PLATOSIN 1 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Platosin 0,5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Platosin 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 0,5 mg
Un mililitru Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 1 mg
Fiecare mililitru soluţie conţine sodiu 3,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, de culoare galben pal, lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Platosin este indicat în tratamentul:
- cancerului testicular metastatic sau avansat
- cancerului ovarian metastatic sau avansat
- carcinomului de vezică urinară metastatic sau avansat
- carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului metastatic sau avansat
- carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici metastatic sau avansat
- carcinomului pulmonar cu celule mici metastatic sau avansat.
Cisplatina este indicată în asociere cu radioterapie în tratamentul carcinomului de col uterin.
Cisplatina poate fi utilizată atât în monoterapie cât şi în terapie asociată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Platosin 0,5 şi 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă vor fi diluate înainte de administrare.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înaintea administrării, vezi pct. 6.6.
Adulţi şi copii
Doza de cisplatină depinde de afecţiunea primară, de reacţia anticipată şi de utilizarea cisplatinei ca
monoterapie sau ca parte a chimioterapiei asociate. Instrucţiunile privind dozajul sunt aplicabile atât
pentru adulţi, cât şi pentru copii.
2
Pentru monoterapie sunt recomandate următoarele două regimuri de dozaj:
- 50 până la 120 mg/m2 în priză unică, la intervale de 3 până la 4 săptămâni;
- 15 – 20 mg/m2 şi zi timp de cinci zile, la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
Dacă cisplatina este utilizată în chimioterapie asociată, doza de cisplatină trebuie redusă. O doză
obişnuită este de 20 mg/m2 sau mai mult la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
Pentru tratamentul cancerului de col uterin se utilizează în asociere cu radioterapia. O doză obişnuită
este de 40 mg/m2 săptămânal timp de 6 săptămâni.
Pentru atenţionări sau precauţii ce trebuie avute în vedere înainte de începerea următorului ciclu de
tratament, vezi pct. 4.4.
Grupe speciale de pacienți
La pacienţii cu insuficienţă renală sau depresia măduvei osoase, doza trebuie redusă în mod
corespunzător.
Hidratarea
O hidratare adecvată trebuie menţinută cu 2 până la 12 ore anterior adminstrării şi încă cel puţin 6 ore
după adminsitrarea de cisplatină. Hidratarea este necesară pentru a crea diureza necesară în timpul şi
după tratamentul cu cisplatină. Aceasta se realizează prin perfuzie intravenoasă cu una din următoarele
soluţii:
soluţie de clorură de sodiu 0,9%;
amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5% (1:1).
Hidratarea anterior tratamentului cu cisplatină:
Perfuzie intravenoasă cu 100–200 ml/oră timp de 6 până la 12 ore, într-o cantitate totală de cel
puţin 1l.
Hidratarea după terminarea administrării de cisplatină:
Perfuzie intravenoasă a încă 2 litri cu o viteză de 100-200 ml/oră timp de 6 până la 12 ore.
Dacă secreţia urinară este mai mică de 100-200 ml/oră în urma hidratării, atunci este necesară diureza
forţată. Aceasta se poate realiza prin administrarea intravenoasă de 37,5 g manitol sub formă de soluţie
10% (manitol 375 ml soluţie 10%) sau prin adminsitrarea unui diuretic dacă funcţia renală este
normală. Adminstrarea de manitol sau diuretic este necesară şi când doza administrată de cisplatină
este mai mare de 60 mg/m
2.
Este necesar ca pacientul să consume cantităţi mari de lichide timp de 24 de ore după perfuzia cu
cisplatină, pentru a asigura o secreţie urinară adecvată.
Mod de administrare
Soluţia de cisplatină perfuzabilă preparată în conformitate cu instrucţiunile (vezi pct. 6.6.) trebuie
administrată în perfuzie intravenoasă în decurs de 6 până la 8 ore.
Pentru administrare, trebuie evitat orice dispozitiv care conţine aluminiu şi care poate intra în contact
cu cisplatina (seturi pentru perfuzii intravenoase, ace, catetere, seringi) (vezi pct. 6.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alți
compuși ai platinei.
Cisplatina este contraindicată la pacienţii cu mielosupresie, cu neuropatii determinate de cisplatină la
pacienţii deshidrataţi (hidratarea anterioară şi ulterioară este necesară pentru a preveni insuficienţa
renală gravă), la cei cu insuficienţă renală pre-existentă (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) şi la cei
cu insuficienţă auditivă, deoarece cisplatina este nefrotoxică şi neurotoxică (în special ototoxică).
Aceste fenomene toxice pot fi cumulative, dacă tulburările de acest tip pre-există. Pacientele care
primesc cisplatină nu trebuie să alăpteze.
3
Administrarea concomitentă cu vaccinul pentru febra galbenă este contraindicată (vezi pct. 4.5)..
Utilizarea profilactică concomitentă a fenitoinei este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cisplatina reacţionează cu aluminiul formând un precipitat negru de platină. Toate trusele i.v., acele,
cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate.
Cisplatina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic oncolog calificat cu experienţă în
utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Monitorizarea şi gestionarea adecvată a tratamentului şi a complicaţiilor sale sunt posibile numai în
cazul în care sunt disponibile diagnosticul adecvat şi condiţiile exacte de tratament.
Înainte, în timpul şi după administrarea de cisplatină, trebuie determinaţi următorii parametrii,
respectiv funcţii organice:
- funcţia renală;
- funcţia hepatică;
- funcţiile hematopoiezei (numărul de eritrocite, leucocite şi trombocite);
- electroliţii serici (calciu, sodiu, potasiu, magneziu).
Aceste teste trebuie repetate săptămânal pe întreaga durată a tratamentului cu cisplatină.
Administrarea repetată de cisplatină trebuie amânată până când se obţin valori normale pentru
următorii parametrii:
Creatinina serică < 130 µmol/l, respectiv 1,5 mg/dl
Uree < 25 mg/dl
Leucocite > 4000/µl, respectiv > 4,0 x 109/l
Trombocite > 100000/µl, respectiv > 100 x 109/l
Audiogramă: rezultate în limita normală.
Nefrotoxicitatea
Cisplatina determină nefrotoxicitate cumulativă severă. O secreţie urinară de 100 ml/oră sau mai mare
va avea tendinţa de a reduce la minimum nefrotoxicitatea determinată de cisplatină. Acest lucru poate
fi realizat prin hidratarea cu 2 litri dintr-o soluţie intravenoasă corespunzătoare şi, în mod similar, după
administrarea de cisplatină (recomandat 2500 ml/m
2/24 ore). Dacă hidratarea este insuficientă pentru
menţinerea unei secreţii urinare adecvate, poate fi administrat un diuretic osmotic (de exemplu,
manitol). Diureza forţată prin hidratare sau prin hidratare şi diuretice adecvate înainte şi după
administrarea de cisplatină scade riscul nefrotoxicităţii. Hiperuricemia şi hiperalbuminemia pot
predispune la nefrotoxicitate indusă de cisplatină.
Neuropatii
Au fost raportate cazuri severe de neuropatii.
Aceste neuropatii pot fi ireversibile şi se pot manifesta prin parestezie, areflexie şi o pierdere
proprioceptivă şi o senzaţie de vibrare. De asemenea, a fost raportată o pierdere a funcţiei motorii.
Trebuie să se efectueze un examen neurologic la intervale regulate.
O atenţie specială trebuie acordată pacienţilor cu neuropatie periferică care nu este determinată de
cisplatină.
Ototoxicitatea
Ototoxicitatea a fost observată la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu o doză unică de 50 mg
cisplatină/m
2 şi se manifestă prin tinitus şi/sau scăderea percepţiei în special pentru sunetele cu
frecvenţă înaltă (4000 - 8000Hz). Ocazional, poate să apară scăderea capacităţii de a auzi tonuri de
4
conversaţie. Efectele ototoxice pot fi mult mai severe la copiii cărora li se administrează cisplatină.
Scăderea auzului poate fi unilaterală sau bilaterată şi tinde să devină mai frecventă şi severă cu
repetarea dozelor; cu toate acestea, foarte rar, s-a semnalat pierderea auzului dupa prima doză de
cisplatină. Ototoxicitatea poate fi accentuată prin iradiere prealabilă sau concomitentă la nivelul
craniului şi poate fi corelată cu concentraţia plasmatică maximă a cisplatinei. Nu se ştie dacă
ototoxicitatea indusă de cisplatină este reversibilă. Monitorizarea atentă a audiometriei trebuie să fie
efectuată înainte de iniţierea tratamentului şi înainte de începerea unui nou ciclu de tratament cu
cisplatină. De asemenea, s-a raportat toxicitate vestibulară. (vezi pct. 4.8).
Înainte de începerea tratamentului cu cisplatină şi întotdeauna înainte de începerea unui nou ciclu de
tratament trebuie efectuate audiograme.
Reacţii alergice
Similar altor compuşi ai platinei, pot să apară reacţii de hipersensibilitate care apar în cele mai multe
cazuri în timpul perfuziei şi necesită întreruperea perfuziei şi tratament simptomatic adecvat. În cazul
tuturor compuşilor cu platină au fost raportate reacţii încrucişate, uneori fatale (vezi pct. 4.3)
Au fost observate reacţii de tip anafilactic la cisplatină. Aceste reacţii pot fi controlate prin
administrarea de antihistaminice, adrenalină şi/sau glucocorticoizi.
Funcţia hepatică şi formula leucocitară
Formula leucocitară şi funcţia hepatică trebuie să fie monitorizate la intervale regulate.
Potenţialul carcinogen
La om, în cazuri rare, apariţia leucemiei acute a coincis cu utilizarea de cisplatină, care a fost în
general asociată cu alte medicamente cu efect leucemogen.
