ZEVESIN 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zevesin 5 mg comprimate filmate
Zevesin 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zevesin 5 mg
Fiecare comprimat filmat conţine succinat de sol ifenacină 5 mg, corespunzător la solifenacină 3,8 mg.
Excipient cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 149,05 mg.
Zevesin 10 mg
Fiecare comprimat filmat con ţine succinat de solifenacină 10 mg, corespunzător la solifenacină 7,5
mg.
Excipient cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 298,10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprima t filmat
Zevesin 5 mg : Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la uşor gălbuie.
Zevesin 10 mg: C omprimate filmate r otunde, biconvexe, de culoare roz.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al incontinenţ ei urinare ca urmare a necesităţii de urinare urgentă şi/sau
creşterii frecvenţ ei micţiunilor şi necesităţii de urinare urgentă la pacien ţi cu sindrom de vezică urinară
hiperactiv ă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adul ţi inclu zând vârstnici
Doza recomandat ă este de 5 mg succinat de solifenacină o dat ă pe zi. La nevoie, doza poate fi crescută
la 10 mg succinat de solifenacin ă o dat ă pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
2
Copii şi adolescenţi
S iguranţa ş i eficacitatea Zevesin la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Prin urmare, Zevesin
nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi .
Pacienţ i cu insuficien ţă renal ă
Nu este necesa ră ajustarea dozei la pacienţ ii cu insuficienţă renal ă uşoară până la moderat ă (clearance-
ul creatininei > 30 ml/min ut). Pacienţ ii cu insuficien ţă renal ă sever ă (clearance creatinina ≤ 30
ml/min ut) trebuie trataţi cu pr ecauţie şi nu trebuie să li se admini streze o doză mai mare de 5 mg o
dat ă pe zi (vezi pct. 5.2).
Pacienţ i cu insuficien ţă hepatic ă
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Pacienţii cu insuficienţă
hepatic ă moderat ă (scor Child -Pugh de 7 până la 9) trebuie trataţi cu precauţ ie şi nu trebuie să li se
administreze o doză mai mare de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2)
Inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Doza maxim ă de solifenacină trebuie limitată la 5 mg pe zi în cazul administrării concomitente cu
ketoconazol sau doze terapeutice din alţ i inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu ritonavir,
nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Zevesin trebuie administrat oral şi trebuie înghiţit întreg cu o cantitate sufici entă de lichid. Poate fi
administrat cu sau f ără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Solifenacin a este contraindicat ă la pacien ţi cu retenţ ie urinară, afecţiuni gastro-intestinale severe
(incluzâ nd megacolon toxic), miastenia gravis sau glaucom cu unghi închis şi la pacien ţi cu risc
pentru aceste afecţ iuni.
• Pacienţ i cu hipersensibilitate la substan ţa activ ă sau la oricare dintre excipien ţii enumerați la pct.
6.1.
• Pacien ţi care efectuează şedinţe de hemodializ ă (vezi pct. 5.2).
• Pacien ţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
• Pacien ţi cu insuficienţă renală sever ă sau insuficien ţă hepatic ă moderat ă aflaţ i în tratament cu
un inhibitor p uternic al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Î nainte a iniţierii trata mentului cu solifenacină trebuie evaluate alte cauze ale micţ iunilor frecvente
(insuficienţă cardiacă sau afecţiun i renal e). Î n cazul prezenţei infecţiei urinare, trebuie iniţiat
tratament ul antibacterian corespunzător .
Zevesin trebuie utilizat cu precauţie la pacienţ i cu:
• obstrucţ ie subvezical ă semnificativ ă clinic cu risc de retenţie urinară .
• tulbur ări obstructive gastro -intestinale .
• risc de peristaltism gastro-intestinal redus.
• insuficien ţă renal ă sever ă (clearance- ul creatininei ≤ 30 ml/min ut; vezi pct. 4.2 ş i 5.2), iar doz ele
nu trebuie să depăşească 5 mg la aceşti pacienţ i.
• insuficien ţă hepatic ă moderat ă (scor Child -Pugh de 7 până la 9; vezi pct. 4.2 şi 5.2) , iar dozele
nu trebuie să depăşească 5 mg la aceşti pacienţi .
• administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi
pct. 4.2 si 4.5).
• hernie hiatal ă/reflux gastro -esofagian şi/sau pacienţi care utilizează concomitent medicamente
(precum bi fosfonaţi) care pot provoca sau exacerba esofagita.
• neuropatie vegetativă .
3
Au fost observate prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor la pacienți cu factori de risc, cum
sunt sindrom de QT prelungit preexistent și hipopotasemie.
Până în prezent nu au fost stabilite siguranţa ş i eficacitatea la pac ienţi cu hiperactivitate a detrusorului
de etiologie neurogenă .
Medicamentul conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
La câțiva pacienți în tratament cu succinat de solifenacină s- a raportat apariția angioedemului cu
obstrucția căilor respiratorii. Dacă apare angioedem, administrarea succinatului de solifenacină trebuie
întreruptă și tre buie să fie aplicate măsurile adecvate și/sau tratamentul adecvat.
La câțiva pacienți în tratament cu succinat de solifenacină s- a raportat apariția reacției anafilactice. La
pacienții la care apar reacții anafilactice, administrarea succinatului de solif enacină trebuie întreruptă
și trebuie să fie aplicate măsurile adecvate și/sau tratamentul adecvat.
Efectul maxim al Zevesin apare cel mai devreme după 4 săptămâni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interac ţiuni farmacol ogice
Tratamentul concomitent cu alte medicamente cu proprietăţi anticolinergice poate accentua efectele
terapeutice ş i reacţiile adverse. Trebuie să existe un interval de o săptămână î ntre oprirea tratamentului
cu solifenacină şi începutul tratamentului a lte medicamente anticolinergice. Efectul terapeutic al
solifenacin ei poate fi redus prin administrarea concomitent ă de agoni şti ai receptorilor colinergici.
Solifenacin a poate reduce efectul medicamentelor care stimuleaz ă peristaltismul tractului gastro -
in testinal , precum metoclopramid ă ş i cisaprid ă.
