NARATRIPTAN STADA HEMOFARM 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Naratriptan STADA Hemofarm 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine naratriptan 2,5 mg, sub formă de clorhidrat de naratriptan
Excipienţi cu efect cunoscut:
Un comprimat conţine lactoză 174,8 mg.
Un comprimat conţine lecitină din soia 0,28 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare verde.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Naratriptan STADA Hemofarm este indicat în tratamentul acut al fazei de cefalee a episoadelor de
migrenă cu sau fără aură.
4.2 Doze şi mod de administrare
Naratriptan STADA Hemofarm trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul episodului de
migrenă, dar este la fel de eficace şi dacă este administrat într-un stadiu ulterior.
Naratriptan STADA Hemofarm comprimate filmate nu trebuie utilizat profilactic.
Comprimatele filmate Naratriptan STADA Hemofarm trebuie înghiţite întregi, cu apă.
Adulţi (cu vârsta 18-65 ani):
Doza recomandată este de un comprimat Naratriptan STADA Hemofarm 2,5 mg.
Dacă simptomele migrenei reapar, după un răspuns iniţial, poate fi administrată o a doua doză,
asigurându-se un interval de minim patru ore între cele două doze. Doza totală de naratriptan nu trebuie să
depăşească două comprimate a 2,5 mg într-un interval de 24 de ore.
2
Dacă pacientul nu răspunde după administrarea primei doze de Naratriptan STADA Hemofarm, nu
trebuie administrată o a doua doză pentru acelaşi episod, deoarece nu va aduce nici un beneficiu.
Naratriptan STADA Hemofarm poate fi utilizat pentru episoadele ulterioare de migrenă.
Copii și adolescenți
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani)
În cadrul unui studiu clinic efectuat la adolescenţi, a fost observată o rată de răspuns foarte mare la
administrarea de placebo. La acest grup de vârstă nu a fost demonstrată eficacitatea naratriptanului şi
utilizarea sa nu poate fi recomandată.
Copii (cu vârsta sub 12 ani)
Din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea, administrarea Naratriptan STADA
Hemofarm nu este recomandată la copiii cu vârsta sub 12 ani.
Persoane în vârstă (cu vârsta peste 65 de ani)
Siguranţa şi eficacitatea naratriptanului la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani nu a fost evaluată şi, de
aceea, utilizarea sa la această grupă de vârstă nu poate fi recomandată.
Insuficienţă renală
Doza maximă zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată este de un comprimat de
2,5 mg. Utilizarea naratriptanului la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Doza maximă zilnică la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este de un comprimat
de 2,5 mg. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă admistrarea naratriptanului este contraindicată.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă, soia, arahide sau la oricare dintre excipienţi listați la pct
6.1.;
- Pacienţi cu infarct miocardic în antecedente sau cu boală cardiacă ischemică, spasm coronarian
(angină Prinzmetal), boală vasculară periferică sau pacienţi care prezintă semne sau simptome
caracteristice bolii cardiace ischemice;
- Pacienţi cu antecedente de accident vascular cerebral (AVC) sau accident vascular cerebral
ischemic tranzitoriu (AIT);
- Pacienţi cu hipertensiune arterială moderată sau severă sau hipertensiune arterială uşoară
necontrolată terapeutic;
- Pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <15 ml/min) sau insuficienţă
hepatică severă (clasa Child-Pugh C).
- Administrarea concomitentă a ergotaminei, derivaţilor de ergotamină (incluzând metisergidă) sau
a oricărui triptan/agonist al receptorilor serotoninergici de tip 5hidroxitriptamină
1 (5-HT1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Naratriptanul trebuie utilizat numai în cazurile cu diagnostic clar de migrenă.
Naratriptan nu este indicat pentru ameliorarea simptomelor în caz de migrenă hemiplegică, bazilară sau
oftalmoplegică.
3
Similar altor medicamente indicate în migrenă, înaintea tratării cefaleei la pacienţi nediagnosticaţi
anterior cu migrenă, precum şi a pacienţilor cu migrenă care prezintă simptome atipice, se recomandă
precauţie pentru excluderea altor afecţiuni neurologice potenţial severe. Trebuie avut în vedere faptul că
pacienţii cu migrenă pot prezenta un risc crescut pentru evenimente vasculare cerebrale (de exemplu
accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu).
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării naratriptanului în timpul fazei de aură, anterioară
debutului cefaleei.
