OXALIPLATIN KABI 5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg.
10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 50 mg.
20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 100 mg.
40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,00008 milimoli per ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede şi incoloră, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicată în:
- tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon stadiul III (stadiul C conform clasificării Duke)
după rezecţia completă a tumorii primare;
- tratamentul neoplasmului colorectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie să fie realizată de personal de
specialitate instruit, care să deţină cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care să
garanteze integritatea medicamentului, protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care
manipulează medicamentele, în conformitate cu regulile spitalului. Este nevoie de o zonă de preparare
destinată acestui scop. În această zonă, este interzis fumatul şi consumul alimentelor sau băuturilor
(vezi pct. 6.6).
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este de 85 mg/m², administrată intravenos,
repetată la intervale de 2 săptămâni, timp de 12 cicluri de tratament (6 luni).
2 Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat este de 85 mg/m²,
administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni.
Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu
5-fluorouracil.
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluată în 250 până
la 500 ml soluţie de glucoză 5%, pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,20 mg/ml şi
0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de
85 mg/m
2.
Oxaliplatina a fost administrată, în principal, în asociere cu regimuri de tratament care conţin
5-fluorouracil (5-FU) în perfuzie continuă. Pentru schemele de tratament de 2 săptămâni au fost
utilizate regimuri de tratament cu 5-fluorouracil care combină administrarea în bolus cu perfuzia
continuă.
Grupe speciale de pacienţi
- Insuficienţă renală:
Oxaliplatina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3). La pacienţi cu
insuficienţă renală moderată, tratamentul poate fi iniţiat la doza recomandată uzual (vezi pct. 4.4). Nu
este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
- Insuficienţă hepatică:
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au părut a fi în legătură cu caracterul progresiv al
bolii şi cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au
fost efectuate ajustări ale dozei în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale
hepatice.
- Copii şi adolescenţi:
Nu există indicaţie relevantă pentru utilizarea oxaliplatinei la copii şi adolescenţi. Eficacitatea
tratamentului cu oxaliplatină în monoterapie la copiii şi adolescenţii cu tumori solide nu a fost stabilită
(vezi pct. 5.1).
- Vârstnici:
Nu a fost observată creşterea toxicităţii severe, atunci când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie
sau în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este
necesară ajustarea dozei în mod special, la pacienţii vârstnici.
Mod de administrare
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplatina, diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml, trebuie administrată în perfuzie printr-o linie venoasă centrală sau într-o venă
periferică, în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă întotdeauna
administrarea 5-fluorouracilului.
3 În cazul extravazării, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni de utilizare:
Oxaliplatina trebuie diluată înainte de utilizare. Pentru diluarea concentratului pentru soluţie
perfuzabilă trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatina este contraindicată la pacienţi care:
- au un istoric cunoscut de hipersensibilitate la oxaliplatină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1;
- alăptează;
- prezintă, înainte de iniţierea primei cure terapeutice, mielosupresie evidenţiată de numărul
iniţial al neutrofilelor < 2 x 10
9/l şi/sau al trombocitelor < 100 x 109/l;
- au neuropatie periferică senzitivă însoţită de deficit funcţional înainte de prima cură terapeutică;
- au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub
supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.
Insuficienţă renală
Ca urmare a datelor limitate privind siguranţa la pacienţi cu insuficienţă renală moderată,
administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a raportului
beneficiu/risc pentru pacient. În această situaţie, funcţia renală trebuie monitorizată atent şi doza
trebuie ajustată în funcţie de toxicitate.
Antecedente de reacţii alergice
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşi pe bază de platină, trebuie monitorizaţi pentru
observarea simptomelor alergice. În cazul unei reacţii de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie
întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic adecvat. Reluarea administrării
oxaliplatinei este contraindicată.
Extravazare
În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic
uzual.
Toxicitate neurologică
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în
asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen
neurologic înainte de fiecare administrare şi, apoi, periodic.
Disestezie laringofaringiană
La pacienţii la care apare disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în orele de
după perfuzia cu durata de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată în decurs de
6 ore.
Simptome neurologice
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină
recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:
- dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 mg/m
2 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului
metastazat) sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant);
4 - dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea
doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 mg/m
2 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului
metastazat) sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant);
- dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic,
tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt;
- dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea tratamentului cu oxaliplatină, poate fi
luată în considerare reluarea tratamentului.
Neuropatie senzitivă periferică
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea persistenţei simptomelor de neuropatie periferică
senzitivă după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate moderate sau paresteziile care pot
interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia
adjuvantă.
Sindomul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)
Au fost raportate cazuri de sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR cunscută şi
sub denumirea de SEPR, Sindromul encefalopatiei reversibile posterioare) la pacienţi cărora li s-a
administrat oxaliplatină în chimioterapia asociată. SLPR este o afecţiune neurologică rară, reversibilă,
cu evoluţie rapidă, care se poate manifesta prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee,
confuzie, pierderea vederii şi alte tulburări vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de
SLPR se confirmă prin examinarea cu tehnici imagistice a creierului, preferabil prin RMN (Imagistică
prin Rezonanţă Magnetică Nucleară).
Toxicitate gastrointestinală
Toxicitatea gastrointestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic
profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, obstrucţie intestinală,
hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu
5-fluorouracil.
Toxicitate hematologică
Dacă apar semne de toxicitate hematologică (număr de neutrofile < 1,5 x 10
9/l sau număr de
trombocite < 50 x 109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile
analizelor hematologice revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea
fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5–fluorouracil,
astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie
amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul
neutrofilelor este ≥ 1,5 x 10
9/l.
În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (cu sau fără acid folinic), trebuie să se
aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5-fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0 x 10
9/l),
trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie
scăzută de la 85 mg/m2 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau la 75 mg/m² (în
tratamentul adjuvant), asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil.
5 Simptome respiratorii
În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri
sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când
investigaţiile pulmonare ulterioare exclud pneumopatia interstiţială sau fibroza pulmonară (vezi pct.
4.8).
Toxicitate hepatică
În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în cazul hipertensiunii portale,
care nu este determinată în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte
rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (0,002 mg) per ml, adică practic “nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţi cărora li s-a administrat o doză unică de 85 mg/m
2 oxaliplatină imediat înainte de
administrarea de 5-fluorouracil, nu au fost observate modificări ale nivelului de expunere la
5-fluorouracil.
In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale
proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron,
paclitaxel şi valproat de sodiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la femeile
gravide. În studii la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecinţă,
nu se recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii şi nici femeilor aflate la vârsta fertilă
care nu folosesc metode contraceptive.
Administrarea oxaliplatinei trebuie să fie luată în considerare numai după evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru făt şi numai cu consimţământul pacientei.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace. În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale
oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu
procreeze în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după tratament şi să solicite informaţii privind
conservarea spermei înainte de tratament.
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Trebuie folosite metode contraceptive adecvate în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni
pentru femei şi 6 luni pentru bărbaţi.
Alăptarea
Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata
terapiei cu oxaliplatină.
Fertilitatea
Oxaliplatina poate determina infertilitate, care poate fi ireversibilă (vezi pct. 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a
ameţelilor, stării de greaţă şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi
6 echilibrul, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată uşor până la
moderat.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil/acid
folinic (5-FU/AF) au fost cele gastrointestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice
(neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă după doză unică şi după
doze repetate). Global, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul asocierii
oxaliplatinei cu 5-FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5-FU/AF în monoterapie.
