RENEOS 2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Reneos 0,5 mg comprimate
Reneos 1 mg comprimate
Reneos 2 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 0,5 mg.
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 1 mg.
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
[Reneos 0,5 mg]
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, netede pe ambele
feţe, cu diametrul de 6,30 mm.
[Reneos 1 mg]
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare galbenă, netede pe ambele feţe, cu diametrul
de 6,30 mm.
[Reneos 2 mg]
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare roz, netede pe ambele feţe, cu diametrul de
6,30 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Repaglinida este indicată la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2 a căror hiperglicemie nu mai
poate fi controlată adecvat prin dietă, scădere în greutate şi exerciţii fizice. De asemenea, repaglinida
este indicată în asociere cu metformina la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2 la care metformina
în monoterapie nu realizează un control satisfăcător al glicemiei.
Tratamentul trebuie iniţiat complementar dietei şi exerciţiului fizic, pentru a scădea glicemia
postprandială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Repaglinida se administrează preprandial şi doza este stabilită treptat, în mod individual, pentru a
optimiza controlul glicemic. În plus faţă de automonitorizarea glicemiei şi/sau a glicozuriei de către
2
pacient, monitorizarea glicemiei trebuie efectuată periodic şi de către medic, pentru a stabili doza
minimă eficace. De asemenea, valorile hemoglobinei glicozilate sunt importante în monitorizarea
răspunsului pacientului la tratament. Monitorizarea periodică este necesară pentru a determina
scăderile inadecvate ale glicemiei la doza maximă recomandată (adică eşecul terapeutic primar) şi
pentru a depista pierderea unui răspuns adecvat de scădere a glicemiei după o perioadă iniţială de
eficacitate a tratamentului (adică eşecul terapeutic secundar).
Tratamentul de scurtă durată cu repaglinidă poate fi suficient în perioadele de pierdere temporară a
controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemiei este bine
realizat, de regulă, prin dietă.
Doza iniţială
Doza trebuie stabilită de către medic, în funcţie de necesarul pacientului.
Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg. Între creşterile treptate ale dozei (determinate prin răspunsul
glicemic) sunt necesare intervale de una până la două săptămâni.
Dacă pacienţii sunt trecuţi de la un alt medicament antidiabetic oral, doza iniţială recomandată este de
1 mg.
Doza de întreţinere
Doza maximă recomandată per priză este 4 mg, administrată la mesele principale.
Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.
Insuficienţă renală
Repaglinida nu este influenţată de tulburările renale (vezi pct. 5.2).
Un procent de 8% dintr-o doză de repaglinidă este eliminată renal şi clearance-ul plasmatic total al
medicamentului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece sensibilitatea la insulină este
crescută la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală, se recomandă prudenţă în stabilirea dozei
la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Pacienţii malnutriţi sau debilitați
La pacienţii malnutriţi sau debilitaţi, dozele iniţială şi de întreţinere trebuie administrate atent şi într-
un mod corect şi este necesară stabilirea treptată cu prudenţă a dozelor, pentru a evita reacţiile
hipoglicemice.
Pacienţi la care se administrează alte medicamente antidiabetice orale
Pacienţii pot fi trecuţi direct de la alte medicamente antidiabetice orale la repaglinidă. Cu toate
acestea, nu există o corelaţie exactă între dozele de repaglinidă şi cele ale altor medicamente
antidiabetice orale. Doza iniţială maximă recomandată pentru pacienţii trecuţi la terapia cu repaglinidă
este de 1 mg, administrată înainte de mesele principale.
Repaglinida poate fi administrată în asociere cu metformină, în cazul în care glicemia este insuficient
controlată cu metformină în monoterapie. În acest caz, se continuă administrarea dozelor de
metformină şi se administrează în asociere repaglinidă. Doza iniţială de repaglinidă este de 0,5 mg,
administrată înainte de mesele principale; stabilirea treptată a dozei este corelată cu răspunsul
glicemic, la fel ca în cazul monoterapiei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea repaglinidei la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
3
Mod de administrare
Repaglinida trebuie administrată înainte de mesele principale (adică preprandial).
De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar momentul administrării poate
varia de la imediat înainte de masă până la 30 minute înainte de masă (adică preprandial, înaintea celor
2, 3 sau 4 mese zilnice). Pacienţii care omit o masă (sau care servesc o masă în plus) trebuie instruiţi
să omită (sau să îşi adauge) o doză, în funcţie de masa respectivă.
În cazul administrării concomitente cu alte substanţe active, vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru stabilirea dozei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la repaglinidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Diabet zaharat de tip 1, peptid C-negativ.
Cetoacidoză diabetică, cu sau fără comă.
Disfuncţie hepatică severă.
Utilizare concomitentă cu gemfibrozil (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Repaglinida trebuie prescrisă numai în cazurile în care controlul glicemiei este deficitar şi simptomele
caracteristice diabetului zaharat persistă chiar şi în condiţiile unei diete corespunzătoare, a exerciţiilor
fizice şi a scăderii în greutate.
Când un pacient stabilizat cu orice medicament antidiabetic oral este expus la factori de stres cum sunt
febră, traumatisme, infecţii sau intervenţii chirurgicale, poate să apară pierderea controlului glicemic.
În aceste situaţii, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu repaglinidă şi administrarea
temporară de insulină.
Hipoglicemia
Similar altor stimulante ale secreţiei de insulină, repaglinida poate determina hipoglicemie.
Asocierea cu alte stimulante ale secreţiei de insulină
La mulţi pacienţi, efectul de scădere a glicemiei al medicamentelor antidiabetice orale scade în timp.
Acest lucru poate fi determinat de progresia severităţii diabetului zaharat sau diminuarea răspunsului
la medicament. Acest fenomen este cunoscut ca eşec terapeutic secundar, pentru a se diferenţia de
eşecul terapeutic primar, caz în care medicamentul nu este eficace la un pacient când este administrat
pentru prima dată. Înainte de a încadra pacientul în grupa de eşec terapeutic secundar, trebuie evaluate
ajustarea dozei şi respectarea strictă a dietei şi exerciţiului fizic.