Interacţ iuni farmacocinetice
Studiile in vitro au demonstrat că la concentraţ ii terapeutice solifenacina nu inhib ă izo enzimele
microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Prin urmare, este puţin probabil ca
solifenacin a s ă modifice clerance-ul medicamentelor metabolizate de aceste izo enzime CYP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacin ei
Solifenacin a este metabolizat ă pe calea izoenzimei CYP3A4. Administrarea simultană de ketoconazol
(200 mg/zi), un inhibitor p uternic al CYP3A4, a determinat creşterea de două ori a ASC a
solifenacin ei, în timp ce administrarea unei doze de 400 mg/zi ketoconazol a d eterminat creşterea de
trei ori a ASC a solifenacin ei. Prin urmare , doza maximă de solifenacină trebuie limitată la 5 mg în
cazul administrarii simultane cu ketoconazol sau alţi inhibitori p uternici ai CYP3A4 (ex emplu
ritonavir, nelfinavir, itraconazol) (vezi pct. 4.2) în doze terapeutice.
Tratamentul simultan cu solifenacin ă şi un inhibitor p uternic al CYP3A4 este contraindicat la pacien ţii
cu insuficien ţă renal ă sever ă sau insuficien ţă hepatică moderat ă.
Nu au fost studiate e fectele inducţiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacin ei ş i a metaboli ţilor
s ă i şi nici efect ul afinit ăţii crescute a substrat urilor CYP3A4 asupra expunerii la solifenacin ă.
Deoarece solifenacin a este metabolizat ă pe calea CYP3A4, sunt posibile interacţiuni farmacocinetice
cu alte substrat uri cu afinitate mai mare fa ţă de CYP3A4 (de exemplu verapamil, diltiazem) ş i
inductori ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină , fenitoină, carbamazepin ă).
Efectul solifenacin ei asupra farmacocineticii altor medicamente
Contraceptive orale
Administrarea solifenacinei nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică î ntre solifenacină si
contrace ptivele orale combinate (etinil estradiol/levonorgestrel).
Warfarină
4
Administrarea solifenacinei nu a modificat parametrii farmacocinetici ai R-warfarinei sau S -warfarinei
sau efectul acestora asupra timpului de protrombină .
Digoxină
Ad ministrarea solifenacinei nu a determinat niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice provenite de la femei care au rămas gravide î n timpul tratamentului cu
solifenacin ă. Studiile la animale nu indic ă efecte nocive directe asupra fertilit ăţii, dezvolt ării
embrionare /fetale sau parturiţiei (vezi pct. 5.3). Riscul poten ţial pentru om nu este cunoscut. Se impun
precau ţi i în cazul prescrierii la gravide.
Al ăptare a
Nu sunt di sponibile date privind excreţ ia solifenacinei în laptele uman . La şoarece, solifenacin a şi/sau
metaboliţ ii săi au fost excreta ţi în lapte, determinâ nd afectarea ratei de creştere în greutate a puilor
nou- născuţi dependent ă de doz ă (vezi pct. 5.3). Prin urm are, trebuie evitată utilizarea Zevesin î n
timpul alăptă rii.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece solifenacina, similar altor anticolinergice, poate determin a vedere înceţoşată ş i, mai pu ţin
frecvent, somnolen ţă şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8) , capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje poate fi afectată în mod negativ .
4.8 Reacţii adverse
Ca urmare a efectului far macologic al solifenacinei, Zevesin poate cauza reac ţii adverse
anticolinergice cu severitate (în general) uşoară p ână la moderat ă. Frecvenţa reacţ iilor adverse
anticolinergice este dependent ă de doz ă.
Ce l mai frecvent raportată reacţie adversă la solifena cin a fost xerostomia . Acesta a ap ărut la 11%
dintre pacien ţii trataţ i cu 5 mg o dat ă pe zi , la 22% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg o dat ă pe zi şi la
4% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Severitatea xerostomiei a fost, în general , uşoa ră
ş i numai ocazional a determinat întreruperea tratamentului. În general, complianţ a la tratament a fost
foarte ridicată (aproximativ 99%) ş i aproximativ 90% dintre pacienţii trataţ i cu solifenacină au
încheiat perioada de 12 săptă mâni de tratament incluse î n studiu.
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse la medicament în cazul solifenacinei împărţite în două grupe
utilizând terminologia MedDRA şi în funcţie de frecvenţa lor de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţie de tract urinar
Cistită
Tulburări ale sistemului
imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacție anafilactică*
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea apetitului*
Hiperpotasemie*
Tulburări psihice Foarte rare Halucinaţii*
Stare de confuzie*
Cu frecvenţă necunoscută Delir*
5
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Somnolenţă
Disgeuzie
Rare Ameţeli*
Cefalee*
Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Xeroftalmie
Cu frecvenţă necunoscută Glaucom*
Tulburări cardiace Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor*
QT prelungit pe
electrocardiogramă
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente
Uscăciune a mucoasei nazale
Cu frecvenţă necunoscută Disfonie*
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Xerostomie
Frecvente Constipaţie
Greaţă
Dispepsie
Durere abdominală
Mai puţin frecvente Boală de reflux gastro-esofagian
Uscăciune a mucoasei faringelui
Rare Obstrucţie la nivelul colonului
Impactare fecală
Vărsături*
Cu frecvenţă necunoscută Ileus*
Disconfort abdominal*
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Afectare hepatică*
Anomalii ale testelor funcției
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Xerodermie
Rare Prurit*
Erupţie cutanată tranzitorie*
Foarte rare Eritem polimorf*
Urticarie*
Angioedem*
Cu frecvenţă necunoscută Dermatită exfoliativă*
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Slăbiciune musculară*
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente Dificultăţi la micţiune
Rare Retenţie urinară
Cu frecvenţă necunoscută Insuficiență renală*
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Edeme periferice
* observate după punerea pe piaţă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizare a continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sec tor 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu succinat de solifenacin ă poate determin a efecte anticolinergice sev ere. Cea mai mare
doză de succinat de solifenacin ă administrată accidental unui singur pacient a fost de 280 mg într-un
interval de 5 ore, determinând modificări ale stării de conştienţă care nu au necesitat spitalizare.