Similar altor agonişti ai receptorilor 5-HT
1, naratriptanul nu trebuie administrat pacienţilor care prezintă
factori de risc pentru boală cardiacă ischemică, incluzând acei pacienţi care fumează mai multe pachete
de ţigări pe zi sau utilizatori ai tratamentului de substituţie cu nicotină, fără efectuarea evaluării
cardiovasculare (vezi pct. 4.3). Trebuie luate măsuri speciale în cazul femeilor în postmenopauză,
bărbaţilor cu vârsta peste 40 de ani, care prezintă aceşti factori de risc
Totuşi, este posibil ca aceste evaluări să nu identifice fiecare pacient care are o afecţiune cardiacă şi, în
cazuri foarte rare, la pacienţi fără boală cardiovasculară de fond, după administrarea de agonişti ai
receptorilor 5-HT
1, au apărut evenimente cardiace grave.
După administrare, naratriptanul poate fi asociat cu simptome tranzitorii, incluzând dureri precordiale şi
senzaţie de constricţie toracică, care pot fi intense şi pot iradia la nivelul gâtului (vezi pct. 4.8). În cazul în
care se suspicionează că aceste simptome sunt determinate de o boală cardiacă ischemică, se recomandă
întreruperea administrării de naratriptan şi evaluarea corespunzătoare a pacientului.
Naratriptanul conţine un compus sulfonamidic şi, de aceea, există un risc teoretic de reacţii de
hipersensibilitate la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.
Doza recomandată de naratriptan nu trebuie depăşită.
După administrarea concomitentă cu triptani şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS)/inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN), a fost raportat sindrom serotoninergic
(incluzând manifestări cum sunt status mental modificat, instabilitate a sistemului nervos vegetativ şi
tulburări neuromusculare). Dacă tratamentul concomitent cu naratriptan şi ISRS/IRSN este justificat
clinic, se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor, în special în timpul iniţierii tratamentului, la
creşterea dozelor sau la adăugarea altor medicamente serotoninergice (vezi pct. 4.5).
În timpul administrării concomitente de triptani şi preparate pe bază de plante medicinale care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum) reacţiile adverse pot să apară mai frecvent.
ee poate determina agravarea acesteia. În
prezenţa sau suspectarea acestei situaţii trebuie întrerupt tratamentul şi se recomandă efectuarea unui
consult medical de specialitate. Diagnosticul abuzului de medicaţie pentru cefalee trebuie suspectat la
pacienţii care prezintă frecvent sau zilnic cefalee, în ciuda (sau din cauza) utilizării regulate a medicaţiei
pentru cefalee.
Comprimatele de Naratriptan STADA Hemofarm conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice nu au evidenţiat interacţiuni cu alcoolul etilic sau cu alimentele.
4
In vitro, naratriptanul nu a inhibat enzimele de tip monoaminoxidaze. Din această cauză nu au fost
derulate studii de interacţiune in vivo cu inhibitorii monoaminooxidazei.
În urma studiilor in vitro s-a concluzionat că în metabolizarea limitată a naratriptanului sunt implicate o
gamă largă de izoenzime ale citocromului P450. Din această cauză, sunt puţin probabile interacţiuni
medicamentoase semnificative cu enzimele specifice ale citocromului P450 (vezi pct. 5.2).
În cadrul studiilor clinice nu s-au observat interacţiuni cu beta blocantele, antidepresivele triciclice sau
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei.
Contraceptivele orale reduc clearance-ul total al naratriptanului cu 30%, iar fumatul creşte clearance-ul
total cu 30%. Cu toate acestea, nu este necesară modificarea dozelor.
Deoarece 60% din doza de naratriptan este eliminată pe cale renală, secreţia renală activă reprezentând
aproximativ 30% din clearance-ul total, sunt posibile interacţiuni cu alte medicamente excretate tot pe
cale renală. Totuşi, datorită profilului de siguranţă al naratriptanului, inhibarea secreţiei naratriptanului
este probabil de o importanţă redusă, în schimb trebuie luată în considerare posibilitatea ca naratriptanul
să inhibe secreţia activă a altor medicamente.
Există date limitate privind interacţiunile cu ergotamina, medicamente conţinând ergotamină,
dihidroergotamină (DHE) sau sumatriptan. Există posibilitatea teoretică de creştere a riscului producerii
spasmului coronarian la administrarea acestor medicamente concomitent cu agonişti ai receptorilor
serotoninergici de tip 5-HT
1 (vezi pct. 4.3).
Înaintea administrării unui medicament conţinând ergotamină sau a altui triptan/agonist al receptorilor
serotoninergici de tip 5-HT
1 trebuie lăsat un interval de cel puţin 24 de ore după administrarea
naratriptanului. Invers, trebuie lăsat un interval de cel puţin 24 de ore de la administrarea unui
medicament conţinând ergotamină înaintea administrării de naratriptan
Au fost raportate cazuri de pacienţi cu simptome sugerând un sindrom serotoninergic (incluzând status
mental modificat, tulburări vegetative şi neuromusculare) ca urmare a utilizării concomitente de inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN) şi
triptani (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea,sarcina şi alăptarea
Sarcina
La om, nu a fost stabilită siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii. Evaluarea studiilor
experimentale la animale nu a indicat efecte teratogene directe. Totuşi, la iepuri au fost observate
întârzieri ale osificării fetale şi posibile efecte asupra viabilităţii fetale.