Cisplatina este mutagenă la bacterii şi produce aberaţii cromozomiale în culturi de celule de animale.
Carcinogenitatea este posibilă, dar nu a fost demonstrată. Cisplatina este teratogenetică şi
embriotoxică la şoareci.
Reacţii la locul injectării
În timpul administrării de cisplatină pot să apară reacţii la locul injectării. Având în vedere
posibilitatea de extravazare, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare pentru
posibile
infiltraţii în timpul administrării medicamentului. În acest moment, nu se cunoaşte un tratament
specific pentru reacţiile de extravazare.
Este necesară atenţie specială în cazul pacienţilor cu infecţii acute bacteriene sau virale.
Atenţionări
Acest medicament citostatic prezintă o toxicitate mai pronunţată decât prezintă de obicei
chimioterapicele antineoplazice.
S-a demonstrat că cisplatina este cumulativ ototoxică, nefrotoxică şi neurotoxică. Toxicitatea
determinată de cisplatină poate fi amplificată de utilizarea în asociere cu alte medicamente, care sunt
toxice pentru organele sau sistemele menţionate.
Toxicitatea renală, care este cumulativă, este severă şi necesită precauţii speciale în timpul
administrării medicamentului (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Deseori, după administrarea de cisplatină apar greaţă, vărsături şi diaree (vezi pct. 4.8). Aceste
simptome dispar la majoritatea pacienţilor în decurs de 24 de ore. Stări anorexice şi greaţă nu foarte
grave pot continua până la şapte zile după tratament.
Administrarea profilactică de antiemetice poate fi eficace în ameliorarea sau prevenirea greţei şi
vărsăturilor.
Trebuie compensată pierderea de lichid determinată de vărsături şi diaree.
5
De asemenea, este necesară supravegherea atentă pentru ototoxicitate, mielodepresie şi reacţii
anafilactice (vezi pct. 4.8).
S-a demonstrat că cisplatina are un potenţial mutagen. Poate, de asemenea, să aibă un efect dăunător
asupra fertilităţii. S-a demonstrat că alte substanţe antineoplastice au efect carcinogen şi această
posibilitate trebuie avută în vedere în cazul utilizării cisplatinei pe termen lung.
Pregătirea soluţiei intravenoase.
Atenţionări
Similar celorlalte medicamente cu potenţial toxic, sunt esenţiale măsuri de precauţie în timpul
manipulării soluţiei de cisplatină. Leziunile cutanate sunt posibile în caz de expunere accidentală la
medicament. Se recomandă să se poarte mănuşi. În cazul în care soluţia de cisplatină intră în contact
cu pielea sau cu mucoasele, spălaţi pielea sau mucoasele cu apă şi săpun din abundenţă.
Se recomandă respecatrea procedurilor corespunzătoare privind manipularea şi eliminarea
medicamentelor citostatice.
Înainte de administrarea soluţiei la pacient, trebuie să se verifice claritatea soluţiei şi absenţa
particulelor.
Acest medicament conţine 3,5 mg (0,154 mmol) sodiu per ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă. Acest
lucru trebuie
luat în considerare de către pacienţii care urmează o dietă cu restricţie la sare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente nefrotoxice
Administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice (de exemplu cefalosporine, aminoglicozide,
amfotericină B sau substanţe de contrast) sau ototoxice (de exemplu aminoglicozide) va potenţa
efectul toxic al cisplatinei asupra acestor organe. În timpul sau după tratamentul cu cisplatină este
necesară pudenţă în cazul substanţelor eliminate predominant renal, de exemplu medicamentele
citostatice cum sunt bleomicina şi metotrexatul, datorită potenţialului de eliminare renală redusă.
Toxicitatea renală determinată de ifosfamidă poate fi mai pronunţată atunci când se administrează în
asociere cu cisplatină sau la pacienţii cărora li s-a administrat anterior cisplatină.
În câteva cazuri, a fost observată reducerea concentraţiilor plasmatice ale litiului în urma tratamentului
cu cisplatină asociată cu bleomicină şi etopozidă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Apariţia nefrotoxicităţii determinată de cisplatină poate fi intensificată de tratamentul concomitent cu
antihipertensive care conţin furosemidă, hidralazină, diazoxid şi propranolol.
Poate fi necesară ajustarea dozei de alopurinol, colchicină, probenecid sau sulfinpirazonă dacă sunt
utilizate împreună cu cisplatina, deoarece cisplatina determină o creştere a concentraţiei serice de acid
uric.
Cu excepţia pacienţilor cărora li se administrează doze de cisplatină mai mari de 60 mg/m
2, a căror
secreţie urinară este mai mică de 1000 ml în 24 ore, nu trebuie indusă diureza forţată cu diuretice de
ansă, datorită posibilităţii de afectare a tractului urinar.
Utilizarea simultană de ifosfamidă determină creşterea excreţiei de proteine.
Medicamente ototoxice
Administrarea concomitentă de medicamente ototoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de
6
ansă) va potenţa efectul toxic al cisplatinei asupra funcţiei auditive. Cu excepţia pacienţilor cărora li se
administrează doze de cisplatină mai mari de 60 mg/m
2, a căror secreţie urinară este mai mică de
1000 ml în 24 ore, nu trebuie indusă diureza forţată cu diuretice de ansă, datorită posibilităţii de
afectare a tractului urinar şi ototoxicităţii.
Ifosfamida poate potenţa pierderea auzului determinată de cisplatină.
Vaccinuri vii atenuate
Vaccinul pentru febra galbenă este strict contraindicat, datorită riscului de apariţie a afecţiunilor
sistemice letale (vezi pct. 4.3). Având în vedere riscul de boală generalizată, se recomandă să se
utilizeze un vaccin inactiv, dacă este disponibil.
Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată în următoarele trei luni după
terminarea tratamentului cu cisplatină.
Anticoagulante orale
În cazul administrării concomitente de anticoagulante orale, este necesară creşterea frecvenţei de
monitorizare a INR.
Antihistaminice, fenotiazine şi altele
Utilizarea simultană de antihistaminice, buclizină, ciclizină, loxapină, meclozină, fenotiazină,
tioxanten sau trimetobenzamidă poate masca simptomele ototoxicităţii (cum sunt ameţeala şi
tinitusul).
Medicamente anticonvulsive
În timpul tratamentului cu cisplatină, concentraţiile plasmatice ale medicamentelor anticonvulsive pot
rămâne la niveluri subterapeutice.
Cisplatina poate reduce absorbţia fenitoinei, ceea ce duce la o reducere a controlului epileptic atunci
când fenitoina este administrată în terapia curentă. Pe durata tratamentului cu cisplatină, începerea
unui nou tratament anticonvulsivant cu fenitoină este total contraindicată (vezi pct. 4.3).
Combinația
Piridoxină + altretamină
Într-un studiu randomizat cu pacienţi cu carcinom ovarian avansat, răspunsul la terapie a fost
influenţat negativ atunci când piridoxina afost administrată concomitent cu altretamina
(hexametilmelamină) şi cisplatina.
Paclitaxel
Tratamentul cu cisplatină administrat anterior unei perfuzii cu paclitaxel poate reduce clearance-ul
paclitaxelului cu 33% şi, prin urmare, poate intensifica neurotoxicitatea.
Altele
Utilizarea simultană de mielosupresoare sau a radiaţiei va creşte efectul mielosupresor al cisplatinei.
Cisplatina administrată în asociere cu bleomicina şi vinblastina poate duce la apariţia fenomenului
Raynaud.
Într-un studiu cu pacienţi neoplazici cu tumori avansate sau metastatice, administrarea de docetaxel în
asociere cu cisplatina a indus efecte neurotoxice mai severe (în funcţie de doză şi senzitiv) decât
fiecare medicament în parte administrat în monoterapie în aceleaşi doze.
Medicamentele chelatoare cum este penicilamina pot reduce eficacitatea cisplatinei.
În cazul administrării concomitente de cisplatină şi ciclosporină trebuie luată în considerare
imunosupresia excesivă cu risc de limfoproliferare.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Dat fiind faptul că un tratament cu cisplatină poate produce infertilitate ireversibilă, se recomandă ca
bărbaţii care îşi doresc copii în viitor să solicite consiliere cu privire la crio- conservarea spermei
înainte de tratament.
Sarcina
Există insuficiente date privind utilizarea cisplatinei la femeile gravide. Cu toate acestea, pe baza
proprietăţilor farmacologice, cisplatina este suspectată de a determina defecte grave la naştere. Studiile
la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi carcinogenitate transplacentară
(vezi pct. 5.3). Cisplatina poate fi toxică pentru făt atunci când este administrată la femeile gravide.
Cisplatina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Pe durata tratamentului cu cisplatină şi minim 6 luni după tratament, trebuie să se utilizeze
măsuri contraceptive eficace pentru prevenirea sarcinii; această regulă se aplică pacienţilor de
ambele sexe.
Se recomandă o consultaţie genetică dacă pacienţii doresc să aibă copii după tratament.
Se recomandă o consultaţie preconceptuală atunci când pacienţii doresc să aibă copii după tratamentul
cu cisplatină.
Alăptarea
Cisplatina este excretată în laptele matern. Pacientele tratate cu cisplatină nu trebuie să
alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, profilul reacţiilor adverse (sistemul nervos central şi simţurile speciale) poate
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii cu aceste reacţii (de exemplu somnolenţă sau vărsături) trebuie să evite să conducă şi să
folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse depind de doza administrată şi pot avea efecte cumulative.
