetil (vezi şi pct. 4.4).
Sevelamer
S -au observat scăderi ale C
max şi ASC0- 12 ore ale AMF cu 30% şi , respectiv 25%, atunci când
micofenolatul mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică ( adică
rejetul grefei). Cu toate acestea, se recomandă administrarea micofenolat mofetil cu cel puţin o or ă
înainte de sau la trei ore după administrarea sevelamer, pentru a reduce la minim impactul asupra
absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea mic ofenolat de mofetil în asociere cu alţi
chelatori de fosfaţi , alţii decât sevelamer.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Nu s -au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF.
Norfloxacină şi metronidazol
La voluntarii sănătoşi, nu s -au observat interacţiuni sem nificative atunci când micofenolatul mofetil s -
a administrat în asociere cu norfloxacină , respective cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea
6
norfloxacină şi metronidazol scade concentraţia plasmatică a AMF cu aproximativ 30%, după
administrarea unei doze unice de micofenolat mofetil.
Ciprofloxacină şi amoxicilină plus acid clavulanic
L a pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor de
AMF în aintea administrării următoarei doze în zilele de după iniţier ea tratamentului oral cu
ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe
parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea
tratamentului cu acesta. Este posi bil ca modificarea concentraţiei înaintea administrării următoarei
doze să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale a AMF. Ca urmare, o modificare a dozei
de m icofenolat mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei
grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizarea clinică atentă în timpul administrării
concomitente şi imediat după tratamentul antibiotic.
Tacrolimus
La pacienţii cu transplant hepatic la care s -a iniţia t tratamentul cu micofenolat mofetil şi tacrolimus,
ASC şi C
max ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului mofetil, nu au fost semnificativ influenţate
prin administrarea concomitentă de tacrolimus. Î n contrast, s-a observat o creştere cu aproximativ
20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat mofetil (1,5 g de
două ori pe zi) la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal
concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de administrarea de mi cofenolat
mofetil (vezi şi pct. 4.4).
Alte interacţiuni
A dministrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţe a determinat
creşterea de 3 ori a ASC a G AMF. Astfel, alte substanţe despre care se cunoaşte că sunt eliminate prin
secreţie tubulară renală pot intra în competiţie cu GAMF şi, prin aceasta, pot determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale GAMF sau a altor substanţe care se elimină prin secreţie tubulară.
Vaccinuri cu virusuri vii
V accinurile cu virusuri vii nu trebui e administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar . Răspunsul
imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea,s arcina şi alăptarea
Sarcina
Se recomandă ca tratamentul cu micofenolat mofetil să nu fie ini ţiat înainte de obţinerea unui rezultat
negativ al testului de sarcină. Înainte de iniţierea tratamentului, pe parcursul şi timp de 6 săptamâni
după încetarea tratamentului cu m icofenolat mofetil trebuie utilizate metode contraceptive eficace
(vezi pct. 4.5). Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului curant dacă ramân
gravide.
Utilizarea m icofenolat mofetil nu este recomandată în timpul sarcinii şi trebuie să fie rezervată
cazurilor în care nu este disponibilă o alternativă de tratament mai adecvată. Micofenolatul mofetil
trebuie utilizat la gravide numai dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeste riscul potenţial la făt.
Există date limitate privind utilizarea micofenolatului mofetil la gravide. Cu toate acestea, la copiii
proveniţi din paciente expuse în timpul sarcinii la micofenolat mofetil în asociere cu alte medicamente
imunosupresoare au fost raportate malformaţii congenitale incluzând malformaţii ale urechii, adică
anomalii de formare sau absenţa urechii externe/medii. Au fost raportate cazuri de avort spontan la
pacientele expuse la micofenolat mofetil. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Alăptare
La şobolani, s -a demonstrat ca micofenolatul mofetil este excretat în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest
medicament este excretată în laptele uman. Deoarece la sugarii alimentaţi natural există riscul
7
apariţiei reacţiilor adverse determinate de micofenolat mofetil , administrarea acestuia este
contraindicată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Profilul farmacodinamic şi reacţiile adverse rapo rtate indică faptul că apariţia unui astfel de efect este
puţin probabilă.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice
Principalele reacţii adverse asociate administrării micofenolatului mofetil în asociere cu ciclosporină şi
corticosteroizi includ diaree, leucopenie, sepsis şi vărsături; există dovezi privind o frecvenţă mai mare de
apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4).
Tumori maligne
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosup resor cu asocieri de medicamente, incluzând
m icofenolat mofetil prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, mai ales la
nivel cutanat (vezi pct. 4.4). Boala limfoproliferativă sau limfomul au apărut la 0,6 % dintre pacienţii
cărora li s -a administrat micofenolat mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare, în
cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţi cu transplant renal (date obţinute în cazul
administrării dozei de 2 g), cardiac sau hepatic, care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an.
Carcinoamele cutanate (altele decât melanomul malign) au apărut la 3,6% dintre pacienţi; alte tipuri
de tumori maligne au apărut la 1,1% dintre pacienţi. Datele privind siguranţa administrării pe o
perioadă de 3 ani la pacienţii cu transplant renal şi la cei cu transplant cardiac, nu au evidenţiat
modificări neaşteptate ale incidenţei tumorilor maligne, comparativ cu datele obţinute într -o perioadă
de 1 an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de ce l puţin 1 an, dar mai puţin de 3 ani.
Infecţii cu germeni oportunişti
Toţi pacienţii cu transplant prezintă risc crescut de apariţie a infecţiilor cu germeni oportunişti; acest
risc a crescut odată cu doza totală de imunosupresoare administrată (vezi pct. 4.4). Infecţiile cu
germeni oportunişti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu
transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g), cardiac şi hepatic, cărora li s -a
administrat micofenolat mofetil ( 2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost
urmăriţi timp de cel puţin 1 an, au fost candidoze cutaneo- mucoase, viremie cu citomegalovirus
(CMV) /sindrom determinat de citomegalovirus (CMV) şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul
pacienţilor cu viremie cu citomegalovirus (CMV) /sindrom determinat de CMV a fost de 13,5%.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani )
Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse raportate într -un studiu clinic în care au fost incluşi 92 copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, cărora li s -a administrat pe cale orală micofenolat
mofetil, în doză de 600 mg/m
2 de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la adulţii
cărora li s -a administrat 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea, următoarele
evenimente adverse având relaţie de cauzalitate cu tratamentul au fost mai frecvente la copii şi
adolescenţi , mai ales la copiii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu cele apărute la adulţi: di aree, sepsis,
leucopenie, anemie şi infecţie.
Persoane în vârstă (≥65 ani):
În general, persoanele în vârstă (≥ 65 ani) pot avea un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse ca
urmare a imunosupresiei. Persoanele în vârstă, cărora li administrează micofenolat mofetil ca parte a
tratamentului imunosupresor asociat, pot avea un risc crescut de a dezvolta anumite infecţii (incluzând
boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastrointestinale şi
edem pulmonar, comparativ cu persoanele mai tinere.