Administrarea de naratriptan poate fi luată în considerare numai dacă beneficiul aşteptat pentru mamă
depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Naratriptanul şi/sau metaboliţii înrudiţi sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Au fost observate
efecte tranzitorii asupra dezvoltării prenatale şi postnatale a şobolanilor nou-născuţi doar în cazul unei
expuneri materne considerabil mai mari decât expunerea maximă la om. Nu s-au efectuat studii care să
determine valoarea excreţiei naratriptanului în lapte la femeile care alăptează. Se recomandă ca expunerea
sugarului să fie minimizată prin evitarea alăptării la sân timp de 24 de ore după administrare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Se
recomandă prudenţă la pacienţii care desfăşoară operaţiuni ce necesită îndemânare (de exemplu
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor), deoarece somnolenţa poate apărea ca un rezultat al
migrenei.
4.8 Reacţii adverse
Unele dintre simptomele raportate ca reacţii adverse pot face parte din episodul de migrenă.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: anafilaxie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: senzaţie de înţepături, ameţeli, somnolenţă
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: tulburări de vedere
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: bradicardie, tahicardie, palpitaţii
Foarte rare: spasme arteriale coronariene, angină pectorală, infarct miocardic
Tulburări vasculare
Foarte rare: ischemie vasculară periferică
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: greaţă şi vărsături
Rare: colită ischemică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, edem facial
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: senzaţie de greutate (de obicei tranzitorie, poate fi intensă şi poate afecta orice parte
a corpului, inclusiv toracele sau gâtul)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: senzaţie de căldură, stare generală de rău/fatigabilitate
Mai puţin frecvente: durere, senzaţie de presiune sau de apăsare. Aceste simptome sunt în general
tranzitorii, pot fi intense şi pot afecta orice parte a corpului, incluzând toracele şi gâtul.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creştere a tensiunii arteriale cu aproximativ 5 mmHg (tensiunea sistolică) şi cu 3
mmHg (tensiunea diastolică) pe o perioadă de până la 12 ore după administrare.
În cazuri foarte rare, acest medicament poate produce reacții alergice din cauza lecitinei din soia.
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Administrarea unei doze mari de 25 mg naratriptan la un bărbat sănătos a determinat tensiune arterială
crescută cu până la 71 mm Hg şi a dus la apariţia de evenimente adverse, incluzând senzaţie de leşin,
tensiune la nivelul gâtului, oboseală şi lipsă a coordonării. Tensiunea arterială a revenit la valorile iniţiale
la 8 ore de la administrarea dozei, fără nicio intervenţie farmacologică.
Nu se cunoaşte efectul hemodializei sau al dializei peritoneale asupra concentraţiei plasmatice de
naratriptan
Abordare terapeutică
Dacă apare supradozajul cu naratriptan, pacientul trebuie monitorizat timp de cel puţin 24 de ore şi
vitale, dacă este necesar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agonişti selectivi ai serotoninei (receptorilor 5-HT
1), codul ATC: N02CC02.
Mecanism de acţiune
S-a demonstrat că naratriptanul este un agonist selectiv al receptorilor 5-hidroxi-triptaminei
1 (5-HT1) care
mediază contracţia vasculară. Naratriptanul prezintă afinitate mare pentru receptorii umani recombinaţi
5HT
1B şi 5HT1D, se crede că receptorul uman 5-HT1B corespunde receptorului 5-HT1 vascular care
mediază contracţia vaselor de sânge intracraniene. Naratriptanul are un efect redus sau nu are efect asupra
altor subtipuri de receptori 5-HT (5-HT
2, 5-HT3, 5-HT4 şi 5-HT7).
La animale, naratriptanul determină vasoconstricţie la nivelul arterei carotide. În plus, studiile
experimentale efectuate la animale sugerează că naratriptanul inhibă activitatea nervului trigemen.
Ambele acţiuni pot contribui la efectul naratriptanului asupra migrenei la om.
În cadrul studiilor clinice, debutul efectului terapeutic a apărut după o oră de la administrare, iar
eficacitatea maximă a fost atinsă în 4 ore. Eficacitatea iniţială a naratriptanului 2,5 mg a fost mai mică
comparativ cu a sumatriptanului 100 mg. Totuşi, eficacitatea pe o perioadă de 24 de ore a fost similară în
cazul ambelor substanţe active, iar frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse în cadrul studiilor clinice a
fost mai redusă în cazul dozelor de naratriptan 2,5 mg decât în cazul celor de sumatriptan 100 mg. Nu au
fost efectuate studii care să compare naratriptan 2,5 mg cu sumatriptan 50 mg.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, naratriptanul este rapid absorbit, iar concentraţiile plasmatice maxime au fost
observate după 2-3 ore. După administrarea unui comprimat de naratriptan 2,5 mg, C
max este de
aproximativ 8,3 ng/ml (IÎ 95%: 6,5 până la 10,5 ng/ml) la femei şi de 5,4 ng/ml (IÎ 95%: 4,7 până la 6,5
ng/ml) la bărbaţi.