Repaglinida acţionează prin legarea de un situs distinct de la nivelul celulelor β, având acţiune de
scurtă durată. În studiile clinice, nu a fost investigată utilizarea repaglinidei în cazul eşecului terapeutic
secundar la stimulante ale secreţiei de insulină. Nu au fost efectuate studii clinice privind investigarea
asocierii cu alte stimulante ale secreţiei de insulină.
Asocierea cu insulină protaminată neutră Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione
Au fost efectuate studii privind terapia asociată cu insulină NPH sau tiazolidindione. Cu toate acestea,
raportul beneficiu/risc rămâne a fi stabilit în urma comparaţiei cu alte terapii asociate.
Asocierea cu metformină
Tratamentul concomitent cu metformină este asociat cu un risc crescut de hipoglicemie.
Sindromul coronarian acut
Utilizarea repaglinidei poate fi asociată cu o incidenţă crescută a sindromului coronarian acut (de
exemplu infarct miocardic) (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
4
Tratamente concomitente
Repaglinida trebuie utilizată cu precauţie sau trebuie evitată la pacienţii cărora li se administrează
medicamente care influenţează metabolizarea repaglinidei (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea
concomitentă este necesară, trebuie asigurată o atentă monitorizare clinică şi a valorii glicemiei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se cunosc câteva medicamente care influenţează metabolizarea repaglinidei. De aceea, trebuie luate în
considerare de către medic posibilele interacţiuni:
Date in vitro au indicat că repaglinida este metabolizată predominant pe calea CYP2C8, dar şi pe calea
CYP3A4.
Datele clinice obţinute la voluntari sănătoşi susţin CYP2C8 ca fiind cea mai importantă enzimă
implicată în metabolizarea repaglinidei, CYP3A4 având un rol minor, însă contribuţia relativă a
CYP3A4 poate să crească dacă CYP2C8 este inhibată. De aceea, metabolizarea şi, ca urmare,
clearance-ul repaglinidei, pot fi modificate de substanţe care influenţează activitatea acestor enzime
ale citocromului P450 prin mecanisme de inhibiţie sau inducţie. Precauţii speciale trebuie luate când
inhibitori ai ambelor enzime CYP2C8 şi 3A4 sunt administraţi concomitent cu repaglinidă.
Conform datelor obţinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatică activă
(prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici OATP1B1). Substanţele inhibitoare ale
OATP1B1 pot determina, de asemenea, creşterea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă, aşa cum s-
a evidenţiat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos).
Următoarele substanţe pot creşte şi/sau prelungi efectul hipoglicemiant al repaglinidei: gemfibrozil,
claritromicină, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporină, deferasirox, clopidogrel, alte
medicamente antidiabetice, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), medicamente blocante beta-
adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilaţi, AINS,
octreotidă, alcool etilic şi steroizi anabolizanţi.
La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi), un
inhibitor al CYP2C8, şi repaglinidă (o singura doză de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de
8,1 ori şi C
max de 2,4 ori. Timpul de înjumătăţire plasmatică a repaglinidei a fost prelungit de la 1,3 ore
la 3,7 ore, rezultând o posibilă amplificare şi prelungire a efectului de scădere a glicemiei al
repaglinidei iar concentraţia plasmatică a repaglinidei la 7 ore de la administrare a crescut de 28,6 ori.
Utilizarea concomitentă de gemfibrozil şi repaglinidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de trimetoprim (160 mg de două ori pe zi), un inhibitor moderat al
CYP2C8, şi repaglinidă (o doză unică de 0,25 mg) a crescut ASC, C
max şi t½ pentru repaglinidă (de
1,6 ori, 1,4 ori şi, respectiv, de 1,2 ori), fără efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei.
Acest deficit al efectului farmacodinamic a fost observat în cazul administrării unei doze
subterapeutice de repaglinidă. Deoarece profilul de siguranţă al acestei administrări concomitente nu a
fost stabilit pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinidă şi 320 mg trimetoprim, utilizarea
concomitentă a trimetoprimului cu repaglinida trebuie evitată. Dacă este necesară utilizarea
concomitentă, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi
pct. 4.4).
Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, dar şi al CYP2C8, acţionează atât ca inductor, cât şi ca
inhibitor al metabolizării repaglinidei. Şapte zile de pretratament cu rifampicină (600 mg), urmat de
administrarea concomitentă de repaglinidă (o doză unică de 4 mg), a avut ca rezultat în ziua a şaptea o
scădere cu 50% a ASC (rezultat al combinării efectelor de inducţie şi inhibiţie). În cazul administrării
repaglinidei la 24 ore după ultima doză de rifampicină, s-a observat o scădere cu 80% a ASC a
repaglinidei (numai efect de inducţie). Prin urmare, utilizarea concomitentă de rifampicină şi
repaglinidă poate determina necesitatea de ajustare a dozei de repaglinidă, care trebuie efectuată ţinând
cont de valoarea glicemiei, atent monitorizată atât la iniţierea tratamentului cu rifampicină (inhibiţie
acută), pe durata tratamentului (inhibiţie şi inducţie), întreruperea tratamentului (numai inducţie), cât
5
şi până la aproximativ 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu rifampicină, atunci când efectul
inductor al rifampicinei nu se mai manifestă. Nu este exclus ca alţi inductori, de exemplu fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital, sunătoare, să aibă un efect similar.