Evenimentele adverse cele mai frecvent raportate (>10%) ale cisplatinei au fost hematologice
(leucopenie, trombocitopenie şi anemie), gastro-intestinale (anorexie, greaţă, vărsături şi diaree),
tulburări vestibulare (deteriorări auditive), tulburări renale (insuficienţă renală, nefrotoxicitate,
hiperuricemie) şi febră.
Efecte toxice grave renale, medulare şi vestibulare au fost raportate la aproape o treime din pacienţii
cărora li s-a administrat o doză unică de cisplatină; efectele sunt, în general, cumulative şi dependente
de doză. Ototoxicitatea poate fi mai severă la copii.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare
(1/10000 şi 1/1000); foarte rare (1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente:.
Infecţii
a, sepsis.
8
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare:
Leucemie acută.
Cisplatina creşte riscul leucemiei secundare. Riscul leucemiei secundare este dependent de doză şi nu
este influenţat de vârstă sau sex.
Carcinogenitatea este teoretic posibilă (pe baza mecanismului de acţiune a cisplatinei).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente:
La 25-30% din pacienţii trataţi cu cisplatină s-au observat leucopenie, trombocitopenie şi anemie
dependente de doză, cumulative şi reversible în majoritatea cazurilor. Insuficienţă medulară osoasă.
Frecvente:
O scădere considerabilă a numărului de leucocite apare adesea la aproximativ 14 zile după
administrare (mai puţin de 1,5 × 10
9/l la 5% dintre pacienţi). O scădere a numărului de trombocite se
observă după aproximativ 21 de zile (mai puţin de 10% dintre pacienţi au prezentat un total mai mic
de 50 × 10
9/l) (perioada de recuperare este de aproximativ 39 de zile). Anemia (scăderea cu mai mult
de 2 g de hemoglobină) apare cu aproximativ aceeaşi frecvenţă, dar, în general, se declanşează mai
târziu decât leucopenia şi trombocitopenia.
Rare:
Anemia hemolitică pozitivă la testul Coombs a fost raportată şi a fost reversibilă dacă administrarea de
cisplatină a fost oprită. Au fost publicate articole referitoare la hemoliza posibil determinată de
cisplatină. În urma administrării unor doze mari de cisplatină pot să apară afecţiuni grave ale măduvei
osoase (inclusiv agranulocitoză şi/sau anaemie aplastică).
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente:
Reacţii de hipersensibilitate care pot apărea sub formă de erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, eritem
sau prurit alergic.
Rare:
Au fost raportate reacţii anafilactice; au fost raportate hipotensiune arterială, tahicardie, dispnee,
bronhospasm, edem facial şi febră.
Poate fi necesar tratament cu antihistaminice, epinefrină (adrenalină) şi corticosteroizi.
Imunosupresia a fost studiată.
Tulburări endocrine
Rare:
Creşterea amilazemiei.
Foarte rare:
Sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente:
Hiponatremie.
Mai puțin frecvente:
Hipomagnezemie.
Rare:
Hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipokaliemie cu spasme musculare şi/sau modificări ale
electrocardiogramei apar ca rezultat al afectării renale determinate de cisplatină, reducând astfel
resorbţia tubulară a cationilor.
Hipercolesterolemie.
Foarte rare:
Creşterea sideremiei.
Cu frecvenţă necunoscută:
Deshidratare, hiperuricemie, tetanie.
Tulburări ale sistemului nervos
9
Frecvente:
Neurotoxicitatea determinată de cisplatină este caracterizată prin neuropatie periferică (caracteristic
bilaterală şi senzorială) şi rar prin pierderea funcţiei tactile sau gustative sau prin nevrită retrobulbară
optică, cu reducerea acuităţii vizuale şi disfuncţie cerebrală (confuzie, dizartrie, cazuri individuale de
orbire corticală, pierderea memoriei, paralizie). Au fost raportate şi semnul Lhermitte, neuropatie
vegetativă şi mielopatie.
Rare:
Afecţiuni cerebrale (inclusiv complicaţii cerebrovasculare acute, arterită cerebrală, ocluzia arterei
carotide şi encefalopatie), convulsii, leucoencefalopatie, sindromul leucoencefalopatiei posterioare
reversibile.
Foarte rare:
Crize convulsive.
Cu frecvenţă necunoscută:
Accident cerebrovascular, atac cerebral hemoragic, atac cerebral ischemic, .ageuzie
Administrarea de cisplatină trebuie oprită imediat dacă apare vreunul dintre simptomele cerebrale
menţionate mai sus. Neurotoxicitatea determinată de cisplatină poate fi reversibilă. Cu toate acestea,
procesul este ireversibil pentru 30-50% dintre pacienţi, chiar şi după oprirea tratamentului.
Neurotoxicitatea poate să apară după prima doză de cisplatină sau după o terapie pe termen lung.
Neurotoxicitatea severă se poate produce la pacienţii cărora li s-a administrat cisplatină în concentraţii
mari sau pe o perioadă lungă de timp.
Tulburări oculare
Rare:
Orbirea în decursul unui tratament asociat cu cisplatină. Au fost raportate tulburări ale vederii în culori
şi ale motilităţii oculare după administrarea unor doze mari de cisplatină.
Foarte rare:
Edem papilar, nevrită optică şi orbire corticală au fost raportate în urma tratamentului cu cisplatină. A
fost raportat un caz de nevrită optică retrotubulară unilaterală cu scăderea acuităţii vizuale în urma
chimioterapiei asociate urmată de un tratament cu cisplatină.
Cu frecvenţă necunoscută:
Vedere înceţoşată, daltonism, tulburări retiniene.
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte frecvente:
Insuficienţa auditivă a fost studiată la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu 50 mg/m
2 cisplatină.
Defectul este cumulativ, poate fi ireversibil şi uneori se limitează la o ureche. Ototoxicitatea se
manifestă sub forma tinitusului şi/sau insuficienţei auditive la frecvenţe înalte (4000-8000 Hz).
Insuficienţa auditivă la frecvenţele de 250-2000 Hz (auzul normal) a fost observată la 10 până la 15%
dintre pacienţii.
Frecvente:
Pot apărea surditatea şi toxicitatea vestibulară asociate cu vertijul. Iradierea craniană anterioară sau
simultană creşte riscul de pierdere a auzului.
Rare:
Pacienţii pot să-şi piardă capacitatea de a purta o conversaţie normală. Insuficienţa auditivă indusă de
cisplatină poate fi gravă în cazul copiilor şi vârstnicilor (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Frecvente:
Au fost observate aritmie incluzând bradicardie, tahicardie şi alte modificări ale electrocardiogramei,
de exemplu modificări ale segmentului ST, semne de ischemie miocardică, în special în asociere cu
alte citotoxice.
Rare:
Hipertensiunea arterială şi infarctul miocardic pot apărea chiar şi după mai mulţi ani după
chimioterapie. Afecţiuni coronariene severe.
Foarte rare:
A fost raportat stopul cardiac în urma tratamentului cu cisplatină în asociere cu alte citotoxice.
10
Cu frecvenţă necunoscută:
Afecţiuni cardiace.
Tulburări vasculare
Frecvente:
Flebita poate apărea în zona injectării în urma administrării intravenoase.
Foarte rare:
Tulburări vasculare (ischemie miocardică sau cerebrală, insuficienţă circulatorie periferică asociată
sindromului Raynaud) au fost identificate în urma chimioterapiei cu cisplatină.
Cu frecvenţă necunoscută:
Microangiopatie trombotică (sindrom hemolitic uremic).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
Dispnee, pneumonie şi insuficienţă respiratorie.
Cu frecvenţă necunoscută:
Embolie pulmonară.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
Anorexie, greaţă, vărsături şi diaree apar în decurs de 1 şi 4 ore după administrarea de cisplatină (vezi
pct. 4.4).
Mai puţin frecvente:
Depuneri metalice pe gingii.
Rare:
Stomatită.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente:
Funcţie hepatică anormală cu creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi bilirubinemiei
reversibile.
Rare:
A fost observată reducerea concentraţiilor plasmatice ale albuminei în posibilă relaţie cu tratamentul
cu cisplatină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente:
Eritemul şi ulcerul cutanat pot să apară la locul injectării în urma administrării intravenoase.
Mai puţin frecvente:
Alopecie.
Cu frecvenţă necunoscut
ă:
Erupţie trecătoare pe piele.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută:
Spasme musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente:
Insuficienţă renală
b după o doză unică sau doze multiple de cisplatină. O disfuncţie renală uşoară şi
reversibilă se poate observa după o doză intermediară unică de cisplatină (20 mg/m2 până la
< 50 mg/m2). Administrarea unei doze unice mari (50-120 mg/m2) sau administrarea zilnică repetată
de cisplatină poate determina insuficienţă renală cu necroză renală tubulară manifestată prin uremie
sau anurie. Insuficienţa renală poate fi ireversibilă.
Nefrotoxicitatea este cumulativă şi poate apărea la 2-3 zile sau la două săptămâni după prima doză de
cisplatină. Pot creşte concentraţiile creatininei serice şi ureei. În urma unei doze unice de 50 mg/m
2 de
cisplatină a fost observată nefrotoxicitate la 28-36% dintre pacienţii fără hidratare adecvată (vezi pct.
11
4.4).
Hiperuricemia apare asimptomatic sau sub formă de gută. Hiperuricemia a fost raportată la 25-30%
dintre pacienţi în asociere cu nefrotoxicitatea. Hiperuricemia şi hiperalbuminemia pot predispune la o
nefrotoxicitate indusă de cisplatină.
Cu frecvenţă necunoscută:
Insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente:
Spermatogeneză şi ovulaţie anormală şi ginecomastie dureroasă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente:
Febra
Frecvente:
Extravazare la locul injectării
c.