7
După administrarea pe cale orală, biodisponibilitatea este de 74% la femei şi de 63% la bărbaţi, fără
diferenţe în ce priveşte eficacitatea şi tolerabilitatea în utilizarea clinică. Din această cauză, nu este
necesară ajustarea dozelor în funcţie de sexul pacientului.
Volumul de distribuţie al naratriptanului este de 170 l. Legarea de proteinele plasmatice este redusă
(29%).
Timpul mediu de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice (t
1/2) este de 6 ore.
După administrarea intravenoasă, clearance-ul mediu a fost de 470 ml/min la bărbaţi şi de 380 ml/min la
femei. Clearance-ul renal este similar atât la bărbaţi cât şi la femei, având o valoare de 220 ml/min şi este
mai mare decât rata de filtrare glomerulară, sugerând că naratriptanul este secretat activ la nivelul
tubulilor renali. Naratriptanul este excretat în principal prin urină, cu 50% din doză recuperată regăsită
sub formă nemetabolizată, iar 30% regăsită sub formă de metabolit inactiv. In vitro, naratriptanul a fost
metabolizat prin intermediul unui game largi de izoenzime ale citocromului P 450. În consecinţă, nu sunt
anticipate interacţiuni medicamentoase metabolice semnificative (vezi pct. 4.5).
Naratriptanul nu inhibă enzimele citocromului P450. Nu se cunoaşte dacă naratriptanul are vreun efect
inductor asupra izoenzimelor umane, totuşi, nu s-a demonstrat că ar produce modificări semnificative în
exprimarea izoformelor hepatice ale citocromului P450 la şobolani.
Grupe speciale de pacienţi
Persoane în vârstă
În cadrul aceluiaşi studiu, la subiecţii vârstnici sănătoşi (n=12) clearance-ul a fost mai mic cu 26%, iar
ASC a fost mai mare cu 30%, comparativ cu subiecţii tineri sănătoşi (n=12) (vezi pct. 4.2).
Sex
ASC şi Cmax ale naratriptanului au fost cu aproximativ 35% mai reduse la bărbaţi faţă de femei, posibil
din cauza utilizării concomitente a contraceptivelor orale, totuşi, în cazul utilizării clinice nu au fost
observate diferenţe de eficacitate şi tolerabilitate.
Din această cauză, nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de sex (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Principala cale de eliminare a naratriptanului este excreţia renală. Din această cauză expunerea la
naratriptan poate fi mai mare la pacienţii cu afecţiuni renale.
În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi femei şi bărbaţi cu insuficienţă renală (clearance al
creatininei 18 până la 115 ml/min, n=15) grupaţi în funcţie de sex, vârstă şi greutate (n=8), pacienţii cu
insuficienţă renală au prezentat o creştere cu aproximativ 80% a t
1/2 şi o reducere cu aproximativ 50% a
clearance-ului, comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
După administrare orală, ficatul joacă un rol mai puţin important în clearance-ul naratriptanului. În cadrul
unui studiu clinic care a comparat pacienţi cu insuficienţă hepatică femei şi bărbaţi (clasa Child-Pugh A
sau B, n=8) grupaţi în funcţie de sex, vârstă şi greutate, cu subiecţi sănătoşi la care s-a administrat
naratriptan pe cale orală, pacienţii cu insuficienţă hepatică au prezentat o creştere cu aproximativ 40% a
t
1/2 şi o reducere cu aproximativ 30% a clearance-ului (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
8
În cadrul studiilor de toxicitate după administrarea unei doze unice şi după doze repetate au fost observate
efecte preclinice numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om.
Un set standard de teste privind genotoxicitatea nu a indicat că naratriptanul ar prezenta potenţial
genotoxic.
În cadrul studiilor de carcinogenitate efectuate la şoareci şi şobolani nu fost descoperite tumori relevante
pentru utilizarea clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Maltodextrină
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat (din porumb)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Film Opadry Green II
Alcool polivinilic, talc, dioxid de titan (E171), macrogol 3350, lecitină (din soia), oxid galben de fer
(E172), Indigotină (E132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) conţinând 2, 3, 6, 10, 12, 18 sau 24 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu poate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Stada Hemofarm SRL
9
Calea Torontalului, km. 6
300633 Timişoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7929/2015/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2011
Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Naratriptan STADA Hemofarm 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine naratriptan 2,5 mg, sub formă de clorhidrat de naratriptan
Excipienţi cu efect cunoscut:
Un comprimat conţine lactoză 174,8 mg.