8
Alte reacţii adverse
Reacţiile adverse, probabil sau posibil legate de administrarea micofenolatului mofetil, raportate la
≥ 1/10 şi la ≥ 1/100 dar la <1/10 dintre pacienţii cărora li s -a administrat micofenolat mofetil în c adrul
studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal (date obţinute în cazul
administrării dozei de 2 g), cardiac şi hepatic sunt prezentate în tabelul următor.
Reacţiile adverse, probabil sau posibil legate de administrarea micof enolatului de mofetil,
raportate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic, în studiile clinice în care s -a utilizat
micofenolat de mofetil în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi.
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sistem e şi organe şi sunt prezentate în funcţie de
frecvenţa de apariţie, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecarei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
9
Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Sepsis, candidoză gastrointestinală, infecţii ale
tractului urinar, herpes simplex, herpes zoster
Frecvente Pneumonie, gripă, infecţii ale tractului respirator,
candidoză la nivelul tractului respirator, infecţii
gastrointestinale, candidoză, gastroenterită,
infecţii, bronşită, faringită, sinuzită, micoze
cutanate, candidoză cutanată, candidoză vaginală,
rinită
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi)
Foarte frecvente –
Frecvente Neoplasm cutanat, tumori benigne cutanate
Tulburări hematologice
şi limfatice
Foarte frecvente Leucopenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, leucocitoză
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Foarte frecvente –
Frecvente Acidoză, hiperkaliemie, hipokaliemie,
hiperglicemie, hipomagneziemie, hipocalcemie,
hipercolesterolemie, hiperlipidemie,
hipofosfatemie, hiperuricemie, gută, anorexie
Tulburări psihice Foarte frecvente –
Frecvente Agitaţie, stare confuzională, depresie, anxietate,
gândire anormală, insomnie
Tulburări ale sistemului
nervos
Foarte frecvente –
Frecvente Convulsii, hipertonie, tremor, somnolenţă, sindrom
miastenic, ameţeli, cefalee, parestezii, disgeuzie
Tulburări cardiace Foarte frecvente –
Frecvente Tahicardie
Tulburări vasculare Foarte frecvente –
Frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială,
vasodilataţie
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Foarte frecvente –
Frecvente Revărsat pleural, dispnee, tuse
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente Vărsături, durere abdominală, diaree, greaţă
Frecvente Hemoragie gastrointestinală, peritonită, ileus,
colită, ulcer gastric, ulcer duodenal, gastrită,
esofagită, stomatită, constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, eructaţii
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente –
Frecvente Hepatită, icter, hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente –
Frecvente Hipertrofie cutanată, erupţie cutanată tranzitorie,
acnee, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente –
Frecvente Artralgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Foarte frecvente –
Frecvente Insuficienţă renală
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente –
Frecvente Edeme, febră, frisoane, durere, stare generală de
rău, astenie
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente –
Frecvente Creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor
10
hepatice, creşterea creatininemiei, creşterea
concentraţiei plasmatice a lactatdehidrogenazei,
creşterea uremiei, creşterea concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline, scădere ponderală
Notă: în studiile de fază III privind prevenirea rejetului transplantului renal, cardiac, respectiv hepatic
au fost incluşi 501 pacienţi (trataţi cu 2 g micofenolat mofetil pe zi), 289 pacienţi (t rataţi cu 3 g
micofenolat mofetil pe zi) şi, respectiv 277 pacienţi (trataţi cu 2 g micofenolat mofetil administrat
intravenos/3 g administrat oral pe zi).
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă
Tipurile de reacţii adverse rap ortate după punerea pe piaţă a micofenolatului mofetil sunt similare
celor observate în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal, cardiac
şi hepatic. Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos,
frecvenţele de apariţie fiind prezentate între paranteze, în cazul în care acestea au putut fi determinate.
Tulburări gastrointestinale
H iperplazie gingivală (≥1/100 şi <1/10), colită incluzând colită determinată de virusul citomegalic
(≥1/100 şi <1/10), pancreatită (≥1/100 şi <1/10) şi atrofie a vilozităţilor intestinale.
Tulburări determinate de imunosupresie
S -a raportat apariţia unor infecţii grave care pot pune în pericol viaţa, incluzând meningită,
endocardită, tuberculoză şi inf ecţii determinate de micobacterii atipice. La pacienţii trataţi cu
medicamente imunosupresoare incluzând micofenolat mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie
asociată virusului BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC. S-au
raportat agranulocitoză (≥1/1000 şi <1/100) şi neutropenie; prin urmare, se recomandă monitorizarea
periodică a pacienţilor care utilizează micofenolat mofetil (vezi pct. 4.4). S -au raportat cazuri de
anemie aplastică şi supresie medulară la paci enţii trataţi cu micofenolat mofetil, unele dintre acestea
evoluând cu deces.
Tulburări hematologice şi limfatice
Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii trataţ i cu micofenolat mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a
neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger -Huet. Aceste modificări nu sunt associate cu
deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste m odificări pot sugera o
“deviere de stânga” a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn de infecţie
la pacienţii imunodeprimaţi cum sunt cei la care se administrează micofenolat mofetil.
Hipersensibilitate
S -au raportat reacţ ii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem şi reacţii anafilactice.
Afecţiuni congenitale
P entru informaţii suplimentare vezi pct. 4.6.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
A u existat raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele
letale, la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Au fost, de
asemenea, rapo rtate cazuri de bronșiectazii la copii și adulți (cu frecvență necunoscută).
Tulburări ale sistemului imunitar: hipogamaglobulinemi a a fost raportată la pac ienții tratați cu
micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare (cu frecvență necunoscută).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea med icamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
11
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Raportările de supradozaj cu micofenolat mofetil au provenit din studii clinice ş i din experienţ a de
după punerea pe piaţă. În multe dintre aceste cazuri de supradozaj nu au fost raportate evenimente
adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele se
încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului.
Se a nticipează ca un supradozaj ul cu micofenolat mofetil să determine deprimarea accentuată a
sistemului imunitar şi creşterea susceptibilităţii la infecţii, precum şi supresie medulară (vezi pct. 4.4).
În caz de apariţie a neutropeniei, administrarea de m icofenolat mofetil trebuie întreruptă sau trebuie
redusă doza (vezi pct. 4.4).
Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi semnificative clinic de AMF sau GAMF.
Chelatorii acizilor biliari, cum este colestir amina, pot elimina AMF prin reducerea recirculării
enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06.