Tratament
În caz de supradozaj cu succinat de solifenacină, pacientului trebuie să i se administreze cărbune
activat. Lavajul gastric este util dacă se practică în decurs de o oră de la ingerare, însă nu trebuie
indusă emeza .
Similar altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate după cum urmează :
- efectele anticolinergice nervos -centrale severe precum halucinaţii sau excita ţie intens ă: tratate
cu fizostigmin ă sau carbacol.
- convulsiile sau hiperexcitabilitatea : tratate cu benzodiazepine.
- insuficienţa respiratorie: tratată prin respi raţie artificial ă.
- tahicardia: tratat ă cu beta -blocante.
- retenţ ia urinar ă: abordată terapeutic prin cateterizare urinară.
- midriaza: tratată cu pilocarpină picături o ftalmice ş i/sau aşezarea pacientului î ntr -o camer ă la
întuneric .
Similar altor medica mente anti muscarinice, î n caz de supradozaj, trebuie acordată atenţie deosebită
pacienţ ilor cu risc cunoscut pentru prelungirea intervalului QT (adic ă hipokaliemie, bradicardie şi
administrare concomitent ă de medicamente despre care se cunoaşte că determin ă prelungirea
intervalului QT) ş i afecţiuni cardiace preexistente relevante (adică ischemie miocardică , aritmie,
insuficien ţă cardiacă congestiv ă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: antispastice urin are, cod ul ATC: G04B D08.
Mecanism de acţ iune
Solifenacina este un antagonist competitiv, specific al receptorilor colinergici.
Vezica urinar ă este inervat ă de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contract ă
mu şchiul neted detrusor prin int ermediul receptorilor muscarinici dintre care subtipul M
3 este
predominant. Studiile farmacologice in vitro şi in vivo indic ă faptul c ă solifenacin a este un inhibitor
competitiv al subtipului M
3 de receptori muscarinici. Î n plus, solifenacina s -a dovedit a fi un
antagonis t specific al receptori lor muscarinici prin afinitatea scăzută sau chiar lipsa afinit ăţii pentru
diverşi alţi receptori ş i canale ionice studiate .
Efecte farmacodinamice
Tratamentul cu solifenacină în doze zilnice de 5 mg şi 10 mg a fost studiat î n mai multe studii clinice
dublu- orb, randomizate, controlate, la femei şi barbaţ i cu vezică urinară hiperactivă.
Dup ă cum reiese din tabelul de mai jos, a tât doza de 5 mg, cât şi doza de 10 mg solifenacină au produs
ameliorarea semnificativ ă statistic a criteriilor de evaluare finale primar şi secundar comparativ cu
placebo. Eficacitatea a fost observat ă după o s ăpt ăm ână de la iniţierea tratamentului şi s -a stabilizat
după o perioadă de 12 s ăpt ăm âni. Un studiu de lung ă durată, deschis, a demonstrat că eficacitatea s -a
menţinut timp de cel puţ in 12 luni. După 12 săptă mâni de tratament , aproximativ 50% dintre pacienţ ii
cu incontinenţă urinară î nainte de tratament nu au mai prezentat episoade de incontinen ţă şi, în plus, la
35% dintre pacienţ i s-a obţi nut o frecven ţă a mic ţiunilor de sub 8 micţ iuni pe zi. Tratamentul
simptomelor vezicii urinare hiperactive determină, de asemenea, un efect benefic asupra unui număr
de indicatori ai calit ăţii vie ţii cum sunt: percepţ ia stării generale de să nătate, impactu l incontinenţei,
7
limitări ale activităţii, limitări fizice, limită ri sociale, emoţii, severitatea simptomelor, m ăsurarea
severit ăţii ş i raportul somn/energie.
Rezultatele (date cumulate) a 4 studii clinice controlate de fază 3 controlate , cu durata tratamentului
de 12 s ăpt ăm âni
Placebo Solifenacină
5 mg o dat ă
pe zi
Solifenacină
10 mg o
dat ă pe zi
Tolterodină
2 mg de
două ori pe
zi
Număr de micţiuni/24 ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţ ială
% modificare faţă de v aloarea ini ţial ă
n
valoarea p*
11,9
1,4
(12%)
1138
12,1
2,3
(19%)
552
< 0,001
11,9
2,7
(23%)
1158
< 0,001
12,1
1,9
(16%)
250
0,004
Numărul episoadelor de necesitate urgentă de micţionare/24 ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea ini ţial ă
% modificare faţă de valoarea ini ţial ă
n
valoarea p*
6,3
2,0
(32%)
1124
5,9
2,9
(49%)
548
< 0,001
6,2
3,4
(55%)
1151
< 0,001
5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Numărul episoadelor de incontinenţă urinară/24 ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
ini ţial ă
% modificare faţă de valoarea ini ţial ă
n
valoarea p*
2,9
1,1
(38%)
781
2,6
1,5
(58%)
314
< 0,001
2,9
1,8
(62%)
778
< 0,001
2,3
1,1
(48%)
157
0,009
Număr de episoade de nicturie/24 ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
ini ţial ă
% modificare faţă de valoarea ini ţial ă
n
valoarea p*
1,8
0,4
(22%)
1005
2,0
0,6
(30%)
494
0,025
1,8
0,6
(33%)
1035
< 0,001
1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Volumul eliminat spontan/micţiune
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
ini ţial ă
% modificare faţă de valoarea iniţ ială
n
valoarea p*
166 ml
9 ml
(5%)
1135
146 ml
32 ml
(21%)
552
< 0,001
163 ml
43 ml
(26%)
1156
< 0,001
147 ml
24 ml
(16%)
250
< 0,001
Număr de absorbante/24 ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţ ială
% modificare faţă de valoarea iniţ ială
n
valoarea p*
3,0
0,8
(27%)
238
2,8
1,3
(46%)
236
< 0,001
2,7
1,3
(48%)
242
< 0,001
2,7
1,0
(37%)
250
0,010
Not ă: Î n 4 dintre studiile pivot au fost utilizate solifenacină 10 mg şi placebo. Î n 2 dintre cele 4 studii a
fost utilizat ă, de asemenea, solifenacina 5 mg şi unul di ntre studii a inclus tolterodină 2 mg de două ori
pe zi.