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost
administrată în indicaţiile neoplasm metastazat şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv
1108 pacienţi, în braţul de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe
piaţă.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Detaliile suplimentare sunt prezentate după tabel.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări*
- Infecţie
- Rinită
- Infecţie a
căilor
respiratorii
superioare
- Sepsis
neutropenic
Tulburări
hematologice
şi limfatice* - Anemie
- Neutropenie
- Trombocito-
penie
- Leucopenie
- Limfopenie - Neutropenie
febrilă - Trombocito-
penie
autoimună
- Anemie
hemolitică - Pancitopenie
autoimună
Tulburări ale
sistemului
imunitar* - Alergie/
reacţii
alergice
+
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie - Anorexie
- Hipokaliemie
- Valori
anormale ale
glicemiei
- Valori
anormale ale
natremiei - Deshidratare
- Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice
- Depresie
- Insomnie - Nervozitate
Tulburări ale
sistemului - Neuropatie
senzitivă - Ameţeli
- Nevrită - Dizartrie
- Sindrom de
7 Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
or
gane Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
nervos* periferică
- Tulburări
senzoriale
- Disgeuzie
- Cefalee motorie
- Meningism leucoencefalo-
patie
posterioară
reversibilă
(SLPR sau
SEPR)**
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
oculare
- Conjunctivită
- Tulburări de
vedere - Pierdere
tranzitorie a
vederii
(reversibilă
după
întreruperea
tratamentului) - Scădere
tranzitorie a
acuităţii
vizuale
- Tulburări ale
câmpului
vizual
- Nevrită
optică
Tulburări
acustice şi
vestibulare - Ototoxicitate
- Surditate
Tulburări
vasculare - Epistaxis - Hemoragie
- Hiperemie a
feţei
- Tromboză
venoasă
profundă
- Embolie
pulmonară
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale - Dispnee
- Tuse
- Sughiţ
- Pneumopatie
interstiţială
- Fibroză
pulmonară**
Tulburări
gastrointesti-
nale* - Greaţă
- Diaree
- Vărsături
- Stomatită/
mucozită
- Durere
abdominală
- Constipaţie - Dispepsie
- Reflux
gastro-
esofagian
- Hemoragie
gastrointesti-
nală
- Rectoragie - Ileus
- Obstrucţie
intestinală - Colită
incluzând
diaree cu
Clostridium
difficile
- Pancreatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
- Afecţiuni
cutanate
- Alopecie - Exfoliere
cutanată (adică
sindromul
mână-picior)
- Erupţie
eritematoasă
tranzitorie
- Erupţie
cutanată
tranzitorie
- Hiperhidroză
- Afecţiuni ale
unghiilor - Vasculită de
hipersensibili-
tate
8 Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
or
gane Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv - Durere de
spate
- Artralgii
- Dureri
osoase
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare - Hematurie
- Disurie
- Frecvenţă
anormală a
micţiunilor
- Creşterea
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
- Fatigabilitate
- Febră++
- Astenie
- Durere
- Reacţii la
locul de
perfuzare
+++
- Frisoane
Tulburări
hepatobiliare - Creştere a
valorilor
plasmatice ale
enzimelor
hepatice
- Creştere a
bilirubinemiei
Investigaţii
diagnostice
- Creşterea
valorilor serice
ale fosfatazei
alcaline
- Creşterea
valorilor serice
ale
lactatdehidro-
genazei
- Creştere
ponderală (în
tratamentul
adjuvant) - Scădere
ponderală (în
tratamentul
neoplasmului
metastazat)
* Vezi punctul de mai jos pentru detalii
** Vezi pct. 4.4
+ Alergii/reacţii alergice foarte frecvente, care apar în principal în timpul perfuzării, fiind uneori letale.
Reacţiile alergice frecvente includ erupţie cutanată tranzitorie, în special urticarie, conjunctivită şi
rinită. Reacţiile anafilactice şi anafilactoide frecvente includ bronhospasm, angioedem, hipotensiune
arterială, senzaţie de durere retrosternală şi şoc anafilactiv. La administrarea oxaliplatinei, a fost
raportată şi apariţia hipersensibilităţii întârziate, după ore sau chiar zile de la perfuzie.
++ Foarte frecvent febră, frisoane (tremurături), cauzate de infecţii (cu sau fără neutropenie febrilă) sau
posibil prin mecanism imunologic.
+++ Au fost raportate reacţii la locul de perfuzare, incluzând durere locală, eritem, edem şi tromboză.
Extravazarea poate produce durere şi inflamaţie locale care pot fi severe şi care pot determina
9 complicaţii, inclusiv necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată într-o venă periferică (vezi
pct. 4.4).
Toxicitate hematologică
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastazat Tratament adjuvant
Toate
gradeleGr. 3 Gr. 4 Toate
gradele Gr. 3 Gr. 4
Anemie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsis neutropenic 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Reacţii adverse după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Sindrom hemolitic-uremic
Reacţii alergice:
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastazat Tratament adjuvant
Toate
gradele Gr 3 Gr 4 Toate
gradele Gr 3 Gr 4
Reacţii alergice/Alergii 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6
Sistemul nervos:
Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină. Aceasta constă în neuropatie senzitivă
periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de
crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% din pacienţii trataţi. Durata
acestor simptome, care, de regulă, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul
acestor cicluri.
Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata
simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă
posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri), riscul de apariţie a
simptomelor persistente este de aproximativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m²
(12 cicluri terapeutice).
În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun
simptom. După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au
prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate
interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate tulburări neurosenzitive acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore după
administrare şi apar frecvent ca urmare a expunerii la frig. De regulă, acestea se manifestă sub formă
de parestezie, disestezie şi hipoestezie tranzitorii. La 1% până la 2% dintre pacienţi, apare un sindrom
acut de disestezie faringo-laringiană caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau
dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau
10 hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi în aceste cazuri au
fost administrate antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar şi în
absenţa tratamentului. Prelungirea duratei perfuziei ajută la reducerea incidenţei acestui sindrom (vezi
pct. 4.4). Ocazional, au fost observate şi alte simptome, incluzând spasm mandibular/spasme
musculare/contracţii musculare involuntare/mişcări musculare convulsive/mioclonie, anomalii de
coordonare/tulburări ale mersului/ataxie/tulburări de echilibru, senzaţii de
constricţie/presiune/disconfort/durere toracică sau faringiană. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale
nervilor cranieni sau, de asemenea, pot apărea evenimente izolate, cum sunt ptoză, diplopie,
afonie/disfonie/răguşeală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul
limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală/durere facială/durere oculară,
scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual.
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice cum sunt
dizartrie, pierdere a reflexelor osteo-tendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate
de nevrită optică.
Toxicitate digestivă:
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastazat Tratament adjuvant
Toate
gradele Gr. 3 Gr. 4 Toate
gradeleGr. 3 Gr. 4
Greaţă 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3
Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucozită/Stomatită 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1
Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, obstrucţie intestinală,
hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu
5-fluorouracil (5-FU) (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare (≤ 1/10000):
Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide de la nivel hepatic, cunoscut, de asemenea, ca
hepatopatie veno-ocluzivă sau manifestări patologice determinate de astfel de afecţiuni ale ficatului,
incluzând peliosis hepatis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză perisinusoidală. Manifestările
clinice pot consta în hipertensiune portală şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare (≤ 1/10000):
Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
11 Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO
Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 021 316 34 97
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu este cunoscută existenţa unui antidot în cazul intoxicaţiei cu oxaliplatină.
Simptome
În caz de supradozaj, se anticipează exacerbarea reacţiilor adverse.
Abordare terapeutică
Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi administrat tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei, codul ATC: L01XA03.
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de
platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2 diaminociclohexan (“DACH”) şi o
grupare oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH) platină].
Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro, cât şi în ceea ce priveşte activitatea
antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de
neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina prezintă activitate atât in vitro, cât şi in vivo,
asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.
Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro, cât şi in
vivo.
Mecanism de acţiune
Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi acesta nu este pe deplin elucidat, arată
faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN-ul pentru a
forma legături atât inter-, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină
efecte citotoxice şi antineoplazice.
La pacienţi cu neoplasm colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m
2 repetat la intervale
de două săptămâni) asociată cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) este raportată în trei studii
clinice:
- În cazul tratamentului de primă linie, în studiul EFC2962, de fază III, comparativ, cu 2 braţe de
tratament, au fost repartizaţi randomizat 420 pacienţi, trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie
(LV5FU2, N=210), fie cu oxaliplatină asociată cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).
