TEMOZOLOMIDA HF 140 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Temozolomidă HF 5 mg capsule
Temozolomidă HF 20 mg capsule
Temozolomidă HF 100 mg capsule
Temozolomidă HF 140 mg capsule
Temozolomidă HF 180 mg capsule
Temozolomidă HF 250 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5/20/100/140/180/250 mg.
Temozolomidă HF 5 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 87 mg.
Temozolomidă HF 20 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 72 mg şi colorant galben sunset
FCF (E110).
Temozolomidă HF 100 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 84 mg.
Temozolomidă HF 140 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 117 mg.
Temozolomidă HF 180 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 150 mg.
Temozolomidă HF 250 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 209 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Temozolomidă HF 5 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală verde "T 5 mg" şi
un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală verde două dungi cu un diametru de
aproximativ 5,7 mm și o lungime de aproximativ 15,9 mm.
2
Temozolomidă HF 20 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală portocalie "T 20
mg" şi un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală portocalie două dungi cu un diametru
de aproximativ 6,2 mm și o lungime de aproximativ 18,0 mm.
Temozolomidă HF 100 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală roz "T 100 mg" şi
un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală roz două dungi cu un diametru de
aproximativ 6,8 mm și o lungime de aproximativ 19,4 mm.
Temozolomidă HF 140 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală albastră "T 140
mg" şi un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală albastră două dungi cu un diametru
de aproximativ 7,5 mm și o lungime de aproximativ 21,7 mm.
Temozolomidă HF 180 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală roşie "T 180 mg"
şi un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală roşie două dungi cu un diametru de
aproximativ 7,5 mm și o lungime de aproximativ 21,7 mm.
Temozolomidă HF 250 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală neagră "T 250
mg" şi un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală neagră două dungi cu un diametru de
aproximativ 7,5 mm și o lungime de aproximativ 21,7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Temozolomidă HF capsule este indicat pentru tratamentul:
- pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapie (RT)
şi ulterior ca monoterapie
- copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame
maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau
progresive după terapia standard.
4.2 Doze şi mod de administrare
Temozolomidă HF capsule trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul
oncologic al tumorilor cerebrale.
Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).
Doze
Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Temozolomidă HF capsule se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă),
urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie
(faza de monoterapie).
Faza concomitentă
3
TMZ se administrează oral, 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60
Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau
întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate
hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei
concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:
număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10
9/l
număr de trombocite ≥ 100 x 109/l
toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1
(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).
Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ
trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de
toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.
Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei
administrării concomitente de radioterapie şi TMZ
Toxicitate Întrerupere
temporară TMZ
a Întrerupere definitivă TMZ
Număr absolut de neutrofile ≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Număr de trombocite ≥ 10 şi < 100 x 109/l < 10 x 109/l
Toxicitate non-hematologică CTC (mai
puţin alopecie,
greaţă, vărsături) CTC Grad 2 CTC Grad 3 sau 4
4
a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite:
număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-
hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.
Faza de monoterapie
La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se
administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este
de 150 mg/m
2 şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se
creşte la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2
(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de
trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în
ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentru primele 5 zile ale
fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau
întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.
Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de
TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.
Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie
Nivelul dozei Doza de TMZ
(mg/m
2 şi zi) Remarci
–1 100 Reducere datorită toxicităţii anterioare
0 150 Doză pe durata Ciclului 1
1 200 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii
Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie
Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozei
TMZ
a Întrerupere definitivă
TMZ
Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l Vezi adnotarea b
Număr de trombocite < 50 x 109/l Vezi adnotarea b
Toxicitate non-hematologică CTC
(mai puţin alopecie, greaţă,
vărsături) CTC Grad 3 CTC Grad 4
b
a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.
b: Administrarea TMZ trebuie întreruptă dacă:
nivelul de dozare -1 (100 mg/m
2) determină toxicitate
acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)
reapare după reducerea dozei.
Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:
Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se
administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m
2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de
23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie,
doza iniţială este de 150 mg/m
2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2 şi zi în cel de-al doilea
ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).
Grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
5
La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizată numai în tratamentul glioamelor
maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la acesti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4
şi 5.1). Siguranța și eficacitatea TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost stabilite. Nu există date
disponibile.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală
Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte
administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă
renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu
insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor.
Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.
Vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de
ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii în
vârstă (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Temozolomidă HF capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.
Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.
Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua
doză.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi listaţi la pct 6.
Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).
Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor
Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum
sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).
Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii
Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42
zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De
aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în
cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă
apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.
Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu
durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi
trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fost
raportate cazuri de insuficiență respiratorie letală, la pacienții care utilizează TMZ în special în
asociere cu dexametazona sau alte steroizi.
6
VHB
A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri
conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă),
experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului
pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.