Efectul ketoconazolului, un prototip de inhibitor puternic şi competitiv al CYP3A4, asupra
farmacocineticii repaglinidei a fost studiat la subiecţi sănătoşi. Administrarea concomitentă a 200 mg
ketoconazol a crescut ASC şi C
max ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile glicemice modificate cu mai
puţin de 8% în cazul administrării concomitente (o doză unică de 4 mg repaglinidă). De asemenea, la
voluntari sănătoşi s-a studiat administrarea concomitentă de repaglinidă cu 100 mg itraconazol, un
inhibitor al CYP3A4, şi s-a observat creşterea ASC de 1,4 ori. Nu s-au observat efecte semnificative
asupra glicemiei la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi,
administrarea concomitentă a 250 mg claritromicină, un inhibitor puternic bazat pe mecanism al
CYP3A4, a crescut uşor ASC a repaglinidei de 1,4 ori şi C
max de 1,7 ori şi a crescut valoarea medie a
creşterii ASC a insulinei serice de 1,5 ori şi concentraţia maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact al
acestei interacţiuni nu este clar.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de repaglinidă (o doză unică
de 0,25 mg) şi ciclosporină (doze repetate de 100 mg) a crescut ASC şi C
max ale repaglinidei de 2,5 ori
şi, respectiv, de 1,8 ori. Deoarece interacţiunea nu a fost stabilită pentru doze de repaglinidă mai mari
de 0,25 mg, administrarea concomitentă de ciclosporină şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă
administrarea concomitentă este necesară, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi
monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a deferasirox
(30 mg/kg şi zi, 4 zile), un inhibitor moderat al CYP2C8 şi CYP3A4, cu repaglinidă (în doză unică de
0,5 mg) a determinat creşterea expunerii sistemice (ASC) la repaglinidă de 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63])
faţă de control, o creştere de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]) a C
max şi o scădere mică, nesemnificativă, a
valorilor glicemiei. Deoarece interacţiunea cu doze mai mari de 0,5 mg repaglinidă nu a fost stabilită,
trebuie evitată administrarea concomitentă a deferasiroxului cu repaglinidă. În cazul în care
administrarea concomitentă este necesară, trebuie monitorizate cu atenţie starea clinică şi valorile
glicemiei (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, la administrarea concomitentă de
clopidogrel (doza inițială de 300 mg), un inhibitor CYP2C8, a crescut expunerea sistemică a
repaglinidei (ASC0-∞) de 5,1 ori şi la administrarea continuată (doza zilnică de 75 mg clopidogrel)
expunerea sistemică a repaglinidei (ASC0-∞) a crescut de 3,9 ori. S-a observat o scădere mică,
semnificativă a valorilor glicemiei.
Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei.
Administrarea concomitentă de repaglinidă cu cimetidină, nifedipină, estrogen sau simvastatină, toate
substraturi ale CYP3A4, nu a modificat semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei.
În cazul administrării la voluntari sănătoşi, repaglinida nu a avut efecte clinice semnificative asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei, la starea de echilibru. Prin
urmare, nu este necesară ajustarea dozei acestor medicamente când sunt administrate concomitent cu
repaglinidă.
Următoarele medicamente pot reduce efectul hipoglicemiant al repaglinidei: contraceptive orale,
rifampicină, barbiturice, carbamazepină, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni şi
simpatomimetice.
În cazul în care aceste medicamente sunt adăugate la schema terapeutică sau se întrerupe administrarea
acestor medicamente la un pacient tratat cu repaglinidă, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru
modificările controlului glicemic.
6
Când repaglinida este utilizată concomitent cu alte medicamente care sunt secretate în principal pe
cale biliară, similar repaglinidei, trebuie luată în considerare orice interacţiune potenţială.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile la copii şi adolescenţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii privind administrarea repaglinidei la gravide. Administrarea repaglinidei trebuie
evitată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu există studii la femeile care alăptează. Repaglinida nu trebuie utilizată la femeile care alăptează.
Fertilitatea
Datele provenite din studii efectuate la animale în care s-au investigat efectele asupra dezvoltării
embriofetale şi a puilor, precum şi excreţia în lapte sunt descrise la pct. 5.3.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Repaglinida nu influenţează în mod direct capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dar
poate cauza hipoglicemie.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este deosebit de important pentru pacienţii la care
simptomele de atenţionare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau la pacienţii care au episoade
frecvente de hipoglicemie. În aceste cazuri, recomandarea de a conduce vehicule trebuie reconsiderată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost modificările valorilor glicemiei, de exemplu
hipoglicemia. Frecvenţa apariţiei unor astfel de reacţii depinde de factori individuali, cum sunt
obiceiurile alimentare, dozele, exerciţiul fizic şi stresul.
Lista reacţiilor adverse în format tabelar
Pe baza experienţei cu repaglinidă şi cu alte medicamente antidiabetice au fost observate următoarele
reacţii adverse: grupele de frecvenţă sunt definite astfel: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice* Foarte rare
Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie Frecvente
Comă hipoglicemică şi stare
de inconştienţă cauzată de
hipoglicemie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări oculare Tulburări de refracţie* Foarte rare
Tulburări cardiace Boli cardiovasculare Rare
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale, diaree Frecvente
Vărsături, constipaţie Foarte rare
Greaţă Cu frecvenţă necunoscută
7
Tulburări hepato-biliare Disfuncţie hepatică, creştere
a concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor hepatice* Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Hipersensibilitate* Cu frecvenţă necunoscută
* Vezi mai jos Descrierea reacţiilor adverse selectate
Descriereareacţiilor adverse selectate
Reacţii alergice
Reacţii de hipersensibilitate generalizate (de exemplu reacţie anafilactică) sau reacţii imunologice,
precum vasculită.
Tulburări de refracţie
Se cunoaşte faptul că modificările glicemiei determină tulburări tranzitorii ale vederii, în special la
începutul tratamentului. Asemenea tulburări au fost observate numai în foarte puţine cazuri după
iniţierea tratamentului cu repaglinidă. În studiile clinice, niciuna dintre aceste situaţii nu a dus la
întreruperea tratamentului cu repaglinidă.
Disfuncţie hepatică, creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu repaglinidă, au fost raportate cazuri izolate de creştere a concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor hepatice. Majoritatea cazurilor au fost uşoare şi tranzitorii şi numai la foarte
puţini pacienţi s-a întrerupt tratamentul cu repaglinidă ca urmare a creşterii concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor hepatice. În cazuri foarte rare, a fost raportată afectarea severă a funcţiei hepatice.
Hipersensibilitate
Pot să apară reacţii de hipersensibilitate cutanată cum sunt eritem, prurit, erupţii cutanate şi urticarie.