Un comprimat conţine lecitină din soia 0,28 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare verde.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Naratriptan STADA Hemofarm este indicat în tratamentul acut al fazei de cefalee a episoadelor de
migrenă cu sau fără aură.
4.2 Doze şi mod de administrare
Naratriptan STADA Hemofarm trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul episodului de
migrenă, dar este la fel de eficace şi dacă este administrat într-un stadiu ulterior.
Naratriptan STADA Hemofarm comprimate filmate nu trebuie utilizat profilactic.
Comprimatele filmate Naratriptan STADA Hemofarm trebuie înghiţite întregi, cu apă.
Adulţi (cu vârsta 18-65 ani):
Doza recomandată este de un comprimat Naratriptan STADA Hemofarm 2,5 mg.
Dacă simptomele migrenei reapar, după un răspuns iniţial, poate fi administrată o a doua doză,
asigurându-se un interval de minim patru ore între cele două doze. Doza totală de naratriptan nu trebuie să
depăşească două comprimate a 2,5 mg într-un interval de 24 de ore.
2
Dacă pacientul nu răspunde după administrarea primei doze de Naratriptan STADA Hemofarm, nu
trebuie administrată o a doua doză pentru acelaşi episod, deoarece nu va aduce nici un beneficiu.
Naratriptan STADA Hemofarm poate fi utilizat pentru episoadele ulterioare de migrenă.
Copii și adolescenți
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani)
În cadrul unui studiu clinic efectuat la adolescenţi, a fost observată o rată de răspuns foarte mare la
administrarea de placebo. La acest grup de vârstă nu a fost demonstrată eficacitatea naratriptanului şi
utilizarea sa nu poate fi recomandată.
Copii (cu vârsta sub 12 ani)
Din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea, administrarea Naratriptan STADA
Hemofarm nu este recomandată la copiii cu vârsta sub 12 ani.
Persoane în vârstă (cu vârsta peste 65 de ani)
Siguranţa şi eficacitatea naratriptanului la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani nu a fost evaluată şi, de
aceea, utilizarea sa la această grupă de vârstă nu poate fi recomandată.
Insuficienţă renală
Doza maximă zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată este de un comprimat de
2,5 mg. Utilizarea naratriptanului la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Doza maximă zilnică la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este de un comprimat
de 2,5 mg. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă admistrarea naratriptanului este contraindicată.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă, soia, arahide sau la oricare dintre excipienţi listați la pct
6.1.;
- Pacienţi cu infarct miocardic în antecedente sau cu boală cardiacă ischemică, spasm coronarian
(angină Prinzmetal), boală vasculară periferică sau pacienţi care prezintă semne sau simptome
caracteristice bolii cardiace ischemice;
- Pacienţi cu antecedente de accident vascular cerebral (AVC) sau accident vascular cerebral
ischemic tranzitoriu (AIT);
- Pacienţi cu hipertensiune arterială moderată sau severă sau hipertensiune arterială uşoară
necontrolată terapeutic;
- Pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <15 ml/min) sau insuficienţă
hepatică severă (clasa Child-Pugh C).
- Administrarea concomitentă a ergotaminei, derivaţilor de ergotamină (incluzând metisergidă) sau
a oricărui triptan/agonist al receptorilor serotoninergici de tip 5hidroxitriptamină
1 (5-HT1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Naratriptanul trebuie utilizat numai în cazurile cu diagnostic clar de migrenă.
Naratriptan nu este indicat pentru ameliorarea simptomelor în caz de migrenă hemiplegică, bazilară sau
oftalmoplegică.
3
Similar altor medicamente indicate în migrenă, înaintea tratării cefaleei la pacienţi nediagnosticaţi
anterior cu migrenă, precum şi a pacienţilor cu migrenă care prezintă simptome atipice, se recomandă
precauţie pentru excluderea altor afecţiuni neurologice potenţial severe. Trebuie avut în vedere faptul că
pacienţii cu migrenă pot prezenta un risc crescut pentru evenimente vasculare cerebrale (de exemplu
accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu).
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării naratriptanului în timpul fazei de aură, anterioară
debutului cefaleei.