- La pacienţii trataţi anterior, în studiul EFC4584, de fază III, comparativ, cu 3 braţe de
tratament, au fost repartizaţi randomizat 821 pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT-11)
+ 5-FU/AF, trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N=275), fie cu oxaliplatină în
monoterapie (N=275), fie cu oxaliplatină asociată cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).
12 - În final, studiul EFC2964, necontrolat, de fază II a inclus pacienţi refractari la 5-FU/AF în
monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).
Eficacitate şi siguranţă clinică
Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 ca tratament de primă linie şi EFC4584 care a inclus
pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi prelungirea
supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timpului până la progresia bolii (TPP), comparativ cu 5-
FU/AF în monoterapie. În studiul EFC4584, efectuat la pacienţi trataţi anterior, refractari, diferenţa
privind supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi 5-FU/AF comparativ
cu monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.
Rata de răspuns sub tratament cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Rata de răspuns % (IÎ=95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
Evaluarea răspunsului la intervale
de 8 săptămâni 22
(16-27) 49
(42-46) NA*
Valoarea p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 6 săptămâni 0,7
(0,0-2,7) 11,1
(7,6-15,5) 1,1
(0,2-3,2)
Valoarea p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964 (refractari la 5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 12 săptămâni NA* 23
(13-36) NA*
* NA: Nu este cazul
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia
bolii (TPP)
FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a SFP/TPP,
Luni (IÎ=95%)
Analiză ITT cu examinare
radiologică independentă LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină
în monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 (SFP) 6,0
(5,5-6,5) 8,2
(7,2-8,8) NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584 (TPP)
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) 2,6
(1,8-2,9) 5,3
(4,7-6,1) 2,1
(1,6-2,7)
Valoarea logaritmică a lui p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF) NA* 5,1
(3,1-5,7) NA*
* NA: nu este cazul
Valoarea mediană a supravieţuirii globale (SG) sub tratament cu FOLFOX4 comparativ cu
LV5FU2
13 Valoarea mediană a SG
Luni (IÎ=95%)
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 14,7
(13,0-18,2) 16,2
(14,7-18,2) NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) 8,8
(7,3-9,3) 9,9
(9,1-10,5) 8,1
(7,2-8,7)
Valoarea logaritmică a lui p = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF) NA* 10,8
(9,3-12,8) NA*
* NA: nu este cazul
La pacienţii trataţi anterior (EFC4584), care erau iniţial simptomatici, un procent mai mare dintre cei
trataţi cu oxaliplatină şi 5-FU/AF au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor determinate
de afecţiune, comparativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în monoterapie (27,7% comparativ cu 14,6%, p<
0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior (EFC2962), între cele două grupuri nu s-a observat nicio diferenţă
semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Cu toate acestea, scorurile de evaluare a
calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, în ceea ce priveşte starea de sănătate
generală şi durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi
vărsăturile.
În tratamentul adjuvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC (EFC3313) au fost repartizaţi
randomizat 2246 pacienţi (899 în stadiul II/ Duke B2 şi 1347 în stadiul III/ Duke C) după rezecţia
completă a tumorii primare de colon şi trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2 N=1123,
(B2/C)=448/675), fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4 N=1123, (B2/C)=451/672).
EFC 3313, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia
globală
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire după 3 ani
fără semne de boală (IÎ=95%) 73,3
(70,6-75,9) 78,7
(76,2-81,1)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,76
(0,64-0,89)
Valoarea logaritmică stratificată p=0,0008
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără
semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu
5-FU/AF (LV5FU2).
EFC 3313, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* în funcţie de stadiul
bolii
Stadiul pacientului Stadiul II
(Duke B2) Stadiul III
(Duke C)
Braţul de tratament LV 5 F U 2 FOLFOX4 LV 5 F U 2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire la
3 ani fără semne de boală
(IÎ=95%) 84,3
(80,9-87,7) 87,4
(84,3-90,5) 65,8
(62,2-69,5) 72,8
(69,4-76,2)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,79
(0,57-1,09) 0,75
(0,62-0,90)
14 Valoarea logaritmică p=0,151 p=0,002
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT):
În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de
evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul de tratament
FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează printr-o
reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie
statistică (risc relativ = 0,90). Procentele au fost 92,2 %, comparativ cu 92,4 % la subgrupul din
Stadiul II (Duke B2) (risc relativ = 1,01) şi 80,4 %, comparativ cu 78,1 % la subgrupul din Stadiul III
(Duke C) (risc relativ = 0,87), pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în cadrul a 2 studii de fază I (69
pacienţi) şi 2 studii de fază II (166 pacienţi). În total, au fost trataţi 235 pacienţi (cu vârsta cuprinsă
între 7 luni şi 22 de ani), având tumori solide. Eficacitatea administrării oxaliplatinei în monoterapie la
copii şi adolescenţi nu a fost stabilită.
Ambele studii de fază II au fost întrerupte din cauza lipsei de răspuns terapeutic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei
ultrafiltrabile, reprezentând un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după
administrarea unei perfuzii cu oxaliplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de
trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două
săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare:
Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după
administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m
2 la intervale de două săptămâni sau
de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni
Doză C
max
ASC0-48
ASC
t1/2α
t
1/2β
t
1/2γ
Vss
Cl
μg/mlμg.h/mlμg.h/mlhhhl l/h
85 mg/m2
Medie 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m2
Medie 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valorile medii ale ASC
0-48 şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5 (130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, V
ss, Cl şi ClR0-48 au fost determinate în ciclul 1.
Valorile C
final, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală.
Valorile t
1/2α, t1/2β, şi t1/2γ au fost determinate prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).
Distribuţie
După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în
circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea
ireversibilă de eritrocite şi proteine plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe aceste
suporturi apropiat de turn-over-ul fiziologic al hematiilor şi al albuminei serice. Nu a fost observată
15 acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m
2 la intervale de două săptămâni
sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în această
matrice. Variabilitatea inter- şi intraindividuală este, în general, mică.
Metabolizare
Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi
privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.
Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectat medicament
nemetabolizat în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.
Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusiv speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro-
DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Eliminare
Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se, în principal, în primele 48 ore după
administrare.
Până în ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală s-a regăsit în urină şi < 3% în materiile fecale.
Efectul insuficienţei renale asupra distribuţiei oxaliplatinei a fost studiat la pacienţi cu diferite grade
ale insuficienţei renale.
Oxaliplatina a fost administrată într-o doză de 85 mg/m
2 la grupul de control, cu o funcţie renală
normală (Cl
cr > 80 ml/min, n=12) şi la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (Clcr = 50 până la 80
ml/min, n=13) şi moderată (Cl
cr = 30 până la 49 ml/min, n=11) şi într-o doză de 65 mg/m2 la pacienţi
cu insuficienţă renală severă (Cl
cr < 30 ml/min, n=5). Expunerea mediană a fost de 9, 4, 6, respectiv
3 cicluri de tratament, iar datele farmacocinetice la ciclul 1 au fost obţinute de la 11, 13, 10, respectiv
4 pacienţi.
S-a înregistrat o creştere a ASC, ASC/doză a platinei din ultrafiltratul plasmatic (UFP) şi o scădere a
valorilor totale şi renale ale Cl şi V
SS, cu o agravare a insuficienţei renale în grupul (mic) de pacienţi
cu insuficienţă renală severă: estimarea punctuală (IÎ 90%) a rapoartelor medii estimate dintre starea
renală şi funcţia renală normală pentru ASC/doză au fost de 1,36 (1,08, 1,71) la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, 2,34 (1,82, 3,01) la cei cu insuficienţă renală moderată, respectiv 4,81
(3,49, 6,64) la cei cu insuficienţă renală severă.