8
Nu au fost evaluaţi în fiecare studiu în parte toţi parametri şi grupurile de tratament. Prin urmare, este
posibil ca num ărul de pacienţ i listat să prezinte abateri per parametru şi grup de tratament.
*valoarea p pentru comparaţ ia pe perechi faţă de placebo
5.2 Proprietăţi farmac ocinetice
Caracteristici generale
Absorbţie
După administrarea solifenacinei , concentraţia plasmatică maximă de solifenacin ă (Cmax) e ste atins ă
după 3 până la 8 ore. T
max este independent de doz ă. Cmax ş i aria de sub curbă ( ASC) cresc
proporţ ional cu doz a în intervalul 5 mg şi 40 mg . Biodisponibilitatea absolut ă este de aproximativ
90%. Ingestia de aliment e nu influenţează C
max şi ASC a solifenacin ei.
Distribuţ ie
Volumul aparent de distribuţ ie al solifenacinei după administrar e intravenoasă este de aproxi mativ
600 l. Solifenacin a se leagă î n proporţie mare (aproximativ 9 8%) de proteinele plasmatice, în principal
de α
1- glicoproteina acid ă.
Metabolizare
Solifenacin a este metabolizat ă în proporţie mare la nivel hepatic, î n principal de izoenzima 3A4 a
citocr omului P450 (CYP3A4). Cu toate acestea, există ş i c ăi metabolice alternative, care pot contribui
la metabolizarea solifenacin ei. Clerance- ul sistemic al solifenacin ei este de aproximativ 9,5 l/ oră şi
timpul de înjumătăţ ire plasmatică prin eliminare al solifenacin ei este de 45 -68 de ore. Dup ă
administrare oral ă, în plus faţă de solifenacină au fost identifica ţi în plasmă un metabolit farmacologic
activ (4 R-hidroxisolifenacină) şi trei metaboliţ i inactivi (N-glucuronid, N -oxid şi 4R -hidroxi -N -oxid
solifenacin ă).
Eliminare
Dup ă administrarea une i doze unice de 10 mg solifenacin ă ( marcat ă cu 14C ), aproximativ 70% din
radioactivitate a fost de tectată în urină şi 23% î n materiile fecale dup ă 26 de zile. Î n urină aproximativ
11% din radioactivitate este recuperat ă ca substanţa activă nemodificat ă; aproximativ 18% ca
metabolit N-oxid, 9% ca metabolit 4R -hidroxi -N -oxid ş i 8% ca metabolit 4 R-hidroxi (metabolit activ).
Linearitate/non -linearitate
Farmacocinetica este linear ă în intervalul de doze terapeutice.
Grupe speciale de pacien ţi
Vârstnici
Nu e ste necesară ajustarea doze lor î n func ţie de v ârst ă. Studii le la v ârstnici au arătat faptul că
expunerea la solifenacin ă, exprimat ă ca ASC, dup ă administrarea de succinat de solifenacin ă (5 mg ş i
10 mg o dat ă pe zi) a fo st similară la subiecţii vârstnici s ănă toşi (65 -80 ani) şi tineri sănă toşi ( cu vârsta
mai mică de 55 ani). R ata medie de absorbţie exprimat ă ca t
max a fost u şor mai sc ăzut ă la vârstnici , iar
timp ul de î njumătăţire plasmatică prin eliminare a fost cu aproximativ 20% mai lung la subiecţii
vârstnici . Aceste mici diferenţ e au fost considerate nesemnificative clinic.
Farmacocinetica solifenacin ei nu a fost stabilită la copii şi adolescenţ i.
Sex
Parametri f armacocinetic i ai solifenacin ei nu sunt influen ţaţi de s ex.
Ras ă
Parametri farmacocinetici ai solifenacinei nu sunt influenţaţi de rasă.
Insuficien ţă renal ă
ASC şi Cmax ale solifenacin ei la pacie nţii cu insuficien ţă renală uşoar ă ş i moderat ă nu au fost
semnificativ diferite de cele observate la voluntari i s ăn ătoş i. La pacienţi i cu insuficien ţă renal ă sever ă
(clearance- ul creatininei ≤ 30 ml/minut) expunerea la solifenacin ă a fost semnificativ mai mare decât
9
la grupul de control, cu creşteri ale Cmax de aproximativ 30%, ale ASC cu mai mult de 100% ş i ale T½
cu mai mult de 60%. A fost observat ă o rela ţie semnificativ ă statistic î ntre clearance- ul creatininei ş i
clearance- ul solifenacine i.
N u a u fost studia ţi parametrii farmacocinetici la pacien ţii care efectuează şedinţe de hemodializă.
Insuficien ţă hepatic ă
La pacien ţii cu insuficienţă hepatic ă moderat ă ( scor Child -Pugh de 7 până la 9), Cmax nu a fost
modificat, ASC a crescut cu 60% si T
½ s-a dubla t. Nu au fost studia ţi parametri farmacocinetici a i
solifenacin ei la pacien ţi cu insuficien ţă hepatic ă sever ă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologic e privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, fertilitatea, dezvoltarea
embrio -fetală, genotoxicit atea şi carcinogenitatea. Î n studiile efectuate la ş oarece privind dezvoltare a
pre - ş i postnatal ă, administrarea solifenacinei la femele î n timpul al ăptării a determinat o rată de
supravieţuire postpartum mai mică dependentă de doză , greutate scăzută a puilor şi încetinirea
dezvolt ării fizic e la concentraţii clinice relevante.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Film
Macrog ol 6000
Talc
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172) - Zevesin 5 mg
Oxid roşu de fer (E 172) - Zevesin 10 mg
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest m edicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B listere din OPA- Al-PVC/Al .
Mărimi de ambalaj: 10, 30 şi 100 comprimate filmate.
10
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIE I DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva , k.s.
U kabelovny 130, Praga 10, Dolní Měcholupy 102 37
Republica Cehă
8. NUMĂRUL( ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7489/201 5/01-02 -03
7490/201 5/01-02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI
Data primei autorizări : Aprilie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mart ie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zevesin 5 mg comprimate filmate
Zevesin 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zevesin 5 mg
Fiecare comprimat filmat conţine succinat de sol ifenacină 5 mg, corespunzător la solifenacină 3,8 mg.