Similar altor agonişti ai receptorilor 5-HT
1, naratriptanul nu trebuie administrat pacienţilor care prezintă
factori de risc pentru boală cardiacă ischemică, incluzând acei pacienţi care fumează mai multe pachete
de ţigări pe zi sau utilizatori ai tratamentului de substituţie cu nicotină, fără efectuarea evaluării
cardiovasculare (vezi pct. 4.3). Trebuie luate măsuri speciale în cazul femeilor în postmenopauză,
bărbaţilor cu vârsta peste 40 de ani, care prezintă aceşti factori de risc
Totuşi, este posibil ca aceste evaluări să nu identifice fiecare pacient care are o afecţiune cardiacă şi, în
cazuri foarte rare, la pacienţi fără boală cardiovasculară de fond, după administrarea de agonişti ai
receptorilor 5-HT
1, au apărut evenimente cardiace grave.
După administrare, naratriptanul poate fi asociat cu simptome tranzitorii, incluzând dureri precordiale şi
senzaţie de constricţie toracică, care pot fi intense şi pot iradia la nivelul gâtului (vezi pct. 4.8). În cazul în
care se suspicionează că aceste simptome sunt determinate de o boală cardiacă ischemică, se recomandă
întreruperea administrării de naratriptan şi evaluarea corespunzătoare a pacientului.
Naratriptanul conţine un compus sulfonamidic şi, de aceea, există un risc teoretic de reacţii de
hipersensibilitate la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.
Doza recomandată de naratriptan nu trebuie depăşită.
După administrarea concomitentă cu triptani şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS)/inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN), a fost raportat sindrom serotoninergic
(incluzând manifestări cum sunt status mental modificat, instabilitate a sistemului nervos vegetativ şi
tulburări neuromusculare). Dacă tratamentul concomitent cu naratriptan şi ISRS/IRSN este justificat
clinic, se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor, în special în timpul iniţierii tratamentului, la
creşterea dozelor sau la adăugarea altor medicamente serotoninergice (vezi pct. 4.5).
În timpul administrării concomitente de triptani şi preparate pe bază de plante medicinale care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum) reacţiile adverse pot să apară mai frecvent.
ee poate determina agravarea acesteia. În
prezenţa sau suspectarea acestei situaţii trebuie întrerupt tratamentul şi se recomandă efectuarea unui
consult medical de specialitate. Diagnosticul abuzului de medicaţie pentru cefalee trebuie suspectat la
pacienţii care prezintă frecvent sau zilnic cefalee, în ciuda (sau din cauza) utilizării regulate a medicaţiei
pentru cefalee.
Comprimatele de Naratriptan STADA Hemofarm conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice nu au evidenţiat interacţiuni cu alcoolul etilic sau cu alimentele.
4
In vitro, naratriptanul nu a inhibat enzimele de tip monoaminoxidaze. Din această cauză nu au fost
derulate studii de interacţiune in vivo cu inhibitorii monoaminooxidazei.
În urma studiilor in vitro s-a concluzionat că în metabolizarea limitată a naratriptanului sunt implicate o
gamă largă de izoenzime ale citocromului P450. Din această cauză, sunt puţin probabile interacţiuni
medicamentoase semnificative cu enzimele specifice ale citocromului P450 (vezi pct. 5.2).
În cadrul studiilor clinice nu s-au observat interacţiuni cu beta blocantele, antidepresivele triciclice sau
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei.
Contraceptivele orale reduc clearance-ul total al naratriptanului cu 30%, iar fumatul creşte clearance-ul
total cu 30%. Cu toate acestea, nu este necesară modificarea dozelor.
Deoarece 60% din doza de naratriptan este eliminată pe cale renală, secreţia renală activă reprezentând
aproximativ 30% din clearance-ul total, sunt posibile interacţiuni cu alte medicamente excretate tot pe
cale renală. Totuşi, datorită profilului de siguranţă al naratriptanului, inhibarea secreţiei naratriptanului
este probabil de o importanţă redusă, în schimb trebuie luată în considerare posibilitatea ca naratriptanul
să inhibe secreţia activă a altor medicamente.
Există date limitate privind interacţiunile cu ergotamina, medicamente conţinând ergotamină,
dihidroergotamină (DHE) sau sumatriptan. Există posibilitatea teoretică de creştere a riscului producerii
spasmului coronarian la administrarea acestor medicamente concomitent cu agonişti ai receptorilor
serotoninergici de tip 5-HT
1 (vezi pct. 4.3).
Înaintea administrării unui medicament conţinând ergotamină sau a altui triptan/agonist al receptorilor
serotoninergici de tip 5-HT
1 trebuie lăsat un interval de cel puţin 24 de ore după administrarea
naratriptanului. Invers, trebuie lăsat un interval de cel puţin 24 de ore de la administrarea unui
medicament conţinând ergotamină înaintea administrării de naratriptan
Au fost raportate cazuri de pacienţi cu simptome sugerând un sindrom serotoninergic (incluzând status
mental modificat, tulburări vegetative şi neuromusculare) ca urmare a utilizării concomitente de inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN) şi
triptani (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea,sarcina şi alăptarea
Sarcina
La om, nu a fost stabilită siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii. Evaluarea studiilor
experimentale la animale nu a indicat efecte teratogene directe. Totuşi, la iepuri au fost observate
întârzieri ale osificării fetale şi posibile efecte asupra viabilităţii fetale.