Eliminarea oxaliplatinei este corelată semnificativ cu clearance-ul creatininei. Valoarea totală a Cl
platinei din UFP a fost de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) şi 0,21 (0,15, 0,29), iar pentru V
SS a fost
de 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) şi 0,27 (0,20, 0,36), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară,
moderată şi respectiv severă. Prin urmare, clearance-ul total al platinei din UFP s-a redus cu 26% la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, cu 57% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi cu 79%
la pacienţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală.
Clearance-ul renal al platinei din UFP s-a redus cu 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, cu
65% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi cu 84% la pacienţii cu insuficienţă renală severă,
comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală.
S-a înregistrat o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică beta al platinei din UFP proporţională
cu creşterea gradului de insuficienţă renală, în special la grupul cu insuficienţă renală severă. În pofida
numărului mic de pacienţi cu insuficienţă renală severă, aceste date ridică motive de îngrijorare la
pacienţii cu insuficienţă renală severă şi trebuie luate în considerare atunci când li se prescrie
oxaliplatină pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă ale speciilor non-clinice (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) studiate în cadrul unor
studii în care s-au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul gastrointestinal,
rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă observată la animale
este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează ADN,
16 medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia efectelor produse la
nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări
electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind
specifică la câini, nu numai din cauza faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că doze
similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m
2) au fost bine tolerate la om.
Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele neurosenzitive
acute determinate de oxaliplatină pot implica interacţiunea cu canalele de Na
+ voltaj-dependente.
Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi
a produs toxicitate embriofetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen,
deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid succinic
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul diluat nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi pungă cu soluţie perfuzabilă
sau prin aceeaşi linie de perfuzare. Respectând instrucţiunile de utilizare de la pct. 6.6, oxaliplatina
poate fi administrată concomitent cu acidul folinic (AF), dacă se utilizează o linie de perfuzare în Y.
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special 5-fluorouracil (5-FU), acid
folinic (AF) care conţin ca excipient trometamol şi săruri de trometamol ale altor substanţe
active. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct.
6.6).
- A NU se dilua oxaliplatina cu soluţie salină izotonă sau alte soluţii care conţin ioni de clor
(inclusiv clorură de calciu, potasiu sau sodiu).
- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzare (vezi pct. 6.6
pentru instrucţiuni privind administrarea concomitentă cu acid folinic).
- A NU se utiliza echipamente de perfuzare care conţin aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După diluare în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico-chimică înainte de utilizare a fost
demonstrată pentru 24 ore la 2°-8°C şi pentru 6 ore la 15°C-25°C. Din punct de vedere microbiologic,
soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.
Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de administrare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C şi 6 ore la temperaturi cuprinse între 15°C şi 25°C, cu excepţia cazului când
diluarea a avut loc în condiţii de asepsie controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C. A nu se congela.
17 A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop clorobutilic şi capsă din aluminiu (verde),
conţinând 10 ml concentrat. Flacoanele pot fi ambalate cu sau fără folie protectoare din plastic.
Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop clorobutilic şi capsă din aluminiu (albastră),
conţinând 20 ml concentrat. Flacoanele pot fi ambalate cu sau fără folie protectoare din plastic.
Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop clorobutilic şi capsă din aluminiu (roşie), conţinând
40 ml concentrat. Flacoanele pot fi ambalate cu sau fără folie protectoare din plastic.
Mărimi de ambalaj: cutie cu un flacon.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Similar altor substanţe cu potenţial toxic, trebuie manifestată precauţie la manipularea şi prepararea
soluţiilor de oxaliplatină.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către asistenta medicală sau personalul medical necesită
toate măsurile de precauţie pentru a garanta protecţia celor care îl manipulează şi a mediului.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicament citotoxic trebuie efectuată de personal specializat,
instruit, care are cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care să garanteze integritatea
medicamentului, protejarea mediului şi, în special, protejarea personalului care manipulează
medicamentele, în conformitate cu politica spitalului. Este necesară existenţa unui spaţiu de preparare
rezervat acestui scop. În acest spaţiu, este interzis fumatul şi consumul de alimente sau băuturi.
Personalul trebuie să aibe la dispoziţie echipament de manipulare corespunzător, în special halate cu
mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi de unică folosinţă sterile,
materiale de protecţie a zonei de lucru, recipiente şi saci de colectare pentru deşeuri.
Excreţiile şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie.
Femeile gravide trebuie atenţionate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Orice recipient deteriorat trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide adecvate, etichetate corespunzător. Vezi capitolul de
mai jos “ Eliminare”.
În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu tegumentele,
acestea se vor spăla imediat cu apă din abundenţă.
În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu mucoasele,
acestea se vor spăla imediat cu apă din abundenţă.
Precauţii speciale pentru administrare:
- A NU se utiliza pentru injectare dispozitive care conţin aluminiu;
- A NU se administra nediluat;
- a se utiliza ca solvent numai soluţie de glucoză 5%. A NU se reconstitui sau dilua pentru
perfuzare cu soluţie de clorură de sodiu sau alte soluţii care conţin cloruri;
18 - A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie şi A NU se administra
simultan cu alte medicamente prin aceeaşi linie de perfuzare;
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special care conţin 5-fluorouracil (5-
FU), acid folinic (AF), care conţin ca excipient trometamol sau săruri de trometamol ale altor
substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta în mod negativ stabilitatea
oxaliplatinei.
Instrucţiuni privind administrarea în asociere cu acid folinic (AF) (sub formă de folinat de calciu sau
folinat disodic)
Perfuzia intravenoasă cu oxaliplatină 85 mg/m² diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% se
administrează concomitent cu acid folinic (AF) în perfuzie intravenoasă în soluţie de glucoză 5%, pe
durata a 2 până la 6 ore, utilizând o linie de perfuzare în Y, plasată imediat înaintea locului de
perfuzare.
Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă cu soluţie perfuzabilă. Acidul folinic
nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie izotonă de glucoză 5%,
niciodată cu soluţii alcaline sau clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.
Instrucţiuni privind administrarea în asociere cu 5-fluorouracil
Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor, adică 5-fluorouracil.
După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzare şi, apoi, administraţi 5-fluorouracil.
Pentru informaţii suplimentare despre medicamentele care pot fi administrate concomitent cu
oxaliplatina, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului al medicamentului respectiv.
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Inspectaţi vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate din concentrat neutilizată trebuie
aruncată (vezi mai jos pct. “Eliminare”).
Diluarea în vederea administrării în perfuzie intravenoasă
Extrageţi cantitatea de soluţie concentrată necesară din flacon (flacoane) şi, apoi, diluaţi cu 250 ml
până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină cuprinsă între
0,20 mg/ml şi 0,70 mg/ml. Intervalul de concentraţii la care a fost demonstrată stabilitatea fizico-
chimică a oxaliplatinei este de 0,20 mg/ml până la 2,0 mg/ml.
Se administrează prin perfuzare intravenoasă.
După diluarea în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico-chimică a fost demonstrată pentru 24 de ore,
la 2-8°C şi pentru 6 ore, la 15-25°C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie
utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înaintea administrării
sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la
temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C şi 6 ore, la temperaturi cuprinse între 15°C şi 25°C, cu excepţia
cazului când diluarea s-a efectuat în condiţii de asepsie controlate şi validate.
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie
eliminată (vezi mai jos pct. “Eliminare”).
19 Nu utilizaţi NICIODATĂ pentru diluare soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.
Compatibilitatea soluţiei perfuzabile de oxaliplatină a fost testată cu truse de administrare
reprezentative, pe bază de PVC.
Administrarea în perfuzie
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hidratarea anterioară.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml, trebuie perfuzată fie printr-o linie venoasă centrală, fie într-o venă periferică, în
decursul a 2 până la 6 ore. Atunci când oxaliplatina este administrată în asociere cu 5-fluorouracil,
perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă administrarea 5-fluorouracil.
Eliminare
Resturile de medicament, precum şi toate materialele utilizate la diluare şi administrare, trebuie
distruse în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, cu
respectarea reglementărilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10109/2017/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg.