Mai puţin frecvente:
Sughiţ, astenie, stare generală de rău.
a Complicaţii infecţioase care la unii pacienţi au condus la deces. b Creşteri ale BUN şi creatininei, acidului uric seric şi/sau o scădere a clearance-ului creatininei sunt
totalizate sub denumirea de insuficienţă renală.
c Toxicitate a ţesuturilor moi, inclusiv celulită, fibroze şi necroze (frecvente), durere (frecventă),
edeme (frecvente) şi eritem (frecvent), ca rezultat al extravazării.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Prudenţa este esenţială pentru prevenirea unei supradoze accidentale.
Supradozajul acut cu cisplatină se poate manifesta prin insuficienţă renală, insuficienţă hepatică,
surditate, toxicitate oculară (inclusiv dezlipire de retină), mielosupresie marcată, greaţă şi vărsături
netratabile şi/sau nevrită.
În caz de supradozaj (200 mg/m
2), sunt posibile efecte directe asupra centrului respirator, care pot să
determine afecţiuni respiratorii care pot pune viaţa în pericol şi tulburări ale echilibrului acido-bazic,
datorită trecerii barierei hematoencefalice.
Supradozajul poate fi letal.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu cisplatină. Se pare că hemodializa, chiar
dacă este efectuată la maxim 4 ore de la supradozaj, nu elimină semnificativ cisplatina din organism,
deoarece cisplatina se leagă rapid şi în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Hidratarea eficace şi diureza osmotică pot ajuta la reducerea toxicităţii, dacă sunt aplicate imediat
după supradozaj.
Tratamentul supradozajului trebuie să includă măsuri generale de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
12
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei,
Cod ATC: L01XA01
Cisplatina este un compus anorganic care conţine un metal greu [cis-diaminodicloridoplatină(II)].
Acesta inhibă sinteza ADN-ului prin formarea de legături încrucişate de ADN. Sinteza proteinelor şi
ARN-ului sunt inhibate într-un grad mai mic.
Deşi cel mai important mecanism de acţiune pare să fie inhibarea sintezei ADN-ului, alte mecanisme
pot, de asemenea, contribui la activitatea antineoplazică a cisplatinei, inclusiv la creşterea
imunogenităţii tumorale. Proprietăţile oncolitice ale cisplatinei sunt comparabile cu cele ale
medicamentelor alchilante. Cisplatina are, de asemenea, proprietăţi antibacteriene, radiosensibile şi
imunosupresive. Cisplatina pare să acţioneze nespecific asupra ciclului celular. Acţiunea citotoxică a
cisplatinei este determinată de legarea la toate bazele ADN, cu o preferinţă pentru poziţia N-7 a
guaninei şi adenozinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, cisplatina se distribuie rapid în toate ţesuturile; cisplatina pătrunde slab
în sistemul nervos central. Cele mai mari concentraţii sunt obţinute în ficat, rinichi, vezică urinară, ţesut
muscular, la nivel cutanat, testicule, prostată, pancreas şi splină.
După administrarea intravenoasă, eliminarea cisplatinei filtrate, nelegate de proteinele plasmatice este
bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial şi terminal de 10-20 minute, respectiv 32-53 minute.
Eliminarea întregii cantităţi de platină se produce trifazic, cu timpi de înjumătăţire plasmatică de 14
minute, 274 minute, respectiv 53 de zile.
Cisplatina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 90%.
Calea principală de excreţie este urinară: 27-43% din doza administrată este regăsită în urină în primele
cinci zile după tratament. Platina este, de asemenea, excretată în bilă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doze repetate
În cadrul modelelor de toxicitate cronică au fost observate semne ale modificărilor renale, deprimării
măduvei osoase, tulburărilor gastro-intestinale şi ototoxicităţii.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Cisplatina este mutagenă în numeroase studii in vitro şi in vivo (sisteme de teste bacteriene, tulburări
cromozomiale în celule de animale şi în culturile de ţesuturi). În studiile pe termen lung s-a demonstrat
că cisplatina este carcinogenă la şoareci şi şobolani.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şoareci a fost observată supresia gonadală care duce la amenoree sau azoospermie, efect care poate
fi ireversibil şi poate duce la infertilitate. La femelele de şobolani, cisplatina a indus modificări
morfologice ale ovarelor, determinând infertilitate parţială şi reversibilă.
Studiile la şobolani au arătat că expunerea în timpul sarcinii poate determina tumori la urmaşul adult.
Cisplatina este embriotoxică la şoareci şi şobolani şi la ambele specii au fost raportate malformaţii.
Cisplatina este excretată în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
Clorură de sodiu
13
Acid clorhidric 1N pentru ajustarea pH-ului
Hidroxid de sodiu 1N pentru ajustarea pH-ului
6.2 Incompatibilităţi
A nu intra în contact cu aluminiul. Cisplatina reacţionează cu aluminiul formând un precipitat negru de
platină. Toate trusele i.v., acele, cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate. Cisplatina
se descompune în soluţie cu conţinut mic de clorură; concentraţia de clorură trebuie să fie cel puţin
echivalentă cu 0,45% clorură de sodiu.
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
Antioxidanţii (cum este metabisulfatul de sodiu), bicarbonaţii (bicarbonatul de sodiu), sulfaţii,
fluorouracilul şi paclitaxelul pot inactiva cisplatina în sistemele de perfuzare.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 0,5 mg/ml:
- Flacon a 20 ml: 2 ani
- Flacon a 50 ml: 2 ani
- Flacon a 100 ml: 3 ani
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 mg/ml:
- Flacon a 10 ml: 18 luni
- Flacon a 50 ml: 3 ani
- Flacon a 100 ml: 3 ani
După diluare
După diluarea în soluţiile perfuzabile descrise la pct. 6.6, medicamentul poate fi păstrat timp de cel
mult 14 zile la temperatura camerei (15–25°C), protejat de lumină.
A nu se păstra la frigider sau
congela soluţia diluată.
Expunerea la lumina ambientală trebuie limitată la cel mult 6 ore. Dacă se depăşesc 6 ore, pungile
trebuie înfăşurate în întregime în folie din aluminiu pentru a proteja conţinutul de lumina ambientală.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, perioada şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului sunt
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie păstrată mai mult de 24 de ore la 2 până la
8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Soluţia nediluată: A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra
flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Soluţia nediluată: A se păstra la temperaturi cuprinse între 15-25°C. A se păstra flaconul în cutie pentru a
fi protejat de lumină. Soluţia nu trebuie utilizată dacă aceasta nu este clară sau s-a format un precipitat
nedizolvabil.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat: vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14
Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună, de clasa I a 20, 50 sau 100 ml închis cu dop din cauciuc bromobutilic, prevăzut cu
capsă din aluminiu şi disc din plastic.
Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună, de clasa I a 10, 50 sau 100 ml închis cu dop din cauciuc bromobutilic, prevăzut cu
capsă din aluminiu şi disc din plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Prepararea şi manipularea medicamentului
Similar tuturor medicamentelor antineoplazice, manipularea cisplatinei trebuie făcută cu atenţie. Diluarea
trebuie să se facă de personal instruit, în condiţii aseptice, într-o zonă de preparare rezervată acestui
scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie pentru această operaţiune. Trebuie luate măsuri de precauţie
pentru a evita contactul cu tegumentele şi mucoasele. Dacă se produce totuşi contactul cu tegumentele,
zona trebuie spălată imediat cu apă şi săpun. În cazul contactului cu tegumentele, au fost observate
furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite cu apă din
abundenţă. După inhalare au fost raportate dispnee, dureri toracice, iritaţii ale gâtului şi greaţă.
Femeile gravide trebuie să evite contactul cu medicamentele citostatice.
Materiile fecale şi vărsăturile trebuie eliminate cu atenţie.
Dacă soluţia este neclară sau se observă un precipitat insolvabil, flaconul trebuie aruncat.
Un flacon deteriorat trebuie privit şi tratat cu aceleaşi precauţii ca şi materialele reziduale contaminate.
Reziduurile contaminate trebuie păstrate în containere pentru deşeuri pe care este clar menţionat acest
lucru.
Prepararea pentru administrarea intravenoasă
Luaţi din flacon cantitatea necesară de soluţie şi diluaţi cu cel puţin 1 litru din următoarele soluţii:
- clorură de sodiu 0,9%
- amestec de clorură de sodiu 0,9%/soluţie de glucoză 5% (1:1) (concentraţiile finale rezultate:
clorură de sodiu 0,45%, soluţie de glucoză 2,5%)
- clorură de sodiu 0,9% şi 1,875% manitol injectabil
- clorură de sodiu 0,45%, soluţie de glucoză 2,5% şi 1,875% manitol injectabil
Uitaţi-vă întotdeauna la soluţia injectabilă înainte de utilizare. Numai o soluţie limpede, fără particule
trebuie administrată.
A NU intra în contact cu materiale injectabile care conţin aluminiu.
A NU administra nediluat.
Pentru stabilitatea microbiologică, chimică şi fizică a soluţiilor nediluate și diluate, vezi pct. 6.3 și 6.4.
Eliminarea
Toate materialele care au fost utilizate pentru preparare şi administrare sau care au fost în contact cu
cisplatina în orice fel trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale pentru citotoxice.