Nu există niciun motiv pentru a suspecta alergii încrucişate cu sulfonilureicele, din cauza structurii
chimice diferite.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Repaglinida a fost administrată cu o creştere săptămânală a dozei de 4-20 mg, de 4 ori pe zi, într-un
interval de 6 săptămâni. Nu au fost observate probleme legate de siguranţă. Deoarece în acest studiu
hipoglicemia a fost evitată prin creşterea aportului caloric, supradozajul relativ poate să determine un
efect de scădere exagerată a glicemiei, cu apariţia simptomelor de hipoglicemie (ameţeli, transpiraţii,
tremor, cefalee etc.). Dacă apar aceste simptome, trebuie luate măsuri adecvate de corectare a valorii
mici a glicemiei (carbohidraţi pe cale orală). Cazurile mai severe de hipoglicemie însoţite de convulsii,
pierdere a stării de conştienţă sau comă, trebuie tratate prin administrarea intravenoasă de glucoză.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, alte antidiabetice, exclusiv
insuline, codul ATC: A10BX02
Mecanism de acţiune
Repaglinida este un stimulant oral al secreţiei de insulină, cu acţiune de scurtă durată. Repaglinida
scade rapid glicemia prin stimularea eliberării insulinei din pancreas, efect dependent de funcţionarea
celulelor β din insulele pancreatice.
Repaglinida închide canalele de potasiu ATP-dependente de la nivelul membranelor celulelor β prin
intermediul unei proteine ţintă, diferită faţă de alte stimulante ale secreţiei. Prin această acţiune celula
β se depolarizează, rezultând deschiderea canalelor de calciu. Influxul crescut de calciu care rezultă
induce secreţia insulinei din celula β.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, răspunsul insulinotrop la o masă a apărut în decurs de
30 minute de la administrarea orală a unei doze de repaglinidă. Aceasta a determinat scăderea
glicemiei pe durata mesei. Valorile crescute ale insulinemiei nu au persistat mai mult decât durata
mesei. Concentraţiile plasmatice de repaglinidă au scăzut rapid, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2
observându-se concentraţii plasmatice mici după 4 ore de la administrare.
Eficacitate şi siguranţă clinică
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 cărora li s-au administrat doze de 0,5 mg - 4 mg repaglinidă a
fost demonstrată scăderea dependentă de doză a glicemiei.
Rezultatele studiilor clinice au demonstrat că administrarea optimă a repaglinidei este în relaţie cu
mesele principale (administrare preprandială).
De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar intervalul poate varia de la
administrarea chiar înainte de masă la administrarea cu 30 minute înainte de masă.
Un studiu epidemiologic a preconizat un risc crescut de sindrom coronarian acut la pacienţii trataţi cu
repaglinidă, comparativ cu cei trataţi cu sulfoniluree (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Repaglinida este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal, ceea ce determină creşterea rapidă a
concentraţiei plasmatice a substanţei active. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de o
oră de la administrare. După atingerea valorii maxime, concentraţia plasmatică scade rapid.
Farmacocinetica repaglinidei este caracterizată de o biodisponibilitate absolută medie de 63% (VC
11%).
Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica repaglinidei, atunci când s-a
administrat chiar înaintea mesei, cu 15 sau 30 minute înaintea unei mese sau în condiţii de repaus
alimentar.
În studiile clinice a fost observată o variabilitate interindividuală mare (60%) a concentraţiilor
plasmatice de repaglinidă. Variabilitatea intraindividuală este mică până la moderată (35%) şi,
deoarece doza de repaglinidă trebuie stabilită treptat în funcţie de răspunsul clinic, eficacitatea nu este
influenţată de variabilitatea interindividuală.
Distribuţie
La om, farmacocinetica repaglinidei este caracterizată de un volum mic de distribuţie, de 30 l (în
concordanţă cu distribuţia în lichidul intracelular) iar legarea acesteia de proteinele plasmatice se
realizează ȋn proporţie mare (peste 98%).
Eliminare
Repaglinida este eliminată rapid din sânge, în decurs de 4 - 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de aproximativ o oră.
9
Repaglinida se metabolizează aproape complet şi nu au fost identificaţi metaboliţi cu efect
hipoglicemiant semnificativ clinic.
Metaboliţii repaglinidei se elimină în principal prin bilă. Numai o proporţie mică (mai puţin de 8%)
din doza administrată apare în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 1% din
repaglinidă se regăseşte în materiile fecale.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat de tip 2, expunerea la
repaglinidă este crescută. După expunerea la o doză unică de 2 mg (4 mg la pacienţii cu insuficienţă
hepatică), ASC (DS) a fost de 31,4 ng/ml x oră (28,3) la voluntarii sănătoşi, de 304,9 ng/ml x oră
(228,0) la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi de 117,9 ng/ml x oră (83,8) la pacienţii vârstnici cu
diabet zaharat de tip 2.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei: 20-39 ml/min), după 5 zile de
tratament cu repaglinidă (2 mg de 3 ori pe zi), rezultatele au evidenţiat o creştere semnificativă, de 2
ori, a expunerii (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică (t
1/2), comparativ cu pacienţii cu funcţie
renală normală.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
În studiile efectuate la animale, s-a demonstrat că repaglinida nu are efecte teratogene. La fetuşii şi
puii nou-născuţi ai femelelor de şobolan, care au fost expuse unor doze mari de repaglinidă
administrate în ultimul stadiu al gestaţiei şi în timpul alăptării, a fost observată embriotoxicitate şi
dezvoltarea anormală a membrelor. Repaglinida a fost detectată în laptele animalelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Amidon de porumb
Polacrilin potasic
Povidonă K 30
Glicerol 85%
Stearat de magneziu
Meglumină
Poloxamer 407
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
10
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului din PEÎD: 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
[Reneos 0,5 mg comprimate:]
Cutii cu blistere (OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu):
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Cutii cu blistere (PVC/PVdC-Aluminiu):
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra blisterele din PVC-PVdC/Aluminiu în cutie, pentru a fi protejate de lumină şi umiditate.
Flacon (PEÎD):
A se păstra flaconul din PEÎD în cutie, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
[Reneos 1 mg şi 2 mg comprimate]
Cutii cu blistere (OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu):
Cutii cu blistere (PVC-PdVC/Aluminiu):
Flacon (PEÎD):
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere (din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu sau PVC-PVdC/Aluminiu) conţinând 30, 90,
120, 270 sau 360 comprimate.
Cutie cu un flacon din PEÎD conţinând 1000 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Mĕcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8505/2016/01-11
8506/2016/01-11
8507/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Reneos 0,5 mg comprimate
Reneos 1 mg comprimate
Reneos 2 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 0,5 mg.