10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 50 mg.
20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 100 mg.
40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,00008 milimoli per ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede şi incoloră, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicată în:
- tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon stadiul III (stadiul C conform clasificării Duke)
după rezecţia completă a tumorii primare;
- tratamentul neoplasmului colorectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie să fie realizată de personal de
specialitate instruit, care să deţină cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care să
garanteze integritatea medicamentului, protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care
manipulează medicamentele, în conformitate cu regulile spitalului. Este nevoie de o zonă de preparare
destinată acestui scop. În această zonă, este interzis fumatul şi consumul alimentelor sau băuturilor
(vezi pct. 6.6).
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este de 85 mg/m², administrată intravenos,
repetată la intervale de 2 săptămâni, timp de 12 cicluri de tratament (6 luni).
2 Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat este de 85 mg/m²,
administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni.
Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu
5-fluorouracil.
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluată în 250 până
la 500 ml soluţie de glucoză 5%, pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,20 mg/ml şi
0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de
85 mg/m
2.
Oxaliplatina a fost administrată, în principal, în asociere cu regimuri de tratament care conţin
5-fluorouracil (5-FU) în perfuzie continuă. Pentru schemele de tratament de 2 săptămâni au fost
utilizate regimuri de tratament cu 5-fluorouracil care combină administrarea în bolus cu perfuzia
continuă.
Grupe speciale de pacienţi
- Insuficienţă renală:
Oxaliplatina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3). La pacienţi cu
insuficienţă renală moderată, tratamentul poate fi iniţiat la doza recomandată uzual (vezi pct. 4.4). Nu
este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
- Insuficienţă hepatică:
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au părut a fi în legătură cu caracterul progresiv al
bolii şi cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au
fost efectuate ajustări ale dozei în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale
hepatice.
- Copii şi adolescenţi:
Nu există indicaţie relevantă pentru utilizarea oxaliplatinei la copii şi adolescenţi. Eficacitatea
tratamentului cu oxaliplatină în monoterapie la copiii şi adolescenţii cu tumori solide nu a fost stabilită
(vezi pct. 5.1).
- Vârstnici:
Nu a fost observată creşterea toxicităţii severe, atunci când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie
sau în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este
necesară ajustarea dozei în mod special, la pacienţii vârstnici.
Mod de administrare
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplatina, diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml, trebuie administrată în perfuzie printr-o linie venoasă centrală sau într-o venă
periferică, în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă întotdeauna
administrarea 5-fluorouracilului.
3 În cazul extravazării, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni de utilizare:
Oxaliplatina trebuie diluată înainte de utilizare. Pentru diluarea concentratului pentru soluţie
perfuzabilă trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatina este contraindicată la pacienţi care:
- au un istoric cunoscut de hipersensibilitate la oxaliplatină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1;
- alăptează;
- prezintă, înainte de iniţierea primei cure terapeutice, mielosupresie evidenţiată de numărul
iniţial al neutrofilelor < 2 x 10
9/l şi/sau al trombocitelor < 100 x 109/l;
- au neuropatie periferică senzitivă însoţită de deficit funcţional înainte de prima cură terapeutică;
- au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub
supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.
Insuficienţă renală
Ca urmare a datelor limitate privind siguranţa la pacienţi cu insuficienţă renală moderată,
administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a raportului
beneficiu/risc pentru pacient. În această situaţie, funcţia renală trebuie monitorizată atent şi doza
trebuie ajustată în funcţie de toxicitate.
Antecedente de reacţii alergice
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşi pe bază de platină, trebuie monitorizaţi pentru
observarea simptomelor alergice. În cazul unei reacţii de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie
întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic adecvat. Reluarea administrării
oxaliplatinei este contraindicată.
Extravazare
În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic
uzual.
Toxicitate neurologică
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în
asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen
neurologic înainte de fiecare administrare şi, apoi, periodic.
Disestezie laringofaringiană
La pacienţii la care apare disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în orele de
după perfuzia cu durata de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată în decurs de
6 ore.
Simptome neurologice
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină
recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:
- dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 mg/m
2 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului
metastazat) sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant);
4 - dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea
doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 mg/m
2 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului
metastazat) sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant);
- dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic,
tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt;
- dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea tratamentului cu oxaliplatină, poate fi
luată în considerare reluarea tratamentului.
Neuropatie senzitivă periferică
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea persistenţei simptomelor de neuropatie periferică
senzitivă după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate moderate sau paresteziile care pot
interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia
adjuvantă.
Sindomul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)
Au fost raportate cazuri de sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR cunscută şi
sub denumirea de SEPR, Sindromul encefalopatiei reversibile posterioare) la pacienţi cărora li s-a
administrat oxaliplatină în chimioterapia asociată. SLPR este o afecţiune neurologică rară, reversibilă,
cu evoluţie rapidă, care se poate manifesta prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee,
confuzie, pierderea vederii şi alte tulburări vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de
SLPR se confirmă prin examinarea cu tehnici imagistice a creierului, preferabil prin RMN (Imagistică
prin Rezonanţă Magnetică Nucleară).
Toxicitate gastrointestinală
Toxicitatea gastrointestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic
profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, obstrucţie intestinală,
hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu
5-fluorouracil.
Toxicitate hematologică
Dacă apar semne de toxicitate hematologică (număr de neutrofile < 1,5 x 10
9/l sau număr de
trombocite < 50 x 109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile
analizelor hematologice revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea
fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5–fluorouracil,
astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie
amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul
neutrofilelor este ≥ 1,5 x 10
9/l.
În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (cu sau fără acid folinic), trebuie să se
aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5-fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0 x 10
9/l),
trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie
scăzută de la 85 mg/m2 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau la 75 mg/m² (în
tratamentul adjuvant), asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil.
5 Simptome respiratorii
În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri
sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când
investigaţiile pulmonare ulterioare exclud pneumopatia interstiţială sau fibroza pulmonară (vezi pct.
4.8).
Toxicitate hepatică
În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în cazul hipertensiunii portale,
care nu este determinată în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte
rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (0,002 mg) per ml, adică practic “nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţi cărora li s-a administrat o doză unică de 85 mg/m
2 oxaliplatină imediat înainte de
administrarea de 5-fluorouracil, nu au fost observate modificări ale nivelului de expunere la
5-fluorouracil.
In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale
proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron,
paclitaxel şi valproat de sodiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la femeile
gravide. În studii la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecinţă,
nu se recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii şi nici femeilor aflate la vârsta fertilă
care nu folosesc metode contraceptive.
Administrarea oxaliplatinei trebuie să fie luată în considerare numai după evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru făt şi numai cu consimţământul pacientei.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace. În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale
oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu
procreeze în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după tratament şi să solicite informaţii privind
conservarea spermei înainte de tratament.
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Trebuie folosite metode contraceptive adecvate în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni
pentru femei şi 6 luni pentru bărbaţi.
Alăptarea
Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata
terapiei cu oxaliplatină.
Fertilitatea
Oxaliplatina poate determina infertilitate, care poate fi ireversibilă (vezi pct. 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a
ameţelilor, stării de greaţă şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi
6 echilibrul, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată uşor până la
moderat.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil/acid
folinic (5-FU/AF) au fost cele gastrointestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice
(neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă după doză unică şi după
doze repetate). Global, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul asocierii
oxaliplatinei cu 5-FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5-FU/AF în monoterapie.