Administrarea de naratriptan poate fi luată în considerare numai dacă beneficiul aşteptat pentru mamă
depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Naratriptanul şi/sau metaboliţii înrudiţi sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Au fost observate
efecte tranzitorii asupra dezvoltării prenatale şi postnatale a şobolanilor nou-născuţi doar în cazul unei
expuneri materne considerabil mai mari decât expunerea maximă la om. Nu s-au efectuat studii care să
determine valoarea excreţiei naratriptanului în lapte la femeile care alăptează. Se recomandă ca expunerea
sugarului să fie minimizată prin evitarea alăptării la sân timp de 24 de ore după administrare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Se
recomandă prudenţă la pacienţii care desfăşoară operaţiuni ce necesită îndemânare (de exemplu
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor), deoarece somnolenţa poate apărea ca un rezultat al
migrenei.
4.8 Reacţii adverse
Unele dintre simptomele raportate ca reacţii adverse pot face parte din episodul de migrenă.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: anafilaxie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: senzaţie de înţepături, ameţeli, somnolenţă
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: tulburări de vedere
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: bradicardie, tahicardie, palpitaţii
Foarte rare: spasme arteriale coronariene, angină pectorală, infarct miocardic
Tulburări vasculare
Foarte rare: ischemie vasculară periferică
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: greaţă şi vărsături
Rare: colită ischemică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, edem facial
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: senzaţie de greutate (de obicei tranzitorie, poate fi intensă şi poate afecta orice parte
a corpului, inclusiv toracele sau gâtul)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: senzaţie de căldură, stare generală de rău/fatigabilitate
Mai puţin frecvente: durere, senzaţie de presiune sau de apăsare. Aceste simptome sunt în general
tranzitorii, pot fi intense şi pot afecta orice parte a corpului, incluzând toracele şi gâtul.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creştere a tensiunii arteriale cu aproximativ 5 mmHg (tensiunea sistolică) şi cu 3
mmHg (tensiunea diastolică) pe o perioadă de până la 12 ore după administrare.
În cazuri foarte rare, acest medicament poate produce reacții alergice din cauza lecitinei din soia.
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Administrarea unei doze mari de 25 mg naratriptan la un bărbat sănătos a determinat tensiune arterială
crescută cu până la 71 mm Hg şi a dus la apariţia de evenimente adverse, incluzând senzaţie de leşin,
tensiune la nivelul gâtului, oboseală şi lipsă a coordonării. Tensiunea arterială a revenit la valorile iniţiale
la 8 ore de la administrarea dozei, fără nicio intervenţie farmacologică.
Nu se cunoaşte efectul hemodializei sau al dializei peritoneale asupra concentraţiei plasmatice de
naratriptan
Abordare terapeutică
Dacă apare supradozajul cu naratriptan, pacientul trebuie monitorizat timp de cel puţin 24 de ore şi
vitale, dacă este necesar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agonişti selectivi ai serotoninei (receptorilor 5-HT
1), codul ATC: N02CC02.
Mecanism de acţiune
S-a demonstrat că naratriptanul este un agonist selectiv al receptorilor 5-hidroxi-triptaminei
1 (5-HT1) care
mediază contracţia vasculară. Naratriptanul prezintă afinitate mare pentru receptorii umani recombinaţi
5HT
1B şi 5HT1D, se crede că receptorul uman 5-HT1B corespunde receptorului 5-HT1 vascular care
mediază contracţia vaselor de sânge intracraniene. Naratriptanul are un efect redus sau nu are efect asupra
altor subtipuri de receptori 5-HT (5-HT
2, 5-HT3, 5-HT4 şi 5-HT7).
La animale, naratriptanul determină vasoconstricţie la nivelul arterei carotide. În plus, studiile
experimentale efectuate la animale sugerează că naratriptanul inhibă activitatea nervului trigemen.
Ambele acţiuni pot contribui la efectul naratriptanului asupra migrenei la om.
În cadrul studiilor clinice, debutul efectului terapeutic a apărut după o oră de la administrare, iar
eficacitatea maximă a fost atinsă în 4 ore. Eficacitatea iniţială a naratriptanului 2,5 mg a fost mai mică
comparativ cu a sumatriptanului 100 mg. Totuşi, eficacitatea pe o perioadă de 24 de ore a fost similară în
cazul ambelor substanţe active, iar frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse în cadrul studiilor clinice a
fost mai redusă în cazul dozelor de naratriptan 2,5 mg decât în cazul celor de sumatriptan 100 mg. Nu au
fost efectuate studii care să compare naratriptan 2,5 mg cu sumatriptan 50 mg.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, naratriptanul este rapid absorbit, iar concentraţiile plasmatice maxime au fost
observate după 2-3 ore. După administrarea unui comprimat de naratriptan 2,5 mg, C
max este de
aproximativ 8,3 ng/ml (IÎ 95%: 6,5 până la 10,5 ng/ml) la femei şi de 5,4 ng/ml (IÎ 95%: 4,7 până la 6,5
ng/ml) la bărbaţi.