Excipient cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 149,05 mg.
Zevesin 10 mg
Fiecare comprimat filmat con ţine succinat de solifenacină 10 mg, corespunzător la solifenacină 7,5
mg.
Excipient cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 298,10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprima t filmat
Zevesin 5 mg : Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la uşor gălbuie.
Zevesin 10 mg: C omprimate filmate r otunde, biconvexe, de culoare roz.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al incontinenţ ei urinare ca urmare a necesităţii de urinare urgentă şi/sau
creşterii frecvenţ ei micţiunilor şi necesităţii de urinare urgentă la pacien ţi cu sindrom de vezică urinară
hiperactiv ă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adul ţi inclu zând vârstnici
Doza recomandat ă este de 5 mg succinat de solifenacină o dat ă pe zi. La nevoie, doza poate fi crescută
la 10 mg succinat de solifenacin ă o dat ă pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
2
Copii şi adolescenţi
S iguranţa ş i eficacitatea Zevesin la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Prin urmare, Zevesin
nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi .
Pacienţ i cu insuficien ţă renal ă
Nu este necesa ră ajustarea dozei la pacienţ ii cu insuficienţă renal ă uşoară până la moderat ă (clearance-
ul creatininei > 30 ml/min ut). Pacienţ ii cu insuficien ţă renal ă sever ă (clearance creatinina ≤ 30
ml/min ut) trebuie trataţi cu pr ecauţie şi nu trebuie să li se admini streze o doză mai mare de 5 mg o
dat ă pe zi (vezi pct. 5.2).
Pacienţ i cu insuficien ţă hepatic ă
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Pacienţii cu insuficienţă
hepatic ă moderat ă (scor Child -Pugh de 7 până la 9) trebuie trataţi cu precauţ ie şi nu trebuie să li se
administreze o doză mai mare de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2)
Inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Doza maxim ă de solifenacină trebuie limitată la 5 mg pe zi în cazul administrării concomitente cu
ketoconazol sau doze terapeutice din alţ i inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu ritonavir,
nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Zevesin trebuie administrat oral şi trebuie înghiţit întreg cu o cantitate sufici entă de lichid. Poate fi
administrat cu sau f ără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Solifenacin a este contraindicat ă la pacien ţi cu retenţ ie urinară, afecţiuni gastro-intestinale severe
(incluzâ nd megacolon toxic), miastenia gravis sau glaucom cu unghi închis şi la pacien ţi cu risc
pentru aceste afecţ iuni.
• Pacienţ i cu hipersensibilitate la substan ţa activ ă sau la oricare dintre excipien ţii enumerați la pct.
6.1.
• Pacien ţi care efectuează şedinţe de hemodializ ă (vezi pct. 5.2).
• Pacien ţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
• Pacien ţi cu insuficienţă renală sever ă sau insuficien ţă hepatic ă moderat ă aflaţ i în tratament cu
un inhibitor p uternic al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Î nainte a iniţierii trata mentului cu solifenacină trebuie evaluate alte cauze ale micţ iunilor frecvente
(insuficienţă cardiacă sau afecţiun i renal e). Î n cazul prezenţei infecţiei urinare, trebuie iniţiat
tratament ul antibacterian corespunzător .
Zevesin trebuie utilizat cu precauţie la pacienţ i cu:
• obstrucţ ie subvezical ă semnificativ ă clinic cu risc de retenţie urinară .
• tulbur ări obstructive gastro -intestinale .
• risc de peristaltism gastro-intestinal redus.
• insuficien ţă renal ă sever ă (clearance- ul creatininei ≤ 30 ml/min ut; vezi pct. 4.2 ş i 5.2), iar doz ele
nu trebuie să depăşească 5 mg la aceşti pacienţ i.
• insuficien ţă hepatic ă moderat ă (scor Child -Pugh de 7 până la 9; vezi pct. 4.2 şi 5.2) , iar dozele
nu trebuie să depăşească 5 mg la aceşti pacienţi .
• administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi
pct. 4.2 si 4.5).
• hernie hiatal ă/reflux gastro -esofagian şi/sau pacienţi care utilizează concomitent medicamente
(precum bi fosfonaţi) care pot provoca sau exacerba esofagita.
• neuropatie vegetativă .
3
Au fost observate prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor la pacienți cu factori de risc, cum
sunt sindrom de QT prelungit preexistent și hipopotasemie.
Până în prezent nu au fost stabilite siguranţa ş i eficacitatea la pac ienţi cu hiperactivitate a detrusorului
de etiologie neurogenă .
Medicamentul conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
La câțiva pacienți în tratament cu succinat de solifenacină s- a raportat apariția angioedemului cu
obstrucția căilor respiratorii. Dacă apare angioedem, administrarea succinatului de solifenacină trebuie
întreruptă și tre buie să fie aplicate măsurile adecvate și/sau tratamentul adecvat.
La câțiva pacienți în tratament cu succinat de solifenacină s- a raportat apariția reacției anafilactice. La
pacienții la care apar reacții anafilactice, administrarea succinatului de solif enacină trebuie întreruptă
și trebuie să fie aplicate măsurile adecvate și/sau tratamentul adecvat.
Efectul maxim al Zevesin apare cel mai devreme după 4 săptămâni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interac ţiuni farmacol ogice
Tratamentul concomitent cu alte medicamente cu proprietăţi anticolinergice poate accentua efectele
terapeutice ş i reacţiile adverse. Trebuie să existe un interval de o săptămână î ntre oprirea tratamentului
cu solifenacină şi începutul tratamentului a lte medicamente anticolinergice. Efectul terapeutic al
solifenacin ei poate fi redus prin administrarea concomitent ă de agoni şti ai receptorilor colinergici.
Solifenacin a poate reduce efectul medicamentelor care stimuleaz ă peristaltismul tractului gastro -
in testinal , precum metoclopramid ă ş i cisaprid ă.