Mecanism de acțiu ne
Micofenolatul mofetil este esterul 2 -morfolinoetil al acidului micofenolic (AMF). AMF este un
inhibitor puternic , selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei şi, prin
urmare , inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului g uanozină, fără încorporare în ADN. Deoarece
proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, în timp
ce celelalte tipuri de celule pot utiliza căi a lternative, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra
limfocitelor decât asupra altor celule.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrare orală, micofenolatul mofetil este absorbit rapid şi în proporţie mare şi este
metabolizat complet presistemic la metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demos trează supresia
rejetului acut de grefă după efectuarea transplant ului renal, activitatea imunosupresivă a
micofenolatului mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a
micofenolatului mofetil administrat pe cale orală , estimată pe baza ASC a AMF este de 94%
comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului mofetil. Alimentele
nu au avut niciun efect asupra gradului de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului mofetil când
acesta a fost admi nistrat în doză de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu toate
acestea, C
max a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor.
Distribuție
După administrare orală, micofenolatul mofetil nu este decelabil în plasmă. La concentraţii pla smatice
clinic relevante, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice. Ca rezultat al
recirculării enterohepatice, de regulă se observă creşteri secundare ale concentraţiei plasmatice a
AMF, la aproximativ 6- 12 ore după administrare. A dministrarea concomitentă a colestiraminei (4 g de
trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit
enterohepatic semnificativ.
12
Metabolizare
AMF este metabolizat, în principal, prin intermediul glucuronil tra nsferazei, formând
glucuronoconjugatul fenolic al AMF ( GAMF), care nu este activ farmacologic.
Eliminare
O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină sub formă de AMF (100 µg/ml) sunt îndepărtate cantităţi
mici de G AMF.
În perioada imediat următoare transplantului (<40 zile posttransplant), pacienţii cu transplant renal,
cardiac şi hepatic s-au observat ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici şi C
max cu
aproximativ 40% mai mici comparativ cu perioada tardivă posttransplant (la 3- 6 luni posttransplant).
Insuficienţă renală
Într -un studiu cu administ rare de doză unică (6 subiecţi/grup), ASC medii ale AMF la subiecţii cu
insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare <25 ml•min
-1•1 ,73 m-2) au fost cu 28- 75%
mai mari comparativ cu valorile medii înregistrate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai
mici de insuficienţă renală. Cu toate acestea, valorile medii ale ASC ale GAMF după administrarea
unei doze unice au fost de 3–6 ori mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală severă comparativ cu
subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau la subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu eliminarea renală a
G AMF. Nu s -a studiat administrarea de doze repetate de micofenolat mofetil la pacienţii cu
insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la
pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.
Întârzierea reluarii funcţiei rinichiului transplantat
La pacienţii cu întârziere a reluării posttransplant a funcţiei rinichiului grefat, valorile medii ASC ale
AMF
0- 12 ore au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei
rinichiului transplantat . Valorile medii ASC ale G AMF
0-12 ore au fost de 2 – 3 ori mai mari decât la
pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului gre fat. Este posibil să apară creşterea tranzitorie
a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei
rinichiului grefat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de m icofenolat mofetil.
Insuficienţă hepatic ă
La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesele de glucuronoconjugare hepatică a AMF au fost relativ
neafectate de afecțiunea parenchimatoasă hepatică. Efectele afecțiunii hepatice asupra acestui proces
depind, probabil , de particularităţile acesteia. Cu to ate acestea, afecțiunile hepatice cu afectare
predominant biliară, cum este ciroza biliară primitivă, pot avea un efect diferit.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani)
Parametrii farmacocinetici au fost evaluaţi la 49 copii şi adoles cenţi cu transplant renal, cărora li s-a
administrat micofenolat mofetil în doză de 600 mg/m
2 de două ori pe zi. Această doză a determinat
obţinerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s -
a administrat micofenolat mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi în perioada imediat următoare şi
perioada tardivă posttransplant. Valorile ASC ale AMF în perioadele precoce şi tardivă posttransplant
au fost similare pentru toate grupele de vârstă.
Persoane în vârstă (≥65 ani)
La persoanele în vârstă, nu s -a evaluat în mod specific profilul farmacocinetic al micofenolatului
m of etil.
Contraceptive orale
13
Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a
micofenolatului mofe til (vezi, de asemenea, pct. 4.5). Într -un studiu privind administrarea
concomitentă de micofenolat mofetil (1 g de două ori pe zi) şi contraceptive orale care conţin
etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), de sogestrel
(0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (care nu au fost
tratate cu un alt medicament imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s- a demonstrat
că nu există nicio influenţă relevantă c linic a micofenolatului mofetil asupra suprimării ovulaţiei de
către contraceptivele orale. Concentraţiile plasmatice de hormon luteinizant (LH), hormon
foliculostimulant (FSH) şi progesteron nu au fost influenţate semnificativ.
5.3 Date preclinice de sig uranţă
În modelele experimentale, micofenolatul mofetil nu s -a dovedit a fi carcinogen. Cea mai mare doz ă
testată în studiile privind carcinogenitatea la animale a determinat o expunere sistemică (ASC sau
C
max) de 2 – 3 ori mai mare decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării în
clinică a dozei recomandate de 2 g pe zi şi de 1,3 – 2 ori mai mare (ASC sau C
max) decât cea observată
la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării dozei clinic e recomandate de 3 g pe zi.
Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor
de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au demonstrat potenţialul micofenolatului mofetil de a
produce aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de m ecanismul de acţiune farmacodinamic
adică inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele susceptibile . Alte teste in vitro pentru detectarea
mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.
Micofenolatul mofetil nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul
administrării dozelor orale de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării
acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor
recoman date în clinică la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de 1,3 – 2 ori mai mare decât
expunerea realizată în cazul administrării în clinică a dozelor recomandate la pacienţii cu transplant
cardiac (3 g pe zi). Într -un studiu care a evalu at efectele toxice asupra fertilităţii şi funcţiei de
reproducere la femelele de şobolan, dozele orale de 4,5 mg/kg şi zi au determinat malformaţii
(incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de pui, în absenţa toxicităţii materne.
Expunerea si stemică în cazul administrării acestei doze a fost de aproximativ 0,5 ori mai mare decât
expunerea realizată în cazul administrării în clinică a dozelor recomandate la pacienţii cu transplant
renal (2 g pe zi) şi de aproximativ 0,3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării
dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi). La următoarea generaţie
sau la femele nu s- a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii şi reproducerii.
În studiile privin d teratogenitatea efectuate la şobolani şi iepuri, resorbţiile şi malformaţiile fetale au
apărut la şobolani în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie,
agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile
incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum sunt cord ectopic, rinichi ectopici şi hernie
diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării
acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât de 0,5 ori expunerea realizată în cazul
administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de
aproximtiv de 0,3 ori expunerea realizată în cazul administrării dozelor rec omandate în clinică la
pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi) ( vezi pct. 4.6).