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 1 mg.
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
[Reneos 0,5 mg]
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, netede pe ambele
feţe, cu diametrul de 6,30 mm.
[Reneos 1 mg]
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare galbenă, netede pe ambele feţe, cu diametrul
de 6,30 mm.
[Reneos 2 mg]
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare roz, netede pe ambele feţe, cu diametrul de
6,30 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Repaglinida este indicată la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2 a căror hiperglicemie nu mai
poate fi controlată adecvat prin dietă, scădere în greutate şi exerciţii fizice. De asemenea, repaglinida
este indicată în asociere cu metformina la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2 la care metformina
în monoterapie nu realizează un control satisfăcător al glicemiei.
Tratamentul trebuie iniţiat complementar dietei şi exerciţiului fizic, pentru a scădea glicemia
postprandială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Repaglinida se administrează preprandial şi doza este stabilită treptat, în mod individual, pentru a
optimiza controlul glicemic. În plus faţă de automonitorizarea glicemiei şi/sau a glicozuriei de către
2
pacient, monitorizarea glicemiei trebuie efectuată periodic şi de către medic, pentru a stabili doza
minimă eficace. De asemenea, valorile hemoglobinei glicozilate sunt importante în monitorizarea
răspunsului pacientului la tratament. Monitorizarea periodică este necesară pentru a determina
scăderile inadecvate ale glicemiei la doza maximă recomandată (adică eşecul terapeutic primar) şi
pentru a depista pierderea unui răspuns adecvat de scădere a glicemiei după o perioadă iniţială de
eficacitate a tratamentului (adică eşecul terapeutic secundar).
Tratamentul de scurtă durată cu repaglinidă poate fi suficient în perioadele de pierdere temporară a
controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemiei este bine
realizat, de regulă, prin dietă.
Doza iniţială
Doza trebuie stabilită de către medic, în funcţie de necesarul pacientului.
Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg. Între creşterile treptate ale dozei (determinate prin răspunsul
glicemic) sunt necesare intervale de una până la două săptămâni.
Dacă pacienţii sunt trecuţi de la un alt medicament antidiabetic oral, doza iniţială recomandată este de
1 mg.
Doza de întreţinere
Doza maximă recomandată per priză este 4 mg, administrată la mesele principale.
Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.
Insuficienţă renală
Repaglinida nu este influenţată de tulburările renale (vezi pct. 5.2).
Un procent de 8% dintr-o doză de repaglinidă este eliminată renal şi clearance-ul plasmatic total al
medicamentului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece sensibilitatea la insulină este
crescută la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală, se recomandă prudenţă în stabilirea dozei
la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Pacienţii malnutriţi sau debilitați
La pacienţii malnutriţi sau debilitaţi, dozele iniţială şi de întreţinere trebuie administrate atent şi într-
un mod corect şi este necesară stabilirea treptată cu prudenţă a dozelor, pentru a evita reacţiile
hipoglicemice.
Pacienţi la care se administrează alte medicamente antidiabetice orale
Pacienţii pot fi trecuţi direct de la alte medicamente antidiabetice orale la repaglinidă. Cu toate
acestea, nu există o corelaţie exactă între dozele de repaglinidă şi cele ale altor medicamente
antidiabetice orale. Doza iniţială maximă recomandată pentru pacienţii trecuţi la terapia cu repaglinidă
este de 1 mg, administrată înainte de mesele principale.
Repaglinida poate fi administrată în asociere cu metformină, în cazul în care glicemia este insuficient
controlată cu metformină în monoterapie. În acest caz, se continuă administrarea dozelor de
metformină şi se administrează în asociere repaglinidă. Doza iniţială de repaglinidă este de 0,5 mg,
administrată înainte de mesele principale; stabilirea treptată a dozei este corelată cu răspunsul
glicemic, la fel ca în cazul monoterapiei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea repaglinidei la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
3
Mod de administrare
Repaglinida trebuie administrată înainte de mesele principale (adică preprandial).
De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar momentul administrării poate
varia de la imediat înainte de masă până la 30 minute înainte de masă (adică preprandial, înaintea celor
2, 3 sau 4 mese zilnice). Pacienţii care omit o masă (sau care servesc o masă în plus) trebuie instruiţi
să omită (sau să îşi adauge) o doză, în funcţie de masa respectivă.
În cazul administrării concomitente cu alte substanţe active, vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru stabilirea dozei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la repaglinidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Diabet zaharat de tip 1, peptid C-negativ.
Cetoacidoză diabetică, cu sau fără comă.
Disfuncţie hepatică severă.
Utilizare concomitentă cu gemfibrozil (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Repaglinida trebuie prescrisă numai în cazurile în care controlul glicemiei este deficitar şi simptomele
caracteristice diabetului zaharat persistă chiar şi în condiţiile unei diete corespunzătoare, a exerciţiilor
fizice şi a scăderii în greutate.
Când un pacient stabilizat cu orice medicament antidiabetic oral este expus la factori de stres cum sunt
febră, traumatisme, infecţii sau intervenţii chirurgicale, poate să apară pierderea controlului glicemic.
În aceste situaţii, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu repaglinidă şi administrarea
temporară de insulină.
Hipoglicemia
Similar altor stimulante ale secreţiei de insulină, repaglinida poate determina hipoglicemie.
Asocierea cu alte stimulante ale secreţiei de insulină
La mulţi pacienţi, efectul de scădere a glicemiei al medicamentelor antidiabetice orale scade în timp.
Acest lucru poate fi determinat de progresia severităţii diabetului zaharat sau diminuarea răspunsului
la medicament. Acest fenomen este cunoscut ca eşec terapeutic secundar, pentru a se diferenţia de
eşecul terapeutic primar, caz în care medicamentul nu este eficace la un pacient când este administrat
pentru prima dată. Înainte de a încadra pacientul în grupa de eşec terapeutic secundar, trebuie evaluate
ajustarea dozei şi respectarea strictă a dietei şi exerciţiului fizic.