Interacţ iuni farmacocinetice
Studiile in vitro au demonstrat că la concentraţ ii terapeutice solifenacina nu inhib ă izo enzimele
microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Prin urmare, este puţin probabil ca
solifenacin a s ă modifice clerance-ul medicamentelor metabolizate de aceste izo enzime CYP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacin ei
Solifenacin a este metabolizat ă pe calea izoenzimei CYP3A4. Administrarea simultană de ketoconazol
(200 mg/zi), un inhibitor p uternic al CYP3A4, a determinat creşterea de două ori a ASC a
solifenacin ei, în timp ce administrarea unei doze de 400 mg/zi ketoconazol a d eterminat creşterea de
trei ori a ASC a solifenacin ei. Prin urmare , doza maximă de solifenacină trebuie limitată la 5 mg în
cazul administrarii simultane cu ketoconazol sau alţi inhibitori p uternici ai CYP3A4 (ex emplu
ritonavir, nelfinavir, itraconazol) (vezi pct. 4.2) în doze terapeutice.
Tratamentul simultan cu solifenacin ă şi un inhibitor p uternic al CYP3A4 este contraindicat la pacien ţii
cu insuficien ţă renal ă sever ă sau insuficien ţă hepatică moderat ă.
Nu au fost studiate e fectele inducţiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacin ei ş i a metaboli ţilor
s ă i şi nici efect ul afinit ăţii crescute a substrat urilor CYP3A4 asupra expunerii la solifenacin ă.
Deoarece solifenacin a este metabolizat ă pe calea CYP3A4, sunt posibile interacţiuni farmacocinetice
cu alte substrat uri cu afinitate mai mare fa ţă de CYP3A4 (de exemplu verapamil, diltiazem) ş i
inductori ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină , fenitoină, carbamazepin ă).
Efectul solifenacin ei asupra farmacocineticii altor medicamente
Contraceptive orale
Administrarea solifenacinei nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică î ntre solifenacină si
contrace ptivele orale combinate (etinil estradiol/levonorgestrel).
Warfarină
4
Administrarea solifenacinei nu a modificat parametrii farmacocinetici ai R-warfarinei sau S -warfarinei
sau efectul acestora asupra timpului de protrombină .
Digoxină
Ad ministrarea solifenacinei nu a determinat niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice provenite de la femei care au rămas gravide î n timpul tratamentului cu
solifenacin ă. Studiile la animale nu indic ă efecte nocive directe asupra fertilit ăţii, dezvolt ării
embrionare /fetale sau parturiţiei (vezi pct. 5.3). Riscul poten ţial pentru om nu este cunoscut. Se impun
precau ţi i în cazul prescrierii la gravide.
Al ăptare a
Nu sunt di sponibile date privind excreţ ia solifenacinei în laptele uman . La şoarece, solifenacin a şi/sau
metaboliţ ii săi au fost excreta ţi în lapte, determinâ nd afectarea ratei de creştere în greutate a puilor
nou- născuţi dependent ă de doz ă (vezi pct. 5.3). Prin urm are, trebuie evitată utilizarea Zevesin î n
timpul alăptă rii.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece solifenacina, similar altor anticolinergice, poate determin a vedere înceţoşată ş i, mai pu ţin
frecvent, somnolen ţă şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8) , capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje poate fi afectată în mod negativ .
4.8 Reacţii adverse
Ca urmare a efectului far macologic al solifenacinei, Zevesin poate cauza reac ţii adverse
anticolinergice cu severitate (în general) uşoară p ână la moderat ă. Frecvenţa reacţ iilor adverse
anticolinergice este dependent ă de doz ă.
Ce l mai frecvent raportată reacţie adversă la solifena cin a fost xerostomia . Acesta a ap ărut la 11%
dintre pacien ţii trataţ i cu 5 mg o dat ă pe zi , la 22% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg o dat ă pe zi şi la
4% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Severitatea xerostomiei a fost, în general , uşoa ră
ş i numai ocazional a determinat întreruperea tratamentului. În general, complianţ a la tratament a fost
foarte ridicată (aproximativ 99%) ş i aproximativ 90% dintre pacienţii trataţ i cu solifenacină au
încheiat perioada de 12 săptă mâni de tratament incluse î n studiu.
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse la medicament în cazul solifenacinei împărţite în două grupe
utilizând terminologia MedDRA şi în funcţie de frecvenţa lor de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţie de tract urinar
Cistită
Tulburări ale sistemului
imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacție anafilactică*
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea apetitului*
Hiperpotasemie*
Tulburări psihice Foarte rare Halucinaţii*
Stare de confuzie*
Cu frecvenţă necunoscută Delir*
5
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Somnolenţă
Disgeuzie
Rare Ameţeli*
Cefalee*
Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Xeroftalmie
Cu frecvenţă necunoscută Glaucom*
Tulburări cardiace Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor*
QT prelungit pe
electrocardiogramă
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente
Uscăciune a mucoasei nazale
Cu frecvenţă necunoscută Disfonie*
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Xerostomie
Frecvente Constipaţie
Greaţă
Dispepsie
Durere abdominală
Mai puţin frecvente Boală de reflux gastro-esofagian
Uscăciune a mucoasei faringelui
Rare Obstrucţie la nivelul colonului
Impactare fecală
Vărsături*
Cu frecvenţă necunoscută Ileus*
Disconfort abdominal*
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Afectare hepatică*
Anomalii ale testelor funcției
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Xerodermie
Rare Prurit*
Erupţie cutanată tranzitorie*
Foarte rare Eritem polimorf*
Urticarie*
Angioedem*
Cu frecvenţă necunoscută Dermatită exfoliativă*
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Slăbiciune musculară*
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente Dificultăţi la micţiune
Rare Retenţie urinară
Cu frecvenţă necunoscută Insuficiență renală*
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Edeme periferice
* observate după punerea pe piaţă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizare a continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sec tor 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu succinat de solifenacin ă poate determin a efecte anticolinergice sev ere. Cea mai mare
doză de succinat de solifenacin ă administrată accidental unui singur pacient a fost de 280 mg într-un
interval de 5 ore, determinând modificări ale stării de conştienţă care nu au necesitat spitalizare.