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost
administrată în indicaţiile neoplasm metastazat şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv
1108 pacienţi, în braţul de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe
piaţă.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Detaliile suplimentare sunt prezentate după tabel.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări*
- Infecţie
- Rinită
- Infecţie a
căilor
respiratorii
superioare
- Sepsis
neutropenic
Tulburări
hematologice
şi limfatice* - Anemie
- Neutropenie
- Trombocito-
penie
- Leucopenie
- Limfopenie - Neutropenie
febrilă - Trombocito-
penie
autoimună
- Anemie
hemolitică - Pancitopenie
autoimună
Tulburări ale
sistemului
imunitar* - Alergie/
reacţii
alergice
+
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie - Anorexie
- Hipokaliemie
- Valori
anormale ale
glicemiei
- Valori
anormale ale
natremiei - Deshidratare
- Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice
- Depresie
- Insomnie - Nervozitate
Tulburări ale
sistemului - Neuropatie
senzitivă - Ameţeli
- Nevrită - Dizartrie
- Sindrom de
7 Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
or
gane Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
nervos* periferică
- Tulburări
senzoriale
- Disgeuzie
- Cefalee motorie
- Meningism leucoencefalo-
patie
posterioară
reversibilă
(SLPR sau
SEPR)**
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
oculare
- Conjunctivită
- Tulburări de
vedere - Pierdere
tranzitorie a
vederii
(reversibilă
după
întreruperea
tratamentului) - Scădere
tranzitorie a
acuităţii
vizuale
- Tulburări ale
câmpului
vizual
- Nevrită
optică
Tulburări
acustice şi
vestibulare - Ototoxicitate
- Surditate
Tulburări
vasculare - Epistaxis - Hemoragie
- Hiperemie a
feţei
- Tromboză
venoasă
profundă
- Embolie
pulmonară
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale - Dispnee
- Tuse
- Sughiţ
- Pneumopatie
interstiţială
- Fibroză
pulmonară**
Tulburări
gastrointesti-
nale* - Greaţă
- Diaree
- Vărsături
- Stomatită/
mucozită
- Durere
abdominală
- Constipaţie - Dispepsie
- Reflux
gastro-
esofagian
- Hemoragie
gastrointesti-
nală
- Rectoragie - Ileus
- Obstrucţie
intestinală - Colită
incluzând
diaree cu
Clostridium
difficile
- Pancreatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
- Afecţiuni
cutanate
- Alopecie - Exfoliere
cutanată (adică
sindromul
mână-picior)
- Erupţie
eritematoasă
tranzitorie
- Erupţie
cutanată
tranzitorie
- Hiperhidroză
- Afecţiuni ale
unghiilor - Vasculită de
hipersensibili-
tate
8 Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
or
gane Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv - Durere de
spate
- Artralgii
- Dureri
osoase
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare - Hematurie
- Disurie
- Frecvenţă
anormală a
micţiunilor
- Creşterea
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
- Fatigabilitate
- Febră++
- Astenie
- Durere
- Reacţii la
locul de
perfuzare
+++
- Frisoane
Tulburări
hepatobiliare - Creştere a
valorilor
plasmatice ale
enzimelor
hepatice
- Creştere a
bilirubinemiei
Investigaţii
diagnostice
- Creşterea
valorilor serice
ale fosfatazei
alcaline
- Creşterea
valorilor serice
ale
lactatdehidro-
genazei
- Creştere
ponderală (în
tratamentul
adjuvant) - Scădere
ponderală (în
tratamentul
neoplasmului
metastazat)
* Vezi punctul de mai jos pentru detalii
** Vezi pct. 4.4
+ Alergii/reacţii alergice foarte frecvente, care apar în principal în timpul perfuzării, fiind uneori letale.
Reacţiile alergice frecvente includ erupţie cutanată tranzitorie, în special urticarie, conjunctivită şi
rinită. Reacţiile anafilactice şi anafilactoide frecvente includ bronhospasm, angioedem, hipotensiune
arterială, senzaţie de durere retrosternală şi şoc anafilactiv. La administrarea oxaliplatinei, a fost
raportată şi apariţia hipersensibilităţii întârziate, după ore sau chiar zile de la perfuzie.
++ Foarte frecvent febră, frisoane (tremurături), cauzate de infecţii (cu sau fără neutropenie febrilă) sau
posibil prin mecanism imunologic.
+++ Au fost raportate reacţii la locul de perfuzare, incluzând durere locală, eritem, edem şi tromboză.
Extravazarea poate produce durere şi inflamaţie locale care pot fi severe şi care pot determina
9 complicaţii, inclusiv necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată într-o venă periferică (vezi
pct. 4.4).
Toxicitate hematologică
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastazat Tratament adjuvant
Toate
gradeleGr. 3 Gr. 4 Toate
gradele Gr. 3 Gr. 4
Anemie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsis neutropenic 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Reacţii adverse după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Sindrom hemolitic-uremic
Reacţii alergice:
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastazat Tratament adjuvant
Toate
gradele Gr 3 Gr 4 Toate
gradele Gr 3 Gr 4
Reacţii alergice/Alergii 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6
Sistemul nervos:
Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină. Aceasta constă în neuropatie senzitivă
periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de
crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% din pacienţii trataţi. Durata
acestor simptome, care, de regulă, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul
acestor cicluri.
Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata
simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă
posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri), riscul de apariţie a
simptomelor persistente este de aproximativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m²
(12 cicluri terapeutice).
În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun
simptom. După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au
prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate
interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate tulburări neurosenzitive acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore după
administrare şi apar frecvent ca urmare a expunerii la frig. De regulă, acestea se manifestă sub formă
de parestezie, disestezie şi hipoestezie tranzitorii. La 1% până la 2% dintre pacienţi, apare un sindrom
acut de disestezie faringo-laringiană caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau
dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau
10 hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi în aceste cazuri au
fost administrate antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar şi în
absenţa tratamentului. Prelungirea duratei perfuziei ajută la reducerea incidenţei acestui sindrom (vezi
pct. 4.4). Ocazional, au fost observate şi alte simptome, incluzând spasm mandibular/spasme
musculare/contracţii musculare involuntare/mişcări musculare convulsive/mioclonie, anomalii de
coordonare/tulburări ale mersului/ataxie/tulburări de echilibru, senzaţii de
constricţie/presiune/disconfort/durere toracică sau faringiană. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale
nervilor cranieni sau, de asemenea, pot apărea evenimente izolate, cum sunt ptoză, diplopie,
afonie/disfonie/răguşeală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul
limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală/durere facială/durere oculară,
scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual.
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice cum sunt
dizartrie, pierdere a reflexelor osteo-tendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate
de nevrită optică.
Toxicitate digestivă:
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastazat Tratament adjuvant
Toate
gradele Gr. 3 Gr. 4 Toate
gradeleGr. 3 Gr. 4
Greaţă 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3
Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucozită/Stomatită 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1
Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, obstrucţie intestinală,
hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu
5-fluorouracil (5-FU) (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare (≤ 1/10000):
Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide de la nivel hepatic, cunoscut, de asemenea, ca
hepatopatie veno-ocluzivă sau manifestări patologice determinate de astfel de afecţiuni ale ficatului,
incluzând peliosis hepatis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză perisinusoidală. Manifestările
clinice pot consta în hipertensiune portală şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare (≤ 1/10000):
Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
11 Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO
Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 021 316 34 97
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu este cunoscută existenţa unui antidot în cazul intoxicaţiei cu oxaliplatină.
Simptome
În caz de supradozaj, se anticipează exacerbarea reacţiilor adverse.
Abordare terapeutică
Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi administrat tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei, codul ATC: L01XA03.
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de
platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2 diaminociclohexan (“DACH”) şi o
grupare oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH) platină].
Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro, cât şi în ceea ce priveşte activitatea
antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de
neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina prezintă activitate atât in vitro, cât şi in vivo,
asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.
Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro, cât şi in
vivo.
Mecanism de acţiune
Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi acesta nu este pe deplin elucidat, arată
faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN-ul pentru a
forma legături atât inter-, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină
efecte citotoxice şi antineoplazice.
La pacienţi cu neoplasm colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m
2 repetat la intervale
de două săptămâni) asociată cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) este raportată în trei studii
clinice:
- În cazul tratamentului de primă linie, în studiul EFC2962, de fază III, comparativ, cu 2 braţe de
tratament, au fost repartizaţi randomizat 420 pacienţi, trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie
(LV5FU2, N=210), fie cu oxaliplatină asociată cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).