Sistemele hematopoietic şi limf atic au fost principalele sisteme afectate în studiile privind toxicitate a
efectuate cu micofenolat mofetil la şobolan, şoarece, câine şi m aimuţă. Aceste efecte au apărut la
nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul administrării
dozei de 2 g pe zi, recomandată la pacienţii cu transplant renal. Efectele gastrointestinale au fost
observate la câine, la nivele de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în
cazul administrării dozelor recomandate. Efectele gastrointestinale şi renale apărute ca urmare a
deshidratării au fost observate, de asemenea, la maimuţă, în cazul admini strării celor mai mari doze
(nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate
14
nonclinică al micofenolatului mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse observate în
studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de siguranţă cu relevanţă mai mare pentru
pacienţi (vezi pct.4.8).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 112
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Stear at de magneziu
Film
O padry Purple 20B50135IH compus din
H ipromeloză 3cP
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan (E 171)
M acrogol 400
Hipromeloză 50cP
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere: 3 ani.
Flacoane d in PEÎD : 3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C . A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC -PV dC/ Aluminiu: 50, 150 și 250 comprimate filmate .
F laco ane din PEÎD : 50 şi 100 comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de man ipulare
Deoarece micofenolatul mofetil a determinat efecte teratogene la şobolani şi iepuri, comprimatele de
Micofenolat mofetil Stada 500 mg nu trebuie sf ărâmate. Orice produs neutilizat sau material rezidual
trebuie elimin at în conformitate cu reglement ările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km. 6
300633 Timisoara
România
15
8. NUMĂRUL( ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7889/2015/01- 05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Dată Reînnoire Autorizație - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Micofenolat mofetil Stada 500 mg c omprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare c omprimat filmat conţine micofenolat mofetil 500 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate în formă de capsul ă, de culoare violet, gravate cu „APO” pe una dintre feţe şi cu
„ MYC 500” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Micofenolat mofetil Stada 500 mg c omprimate filmate este indicat, în asociere cu ciclosporină şi
corticosteroizi, p entru profilaxia rejetului acut de grefă la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant
alogen renal, cardiac sau hepatic.
4.2 Doze şi mod de administra re
Tratamentul cu m icofenolat mofetil trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialiş ti, cu
experienţă în abordarea terapeutică a transplantului.
C omprimatele filmate nu trebuie sfărâmate sau mestecate.
Doze
Utilizarea la pacienţii cu transplant renal
Adulţi: tratamentul oral cu micofenolat mofetil trebuie iniţiat în primele 72 ore după efectuarea
transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este de 1,0 g, administrată de două
ori pe zi (doza zilnică de 2 g).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani): doza recomandată de m icofenolat mofetil
este de 600 mg/m2, administrată oral, de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolatul
mofetil trebuie prescris doar la pacienţii cu suprafaţa corporală de cel puţin 1,25 m2. La pacienţii cu
suprafaţa corporală cuprinsă între 1,25 şi 1,5 m2 micofenolat ul mofetil poate fi prescris în doză de 750
2
mg de două ori pe zi (doza zilnică de 1,5 g). La pacienţii cu suprafaţa corporală mai mare de 1,5 m2
m icofenolat ul mofetil poate fi prescris în doză de 1 g de două ori pe zi (doza zilnică de 2 g). Deoar ece
unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la acest grup de vârstă, comparativ cu adulţii (vezi
pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării
medicamentului; aceasta trebuie să ţină cont de fa ctorii clinici relevanţi, inclusiv de severitatea
reacţiei.
Copii ( 65 ani)
La persoanele în vârstă sunt adecvate dozele recomandate de 1 g administrate de două ori pe zi la
pacienţii cu transplant renal şi dozele de 1,5 g administrate de două ori pe zi la pacienţii cu transplant
cardiac sau hepatic.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
C u excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, la pacienţii cu transplant renal şi cu
insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare <25 ml•min
-1•1 ,73 m-2) ut ilizarea dozelor
mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi trebuie evitată. De asemenea, aceşti pacienţi trebuie
monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii care prezintă întârziere
postoperatorie a reluării funcţiei gre fei renale (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind
utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi cu insuficienţă renală
cronică severă.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
L a pacienţii cu transpla nt renal şi cu afecțiuni severe ale parenchimului hepatic nu sunt necesare
ajustări ale dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant
cardiac şi cu afecțiune severă a parenchimului hepatic.
Tratamentul în timpul episoadelor de rejet
AMF (acid micofenolic) este metabolitul activ al micofenolatului mofetil. Rejetul transplantului renal
nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; ca urmare, nu este necesară reducerea dozelor sau
întreruperea administrării micofenolat mofetil. Nu există argumente pentru ajustarea dozei de
micofenolat mofetil după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică
obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.
3
Mod de administrare
Pentru administ rare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la
pct 6.1.
S -au observat reacţii de hipersensibilitate la micofenolat mofetil (vezi pct. 4.8).
Micofenolatul mofeti l este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).
Pentru informaţ ii privind utilizarea med icamentului în timpul sarcinii şi necesitatea utiliză rii
metodelor de contracepţ ie, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utiliz are
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând
m icofenolat mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, mai ales la
nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai degrabă de intensitatea şi durata
imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru
reducerea la minim a riscului de apariţie a neoplasmului cutanat, expunerea la lumina solară şi la
radiaţiile ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi prin utilizarea
unei creme cu factor de protecţie mare.
Pacientii trataţi cu m icofenolat mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie,
echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei hematogene.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, incluzând m icofenolat mofetil prezintă risc crescut
de infecţii cu germeni oportunişti (bacterii, fungi, virusuri şi protozoare), infecţi i letale şi sepsis (vezi
pct. 4.8). Printre infecţiile cu germeni oportunişti se numără cele cu virus BK asociate cu nefropatie şi
infecţiile cu virus JC asociate cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Aceste infecţii
sunt deseori legate de do za totală mare de imunosupresoare şi pot determina afecţiuni grave sau letale,
pe care medicii trebuie să le ia în consideraţie în cadrul diagnosticului diferenţial la pacienţii care
urmează tratament cu medicamente imunosupresoare şi care prezintă deterio rarea funcţiei renale sau
simptome neurologice.
Au fost raportate cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infectii recurente la pacienții cărora
li s -a administrat micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste
cazur i schimbarea micofenolatului mofetil cu un imunosupresor alternativ a dus aducerea valorilor
serice IgG la nor mal. Pacienților cărora li s-a administrat micofenolat mofetil la care apar infecții
recurente trebui e să li se măsoare imunoglobulinele serice. În cazurile, relevante clinic, de
hipogamaglobulinemie sustinută , o acțiune clinică coresp unzătoare trebuie să fie luată în considerare
ținându- se seama de efectele citostatice puternice pe care acidul micofenolic le are asupra limfocitelor
de tip T și B .
Au fost publicate rapoarte de bronș iectazii la adulți și copii care au utilizat micofenolat mofetil în
asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazu ri schimbarea micofenolatului mofetil cu
un alt imunosupresor a dus la o îmbunătățire a simptomelor respiratorii. Riscul de bronșiectazie poa te
fi legat de hipogamaglobulinemie sau de un efect direct asupra plămânului. Au fost, de asemenea
rapoarte izolate de afecțiuni pulmonare interstițiale și fibroză pulmonară, dintre care unele au fost
le tale (vezi pct 4.8). Se recomandă ca pacienții care dezvoltă simptome pulmonare persistente, cum
sunt tuse și dispnee, s ă fie evaluați .
Pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia neutropeniei,
care poate fi legată de administrarea micofenolat mofetil, de medicamentele administrate concomitent,
4
de infecţiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. La pacienţii care utilizează micofenolat
mofetil hemoleucograma trebuie efectuată săptamânal în prima lună , de două ori pe lună în a doua şi a
treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârşitul primului an de tratament . Dacă apare neutropenia
(numărul absolut de neutrofile <1,3 x 10
3/µl), poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă
a tratamentul ui cu micofenolat mofetil.
Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil în
asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil a indus AEP este
necunoscut. A EP poate fi tratată prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu m icofenolat
mofetil. La primitorii de transplant, modificări ale tratamentului cu m icofenolat mofetil pot fi
efectuate numai sub atentă supraveghere, pentru a reduce la minim riscul de rejet al grefei (vezi pct.
4.8).
Pacienţii trebuie a tenţionaţi că în timpul tratamentului cu m icofenolat mofetil vaccinările pot fi mai
puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.5).
Vaccinarea împotriva gri pei poate fi utilă. Medicii curanţi trebuie să respecte ghidurile naţionale de
vaccinare împotriva gripei.
Deoarece administrarea de m icofenolat mofetil a fost asociat ă cu o incidenţă crescută a evenimentelor
adverse l a nive lul aparatului digestiv, incluz ând cazurile rare de ulceraţie, hemoragie sau perforaţie la
nivelul tractului gastrointestinal, utilizarea trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni
activ e grave ale sistemului digestiv.
Micofenolat ul mofetil este un inhibitor al IM FDH (ino zin monofosfat dehidrogenaza). Ca urmare,
teoretic, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de hipoxantin -guanin-
fosforiboziltransferaz ă (HGF RT), cum sunt cei cu sindrom Lesch -Nyhan şi cei cu sindrom Kelley -
Seegmiller.
Se recomandă ca administrarea de m icofenolat mofetil nu trebuie să fie efectuată concomitent cu cea
a azatioprinei, deoarece nu s- a studiat administrarea unei astfel de asocieri.
Ţinând cont de reducerea semnificativă a ASC a AMF determinată de colestira mină, este necesară
precauţie în cazul administrării concomitente de micofenolat mofetil cu medicamente care
interferează circuitul enterohepatic, d in cauza posibilităţii de reducere a eficacităţii micofenolat ului
mofetil.
Nu s -a stabilit raportul risc/be neficiu în cazul administrării m icofenolatului mofetil în asociere cu
tacrolimus sau sirolimus (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S -au efectuat studii de interacţ iune numai la adulţi.
Aciclo vir
S -au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul mofetil a
fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării
aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineti cii GAMF (glucuronoconjugatul fenolic al
AMF) au fost minime (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a GAMF) şi nu sunt considerate
semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale GAMF, precum şi cele ale aciclovirului,
sunt crescute în caz de insuficienţă renal ă, există posibilitatea ca micofenolatul mofetil şi aciclovirul
sau pr ecursorii acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi ,
ca urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor pl asmatice ale ambelor medicamente.
Antiacide cu hidroxizi de magneziu şi de aluminiu
Absorbţia micofenolatului mofetil este scazută atunci când este administrat concomitent cu antiacide.
5
Colestiramină
După administrarea unei doze unice de 1,5 g de micofen olat mofetil la voluntarii sănătoşi trataţi
anterior cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s -a observat scăderea cu 40% a ASC a
AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, din cauza
posibili tăţii de scădere a eficacit ăţii micofenolat ului mofetil.
Medicamente care interferează circuitul enterohepatic
M edicamentele care interferează circuitul enterohepatic trebuie administrate cu precauţie d in cauza
potenţialului acestora de a reduce eficacit atea micofenolat ului mofetil.
Ciclosporină A
Parametrii farmacocinetici a i ciclosporinei A (CsA) nu sunt influenţaţi de către micofenolatul mofetil.
În contrast, dacă tratamentul asociat cu ciclosporină este oprit, s e anticipează creşterea cu aproximativ
30% a ASC a AMF.
Ganciclovir
P e baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unic ă, în care s- au utilizat dozele orale
recomandate de micofenolat mofetil în asociere cu ganciclovir, administrat intravenos, şi cunoscând
efectele insuficienţei ren ale asupra profilului farmacocinetic al micofenolat ului mofetil (vezi pct. 4.2)
şi asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor
medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale GAMF şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări
importante ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat mofetil.
La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat mofetil şi
ganciclovir sau pr ecursorii acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate
de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale
Far macocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate de administrarea
concomitentă a micofenolat ului mofetil (vezi şi pct. 5.2).
Rifampicină
L a pacienţii care nu utilizează şi ciclosporină, administrarea concomitentă de m icofenolat mofetil şi
rifampicină a determinat scăderea expunerii la AMF (ASC
0- 12 ore) cu 18% până la 70%. Se recomandă
monitorizarea expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de m icofenolat mofetil, pentru
menţinerea eficacităţii clinice în cazul admi nistrării concomitente de rifampicin ă.
Sirolimus
L a pacienţii cu transplant renal, administrarea de micofenolat mofetil în asociere cu CsA a determinat
scăderea expunerii la AMF cu 30- 50%, comparativ cu pacienţii trataţi sirolimus în asociere cu doze
sim ilare de micofenolat mofetil (vezi şi pct. 4.4).
Sevelamer
S -au observat scăderi ale C
max şi ASC0- 12 ore ale AMF cu 30% şi , respectiv 25%, atunci când
micofenolatul mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică ( adică
rejetul grefei). Cu toate acestea, se recomandă administrarea micofenolat mofetil cu cel puţin o or ă
înainte de sau la trei ore după administrarea sevelamer, pentru a reduce la minim impactul asupra
absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea mic ofenolat de mofetil în asociere cu alţi
chelatori de fosfaţi , alţii decât sevelamer.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Nu s -au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF.
Norfloxacină şi metronidazol
La voluntarii sănătoşi, nu s -au observat interacţiuni sem nificative atunci când micofenolatul mofetil s -
a administrat în asociere cu norfloxacină , respective cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea
6
norfloxacină şi metronidazol scade concentraţia plasmatică a AMF cu aproximativ 30%, după
administrarea unei doze unice de micofenolat mofetil.
Ciprofloxacină şi amoxicilină plus acid clavulanic
L a pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor de
AMF în aintea administrării următoarei doze în zilele de după iniţier ea tratamentului oral cu
ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe
parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea
tratamentului cu acesta. Este posi bil ca modificarea concentraţiei înaintea administrării următoarei
doze să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale a AMF. Ca urmare, o modificare a dozei
de m icofenolat mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei
grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizarea clinică atentă în timpul administrării
concomitente şi imediat după tratamentul antibiotic.