Tratament
În caz de supradozaj cu succinat de solifenacină, pacientului trebuie să i se administreze cărbune
activat. Lavajul gastric este util dacă se practică în decurs de o oră de la ingerare, însă nu trebuie
indusă emeza .
Similar altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate după cum urmează :
- efectele anticolinergice nervos -centrale severe precum halucinaţii sau excita ţie intens ă: tratate
cu fizostigmin ă sau carbacol.
- convulsiile sau hiperexcitabilitatea : tratate cu benzodiazepine.
- insuficienţa respiratorie: tratată prin respi raţie artificial ă.
- tahicardia: tratat ă cu beta -blocante.
- retenţ ia urinar ă: abordată terapeutic prin cateterizare urinară.
- midriaza: tratată cu pilocarpină picături o ftalmice ş i/sau aşezarea pacientului î ntr -o camer ă la
întuneric .
Similar altor medica mente anti muscarinice, î n caz de supradozaj, trebuie acordată atenţie deosebită
pacienţ ilor cu risc cunoscut pentru prelungirea intervalului QT (adic ă hipokaliemie, bradicardie şi
administrare concomitent ă de medicamente despre care se cunoaşte că determin ă prelungirea
intervalului QT) ş i afecţiuni cardiace preexistente relevante (adică ischemie miocardică , aritmie,
insuficien ţă cardiacă congestiv ă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: antispastice urin are, cod ul ATC: G04B D08.
Mecanism de acţ iune
Solifenacina este un antagonist competitiv, specific al receptorilor colinergici.
Vezica urinar ă este inervat ă de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contract ă
mu şchiul neted detrusor prin int ermediul receptorilor muscarinici dintre care subtipul M
3 este
predominant. Studiile farmacologice in vitro şi in vivo indic ă faptul c ă solifenacin a este un inhibitor
competitiv al subtipului M
3 de receptori muscarinici. Î n plus, solifenacina s -a dovedit a fi un
antagonis t specific al receptori lor muscarinici prin afinitatea scăzută sau chiar lipsa afinit ăţii pentru
diverşi alţi receptori ş i canale ionice studiate .
Efecte farmacodinamice
Tratamentul cu solifenacină în doze zilnice de 5 mg şi 10 mg a fost studiat î n mai multe studii clinice
dublu- orb, randomizate, controlate, la femei şi barbaţ i cu vezică urinară hiperactivă.
Dup ă cum reiese din tabelul de mai jos, a tât doza de 5 mg, cât şi doza de 10 mg solifenacină au produs
ameliorarea semnificativ ă statistic a criteriilor de evaluare finale primar şi secundar comparativ cu
placebo. Eficacitatea a fost observat ă după o s ăpt ăm ână de la iniţierea tratamentului şi s -a stabilizat
după o perioadă de 12 s ăpt ăm âni. Un studiu de lung ă durată, deschis, a demonstrat că eficacitatea s -a
menţinut timp de cel puţ in 12 luni. După 12 săptă mâni de tratament , aproximativ 50% dintre pacienţ ii
cu incontinenţă urinară î nainte de tratament nu au mai prezentat episoade de incontinen ţă şi, în plus, la
35% dintre pacienţ i s-a obţi nut o frecven ţă a mic ţiunilor de sub 8 micţ iuni pe zi. Tratamentul
simptomelor vezicii urinare hiperactive determină, de asemenea, un efect benefic asupra unui număr
de indicatori ai calit ăţii vie ţii cum sunt: percepţ ia stării generale de să nătate, impactu l incontinenţei,
7
limitări ale activităţii, limitări fizice, limită ri sociale, emoţii, severitatea simptomelor, m ăsurarea
severit ăţii ş i raportul somn/energie.
Rezultatele (date cumulate) a 4 studii clinice controlate de fază 3 controlate , cu durata tratamentului
de 12 s ăpt ăm âni
Placebo Solifenacină
5 mg o dat ă
pe zi
Solifenacină
10 mg o
dat ă pe zi
Tolterodină
2 mg de
două ori pe
zi
Număr de micţiuni/24 ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţ ială
% modificare faţă de v aloarea ini ţial ă
n
valoarea p*
11,9
1,4
(12%)
1138
12,1
2,3
(19%)
552
< 0,001
11,9
2,7
(23%)
1158
< 0,001
12,1
1,9
(16%)
250
0,004
Numărul episoadelor de necesitate urgentă de micţionare/24 ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea ini ţial ă
% modificare faţă de valoarea ini ţial ă
n
valoarea p*
6,3
2,0
(32%)
1124
5,9
2,9
(49%)
548
< 0,001
6,2
3,4
(55%)
1151
< 0,001
5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Numărul episoadelor de incontinenţă urinară/24 ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
ini ţial ă
% modificare faţă de valoarea ini ţial ă
n
valoarea p*
2,9
1,1
(38%)
781
2,6
1,5
(58%)
314
< 0,001
2,9
1,8
(62%)
778
< 0,001
2,3
1,1
(48%)
157
0,009
Număr de episoade de nicturie/24 ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
ini ţial ă
% modificare faţă de valoarea ini ţial ă
n
valoarea p*
1,8
0,4
(22%)
1005
2,0
0,6
(30%)
494
0,025
1,8
0,6
(33%)
1035
< 0,001
1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Volumul eliminat spontan/micţiune
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
ini ţial ă
% modificare faţă de valoarea iniţ ială
n
valoarea p*
166 ml
9 ml
(5%)
1135
146 ml
32 ml
(21%)
552
< 0,001
163 ml
43 ml
(26%)
1156
< 0,001
147 ml
24 ml
(16%)
250
< 0,001
Număr de absorbante/24 ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţ ială
% modificare faţă de valoarea iniţ ială
n
valoarea p*
3,0
0,8
(27%)
238
2,8
1,3
(46%)
236
< 0,001
2,7
1,3
(48%)
242
< 0,001
2,7
1,0
(37%)
250
0,010
Not ă: Î n 4 dintre studiile pivot au fost utilizate solifenacină 10 mg şi placebo. Î n 2 dintre cele 4 studii a
fost utilizat ă, de asemenea, solifenacina 5 mg şi unul di ntre studii a inclus tolterodină 2 mg de două ori
pe zi.