- La pacienţii trataţi anterior, în studiul EFC4584, de fază III, comparativ, cu 3 braţe de
tratament, au fost repartizaţi randomizat 821 pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT-11)
+ 5-FU/AF, trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N=275), fie cu oxaliplatină în
monoterapie (N=275), fie cu oxaliplatină asociată cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).
12 - În final, studiul EFC2964, necontrolat, de fază II a inclus pacienţi refractari la 5-FU/AF în
monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).
Eficacitate şi siguranţă clinică
Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 ca tratament de primă linie şi EFC4584 care a inclus
pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi prelungirea
supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timpului până la progresia bolii (TPP), comparativ cu 5-
FU/AF în monoterapie. În studiul EFC4584, efectuat la pacienţi trataţi anterior, refractari, diferenţa
privind supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi 5-FU/AF comparativ
cu monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.
Rata de răspuns sub tratament cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Rata de răspuns % (IÎ=95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
Evaluarea răspunsului la intervale
de 8 săptămâni 22
(16-27) 49
(42-46) NA*
Valoarea p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 6 săptămâni 0,7
(0,0-2,7) 11,1
(7,6-15,5) 1,1
(0,2-3,2)
Valoarea p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964 (refractari la 5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 12 săptămâni NA* 23
(13-36) NA*
* NA: Nu este cazul
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia
bolii (TPP)
FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a SFP/TPP,
Luni (IÎ=95%)
Analiză ITT cu examinare
radiologică independentă LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină
în monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 (SFP) 6,0
(5,5-6,5) 8,2
(7,2-8,8) NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584 (TPP)
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) 2,6
(1,8-2,9) 5,3
(4,7-6,1) 2,1
(1,6-2,7)
Valoarea logaritmică a lui p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF) NA* 5,1
(3,1-5,7) NA*
* NA: nu este cazul
Valoarea mediană a supravieţuirii globale (SG) sub tratament cu FOLFOX4 comparativ cu
LV5FU2
13 Valoarea mediană a SG
Luni (IÎ=95%)
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 14,7
(13,0-18,2) 16,2
(14,7-18,2) NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) 8,8
(7,3-9,3) 9,9
(9,1-10,5) 8,1
(7,2-8,7)
Valoarea logaritmică a lui p = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF) NA* 10,8
(9,3-12,8) NA*
* NA: nu este cazul
La pacienţii trataţi anterior (EFC4584), care erau iniţial simptomatici, un procent mai mare dintre cei
trataţi cu oxaliplatină şi 5-FU/AF au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor determinate
de afecţiune, comparativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în monoterapie (27,7% comparativ cu 14,6%, p<
0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior (EFC2962), între cele două grupuri nu s-a observat nicio diferenţă
semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Cu toate acestea, scorurile de evaluare a
calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, în ceea ce priveşte starea de sănătate
generală şi durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi
vărsăturile.
În tratamentul adjuvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC (EFC3313) au fost repartizaţi
randomizat 2246 pacienţi (899 în stadiul II/ Duke B2 şi 1347 în stadiul III/ Duke C) după rezecţia
completă a tumorii primare de colon şi trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2 N=1123,
(B2/C)=448/675), fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4 N=1123, (B2/C)=451/672).
EFC 3313, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia
globală
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire după 3 ani
fără semne de boală (IÎ=95%) 73,3
(70,6-75,9) 78,7
(76,2-81,1)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,76
(0,64-0,89)
Valoarea logaritmică stratificată p=0,0008
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără
semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu
5-FU/AF (LV5FU2).
EFC 3313, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* în funcţie de stadiul
bolii
Stadiul pacientului Stadiul II
(Duke B2) Stadiul III
(Duke C)
Braţul de tratament LV 5 F U 2 FOLFOX4 LV 5 F U 2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire la
3 ani fără semne de boală
(IÎ=95%) 84,3
(80,9-87,7) 87,4
(84,3-90,5) 65,8
(62,2-69,5) 72,8
(69,4-76,2)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,79
(0,57-1,09) 0,75
(0,62-0,90)
14 Valoarea logaritmică p=0,151 p=0,002
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT):
În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de
evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul de tratament
FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează printr-o
reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie
statistică (risc relativ = 0,90). Procentele au fost 92,2 %, comparativ cu 92,4 % la subgrupul din
Stadiul II (Duke B2) (risc relativ = 1,01) şi 80,4 %, comparativ cu 78,1 % la subgrupul din Stadiul III
(Duke C) (risc relativ = 0,87), pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în cadrul a 2 studii de fază I (69
pacienţi) şi 2 studii de fază II (166 pacienţi). În total, au fost trataţi 235 pacienţi (cu vârsta cuprinsă
între 7 luni şi 22 de ani), având tumori solide. Eficacitatea administrării oxaliplatinei în monoterapie la
copii şi adolescenţi nu a fost stabilită.
Ambele studii de fază II au fost întrerupte din cauza lipsei de răspuns terapeutic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei
ultrafiltrabile, reprezentând un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după
administrarea unei perfuzii cu oxaliplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de
trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două
săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare:
Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după
administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m
2 la intervale de două săptămâni sau
de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni
Doză C
max
ASC0-48
ASC
t1/2α
t
1/2β
t
1/2γ
Vss
Cl
μg/mlμg.h/mlμg.h/mlhhhl l/h
85 mg/m2
Medie 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m2
Medie 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valorile medii ale ASC
0-48 şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5 (130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, V
ss, Cl şi ClR0-48 au fost determinate în ciclul 1.
Valorile C
final, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală.
Valorile t
1/2α, t1/2β, şi t1/2γ au fost determinate prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).
Distribuţie
După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în
circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea
ireversibilă de eritrocite şi proteine plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe aceste
suporturi apropiat de turn-over-ul fiziologic al hematiilor şi al albuminei serice. Nu a fost observată
15 acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m
2 la intervale de două săptămâni
sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în această
matrice. Variabilitatea inter- şi intraindividuală este, în general, mică.
Metabolizare
Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi
privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.
Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectat medicament
nemetabolizat în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.
Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusiv speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro-
DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Eliminare
Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se, în principal, în primele 48 ore după
administrare.
Până în ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală s-a regăsit în urină şi < 3% în materiile fecale.
Efectul insuficienţei renale asupra distribuţiei oxaliplatinei a fost studiat la pacienţi cu diferite grade
ale insuficienţei renale.
Oxaliplatina a fost administrată într-o doză de 85 mg/m
2 la grupul de control, cu o funcţie renală
normală (Cl
cr > 80 ml/min, n=12) şi la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (Clcr = 50 până la 80
ml/min, n=13) şi moderată (Cl
cr = 30 până la 49 ml/min, n=11) şi într-o doză de 65 mg/m2 la pacienţi
cu insuficienţă renală severă (Cl
cr < 30 ml/min, n=5). Expunerea mediană a fost de 9, 4, 6, respectiv
3 cicluri de tratament, iar datele farmacocinetice la ciclul 1 au fost obţinute de la 11, 13, 10, respectiv
4 pacienţi.
S-a înregistrat o creştere a ASC, ASC/doză a platinei din ultrafiltratul plasmatic (UFP) şi o scădere a
valorilor totale şi renale ale Cl şi V
SS, cu o agravare a insuficienţei renale în grupul (mic) de pacienţi
cu insuficienţă renală severă: estimarea punctuală (IÎ 90%) a rapoartelor medii estimate dintre starea
renală şi funcţia renală normală pentru ASC/doză au fost de 1,36 (1,08, 1,71) la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, 2,34 (1,82, 3,01) la cei cu insuficienţă renală moderată, respectiv 4,81
(3,49, 6,64) la cei cu insuficienţă renală severă.