Repaglinida acţionează prin legarea de un situs distinct de la nivelul celulelor β, având acţiune de
scurtă durată. În studiile clinice, nu a fost investigată utilizarea repaglinidei în cazul eşecului terapeutic
secundar la stimulante ale secreţiei de insulină. Nu au fost efectuate studii clinice privind investigarea
asocierii cu alte stimulante ale secreţiei de insulină.
Asocierea cu insulină protaminată neutră Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione
Au fost efectuate studii privind terapia asociată cu insulină NPH sau tiazolidindione. Cu toate acestea,
raportul beneficiu/risc rămâne a fi stabilit în urma comparaţiei cu alte terapii asociate.
Asocierea cu metformină
Tratamentul concomitent cu metformină este asociat cu un risc crescut de hipoglicemie.
Sindromul coronarian acut
Utilizarea repaglinidei poate fi asociată cu o incidenţă crescută a sindromului coronarian acut (de
exemplu infarct miocardic) (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
4
Tratamente concomitente
Repaglinida trebuie utilizată cu precauţie sau trebuie evitată la pacienţii cărora li se administrează
medicamente care influenţează metabolizarea repaglinidei (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea
concomitentă este necesară, trebuie asigurată o atentă monitorizare clinică şi a valorii glicemiei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se cunosc câteva medicamente care influenţează metabolizarea repaglinidei. De aceea, trebuie luate în
considerare de către medic posibilele interacţiuni:
Date in vitro au indicat că repaglinida este metabolizată predominant pe calea CYP2C8, dar şi pe calea
CYP3A4.
Datele clinice obţinute la voluntari sănătoşi susţin CYP2C8 ca fiind cea mai importantă enzimă
implicată în metabolizarea repaglinidei, CYP3A4 având un rol minor, însă contribuţia relativă a
CYP3A4 poate să crească dacă CYP2C8 este inhibată. De aceea, metabolizarea şi, ca urmare,
clearance-ul repaglinidei, pot fi modificate de substanţe care influenţează activitatea acestor enzime
ale citocromului P450 prin mecanisme de inhibiţie sau inducţie. Precauţii speciale trebuie luate când
inhibitori ai ambelor enzime CYP2C8 şi 3A4 sunt administraţi concomitent cu repaglinidă.
Conform datelor obţinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatică activă
(prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici OATP1B1). Substanţele inhibitoare ale
OATP1B1 pot determina, de asemenea, creşterea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă, aşa cum s-
a evidenţiat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos).
Următoarele substanţe pot creşte şi/sau prelungi efectul hipoglicemiant al repaglinidei: gemfibrozil,
claritromicină, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporină, deferasirox, clopidogrel, alte
medicamente antidiabetice, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), medicamente blocante beta-
adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilaţi, AINS,
octreotidă, alcool etilic şi steroizi anabolizanţi.
La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi), un
inhibitor al CYP2C8, şi repaglinidă (o singura doză de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de
8,1 ori şi C
max de 2,4 ori. Timpul de înjumătăţire plasmatică a repaglinidei a fost prelungit de la 1,3 ore
la 3,7 ore, rezultând o posibilă amplificare şi prelungire a efectului de scădere a glicemiei al
repaglinidei iar concentraţia plasmatică a repaglinidei la 7 ore de la administrare a crescut de 28,6 ori.
Utilizarea concomitentă de gemfibrozil şi repaglinidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de trimetoprim (160 mg de două ori pe zi), un inhibitor moderat al
CYP2C8, şi repaglinidă (o doză unică de 0,25 mg) a crescut ASC, C
max şi t½ pentru repaglinidă (de
1,6 ori, 1,4 ori şi, respectiv, de 1,2 ori), fără efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei.
Acest deficit al efectului farmacodinamic a fost observat în cazul administrării unei doze
subterapeutice de repaglinidă. Deoarece profilul de siguranţă al acestei administrări concomitente nu a
fost stabilit pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinidă şi 320 mg trimetoprim, utilizarea
concomitentă a trimetoprimului cu repaglinida trebuie evitată. Dacă este necesară utilizarea
concomitentă, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi
pct. 4.4).
Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, dar şi al CYP2C8, acţionează atât ca inductor, cât şi ca
inhibitor al metabolizării repaglinidei. Şapte zile de pretratament cu rifampicină (600 mg), urmat de
administrarea concomitentă de repaglinidă (o doză unică de 4 mg), a avut ca rezultat în ziua a şaptea o
scădere cu 50% a ASC (rezultat al combinării efectelor de inducţie şi inhibiţie). În cazul administrării
repaglinidei la 24 ore după ultima doză de rifampicină, s-a observat o scădere cu 80% a ASC a
repaglinidei (numai efect de inducţie). Prin urmare, utilizarea concomitentă de rifampicină şi
repaglinidă poate determina necesitatea de ajustare a dozei de repaglinidă, care trebuie efectuată ţinând
cont de valoarea glicemiei, atent monitorizată atât la iniţierea tratamentului cu rifampicină (inhibiţie
acută), pe durata tratamentului (inhibiţie şi inducţie), întreruperea tratamentului (numai inducţie), cât
5
şi până la aproximativ 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu rifampicină, atunci când efectul
inductor al rifampicinei nu se mai manifestă. Nu este exclus ca alţi inductori, de exemplu fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital, sunătoare, să aibă un efect similar.