Tacrolimus
La pacienţii cu transplant hepatic la care s -a iniţia t tratamentul cu micofenolat mofetil şi tacrolimus,
ASC şi C
max ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului mofetil, nu au fost semnificativ influenţate
prin administrarea concomitentă de tacrolimus. Î n contrast, s-a observat o creştere cu aproximativ
20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat mofetil (1,5 g de
două ori pe zi) la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal
concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de administrarea de mi cofenolat
mofetil (vezi şi pct. 4.4).
Alte interacţiuni
A dministrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţe a determinat
creşterea de 3 ori a ASC a G AMF. Astfel, alte substanţe despre care se cunoaşte că sunt eliminate prin
secreţie tubulară renală pot intra în competiţie cu GAMF şi, prin aceasta, pot determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale GAMF sau a altor substanţe care se elimină prin secreţie tubulară.
Vaccinuri cu virusuri vii
V accinurile cu virusuri vii nu trebui e administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar . Răspunsul
imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea,s arcina şi alăptarea
Sarcina
Se recomandă ca tratamentul cu micofenolat mofetil să nu fie ini ţiat înainte de obţinerea unui rezultat
negativ al testului de sarcină. Înainte de iniţierea tratamentului, pe parcursul şi timp de 6 săptamâni
după încetarea tratamentului cu m icofenolat mofetil trebuie utilizate metode contraceptive eficace
(vezi pct. 4.5). Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului curant dacă ramân
gravide.
Utilizarea m icofenolat mofetil nu este recomandată în timpul sarcinii şi trebuie să fie rezervată
cazurilor în care nu este disponibilă o alternativă de tratament mai adecvată. Micofenolatul mofetil
trebuie utilizat la gravide numai dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeste riscul potenţial la făt.
Există date limitate privind utilizarea micofenolatului mofetil la gravide. Cu toate acestea, la copiii
proveniţi din paciente expuse în timpul sarcinii la micofenolat mofetil în asociere cu alte medicamente
imunosupresoare au fost raportate malformaţii congenitale incluzând malformaţii ale urechii, adică
anomalii de formare sau absenţa urechii externe/medii. Au fost raportate cazuri de avort spontan la
pacientele expuse la micofenolat mofetil. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Alăptare
La şobolani, s -a demonstrat ca micofenolatul mofetil este excretat în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest
medicament este excretată în laptele uman. Deoarece la sugarii alimentaţi natural există riscul
7
apariţiei reacţiilor adverse determinate de micofenolat mofetil , administrarea acestuia este
contraindicată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Profilul farmacodinamic şi reacţiile adverse rapo rtate indică faptul că apariţia unui astfel de efect este
puţin probabilă.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice
Principalele reacţii adverse asociate administrării micofenolatului mofetil în asociere cu ciclosporină şi
corticosteroizi includ diaree, leucopenie, sepsis şi vărsături; există dovezi privind o frecvenţă mai mare de
apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4).
Tumori maligne
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosup resor cu asocieri de medicamente, incluzând
m icofenolat mofetil prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, mai ales la
nivel cutanat (vezi pct. 4.4). Boala limfoproliferativă sau limfomul au apărut la 0,6 % dintre pacienţii
cărora li s -a administrat micofenolat mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare, în
cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţi cu transplant renal (date obţinute în cazul
administrării dozei de 2 g), cardiac sau hepatic, care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an.
Carcinoamele cutanate (altele decât melanomul malign) au apărut la 3,6% dintre pacienţi; alte tipuri
de tumori maligne au apărut la 1,1% dintre pacienţi. Datele privind siguranţa administrării pe o
perioadă de 3 ani la pacienţii cu transplant renal şi la cei cu transplant cardiac, nu au evidenţiat
modificări neaşteptate ale incidenţei tumorilor maligne, comparativ cu datele obţinute într -o perioadă
de 1 an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de ce l puţin 1 an, dar mai puţin de 3 ani.
Infecţii cu germeni oportunişti
Toţi pacienţii cu transplant prezintă risc crescut de apariţie a infecţiilor cu germeni oportunişti; acest
risc a crescut odată cu doza totală de imunosupresoare administrată (vezi pct. 4.4). Infecţiile cu
germeni oportunişti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu
transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g), cardiac şi hepatic, cărora li s -a
administrat micofenolat mofetil ( 2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost
urmăriţi timp de cel puţin 1 an, au fost candidoze cutaneo- mucoase, viremie cu citomegalovirus
(CMV) /sindrom determinat de citomegalovirus (CMV) şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul
pacienţilor cu viremie cu citomegalovirus (CMV) /sindrom determinat de CMV a fost de 13,5%.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani )
Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse raportate într -un studiu clinic în care au fost incluşi 92 copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, cărora li s -a administrat pe cale orală micofenolat
mofetil, în doză de 600 mg/m
2 de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la adulţii
cărora li s -a administrat 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea, următoarele
evenimente adverse având relaţie de cauzalitate cu tratamentul au fost mai frecvente la copii şi
adolescenţi , mai ales la copiii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu cele apărute la adulţi: di aree, sepsis,
leucopenie, anemie şi infecţie.
Persoane în vârstă (≥65 ani):
În general, persoanele în vârstă (≥ 65 ani) pot avea un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse ca
urmare a imunosupresiei. Persoanele în vârstă, cărora li administrează micofenolat mofetil ca parte a
tratamentului imunosupresor asociat, pot avea un risc crescut de a dezvolta anumite infecţii (incluzând
boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastrointestinale şi
edem pulmonar, comparativ cu persoanele mai tinere.
8
Alte reacţii adverse
Reacţiile adverse, probabil sau posibil legate de administrarea micofenolatului mofetil, raportate la
≥ 1/10 şi la ≥ 1/100 dar la <1/10 dintre pacienţii cărora li s -a administrat micofenolat mofetil în c adrul
studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal (date obţinute în cazul
administrării dozei de 2 g), cardiac şi hepatic sunt prezentate în tabelul următor.
Reacţiile adverse, probabil sau posibil legate de administrarea micof enolatului de mofetil,
raportate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic, în studiile clinice în care s -a utilizat
micofenolat de mofetil în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi.