Resturile de medicamente, precum şi toate materialele care au fost utilizate pentru diluare şi
administrare trebuie distruse în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile
medicamentelor citotoxice şi în conformitate cu reglementările locale privind eliminarea deşeurilor
periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2,
Bucureşti, România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Platosin 0,5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă: 3377/2011/01-03
Platosin 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă: 3378/2011/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reinnoire autorizare- Aprilie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Platosin 0,5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Platosin 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 0,5 mg
Un mililitru Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 1 mg
Fiecare mililitru soluţie conţine sodiu 3,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, de culoare galben pal, lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Platosin este indicat în tratamentul:
- cancerului testicular metastatic sau avansat
- cancerului ovarian metastatic sau avansat
- carcinomului de vezică urinară metastatic sau avansat
- carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului metastatic sau avansat
- carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici metastatic sau avansat
- carcinomului pulmonar cu celule mici metastatic sau avansat.
Cisplatina este indicată în asociere cu radioterapie în tratamentul carcinomului de col uterin.
Cisplatina poate fi utilizată atât în monoterapie cât şi în terapie asociată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Platosin 0,5 şi 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă vor fi diluate înainte de administrare.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înaintea administrării, vezi pct. 6.6.
Adulţi şi copii
Doza de cisplatină depinde de afecţiunea primară, de reacţia anticipată şi de utilizarea cisplatinei ca
monoterapie sau ca parte a chimioterapiei asociate. Instrucţiunile privind dozajul sunt aplicabile atât
pentru adulţi, cât şi pentru copii.
2
Pentru monoterapie sunt recomandate următoarele două regimuri de dozaj:
- 50 până la 120 mg/m2 în priză unică, la intervale de 3 până la 4 săptămâni;
- 15 – 20 mg/m2 şi zi timp de cinci zile, la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
Dacă cisplatina este utilizată în chimioterapie asociată, doza de cisplatină trebuie redusă. O doză
obişnuită este de 20 mg/m2 sau mai mult la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
Pentru tratamentul cancerului de col uterin se utilizează în asociere cu radioterapia. O doză obişnuită
este de 40 mg/m2 săptămânal timp de 6 săptămâni.
Pentru atenţionări sau precauţii ce trebuie avute în vedere înainte de începerea următorului ciclu de
tratament, vezi pct. 4.4.
Grupe speciale de pacienți
La pacienţii cu insuficienţă renală sau depresia măduvei osoase, doza trebuie redusă în mod
corespunzător.
Hidratarea
O hidratare adecvată trebuie menţinută cu 2 până la 12 ore anterior adminstrării şi încă cel puţin 6 ore
după adminsitrarea de cisplatină. Hidratarea este necesară pentru a crea diureza necesară în timpul şi
după tratamentul cu cisplatină. Aceasta se realizează prin perfuzie intravenoasă cu una din următoarele
soluţii:
soluţie de clorură de sodiu 0,9%;
amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5% (1:1).
Hidratarea anterior tratamentului cu cisplatină:
Perfuzie intravenoasă cu 100–200 ml/oră timp de 6 până la 12 ore, într-o cantitate totală de cel
puţin 1l.
Hidratarea după terminarea administrării de cisplatină:
Perfuzie intravenoasă a încă 2 litri cu o viteză de 100-200 ml/oră timp de 6 până la 12 ore.
Dacă secreţia urinară este mai mică de 100-200 ml/oră în urma hidratării, atunci este necesară diureza
forţată. Aceasta se poate realiza prin administrarea intravenoasă de 37,5 g manitol sub formă de soluţie
10% (manitol 375 ml soluţie 10%) sau prin adminsitrarea unui diuretic dacă funcţia renală este
normală. Adminstrarea de manitol sau diuretic este necesară şi când doza administrată de cisplatină
este mai mare de 60 mg/m
2.
Este necesar ca pacientul să consume cantităţi mari de lichide timp de 24 de ore după perfuzia cu
cisplatină, pentru a asigura o secreţie urinară adecvată.
Mod de administrare
Soluţia de cisplatină perfuzabilă preparată în conformitate cu instrucţiunile (vezi pct. 6.6.) trebuie
administrată în perfuzie intravenoasă în decurs de 6 până la 8 ore.
Pentru administrare, trebuie evitat orice dispozitiv care conţine aluminiu şi care poate intra în contact
cu cisplatina (seturi pentru perfuzii intravenoase, ace, catetere, seringi) (vezi pct. 6.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alți
compuși ai platinei.
Cisplatina este contraindicată la pacienţii cu mielosupresie, cu neuropatii determinate de cisplatină la
pacienţii deshidrataţi (hidratarea anterioară şi ulterioară este necesară pentru a preveni insuficienţa
renală gravă), la cei cu insuficienţă renală pre-existentă (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) şi la cei
cu insuficienţă auditivă, deoarece cisplatina este nefrotoxică şi neurotoxică (în special ototoxică).
Aceste fenomene toxice pot fi cumulative, dacă tulburările de acest tip pre-există. Pacientele care
primesc cisplatină nu trebuie să alăpteze.
3
Administrarea concomitentă cu vaccinul pentru febra galbenă este contraindicată (vezi pct. 4.5)..
Utilizarea profilactică concomitentă a fenitoinei este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cisplatina reacţionează cu aluminiul formând un precipitat negru de platină. Toate trusele i.v., acele,
cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate.
Cisplatina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic oncolog calificat cu experienţă în
utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Monitorizarea şi gestionarea adecvată a tratamentului şi a complicaţiilor sale sunt posibile numai în
cazul în care sunt disponibile diagnosticul adecvat şi condiţiile exacte de tratament.
Înainte, în timpul şi după administrarea de cisplatină, trebuie determinaţi următorii parametrii,
respectiv funcţii organice:
- funcţia renală;
- funcţia hepatică;
- funcţiile hematopoiezei (numărul de eritrocite, leucocite şi trombocite);
- electroliţii serici (calciu, sodiu, potasiu, magneziu).
Aceste teste trebuie repetate săptămânal pe întreaga durată a tratamentului cu cisplatină.
Administrarea repetată de cisplatină trebuie amânată până când se obţin valori normale pentru
următorii parametrii:
Creatinina serică < 130 µmol/l, respectiv 1,5 mg/dl
Uree < 25 mg/dl
Leucocite > 4000/µl, respectiv > 4,0 x 109/l
Trombocite > 100000/µl, respectiv > 100 x 109/l
Audiogramă: rezultate în limita normală.
Nefrotoxicitatea
Cisplatina determină nefrotoxicitate cumulativă severă. O secreţie urinară de 100 ml/oră sau mai mare
va avea tendinţa de a reduce la minimum nefrotoxicitatea determinată de cisplatină. Acest lucru poate
fi realizat prin hidratarea cu 2 litri dintr-o soluţie intravenoasă corespunzătoare şi, în mod similar, după
administrarea de cisplatină (recomandat 2500 ml/m
2/24 ore). Dacă hidratarea este insuficientă pentru
menţinerea unei secreţii urinare adecvate, poate fi administrat un diuretic osmotic (de exemplu,
manitol). Diureza forţată prin hidratare sau prin hidratare şi diuretice adecvate înainte şi după
administrarea de cisplatină scade riscul nefrotoxicităţii. Hiperuricemia şi hiperalbuminemia pot
predispune la nefrotoxicitate indusă de cisplatină.
Neuropatii
Au fost raportate cazuri severe de neuropatii.
Aceste neuropatii pot fi ireversibile şi se pot manifesta prin parestezie, areflexie şi o pierdere
proprioceptivă şi o senzaţie de vibrare. De asemenea, a fost raportată o pierdere a funcţiei motorii.
Trebuie să se efectueze un examen neurologic la intervale regulate.
O atenţie specială trebuie acordată pacienţilor cu neuropatie periferică care nu este determinată de
cisplatină.
Ototoxicitatea
Ototoxicitatea a fost observată la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu o doză unică de 50 mg
cisplatină/m
2 şi se manifestă prin tinitus şi/sau scăderea percepţiei în special pentru sunetele cu
frecvenţă înaltă (4000 - 8000Hz). Ocazional, poate să apară scăderea capacităţii de a auzi tonuri de
4
conversaţie. Efectele ototoxice pot fi mult mai severe la copiii cărora li se administrează cisplatină.
Scăderea auzului poate fi unilaterală sau bilaterată şi tinde să devină mai frecventă şi severă cu
repetarea dozelor; cu toate acestea, foarte rar, s-a semnalat pierderea auzului dupa prima doză de
cisplatină. Ototoxicitatea poate fi accentuată prin iradiere prealabilă sau concomitentă la nivelul
craniului şi poate fi corelată cu concentraţia plasmatică maximă a cisplatinei. Nu se ştie dacă
ototoxicitatea indusă de cisplatină este reversibilă. Monitorizarea atentă a audiometriei trebuie să fie
efectuată înainte de iniţierea tratamentului şi înainte de începerea unui nou ciclu de tratament cu
cisplatină. De asemenea, s-a raportat toxicitate vestibulară. (vezi pct. 4.8).
Înainte de începerea tratamentului cu cisplatină şi întotdeauna înainte de începerea unui nou ciclu de
tratament trebuie efectuate audiograme.
Reacţii alergice
Similar altor compuşi ai platinei, pot să apară reacţii de hipersensibilitate care apar în cele mai multe
cazuri în timpul perfuziei şi necesită întreruperea perfuziei şi tratament simptomatic adecvat. În cazul
tuturor compuşilor cu platină au fost raportate reacţii încrucişate, uneori fatale (vezi pct. 4.3)
Au fost observate reacţii de tip anafilactic la cisplatină. Aceste reacţii pot fi controlate prin
administrarea de antihistaminice, adrenalină şi/sau glucocorticoizi.
Funcţia hepatică şi formula leucocitară
Formula leucocitară şi funcţia hepatică trebuie să fie monitorizate la intervale regulate.
Potenţialul carcinogen
La om, în cazuri rare, apariţia leucemiei acute a coincis cu utilizarea de cisplatină, care a fost în
general asociată cu alte medicamente cu efect leucemogen.