Efectul ketoconazolului, un prototip de inhibitor puternic şi competitiv al CYP3A4, asupra
farmacocineticii repaglinidei a fost studiat la subiecţi sănătoşi. Administrarea concomitentă a 200 mg
ketoconazol a crescut ASC şi C
max ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile glicemice modificate cu mai
puţin de 8% în cazul administrării concomitente (o doză unică de 4 mg repaglinidă). De asemenea, la
voluntari sănătoşi s-a studiat administrarea concomitentă de repaglinidă cu 100 mg itraconazol, un
inhibitor al CYP3A4, şi s-a observat creşterea ASC de 1,4 ori. Nu s-au observat efecte semnificative
asupra glicemiei la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi,
administrarea concomitentă a 250 mg claritromicină, un inhibitor puternic bazat pe mecanism al
CYP3A4, a crescut uşor ASC a repaglinidei de 1,4 ori şi C
max de 1,7 ori şi a crescut valoarea medie a
creşterii ASC a insulinei serice de 1,5 ori şi concentraţia maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact al
acestei interacţiuni nu este clar.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de repaglinidă (o doză unică
de 0,25 mg) şi ciclosporină (doze repetate de 100 mg) a crescut ASC şi C
max ale repaglinidei de 2,5 ori
şi, respectiv, de 1,8 ori. Deoarece interacţiunea nu a fost stabilită pentru doze de repaglinidă mai mari
de 0,25 mg, administrarea concomitentă de ciclosporină şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă
administrarea concomitentă este necesară, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi
monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a deferasirox
(30 mg/kg şi zi, 4 zile), un inhibitor moderat al CYP2C8 şi CYP3A4, cu repaglinidă (în doză unică de
0,5 mg) a determinat creşterea expunerii sistemice (ASC) la repaglinidă de 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63])
faţă de control, o creştere de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]) a C
max şi o scădere mică, nesemnificativă, a
valorilor glicemiei. Deoarece interacţiunea cu doze mai mari de 0,5 mg repaglinidă nu a fost stabilită,
trebuie evitată administrarea concomitentă a deferasiroxului cu repaglinidă. În cazul în care
administrarea concomitentă este necesară, trebuie monitorizate cu atenţie starea clinică şi valorile
glicemiei (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, la administrarea concomitentă de
clopidogrel (doza inițială de 300 mg), un inhibitor CYP2C8, a crescut expunerea sistemică a
repaglinidei (ASC0-∞) de 5,1 ori şi la administrarea continuată (doza zilnică de 75 mg clopidogrel)
expunerea sistemică a repaglinidei (ASC0-∞) a crescut de 3,9 ori. S-a observat o scădere mică,
semnificativă a valorilor glicemiei.
Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei.
Administrarea concomitentă de repaglinidă cu cimetidină, nifedipină, estrogen sau simvastatină, toate
substraturi ale CYP3A4, nu a modificat semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei.
În cazul administrării la voluntari sănătoşi, repaglinida nu a avut efecte clinice semnificative asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei, la starea de echilibru. Prin
urmare, nu este necesară ajustarea dozei acestor medicamente când sunt administrate concomitent cu
repaglinidă.
Următoarele medicamente pot reduce efectul hipoglicemiant al repaglinidei: contraceptive orale,
rifampicină, barbiturice, carbamazepină, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni şi
simpatomimetice.
În cazul în care aceste medicamente sunt adăugate la schema terapeutică sau se întrerupe administrarea
acestor medicamente la un pacient tratat cu repaglinidă, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru
modificările controlului glicemic.
6
Când repaglinida este utilizată concomitent cu alte medicamente care sunt secretate în principal pe
cale biliară, similar repaglinidei, trebuie luată în considerare orice interacţiune potenţială.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile la copii şi adolescenţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii privind administrarea repaglinidei la gravide. Administrarea repaglinidei trebuie
evitată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu există studii la femeile care alăptează. Repaglinida nu trebuie utilizată la femeile care alăptează.
Fertilitatea
Datele provenite din studii efectuate la animale în care s-au investigat efectele asupra dezvoltării
embriofetale şi a puilor, precum şi excreţia în lapte sunt descrise la pct. 5.3.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Repaglinida nu influenţează în mod direct capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dar
poate cauza hipoglicemie.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este deosebit de important pentru pacienţii la care
simptomele de atenţionare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau la pacienţii care au episoade
frecvente de hipoglicemie. În aceste cazuri, recomandarea de a conduce vehicule trebuie reconsiderată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost modificările valorilor glicemiei, de exemplu
hipoglicemia. Frecvenţa apariţiei unor astfel de reacţii depinde de factori individuali, cum sunt
obiceiurile alimentare, dozele, exerciţiul fizic şi stresul.
Lista reacţiilor adverse în format tabelar
Pe baza experienţei cu repaglinidă şi cu alte medicamente antidiabetice au fost observate următoarele
reacţii adverse: grupele de frecvenţă sunt definite astfel: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice* Foarte rare
Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie Frecvente
Comă hipoglicemică şi stare
de inconştienţă cauzată de
hipoglicemie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări oculare Tulburări de refracţie* Foarte rare
Tulburări cardiace Boli cardiovasculare Rare
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale, diaree Frecvente
Vărsături, constipaţie Foarte rare
Greaţă Cu frecvenţă necunoscută
7
Tulburări hepato-biliare Disfuncţie hepatică, creştere
a concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor hepatice* Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Hipersensibilitate* Cu frecvenţă necunoscută
* Vezi mai jos Descrierea reacţiilor adverse selectate
Descriereareacţiilor adverse selectate
Reacţii alergice
Reacţii de hipersensibilitate generalizate (de exemplu reacţie anafilactică) sau reacţii imunologice,
precum vasculită.
Tulburări de refracţie
Se cunoaşte faptul că modificările glicemiei determină tulburări tranzitorii ale vederii, în special la
începutul tratamentului. Asemenea tulburări au fost observate numai în foarte puţine cazuri după
iniţierea tratamentului cu repaglinidă. În studiile clinice, niciuna dintre aceste situaţii nu a dus la
întreruperea tratamentului cu repaglinidă.
Disfuncţie hepatică, creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu repaglinidă, au fost raportate cazuri izolate de creştere a concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor hepatice. Majoritatea cazurilor au fost uşoare şi tranzitorii şi numai la foarte
puţini pacienţi s-a întrerupt tratamentul cu repaglinidă ca urmare a creşterii concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor hepatice. În cazuri foarte rare, a fost raportată afectarea severă a funcţiei hepatice.
Hipersensibilitate
Pot să apară reacţii de hipersensibilitate cutanată cum sunt eritem, prurit, erupţii cutanate şi urticarie.