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sistem e şi organe şi sunt prezentate în funcţie de
frecvenţa de apariţie, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecarei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
9
Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Sepsis, candidoză gastrointestinală, infecţii ale
tractului urinar, herpes simplex, herpes zoster
Frecvente Pneumonie, gripă, infecţii ale tractului respirator,
candidoză la nivelul tractului respirator, infecţii
gastrointestinale, candidoză, gastroenterită,
infecţii, bronşită, faringită, sinuzită, micoze
cutanate, candidoză cutanată, candidoză vaginală,
rinită
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi)
Foarte frecvente –
Frecvente Neoplasm cutanat, tumori benigne cutanate
Tulburări hematologice
şi limfatice
Foarte frecvente Leucopenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, leucocitoză
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Foarte frecvente –
Frecvente Acidoză, hiperkaliemie, hipokaliemie,
hiperglicemie, hipomagneziemie, hipocalcemie,
hipercolesterolemie, hiperlipidemie,
hipofosfatemie, hiperuricemie, gută, anorexie
Tulburări psihice Foarte frecvente –
Frecvente Agitaţie, stare confuzională, depresie, anxietate,
gândire anormală, insomnie
Tulburări ale sistemului
nervos
Foarte frecvente –
Frecvente Convulsii, hipertonie, tremor, somnolenţă, sindrom
miastenic, ameţeli, cefalee, parestezii, disgeuzie
Tulburări cardiace Foarte frecvente –
Frecvente Tahicardie
Tulburări vasculare Foarte frecvente –
Frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială,
vasodilataţie
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Foarte frecvente –
Frecvente Revărsat pleural, dispnee, tuse
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente Vărsături, durere abdominală, diaree, greaţă
Frecvente Hemoragie gastrointestinală, peritonită, ileus,
colită, ulcer gastric, ulcer duodenal, gastrită,
esofagită, stomatită, constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, eructaţii
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente –
Frecvente Hepatită, icter, hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente –
Frecvente Hipertrofie cutanată, erupţie cutanată tranzitorie,
acnee, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente –
Frecvente Artralgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Foarte frecvente –
Frecvente Insuficienţă renală
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente –
Frecvente Edeme, febră, frisoane, durere, stare generală de
rău, astenie
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente –
Frecvente Creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor
10
hepatice, creşterea creatininemiei, creşterea
concentraţiei plasmatice a lactatdehidrogenazei,
creşterea uremiei, creşterea concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline, scădere ponderală
Notă: în studiile de fază III privind prevenirea rejetului transplantului renal, cardiac, respectiv hepatic
au fost incluşi 501 pacienţi (trataţi cu 2 g micofenolat mofetil pe zi), 289 pacienţi (t rataţi cu 3 g
micofenolat mofetil pe zi) şi, respectiv 277 pacienţi (trataţi cu 2 g micofenolat mofetil administrat
intravenos/3 g administrat oral pe zi).
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă
Tipurile de reacţii adverse rap ortate după punerea pe piaţă a micofenolatului mofetil sunt similare
celor observate în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal, cardiac
şi hepatic. Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos,
frecvenţele de apariţie fiind prezentate între paranteze, în cazul în care acestea au putut fi determinate.
Tulburări gastrointestinale
H iperplazie gingivală (≥1/100 şi <1/10), colită incluzând colită determinată de virusul citomegalic
(≥1/100 şi <1/10), pancreatită (≥1/100 şi <1/10) şi atrofie a vilozităţilor intestinale.
Tulburări determinate de imunosupresie
S -a raportat apariţia unor infecţii grave care pot pune în pericol viaţa, incluzând meningită,
endocardită, tuberculoză şi inf ecţii determinate de micobacterii atipice. La pacienţii trataţi cu
medicamente imunosupresoare incluzând micofenolat mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie
asociată virusului BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC. S-au
raportat agranulocitoză (≥1/1000 şi <1/100) şi neutropenie; prin urmare, se recomandă monitorizarea
periodică a pacienţilor care utilizează micofenolat mofetil (vezi pct. 4.4). S -au raportat cazuri de
anemie aplastică şi supresie medulară la paci enţii trataţi cu micofenolat mofetil, unele dintre acestea
evoluând cu deces.
Tulburări hematologice şi limfatice
Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii trataţ i cu micofenolat mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a
neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger -Huet. Aceste modificări nu sunt associate cu
deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste m odificări pot sugera o
“deviere de stânga” a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn de infecţie
la pacienţii imunodeprimaţi cum sunt cei la care se administrează micofenolat mofetil.
Hipersensibilitate
S -au raportat reacţ ii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem şi reacţii anafilactice.
Afecţiuni congenitale
P entru informaţii suplimentare vezi pct. 4.6.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
A u existat raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele
letale, la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Au fost, de
asemenea, rapo rtate cazuri de bronșiectazii la copii și adulți (cu frecvență necunoscută).
Tulburări ale sistemului imunitar: hipogamaglobulinemi a a fost raportată la pac ienții tratați cu
micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare (cu frecvență necunoscută).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea med icamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
11
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Raportările de supradozaj cu micofenolat mofetil au provenit din studii clinice ş i din experienţ a de
după punerea pe piaţă. În multe dintre aceste cazuri de supradozaj nu au fost raportate evenimente
adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele se
încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului.
Se a nticipează ca un supradozaj ul cu micofenolat mofetil să determine deprimarea accentuată a
sistemului imunitar şi creşterea susceptibilităţii la infecţii, precum şi supresie medulară (vezi pct. 4.4).
În caz de apariţie a neutropeniei, administrarea de m icofenolat mofetil trebuie întreruptă sau trebuie
redusă doza (vezi pct. 4.4).
Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi semnificative clinic de AMF sau GAMF.
Chelatorii acizilor biliari, cum este colestir amina, pot elimina AMF prin reducerea recirculării
enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06.
Mecanism de acțiu ne
Micofenolatul mofetil este esterul 2 -morfolinoetil al acidului micofenolic (AMF). AMF este un
inhibitor puternic , selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei şi, prin
urmare , inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului g uanozină, fără încorporare în ADN. Deoarece
proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, în timp
ce celelalte tipuri de celule pot utiliza căi a lternative, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra
limfocitelor decât asupra altor celule.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrare orală, micofenolatul mofetil este absorbit rapid şi în proporţie mare şi este
metabolizat complet presistemic la metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demos trează supresia
rejetului acut de grefă după efectuarea transplant ului renal, activitatea imunosupresivă a
micofenolatului mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a
micofenolatului mofetil administrat pe cale orală , estimată pe baza ASC a AMF este de 94%
comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului mofetil. Alimentele
nu au avut niciun efect asupra gradului de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului mofetil când
acesta a fost admi nistrat în doză de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu toate
acestea, C
max a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor.
Distribuție
După administrare orală, micofenolatul mofetil nu este decelabil în plasmă. La concentraţii pla smatice
clinic relevante, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice. Ca rezultat al
recirculării enterohepatice, de regulă se observă creşteri secundare ale concentraţiei plasmatice a
AMF, la aproximativ 6- 12 ore după administrare. A dministrarea concomitentă a colestiraminei (4 g de
trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit
enterohepatic semnificativ.
12
Metabolizare
AMF este metabolizat, în principal, prin intermediul glucuronil tra nsferazei, formând
glucuronoconjugatul fenolic al AMF ( GAMF), care nu este activ farmacologic.
Eliminare
O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină sub formă de AMF (100 µg/ml) sunt îndepărtate cantităţi
mici de G AMF.