Cisplatina este mutagenă la bacterii şi produce aberaţii cromozomiale în culturi de celule de animale.
Carcinogenitatea este posibilă, dar nu a fost demonstrată. Cisplatina este teratogenetică şi
embriotoxică la şoareci.
Reacţii la locul injectării
În timpul administrării de cisplatină pot să apară reacţii la locul injectării. Având în vedere
posibilitatea de extravazare, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare pentru
posibile
infiltraţii în timpul administrării medicamentului. În acest moment, nu se cunoaşte un tratament
specific pentru reacţiile de extravazare.
Este necesară atenţie specială în cazul pacienţilor cu infecţii acute bacteriene sau virale.
Atenţionări
Acest medicament citostatic prezintă o toxicitate mai pronunţată decât prezintă de obicei
chimioterapicele antineoplazice.
S-a demonstrat că cisplatina este cumulativ ototoxică, nefrotoxică şi neurotoxică. Toxicitatea
determinată de cisplatină poate fi amplificată de utilizarea în asociere cu alte medicamente, care sunt
toxice pentru organele sau sistemele menţionate.
Toxicitatea renală, care este cumulativă, este severă şi necesită precauţii speciale în timpul
administrării medicamentului (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Deseori, după administrarea de cisplatină apar greaţă, vărsături şi diaree (vezi pct. 4.8). Aceste
simptome dispar la majoritatea pacienţilor în decurs de 24 de ore. Stări anorexice şi greaţă nu foarte
grave pot continua până la şapte zile după tratament.
Administrarea profilactică de antiemetice poate fi eficace în ameliorarea sau prevenirea greţei şi
vărsăturilor.
Trebuie compensată pierderea de lichid determinată de vărsături şi diaree.
5
De asemenea, este necesară supravegherea atentă pentru ototoxicitate, mielodepresie şi reacţii
anafilactice (vezi pct. 4.8).
S-a demonstrat că cisplatina are un potenţial mutagen. Poate, de asemenea, să aibă un efect dăunător
asupra fertilităţii. S-a demonstrat că alte substanţe antineoplastice au efect carcinogen şi această
posibilitate trebuie avută în vedere în cazul utilizării cisplatinei pe termen lung.
Pregătirea soluţiei intravenoase.
Atenţionări
Similar celorlalte medicamente cu potenţial toxic, sunt esenţiale măsuri de precauţie în timpul
manipulării soluţiei de cisplatină. Leziunile cutanate sunt posibile în caz de expunere accidentală la
medicament. Se recomandă să se poarte mănuşi. În cazul în care soluţia de cisplatină intră în contact
cu pielea sau cu mucoasele, spălaţi pielea sau mucoasele cu apă şi săpun din abundenţă.
Se recomandă respecatrea procedurilor corespunzătoare privind manipularea şi eliminarea
medicamentelor citostatice.
Înainte de administrarea soluţiei la pacient, trebuie să se verifice claritatea soluţiei şi absenţa
particulelor.
Acest medicament conţine 3,5 mg (0,154 mmol) sodiu per ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă. Acest
lucru trebuie
luat în considerare de către pacienţii care urmează o dietă cu restricţie la sare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente nefrotoxice
Administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice (de exemplu cefalosporine, aminoglicozide,
amfotericină B sau substanţe de contrast) sau ototoxice (de exemplu aminoglicozide) va potenţa
efectul toxic al cisplatinei asupra acestor organe. În timpul sau după tratamentul cu cisplatină este
necesară pudenţă în cazul substanţelor eliminate predominant renal, de exemplu medicamentele
citostatice cum sunt bleomicina şi metotrexatul, datorită potenţialului de eliminare renală redusă.
Toxicitatea renală determinată de ifosfamidă poate fi mai pronunţată atunci când se administrează în
asociere cu cisplatină sau la pacienţii cărora li s-a administrat anterior cisplatină.
În câteva cazuri, a fost observată reducerea concentraţiilor plasmatice ale litiului în urma tratamentului
cu cisplatină asociată cu bleomicină şi etopozidă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Apariţia nefrotoxicităţii determinată de cisplatină poate fi intensificată de tratamentul concomitent cu
antihipertensive care conţin furosemidă, hidralazină, diazoxid şi propranolol.
Poate fi necesară ajustarea dozei de alopurinol, colchicină, probenecid sau sulfinpirazonă dacă sunt
utilizate împreună cu cisplatina, deoarece cisplatina determină o creştere a concentraţiei serice de acid
uric.
Cu excepţia pacienţilor cărora li se administrează doze de cisplatină mai mari de 60 mg/m
2, a căror
secreţie urinară este mai mică de 1000 ml în 24 ore, nu trebuie indusă diureza forţată cu diuretice de
ansă, datorită posibilităţii de afectare a tractului urinar.
Utilizarea simultană de ifosfamidă determină creşterea excreţiei de proteine.
Medicamente ototoxice
Administrarea concomitentă de medicamente ototoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de
6
ansă) va potenţa efectul toxic al cisplatinei asupra funcţiei auditive. Cu excepţia pacienţilor cărora li se
administrează doze de cisplatină mai mari de 60 mg/m
2, a căror secreţie urinară este mai mică de
1000 ml în 24 ore, nu trebuie indusă diureza forţată cu diuretice de ansă, datorită posibilităţii de
afectare a tractului urinar şi ototoxicităţii.
Ifosfamida poate potenţa pierderea auzului determinată de cisplatină.
Vaccinuri vii atenuate
Vaccinul pentru febra galbenă este strict contraindicat, datorită riscului de apariţie a afecţiunilor
sistemice letale (vezi pct. 4.3). Având în vedere riscul de boală generalizată, se recomandă să se
utilizeze un vaccin inactiv, dacă este disponibil.
Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată în următoarele trei luni după
terminarea tratamentului cu cisplatină.
Anticoagulante orale
În cazul administrării concomitente de anticoagulante orale, este necesară creşterea frecvenţei de
monitorizare a INR.
Antihistaminice, fenotiazine şi altele
Utilizarea simultană de antihistaminice, buclizină, ciclizină, loxapină, meclozină, fenotiazină,
tioxanten sau trimetobenzamidă poate masca simptomele ototoxicităţii (cum sunt ameţeala şi
tinitusul).
Medicamente anticonvulsive
În timpul tratamentului cu cisplatină, concentraţiile plasmatice ale medicamentelor anticonvulsive pot
rămâne la niveluri subterapeutice.
Cisplatina poate reduce absorbţia fenitoinei, ceea ce duce la o reducere a controlului epileptic atunci
când fenitoina este administrată în terapia curentă. Pe durata tratamentului cu cisplatină, începerea
unui nou tratament anticonvulsivant cu fenitoină este total contraindicată (vezi pct. 4.3).
Combinația
Piridoxină + altretamină
Într-un studiu randomizat cu pacienţi cu carcinom ovarian avansat, răspunsul la terapie a fost
influenţat negativ atunci când piridoxina afost administrată concomitent cu altretamina
(hexametilmelamină) şi cisplatina.
Paclitaxel
Tratamentul cu cisplatină administrat anterior unei perfuzii cu paclitaxel poate reduce clearance-ul
paclitaxelului cu 33% şi, prin urmare, poate intensifica neurotoxicitatea.
Altele
Utilizarea simultană de mielosupresoare sau a radiaţiei va creşte efectul mielosupresor al cisplatinei.
Cisplatina administrată în asociere cu bleomicina şi vinblastina poate duce la apariţia fenomenului
Raynaud.
Într-un studiu cu pacienţi neoplazici cu tumori avansate sau metastatice, administrarea de docetaxel în
asociere cu cisplatina a indus efecte neurotoxice mai severe (în funcţie de doză şi senzitiv) decât
fiecare medicament în parte administrat în monoterapie în aceleaşi doze.
Medicamentele chelatoare cum este penicilamina pot reduce eficacitatea cisplatinei.
În cazul administrării concomitente de cisplatină şi ciclosporină trebuie luată în considerare
imunosupresia excesivă cu risc de limfoproliferare.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Dat fiind faptul că un tratament cu cisplatină poate produce infertilitate ireversibilă, se recomandă ca
bărbaţii care îşi doresc copii în viitor să solicite consiliere cu privire la crio- conservarea spermei
înainte de tratament.
Sarcina
Există insuficiente date privind utilizarea cisplatinei la femeile gravide. Cu toate acestea, pe baza
proprietăţilor farmacologice, cisplatina este suspectată de a determina defecte grave la naştere. Studiile
la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi carcinogenitate transplacentară
(vezi pct. 5.3). Cisplatina poate fi toxică pentru făt atunci când este administrată la femeile gravide.
Cisplatina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Pe durata tratamentului cu cisplatină şi minim 6 luni după tratament, trebuie să se utilizeze
măsuri contraceptive eficace pentru prevenirea sarcinii; această regulă se aplică pacienţilor de
ambele sexe.
Se recomandă o consultaţie genetică dacă pacienţii doresc să aibă copii după tratament.
Se recomandă o consultaţie preconceptuală atunci când pacienţii doresc să aibă copii după tratamentul
cu cisplatină.
Alăptarea
Cisplatina este excretată în laptele matern. Pacientele tratate cu cisplatină nu trebuie să
alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, profilul reacţiilor adverse (sistemul nervos central şi simţurile speciale) poate
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii cu aceste reacţii (de exemplu somnolenţă sau vărsături) trebuie să evite să conducă şi să
folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse depind de doza administrată şi pot avea efecte cumulative.