7
După administrarea pe cale orală, biodisponibilitatea este de 74% la femei şi de 63% la bărbaţi, fără
diferenţe în ce priveşte eficacitatea şi tolerabilitatea în utilizarea clinică. Din această cauză, nu este
necesară ajustarea dozelor în funcţie de sexul pacientului.
Volumul de distribuţie al naratriptanului este de 170 l. Legarea de proteinele plasmatice este redusă
(29%).
Timpul mediu de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice (t
1/2) este de 6 ore.
După administrarea intravenoasă, clearance-ul mediu a fost de 470 ml/min la bărbaţi şi de 380 ml/min la
femei. Clearance-ul renal este similar atât la bărbaţi cât şi la femei, având o valoare de 220 ml/min şi este
mai mare decât rata de filtrare glomerulară, sugerând că naratriptanul este secretat activ la nivelul
tubulilor renali. Naratriptanul este excretat în principal prin urină, cu 50% din doză recuperată regăsită
sub formă nemetabolizată, iar 30% regăsită sub formă de metabolit inactiv. In vitro, naratriptanul a fost
metabolizat prin intermediul unui game largi de izoenzime ale citocromului P 450. În consecinţă, nu sunt
anticipate interacţiuni medicamentoase metabolice semnificative (vezi pct. 4.5).
Naratriptanul nu inhibă enzimele citocromului P450. Nu se cunoaşte dacă naratriptanul are vreun efect
inductor asupra izoenzimelor umane, totuşi, nu s-a demonstrat că ar produce modificări semnificative în
exprimarea izoformelor hepatice ale citocromului P450 la şobolani.
Grupe speciale de pacienţi
Persoane în vârstă
În cadrul aceluiaşi studiu, la subiecţii vârstnici sănătoşi (n=12) clearance-ul a fost mai mic cu 26%, iar
ASC a fost mai mare cu 30%, comparativ cu subiecţii tineri sănătoşi (n=12) (vezi pct. 4.2).
Sex
ASC şi Cmax ale naratriptanului au fost cu aproximativ 35% mai reduse la bărbaţi faţă de femei, posibil
din cauza utilizării concomitente a contraceptivelor orale, totuşi, în cazul utilizării clinice nu au fost
observate diferenţe de eficacitate şi tolerabilitate.
Din această cauză, nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de sex (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Principala cale de eliminare a naratriptanului este excreţia renală. Din această cauză expunerea la
naratriptan poate fi mai mare la pacienţii cu afecţiuni renale.
În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi femei şi bărbaţi cu insuficienţă renală (clearance al
creatininei 18 până la 115 ml/min, n=15) grupaţi în funcţie de sex, vârstă şi greutate (n=8), pacienţii cu
insuficienţă renală au prezentat o creştere cu aproximativ 80% a t
1/2 şi o reducere cu aproximativ 50% a
clearance-ului, comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
După administrare orală, ficatul joacă un rol mai puţin important în clearance-ul naratriptanului. În cadrul
unui studiu clinic care a comparat pacienţi cu insuficienţă hepatică femei şi bărbaţi (clasa Child-Pugh A
sau B, n=8) grupaţi în funcţie de sex, vârstă şi greutate, cu subiecţi sănătoşi la care s-a administrat
naratriptan pe cale orală, pacienţii cu insuficienţă hepatică au prezentat o creştere cu aproximativ 40% a
t
1/2 şi o reducere cu aproximativ 30% a clearance-ului (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
8
În cadrul studiilor de toxicitate după administrarea unei doze unice şi după doze repetate au fost observate
efecte preclinice numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om.
Un set standard de teste privind genotoxicitatea nu a indicat că naratriptanul ar prezenta potenţial
genotoxic.
În cadrul studiilor de carcinogenitate efectuate la şoareci şi şobolani nu fost descoperite tumori relevante
pentru utilizarea clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Maltodextrină
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat (din porumb)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Film Opadry Green II
Alcool polivinilic, talc, dioxid de titan (E171), macrogol 3350, lecitină (din soia), oxid galben de fer
(E172), Indigotină (E132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) conţinând 2, 3, 6, 10, 12, 18 sau 24 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu poate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Stada Hemofarm SRL
9
Calea Torontalului, km. 6
300633 Timişoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7929/2015/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2011
Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