Eliminarea oxaliplatinei este corelată semnificativ cu clearance-ul creatininei. Valoarea totală a Cl
platinei din UFP a fost de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) şi 0,21 (0,15, 0,29), iar pentru V
SS a fost
de 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) şi 0,27 (0,20, 0,36), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară,
moderată şi respectiv severă. Prin urmare, clearance-ul total al platinei din UFP s-a redus cu 26% la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, cu 57% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi cu 79%
la pacienţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală.
Clearance-ul renal al platinei din UFP s-a redus cu 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, cu
65% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi cu 84% la pacienţii cu insuficienţă renală severă,
comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală.
S-a înregistrat o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică beta al platinei din UFP proporţională
cu creşterea gradului de insuficienţă renală, în special la grupul cu insuficienţă renală severă. În pofida
numărului mic de pacienţi cu insuficienţă renală severă, aceste date ridică motive de îngrijorare la
pacienţii cu insuficienţă renală severă şi trebuie luate în considerare atunci când li se prescrie
oxaliplatină pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă ale speciilor non-clinice (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) studiate în cadrul unor
studii în care s-au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul gastrointestinal,
rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă observată la animale
este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează ADN,
16 medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia efectelor produse la
nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări
electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind
specifică la câini, nu numai din cauza faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că doze
similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m
2) au fost bine tolerate la om.
Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele neurosenzitive
acute determinate de oxaliplatină pot implica interacţiunea cu canalele de Na
+ voltaj-dependente.
Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi
a produs toxicitate embriofetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen,
deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid succinic
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul diluat nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi pungă cu soluţie perfuzabilă
sau prin aceeaşi linie de perfuzare. Respectând instrucţiunile de utilizare de la pct. 6.6, oxaliplatina
poate fi administrată concomitent cu acidul folinic (AF), dacă se utilizează o linie de perfuzare în Y.
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special 5-fluorouracil (5-FU), acid
folinic (AF) care conţin ca excipient trometamol şi săruri de trometamol ale altor substanţe
active. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct.
6.6).
- A NU se dilua oxaliplatina cu soluţie salină izotonă sau alte soluţii care conţin ioni de clor
(inclusiv clorură de calciu, potasiu sau sodiu).
- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzare (vezi pct. 6.6
pentru instrucţiuni privind administrarea concomitentă cu acid folinic).
- A NU se utiliza echipamente de perfuzare care conţin aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După diluare în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico-chimică înainte de utilizare a fost
demonstrată pentru 24 ore la 2°-8°C şi pentru 6 ore la 15°C-25°C. Din punct de vedere microbiologic,
soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.
Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de administrare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C şi 6 ore la temperaturi cuprinse între 15°C şi 25°C, cu excepţia cazului când
diluarea a avut loc în condiţii de asepsie controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C. A nu se congela.
17 A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop clorobutilic şi capsă din aluminiu (verde),
conţinând 10 ml concentrat. Flacoanele pot fi ambalate cu sau fără folie protectoare din plastic.
Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop clorobutilic şi capsă din aluminiu (albastră),
conţinând 20 ml concentrat. Flacoanele pot fi ambalate cu sau fără folie protectoare din plastic.
Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop clorobutilic şi capsă din aluminiu (roşie), conţinând
40 ml concentrat. Flacoanele pot fi ambalate cu sau fără folie protectoare din plastic.
Mărimi de ambalaj: cutie cu un flacon.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Similar altor substanţe cu potenţial toxic, trebuie manifestată precauţie la manipularea şi prepararea
soluţiilor de oxaliplatină.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către asistenta medicală sau personalul medical necesită
toate măsurile de precauţie pentru a garanta protecţia celor care îl manipulează şi a mediului.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicament citotoxic trebuie efectuată de personal specializat,
instruit, care are cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care să garanteze integritatea
medicamentului, protejarea mediului şi, în special, protejarea personalului care manipulează
medicamentele, în conformitate cu politica spitalului. Este necesară existenţa unui spaţiu de preparare
rezervat acestui scop. În acest spaţiu, este interzis fumatul şi consumul de alimente sau băuturi.
Personalul trebuie să aibe la dispoziţie echipament de manipulare corespunzător, în special halate cu
mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi de unică folosinţă sterile,
materiale de protecţie a zonei de lucru, recipiente şi saci de colectare pentru deşeuri.
Excreţiile şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie.
Femeile gravide trebuie atenţionate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Orice recipient deteriorat trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide adecvate, etichetate corespunzător. Vezi capitolul de
mai jos “ Eliminare”.
În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu tegumentele,
acestea se vor spăla imediat cu apă din abundenţă.
În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu mucoasele,
acestea se vor spăla imediat cu apă din abundenţă.
Precauţii speciale pentru administrare:
- A NU se utiliza pentru injectare dispozitive care conţin aluminiu;
- A NU se administra nediluat;
- a se utiliza ca solvent numai soluţie de glucoză 5%. A NU se reconstitui sau dilua pentru
perfuzare cu soluţie de clorură de sodiu sau alte soluţii care conţin cloruri;
18 - A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie şi A NU se administra
simultan cu alte medicamente prin aceeaşi linie de perfuzare;
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special care conţin 5-fluorouracil (5-
FU), acid folinic (AF), care conţin ca excipient trometamol sau săruri de trometamol ale altor
substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta în mod negativ stabilitatea
oxaliplatinei.
Instrucţiuni privind administrarea în asociere cu acid folinic (AF) (sub formă de folinat de calciu sau
folinat disodic)
Perfuzia intravenoasă cu oxaliplatină 85 mg/m² diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% se
administrează concomitent cu acid folinic (AF) în perfuzie intravenoasă în soluţie de glucoză 5%, pe
durata a 2 până la 6 ore, utilizând o linie de perfuzare în Y, plasată imediat înaintea locului de
perfuzare.
Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă cu soluţie perfuzabilă. Acidul folinic
nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie izotonă de glucoză 5%,
niciodată cu soluţii alcaline sau clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.
Instrucţiuni privind administrarea în asociere cu 5-fluorouracil
Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor, adică 5-fluorouracil.
După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzare şi, apoi, administraţi 5-fluorouracil.
Pentru informaţii suplimentare despre medicamentele care pot fi administrate concomitent cu
oxaliplatina, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului al medicamentului respectiv.
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Inspectaţi vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate din concentrat neutilizată trebuie
aruncată (vezi mai jos pct. “Eliminare”).
Diluarea în vederea administrării în perfuzie intravenoasă
Extrageţi cantitatea de soluţie concentrată necesară din flacon (flacoane) şi, apoi, diluaţi cu 250 ml
până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină cuprinsă între
0,20 mg/ml şi 0,70 mg/ml. Intervalul de concentraţii la care a fost demonstrată stabilitatea fizico-
chimică a oxaliplatinei este de 0,20 mg/ml până la 2,0 mg/ml.
Se administrează prin perfuzare intravenoasă.
După diluarea în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico-chimică a fost demonstrată pentru 24 de ore,
la 2-8°C şi pentru 6 ore, la 15-25°C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie
utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înaintea administrării
sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la
temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C şi 6 ore, la temperaturi cuprinse între 15°C şi 25°C, cu excepţia
cazului când diluarea s-a efectuat în condiţii de asepsie controlate şi validate.
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie
eliminată (vezi mai jos pct. “Eliminare”).
19 Nu utilizaţi NICIODATĂ pentru diluare soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.
Compatibilitatea soluţiei perfuzabile de oxaliplatină a fost testată cu truse de administrare
reprezentative, pe bază de PVC.
Administrarea în perfuzie
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hidratarea anterioară.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml, trebuie perfuzată fie printr-o linie venoasă centrală, fie într-o venă periferică, în
decursul a 2 până la 6 ore. Atunci când oxaliplatina este administrată în asociere cu 5-fluorouracil,
perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă administrarea 5-fluorouracil.
Eliminare
Resturile de medicament, precum şi toate materialele utilizate la diluare şi administrare, trebuie
distruse în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, cu
respectarea reglementărilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10109/2017/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