Evenimentele adverse cele mai frecvent raportate (>10%) ale cisplatinei au fost hematologice
(leucopenie, trombocitopenie şi anemie), gastro-intestinale (anorexie, greaţă, vărsături şi diaree),
tulburări vestibulare (deteriorări auditive), tulburări renale (insuficienţă renală, nefrotoxicitate,
hiperuricemie) şi febră.
Efecte toxice grave renale, medulare şi vestibulare au fost raportate la aproape o treime din pacienţii
cărora li s-a administrat o doză unică de cisplatină; efectele sunt, în general, cumulative şi dependente
de doză. Ototoxicitatea poate fi mai severă la copii.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare
(1/10000 şi 1/1000); foarte rare (1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente:.
Infecţii
a, sepsis.
8
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare:
Leucemie acută.
Cisplatina creşte riscul leucemiei secundare. Riscul leucemiei secundare este dependent de doză şi nu
este influenţat de vârstă sau sex.
Carcinogenitatea este teoretic posibilă (pe baza mecanismului de acţiune a cisplatinei).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente:
La 25-30% din pacienţii trataţi cu cisplatină s-au observat leucopenie, trombocitopenie şi anemie
dependente de doză, cumulative şi reversible în majoritatea cazurilor. Insuficienţă medulară osoasă.
Frecvente:
O scădere considerabilă a numărului de leucocite apare adesea la aproximativ 14 zile după
administrare (mai puţin de 1,5 × 10
9/l la 5% dintre pacienţi). O scădere a numărului de trombocite se
observă după aproximativ 21 de zile (mai puţin de 10% dintre pacienţi au prezentat un total mai mic
de 50 × 10
9/l) (perioada de recuperare este de aproximativ 39 de zile). Anemia (scăderea cu mai mult
de 2 g de hemoglobină) apare cu aproximativ aceeaşi frecvenţă, dar, în general, se declanşează mai
târziu decât leucopenia şi trombocitopenia.
Rare:
Anemia hemolitică pozitivă la testul Coombs a fost raportată şi a fost reversibilă dacă administrarea de
cisplatină a fost oprită. Au fost publicate articole referitoare la hemoliza posibil determinată de
cisplatină. În urma administrării unor doze mari de cisplatină pot să apară afecţiuni grave ale măduvei
osoase (inclusiv agranulocitoză şi/sau anaemie aplastică).
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente:
Reacţii de hipersensibilitate care pot apărea sub formă de erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, eritem
sau prurit alergic.
Rare:
Au fost raportate reacţii anafilactice; au fost raportate hipotensiune arterială, tahicardie, dispnee,
bronhospasm, edem facial şi febră.
Poate fi necesar tratament cu antihistaminice, epinefrină (adrenalină) şi corticosteroizi.
Imunosupresia a fost studiată.
Tulburări endocrine
Rare:
Creşterea amilazemiei.
Foarte rare:
Sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente:
Hiponatremie.
Mai puțin frecvente:
Hipomagnezemie.
Rare:
Hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipokaliemie cu spasme musculare şi/sau modificări ale
electrocardiogramei apar ca rezultat al afectării renale determinate de cisplatină, reducând astfel
resorbţia tubulară a cationilor.
Hipercolesterolemie.
Foarte rare:
Creşterea sideremiei.
Cu frecvenţă necunoscută:
Deshidratare, hiperuricemie, tetanie.
Tulburări ale sistemului nervos
9
Frecvente:
Neurotoxicitatea determinată de cisplatină este caracterizată prin neuropatie periferică (caracteristic
bilaterală şi senzorială) şi rar prin pierderea funcţiei tactile sau gustative sau prin nevrită retrobulbară
optică, cu reducerea acuităţii vizuale şi disfuncţie cerebrală (confuzie, dizartrie, cazuri individuale de
orbire corticală, pierderea memoriei, paralizie). Au fost raportate şi semnul Lhermitte, neuropatie
vegetativă şi mielopatie.
Rare:
Afecţiuni cerebrale (inclusiv complicaţii cerebrovasculare acute, arterită cerebrală, ocluzia arterei
carotide şi encefalopatie), convulsii, leucoencefalopatie, sindromul leucoencefalopatiei posterioare
reversibile.
Foarte rare:
Crize convulsive.
Cu frecvenţă necunoscută:
Accident cerebrovascular, atac cerebral hemoragic, atac cerebral ischemic, .ageuzie
Administrarea de cisplatină trebuie oprită imediat dacă apare vreunul dintre simptomele cerebrale
menţionate mai sus. Neurotoxicitatea determinată de cisplatină poate fi reversibilă. Cu toate acestea,
procesul este ireversibil pentru 30-50% dintre pacienţi, chiar şi după oprirea tratamentului.
Neurotoxicitatea poate să apară după prima doză de cisplatină sau după o terapie pe termen lung.
Neurotoxicitatea severă se poate produce la pacienţii cărora li s-a administrat cisplatină în concentraţii
mari sau pe o perioadă lungă de timp.
Tulburări oculare
Rare:
Orbirea în decursul unui tratament asociat cu cisplatină. Au fost raportate tulburări ale vederii în culori
şi ale motilităţii oculare după administrarea unor doze mari de cisplatină.
Foarte rare:
Edem papilar, nevrită optică şi orbire corticală au fost raportate în urma tratamentului cu cisplatină. A
fost raportat un caz de nevrită optică retrotubulară unilaterală cu scăderea acuităţii vizuale în urma
chimioterapiei asociate urmată de un tratament cu cisplatină.
Cu frecvenţă necunoscută:
Vedere înceţoşată, daltonism, tulburări retiniene.
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte frecvente:
Insuficienţa auditivă a fost studiată la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu 50 mg/m
2 cisplatină.
Defectul este cumulativ, poate fi ireversibil şi uneori se limitează la o ureche. Ototoxicitatea se
manifestă sub forma tinitusului şi/sau insuficienţei auditive la frecvenţe înalte (4000-8000 Hz).
Insuficienţa auditivă la frecvenţele de 250-2000 Hz (auzul normal) a fost observată la 10 până la 15%
dintre pacienţii.
Frecvente:
Pot apărea surditatea şi toxicitatea vestibulară asociate cu vertijul. Iradierea craniană anterioară sau
simultană creşte riscul de pierdere a auzului.
Rare:
Pacienţii pot să-şi piardă capacitatea de a purta o conversaţie normală. Insuficienţa auditivă indusă de
cisplatină poate fi gravă în cazul copiilor şi vârstnicilor (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Frecvente:
Au fost observate aritmie incluzând bradicardie, tahicardie şi alte modificări ale electrocardiogramei,
de exemplu modificări ale segmentului ST, semne de ischemie miocardică, în special în asociere cu
alte citotoxice.
Rare:
Hipertensiunea arterială şi infarctul miocardic pot apărea chiar şi după mai mulţi ani după
chimioterapie. Afecţiuni coronariene severe.
Foarte rare:
A fost raportat stopul cardiac în urma tratamentului cu cisplatină în asociere cu alte citotoxice.
10
Cu frecvenţă necunoscută:
Afecţiuni cardiace.
Tulburări vasculare
Frecvente:
Flebita poate apărea în zona injectării în urma administrării intravenoase.
Foarte rare:
Tulburări vasculare (ischemie miocardică sau cerebrală, insuficienţă circulatorie periferică asociată
sindromului Raynaud) au fost identificate în urma chimioterapiei cu cisplatină.
Cu frecvenţă necunoscută:
Microangiopatie trombotică (sindrom hemolitic uremic).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
Dispnee, pneumonie şi insuficienţă respiratorie.
Cu frecvenţă necunoscută:
Embolie pulmonară.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
Anorexie, greaţă, vărsături şi diaree apar în decurs de 1 şi 4 ore după administrarea de cisplatină (vezi
pct. 4.4).
Mai puţin frecvente:
Depuneri metalice pe gingii.
Rare:
Stomatită.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente:
Funcţie hepatică anormală cu creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi bilirubinemiei
reversibile.
Rare:
A fost observată reducerea concentraţiilor plasmatice ale albuminei în posibilă relaţie cu tratamentul
cu cisplatină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente:
Eritemul şi ulcerul cutanat pot să apară la locul injectării în urma administrării intravenoase.
Mai puţin frecvente:
Alopecie.
Cu frecvenţă necunoscut
ă:
Erupţie trecătoare pe piele.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută:
Spasme musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente:
Insuficienţă renală
b după o doză unică sau doze multiple de cisplatină. O disfuncţie renală uşoară şi
reversibilă se poate observa după o doză intermediară unică de cisplatină (20 mg/m2 până la
< 50 mg/m2). Administrarea unei doze unice mari (50-120 mg/m2) sau administrarea zilnică repetată
de cisplatină poate determina insuficienţă renală cu necroză renală tubulară manifestată prin uremie
sau anurie. Insuficienţa renală poate fi ireversibilă.
Nefrotoxicitatea este cumulativă şi poate apărea la 2-3 zile sau la două săptămâni după prima doză de
cisplatină. Pot creşte concentraţiile creatininei serice şi ureei. În urma unei doze unice de 50 mg/m
2 de
cisplatină a fost observată nefrotoxicitate la 28-36% dintre pacienţii fără hidratare adecvată (vezi pct.
11
4.4).
Hiperuricemia apare asimptomatic sau sub formă de gută. Hiperuricemia a fost raportată la 25-30%
dintre pacienţi în asociere cu nefrotoxicitatea. Hiperuricemia şi hiperalbuminemia pot predispune la o
nefrotoxicitate indusă de cisplatină.
Cu frecvenţă necunoscută:
Insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente:
Spermatogeneză şi ovulaţie anormală şi ginecomastie dureroasă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente:
Febra
Frecvente:
Extravazare la locul injectării
c.