Nu există niciun motiv pentru a suspecta alergii încrucişate cu sulfonilureicele, din cauza structurii
chimice diferite.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Repaglinida a fost administrată cu o creştere săptămânală a dozei de 4-20 mg, de 4 ori pe zi, într-un
interval de 6 săptămâni. Nu au fost observate probleme legate de siguranţă. Deoarece în acest studiu
hipoglicemia a fost evitată prin creşterea aportului caloric, supradozajul relativ poate să determine un
efect de scădere exagerată a glicemiei, cu apariţia simptomelor de hipoglicemie (ameţeli, transpiraţii,
tremor, cefalee etc.). Dacă apar aceste simptome, trebuie luate măsuri adecvate de corectare a valorii
mici a glicemiei (carbohidraţi pe cale orală). Cazurile mai severe de hipoglicemie însoţite de convulsii,
pierdere a stării de conştienţă sau comă, trebuie tratate prin administrarea intravenoasă de glucoză.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, alte antidiabetice, exclusiv
insuline, codul ATC: A10BX02
Mecanism de acţiune
Repaglinida este un stimulant oral al secreţiei de insulină, cu acţiune de scurtă durată. Repaglinida
scade rapid glicemia prin stimularea eliberării insulinei din pancreas, efect dependent de funcţionarea
celulelor β din insulele pancreatice.
Repaglinida închide canalele de potasiu ATP-dependente de la nivelul membranelor celulelor β prin
intermediul unei proteine ţintă, diferită faţă de alte stimulante ale secreţiei. Prin această acţiune celula
β se depolarizează, rezultând deschiderea canalelor de calciu. Influxul crescut de calciu care rezultă
induce secreţia insulinei din celula β.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, răspunsul insulinotrop la o masă a apărut în decurs de
30 minute de la administrarea orală a unei doze de repaglinidă. Aceasta a determinat scăderea
glicemiei pe durata mesei. Valorile crescute ale insulinemiei nu au persistat mai mult decât durata
mesei. Concentraţiile plasmatice de repaglinidă au scăzut rapid, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2
observându-se concentraţii plasmatice mici după 4 ore de la administrare.
Eficacitate şi siguranţă clinică
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 cărora li s-au administrat doze de 0,5 mg - 4 mg repaglinidă a
fost demonstrată scăderea dependentă de doză a glicemiei.
Rezultatele studiilor clinice au demonstrat că administrarea optimă a repaglinidei este în relaţie cu
mesele principale (administrare preprandială).
De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar intervalul poate varia de la
administrarea chiar înainte de masă la administrarea cu 30 minute înainte de masă.
Un studiu epidemiologic a preconizat un risc crescut de sindrom coronarian acut la pacienţii trataţi cu
repaglinidă, comparativ cu cei trataţi cu sulfoniluree (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Repaglinida este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal, ceea ce determină creşterea rapidă a
concentraţiei plasmatice a substanţei active. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de o
oră de la administrare. După atingerea valorii maxime, concentraţia plasmatică scade rapid.
Farmacocinetica repaglinidei este caracterizată de o biodisponibilitate absolută medie de 63% (VC
11%).
Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica repaglinidei, atunci când s-a
administrat chiar înaintea mesei, cu 15 sau 30 minute înaintea unei mese sau în condiţii de repaus
alimentar.
În studiile clinice a fost observată o variabilitate interindividuală mare (60%) a concentraţiilor
plasmatice de repaglinidă. Variabilitatea intraindividuală este mică până la moderată (35%) şi,
deoarece doza de repaglinidă trebuie stabilită treptat în funcţie de răspunsul clinic, eficacitatea nu este
influenţată de variabilitatea interindividuală.
Distribuţie
La om, farmacocinetica repaglinidei este caracterizată de un volum mic de distribuţie, de 30 l (în
concordanţă cu distribuţia în lichidul intracelular) iar legarea acesteia de proteinele plasmatice se
realizează ȋn proporţie mare (peste 98%).
Eliminare
Repaglinida este eliminată rapid din sânge, în decurs de 4 - 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de aproximativ o oră.
9
Repaglinida se metabolizează aproape complet şi nu au fost identificaţi metaboliţi cu efect
hipoglicemiant semnificativ clinic.
Metaboliţii repaglinidei se elimină în principal prin bilă. Numai o proporţie mică (mai puţin de 8%)
din doza administrată apare în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 1% din
repaglinidă se regăseşte în materiile fecale.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat de tip 2, expunerea la
repaglinidă este crescută. După expunerea la o doză unică de 2 mg (4 mg la pacienţii cu insuficienţă
hepatică), ASC (DS) a fost de 31,4 ng/ml x oră (28,3) la voluntarii sănătoşi, de 304,9 ng/ml x oră
(228,0) la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi de 117,9 ng/ml x oră (83,8) la pacienţii vârstnici cu
diabet zaharat de tip 2.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei: 20-39 ml/min), după 5 zile de
tratament cu repaglinidă (2 mg de 3 ori pe zi), rezultatele au evidenţiat o creştere semnificativă, de 2
ori, a expunerii (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică (t
1/2), comparativ cu pacienţii cu funcţie
renală normală.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
În studiile efectuate la animale, s-a demonstrat că repaglinida nu are efecte teratogene. La fetuşii şi
puii nou-născuţi ai femelelor de şobolan, care au fost expuse unor doze mari de repaglinidă
administrate în ultimul stadiu al gestaţiei şi în timpul alăptării, a fost observată embriotoxicitate şi
dezvoltarea anormală a membrelor. Repaglinida a fost detectată în laptele animalelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Amidon de porumb
Polacrilin potasic
Povidonă K 30
Glicerol 85%
Stearat de magneziu
Meglumină
Poloxamer 407
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
10
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului din PEÎD: 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
[Reneos 0,5 mg comprimate:]
Cutii cu blistere (OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu):
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Cutii cu blistere (PVC/PVdC-Aluminiu):
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra blisterele din PVC-PVdC/Aluminiu în cutie, pentru a fi protejate de lumină şi umiditate.
Flacon (PEÎD):
A se păstra flaconul din PEÎD în cutie, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
[Reneos 1 mg şi 2 mg comprimate]
Cutii cu blistere (OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu):
Cutii cu blistere (PVC-PdVC/Aluminiu):
Flacon (PEÎD):
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere (din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu sau PVC-PVdC/Aluminiu) conţinând 30, 90,
120, 270 sau 360 comprimate.
Cutie cu un flacon din PEÎD conţinând 1000 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Mĕcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8505/2016/01-11
8506/2016/01-11
8507/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