În perioada imediat următoare transplantului (<40 zile posttransplant), pacienţii cu transplant renal,
cardiac şi hepatic s-au observat ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici şi C
max cu
aproximativ 40% mai mici comparativ cu perioada tardivă posttransplant (la 3- 6 luni posttransplant).
Insuficienţă renală
Într -un studiu cu administ rare de doză unică (6 subiecţi/grup), ASC medii ale AMF la subiecţii cu
insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare <25 ml•min
-1•1 ,73 m-2) au fost cu 28- 75%
mai mari comparativ cu valorile medii înregistrate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai
mici de insuficienţă renală. Cu toate acestea, valorile medii ale ASC ale GAMF după administrarea
unei doze unice au fost de 3–6 ori mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală severă comparativ cu
subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau la subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu eliminarea renală a
G AMF. Nu s -a studiat administrarea de doze repetate de micofenolat mofetil la pacienţii cu
insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la
pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.
Întârzierea reluarii funcţiei rinichiului transplantat
La pacienţii cu întârziere a reluării posttransplant a funcţiei rinichiului grefat, valorile medii ASC ale
AMF
0- 12 ore au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei
rinichiului transplantat . Valorile medii ASC ale G AMF
0-12 ore au fost de 2 – 3 ori mai mari decât la
pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului gre fat. Este posibil să apară creşterea tranzitorie
a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei
rinichiului grefat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de m icofenolat mofetil.
Insuficienţă hepatic ă
La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesele de glucuronoconjugare hepatică a AMF au fost relativ
neafectate de afecțiunea parenchimatoasă hepatică. Efectele afecțiunii hepatice asupra acestui proces
depind, probabil , de particularităţile acesteia. Cu to ate acestea, afecțiunile hepatice cu afectare
predominant biliară, cum este ciroza biliară primitivă, pot avea un efect diferit.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani)
Parametrii farmacocinetici au fost evaluaţi la 49 copii şi adoles cenţi cu transplant renal, cărora li s-a
administrat micofenolat mofetil în doză de 600 mg/m
2 de două ori pe zi. Această doză a determinat
obţinerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s -
a administrat micofenolat mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi în perioada imediat următoare şi
perioada tardivă posttransplant. Valorile ASC ale AMF în perioadele precoce şi tardivă posttransplant
au fost similare pentru toate grupele de vârstă.
Persoane în vârstă (≥65 ani)
La persoanele în vârstă, nu s -a evaluat în mod specific profilul farmacocinetic al micofenolatului
m of etil.
Contraceptive orale
13
Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a
micofenolatului mofe til (vezi, de asemenea, pct. 4.5). Într -un studiu privind administrarea
concomitentă de micofenolat mofetil (1 g de două ori pe zi) şi contraceptive orale care conţin
etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), de sogestrel
(0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (care nu au fost
tratate cu un alt medicament imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s- a demonstrat
că nu există nicio influenţă relevantă c linic a micofenolatului mofetil asupra suprimării ovulaţiei de
către contraceptivele orale. Concentraţiile plasmatice de hormon luteinizant (LH), hormon
foliculostimulant (FSH) şi progesteron nu au fost influenţate semnificativ.
5.3 Date preclinice de sig uranţă
În modelele experimentale, micofenolatul mofetil nu s -a dovedit a fi carcinogen. Cea mai mare doz ă
testată în studiile privind carcinogenitatea la animale a determinat o expunere sistemică (ASC sau
C
max) de 2 – 3 ori mai mare decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării în
clinică a dozei recomandate de 2 g pe zi şi de 1,3 – 2 ori mai mare (ASC sau C
max) decât cea observată
la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării dozei clinic e recomandate de 3 g pe zi.
Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor
de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au demonstrat potenţialul micofenolatului mofetil de a
produce aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de m ecanismul de acţiune farmacodinamic
adică inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele susceptibile . Alte teste in vitro pentru detectarea
mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.
Micofenolatul mofetil nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul
administrării dozelor orale de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării
acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor
recoman date în clinică la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de 1,3 – 2 ori mai mare decât
expunerea realizată în cazul administrării în clinică a dozelor recomandate la pacienţii cu transplant
cardiac (3 g pe zi). Într -un studiu care a evalu at efectele toxice asupra fertilităţii şi funcţiei de
reproducere la femelele de şobolan, dozele orale de 4,5 mg/kg şi zi au determinat malformaţii
(incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de pui, în absenţa toxicităţii materne.
Expunerea si stemică în cazul administrării acestei doze a fost de aproximativ 0,5 ori mai mare decât
expunerea realizată în cazul administrării în clinică a dozelor recomandate la pacienţii cu transplant
renal (2 g pe zi) şi de aproximativ 0,3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării
dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi). La următoarea generaţie
sau la femele nu s- a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii şi reproducerii.
În studiile privin d teratogenitatea efectuate la şobolani şi iepuri, resorbţiile şi malformaţiile fetale au
apărut la şobolani în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie,
agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile
incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum sunt cord ectopic, rinichi ectopici şi hernie
diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării
acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât de 0,5 ori expunerea realizată în cazul
administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de
aproximtiv de 0,3 ori expunerea realizată în cazul administrării dozelor rec omandate în clinică la
pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi) ( vezi pct. 4.6).
Sistemele hematopoietic şi limf atic au fost principalele sisteme afectate în studiile privind toxicitate a
efectuate cu micofenolat mofetil la şobolan, şoarece, câine şi m aimuţă. Aceste efecte au apărut la
nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul administrării
dozei de 2 g pe zi, recomandată la pacienţii cu transplant renal. Efectele gastrointestinale au fost
observate la câine, la nivele de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în
cazul administrării dozelor recomandate. Efectele gastrointestinale şi renale apărute ca urmare a
deshidratării au fost observate, de asemenea, la maimuţă, în cazul admini strării celor mai mari doze
(nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate
14
nonclinică al micofenolatului mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse observate în
studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de siguranţă cu relevanţă mai mare pentru
pacienţi (vezi pct.4.8).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 112
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Stear at de magneziu
Film
O padry Purple 20B50135IH compus din
H ipromeloză 3cP
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan (E 171)
M acrogol 400
Hipromeloză 50cP
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere: 3 ani.
Flacoane d in PEÎD : 3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C . A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC -PV dC/ Aluminiu: 50, 150 și 250 comprimate filmate .
F laco ane din PEÎD : 50 şi 100 comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de man ipulare
Deoarece micofenolatul mofetil a determinat efecte teratogene la şobolani şi iepuri, comprimatele de
Micofenolat mofetil Stada 500 mg nu trebuie sf ărâmate. Orice produs neutilizat sau material rezidual
trebuie elimin at în conformitate cu reglement ările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km. 6
300633 Timisoara
România
15
8. NUMĂRUL( ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7889/2015/01- 05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Dată Reînnoire Autorizație - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