Mai puţin frecvente:
Sughiţ, astenie, stare generală de rău.
a Complicaţii infecţioase care la unii pacienţi au condus la deces. b Creşteri ale BUN şi creatininei, acidului uric seric şi/sau o scădere a clearance-ului creatininei sunt
totalizate sub denumirea de insuficienţă renală.
c Toxicitate a ţesuturilor moi, inclusiv celulită, fibroze şi necroze (frecvente), durere (frecventă),
edeme (frecvente) şi eritem (frecvent), ca rezultat al extravazării.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Prudenţa este esenţială pentru prevenirea unei supradoze accidentale.
Supradozajul acut cu cisplatină se poate manifesta prin insuficienţă renală, insuficienţă hepatică,
surditate, toxicitate oculară (inclusiv dezlipire de retină), mielosupresie marcată, greaţă şi vărsături
netratabile şi/sau nevrită.
În caz de supradozaj (200 mg/m
2), sunt posibile efecte directe asupra centrului respirator, care pot să
determine afecţiuni respiratorii care pot pune viaţa în pericol şi tulburări ale echilibrului acido-bazic,
datorită trecerii barierei hematoencefalice.
Supradozajul poate fi letal.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu cisplatină. Se pare că hemodializa, chiar
dacă este efectuată la maxim 4 ore de la supradozaj, nu elimină semnificativ cisplatina din organism,
deoarece cisplatina se leagă rapid şi în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Hidratarea eficace şi diureza osmotică pot ajuta la reducerea toxicităţii, dacă sunt aplicate imediat
după supradozaj.
Tratamentul supradozajului trebuie să includă măsuri generale de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
12
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei,
Cod ATC: L01XA01
Cisplatina este un compus anorganic care conţine un metal greu [cis-diaminodicloridoplatină(II)].
Acesta inhibă sinteza ADN-ului prin formarea de legături încrucişate de ADN. Sinteza proteinelor şi
ARN-ului sunt inhibate într-un grad mai mic.
Deşi cel mai important mecanism de acţiune pare să fie inhibarea sintezei ADN-ului, alte mecanisme
pot, de asemenea, contribui la activitatea antineoplazică a cisplatinei, inclusiv la creşterea
imunogenităţii tumorale. Proprietăţile oncolitice ale cisplatinei sunt comparabile cu cele ale
medicamentelor alchilante. Cisplatina are, de asemenea, proprietăţi antibacteriene, radiosensibile şi
imunosupresive. Cisplatina pare să acţioneze nespecific asupra ciclului celular. Acţiunea citotoxică a
cisplatinei este determinată de legarea la toate bazele ADN, cu o preferinţă pentru poziţia N-7 a
guaninei şi adenozinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, cisplatina se distribuie rapid în toate ţesuturile; cisplatina pătrunde slab
în sistemul nervos central. Cele mai mari concentraţii sunt obţinute în ficat, rinichi, vezică urinară, ţesut
muscular, la nivel cutanat, testicule, prostată, pancreas şi splină.
După administrarea intravenoasă, eliminarea cisplatinei filtrate, nelegate de proteinele plasmatice este
bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial şi terminal de 10-20 minute, respectiv 32-53 minute.
Eliminarea întregii cantităţi de platină se produce trifazic, cu timpi de înjumătăţire plasmatică de 14
minute, 274 minute, respectiv 53 de zile.
Cisplatina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 90%.
Calea principală de excreţie este urinară: 27-43% din doza administrată este regăsită în urină în primele
cinci zile după tratament. Platina este, de asemenea, excretată în bilă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doze repetate
În cadrul modelelor de toxicitate cronică au fost observate semne ale modificărilor renale, deprimării
măduvei osoase, tulburărilor gastro-intestinale şi ototoxicităţii.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Cisplatina este mutagenă în numeroase studii in vitro şi in vivo (sisteme de teste bacteriene, tulburări
cromozomiale în celule de animale şi în culturile de ţesuturi). În studiile pe termen lung s-a demonstrat
că cisplatina este carcinogenă la şoareci şi şobolani.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şoareci a fost observată supresia gonadală care duce la amenoree sau azoospermie, efect care poate
fi ireversibil şi poate duce la infertilitate. La femelele de şobolani, cisplatina a indus modificări
morfologice ale ovarelor, determinând infertilitate parţială şi reversibilă.
Studiile la şobolani au arătat că expunerea în timpul sarcinii poate determina tumori la urmaşul adult.
Cisplatina este embriotoxică la şoareci şi şobolani şi la ambele specii au fost raportate malformaţii.
Cisplatina este excretată în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
Clorură de sodiu
13
Acid clorhidric 1N pentru ajustarea pH-ului
Hidroxid de sodiu 1N pentru ajustarea pH-ului
6.2 Incompatibilităţi
A nu intra în contact cu aluminiul. Cisplatina reacţionează cu aluminiul formând un precipitat negru de
platină. Toate trusele i.v., acele, cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate. Cisplatina
se descompune în soluţie cu conţinut mic de clorură; concentraţia de clorură trebuie să fie cel puţin
echivalentă cu 0,45% clorură de sodiu.
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
Antioxidanţii (cum este metabisulfatul de sodiu), bicarbonaţii (bicarbonatul de sodiu), sulfaţii,
fluorouracilul şi paclitaxelul pot inactiva cisplatina în sistemele de perfuzare.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 0,5 mg/ml:
- Flacon a 20 ml: 2 ani
- Flacon a 50 ml: 2 ani
- Flacon a 100 ml: 3 ani
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 mg/ml:
- Flacon a 10 ml: 18 luni
- Flacon a 50 ml: 3 ani
- Flacon a 100 ml: 3 ani
După diluare
După diluarea în soluţiile perfuzabile descrise la pct. 6.6, medicamentul poate fi păstrat timp de cel
mult 14 zile la temperatura camerei (15–25°C), protejat de lumină.
A nu se păstra la frigider sau
congela soluţia diluată.
Expunerea la lumina ambientală trebuie limitată la cel mult 6 ore. Dacă se depăşesc 6 ore, pungile
trebuie înfăşurate în întregime în folie din aluminiu pentru a proteja conţinutul de lumina ambientală.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, perioada şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului sunt
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie păstrată mai mult de 24 de ore la 2 până la
8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Soluţia nediluată: A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra
flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Soluţia nediluată: A se păstra la temperaturi cuprinse între 15-25°C. A se păstra flaconul în cutie pentru a
fi protejat de lumină. Soluţia nu trebuie utilizată dacă aceasta nu este clară sau s-a format un precipitat
nedizolvabil.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat: vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14
Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună, de clasa I a 20, 50 sau 100 ml închis cu dop din cauciuc bromobutilic, prevăzut cu
capsă din aluminiu şi disc din plastic.
Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună, de clasa I a 10, 50 sau 100 ml închis cu dop din cauciuc bromobutilic, prevăzut cu
capsă din aluminiu şi disc din plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Prepararea şi manipularea medicamentului
Similar tuturor medicamentelor antineoplazice, manipularea cisplatinei trebuie făcută cu atenţie. Diluarea
trebuie să se facă de personal instruit, în condiţii aseptice, într-o zonă de preparare rezervată acestui
scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie pentru această operaţiune. Trebuie luate măsuri de precauţie
pentru a evita contactul cu tegumentele şi mucoasele. Dacă se produce totuşi contactul cu tegumentele,
zona trebuie spălată imediat cu apă şi săpun. În cazul contactului cu tegumentele, au fost observate
furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite cu apă din
abundenţă. După inhalare au fost raportate dispnee, dureri toracice, iritaţii ale gâtului şi greaţă.
Femeile gravide trebuie să evite contactul cu medicamentele citostatice.
Materiile fecale şi vărsăturile trebuie eliminate cu atenţie.
Dacă soluţia este neclară sau se observă un precipitat insolvabil, flaconul trebuie aruncat.
Un flacon deteriorat trebuie privit şi tratat cu aceleaşi precauţii ca şi materialele reziduale contaminate.
Reziduurile contaminate trebuie păstrate în containere pentru deşeuri pe care este clar menţionat acest
lucru.
Prepararea pentru administrarea intravenoasă
Luaţi din flacon cantitatea necesară de soluţie şi diluaţi cu cel puţin 1 litru din următoarele soluţii:
- clorură de sodiu 0,9%
- amestec de clorură de sodiu 0,9%/soluţie de glucoză 5% (1:1) (concentraţiile finale rezultate:
clorură de sodiu 0,45%, soluţie de glucoză 2,5%)
- clorură de sodiu 0,9% şi 1,875% manitol injectabil
- clorură de sodiu 0,45%, soluţie de glucoză 2,5% şi 1,875% manitol injectabil
Uitaţi-vă întotdeauna la soluţia injectabilă înainte de utilizare. Numai o soluţie limpede, fără particule
trebuie administrată.
A NU intra în contact cu materiale injectabile care conţin aluminiu.
A NU administra nediluat.
Pentru stabilitatea microbiologică, chimică şi fizică a soluţiilor nediluate și diluate, vezi pct. 6.3 și 6.4.
Eliminarea
Toate materialele care au fost utilizate pentru preparare şi administrare sau care au fost în contact cu
cisplatina în orice fel trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale pentru citotoxice.
Resturile de medicamente, precum şi toate materialele care au fost utilizate pentru diluare şi
administrare trebuie distruse în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile
medicamentelor citotoxice şi în conformitate cu reglementările locale privind eliminarea deşeurilor
periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2,
Bucureşti, România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Platosin 0,5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă: 3377/2011/01-03
Platosin 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă: 3378/2011/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reinnoire autorizare- Aprilie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
iunie 2016