8
Nu au fost evaluaţi în fiecare studiu în parte toţi parametri şi grupurile de tratament. Prin urmare, este
posibil ca num ărul de pacienţ i listat să prezinte abateri per parametru şi grup de tratament.
*valoarea p pentru comparaţ ia pe perechi faţă de placebo
5.2 Proprietăţi farmac ocinetice
Caracteristici generale
Absorbţie
După administrarea solifenacinei , concentraţia plasmatică maximă de solifenacin ă (Cmax) e ste atins ă
după 3 până la 8 ore. T
max este independent de doz ă. Cmax ş i aria de sub curbă ( ASC) cresc
proporţ ional cu doz a în intervalul 5 mg şi 40 mg . Biodisponibilitatea absolut ă este de aproximativ
90%. Ingestia de aliment e nu influenţează C
max şi ASC a solifenacin ei.
Distribuţ ie
Volumul aparent de distribuţ ie al solifenacinei după administrar e intravenoasă este de aproxi mativ
600 l. Solifenacin a se leagă î n proporţie mare (aproximativ 9 8%) de proteinele plasmatice, în principal
de α
1- glicoproteina acid ă.
Metabolizare
Solifenacin a este metabolizat ă în proporţie mare la nivel hepatic, î n principal de izoenzima 3A4 a
citocr omului P450 (CYP3A4). Cu toate acestea, există ş i c ăi metabolice alternative, care pot contribui
la metabolizarea solifenacin ei. Clerance- ul sistemic al solifenacin ei este de aproximativ 9,5 l/ oră şi
timpul de înjumătăţ ire plasmatică prin eliminare al solifenacin ei este de 45 -68 de ore. Dup ă
administrare oral ă, în plus faţă de solifenacină au fost identifica ţi în plasmă un metabolit farmacologic
activ (4 R-hidroxisolifenacină) şi trei metaboliţ i inactivi (N-glucuronid, N -oxid şi 4R -hidroxi -N -oxid
solifenacin ă).
Eliminare
Dup ă administrarea une i doze unice de 10 mg solifenacin ă ( marcat ă cu 14C ), aproximativ 70% din
radioactivitate a fost de tectată în urină şi 23% î n materiile fecale dup ă 26 de zile. Î n urină aproximativ
11% din radioactivitate este recuperat ă ca substanţa activă nemodificat ă; aproximativ 18% ca
metabolit N-oxid, 9% ca metabolit 4R -hidroxi -N -oxid ş i 8% ca metabolit 4 R-hidroxi (metabolit activ).
Linearitate/non -linearitate
Farmacocinetica este linear ă în intervalul de doze terapeutice.
Grupe speciale de pacien ţi
Vârstnici
Nu e ste necesară ajustarea doze lor î n func ţie de v ârst ă. Studii le la v ârstnici au arătat faptul că
expunerea la solifenacin ă, exprimat ă ca ASC, dup ă administrarea de succinat de solifenacin ă (5 mg ş i
10 mg o dat ă pe zi) a fo st similară la subiecţii vârstnici s ănă toşi (65 -80 ani) şi tineri sănă toşi ( cu vârsta
mai mică de 55 ani). R ata medie de absorbţie exprimat ă ca t
max a fost u şor mai sc ăzut ă la vârstnici , iar
timp ul de î njumătăţire plasmatică prin eliminare a fost cu aproximativ 20% mai lung la subiecţii
vârstnici . Aceste mici diferenţ e au fost considerate nesemnificative clinic.
Farmacocinetica solifenacin ei nu a fost stabilită la copii şi adolescenţ i.
Sex
Parametri f armacocinetic i ai solifenacin ei nu sunt influen ţaţi de s ex.
Ras ă
Parametri farmacocinetici ai solifenacinei nu sunt influenţaţi de rasă.
Insuficien ţă renal ă
ASC şi Cmax ale solifenacin ei la pacie nţii cu insuficien ţă renală uşoar ă ş i moderat ă nu au fost
semnificativ diferite de cele observate la voluntari i s ăn ătoş i. La pacienţi i cu insuficien ţă renal ă sever ă
(clearance- ul creatininei ≤ 30 ml/minut) expunerea la solifenacin ă a fost semnificativ mai mare decât
9
la grupul de control, cu creşteri ale Cmax de aproximativ 30%, ale ASC cu mai mult de 100% ş i ale T½
cu mai mult de 60%. A fost observat ă o rela ţie semnificativ ă statistic î ntre clearance- ul creatininei ş i
clearance- ul solifenacine i.
N u a u fost studia ţi parametrii farmacocinetici la pacien ţii care efectuează şedinţe de hemodializă.
Insuficien ţă hepatic ă
La pacien ţii cu insuficienţă hepatic ă moderat ă ( scor Child -Pugh de 7 până la 9), Cmax nu a fost
modificat, ASC a crescut cu 60% si T
½ s-a dubla t. Nu au fost studia ţi parametri farmacocinetici a i
solifenacin ei la pacien ţi cu insuficien ţă hepatic ă sever ă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologic e privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, fertilitatea, dezvoltarea
embrio -fetală, genotoxicit atea şi carcinogenitatea. Î n studiile efectuate la ş oarece privind dezvoltare a
pre - ş i postnatal ă, administrarea solifenacinei la femele î n timpul al ăptării a determinat o rată de
supravieţuire postpartum mai mică dependentă de doză , greutate scăzută a puilor şi încetinirea
dezvolt ării fizic e la concentraţii clinice relevante.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Film
Macrog ol 6000
Talc
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172) - Zevesin 5 mg
Oxid roşu de fer (E 172) - Zevesin 10 mg
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest m edicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B listere din OPA- Al-PVC/Al .
Mărimi de ambalaj: 10, 30 şi 100 comprimate filmate.
10
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIE I DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva , k.s.
U kabelovny 130, Praga 10, Dolní Měcholupy 102 37
Republica Cehă
8. NUMĂRUL( ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7489/201 5/01-02 -03
7490/201 5/01-02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI
Data primei autorizări : Aprilie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mart ie 2015