Hepatotoxicitate
Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ
(vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În
cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul
de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi
în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade.
Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu
disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind
continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după
ultima administrare de temozolomidă.
Tumori maligne
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare,
inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).
Terapia antiemetică
Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ.
Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi
este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.
Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive
Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot
necesita administrarea de tratament antiemetic.
Parametrii de laborator
Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi
manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri,
expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice,
inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare.
Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x
10
9/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă
a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi,
apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 10
9/l, iar numărul de trombocite > 100 x
109/l. Dacă NAN scade sub 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este mai mic de 50 x 109/l, în cursul
oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct.
4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m
2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de
100 mg/m2.
7
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii
de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)
Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie
cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.
Pacienţii de sex masculin
Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de până la 6 luni de
la administrarea ultimei doze şi să se informeze despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de
începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Temozolomidă HF 20 mg
Excipientul galben amurg FCF (E110) conţinut în corpul capsulelor poate produce reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociată cu ranitidină nu a modificat mărimea
absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă
(MTIC).
Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a C
max şi cu 9% a ariei de sub curbă
(ASC).
Deoarece posibilitatea ca modificările C
max să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi
exclusă, Temozolomidă HF nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.
Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II,
asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai
receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost
urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor
medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor
medicamente (vezi pct. 5.2).
Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea
apariţiei mielosupresiei.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
8
4.6 Fertilitatea,sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice
efectuate la şobolan şi iepure, cărora li s-au administrat 150 mg/m
2 TMZ, au evidenţiat efecte
teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temozolomidă HF capsule nu trebuie să fie
administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea de Temozolomidă HF în
perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt. Femeile aflate în
perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive adecvate pentru a evita sarcina pe
durata tratamentului cu TMZ.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă TMZ este excretată în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului cu TMZ.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina
pe durata tratamentului cu TMZ.
Fertilitatea masculină
TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi
să nu conceapă un copil pe o perioadă de până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi să se
informeze despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită
riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării
de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studiile clinice
La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT, fie ca monoterapie, după RT pentru glioblastom
multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile
adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi
oboseală. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou
diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile cutanate au fost raportate foarte
frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ
concomitent cu RT şi, de asemenea, şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant.
Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele
indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3-4 este prezentată după fiecare
tabel.
Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în
funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarele criterii: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
9
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe
durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.
Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare
concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat
Aparate, sisteme şi
organe TMZ + RT concomitentă
n=288* Monoterapie TMZ
n=224
Infecţii şi infestări
Frecvente: Infecţii, herpes simplex, infectarea
leziunilor, faringită, candidoză orală Infecţii, candidoză orală
Mai puţin frecvente: Herpes simplex, Herpes zoster,
simptome asemănătoare gripei
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Neutropenie, trombocitopenie,
limfopenie, leucopenie Neutropenie febrilă,
trombocitopenie, anemie,
leucopenie
Mai puţin frecvente: Neutropenie febrilă, anemie Limfopenie, peteşii
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: Sindrom cushingoid Sindrom cushingoid
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie Anorexie
Frecvente: Hiperglicemie, scădere în greutate Scădere în greutate
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creşterea valorilor
fosfatazei alcaline, creştere în greutate Hiperglicemie, creştere în greutate
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate, labilitate emoţională,
insomnie Anxietate, depresie, labilitate
emoţională, insomnie
Mai puţin frecvente: Agitaţie, apatie, tulburări de
comportament, depresie, halucinaţii Halucinaţii, amnezie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee Convulsii, cefalee
Frecvente: Convulsii, diminuarea stării de
conştienţă, somnolenţă, afazie,
tulburări de echilibru, ameţeli,
confuzie, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare, neuropatie,
parestezie, tulburări de vorbire, tremor Hemipareză, afazie, tulburări de
echilibru, somnolenţă, confuzie,
ameţeli, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare, disfazie,
tulburări neurologice (NOS),
neuropatie, neuropatie periferică,
parestezie, tulburări de vorbire,
tremor
Mai puţin frecvente: Status epilepticus, tulburări
extrapiramidale, hemipareză, ataxie,
tulburări ale stării de veghe, disfazie,
tulburări de mers, hiperestezie,
hipoestezie, tulburări neurologice
(NOS), neuropatie periferică Hemiplegie, ataxie, tulburări de
coordonare, tulburări de mers,
hiperestezie, tulburări senzoriale
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată Tulburări de câmp vizual, vedere
înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente: Hemianopsie, reducerea acuităţii
vizuale, tulburări de vedere, tulburări
de câmp vizual, durere oculară Reducerea acuităţii vizuale, durere
oculară, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: Tulburări de auz Tulburări de auz, tinnitus
10
Mai puţin frecvente: Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,
otalgie Surditate, vertij, otalgie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Hemoragie, edeme, edeme ale
membrelor inferioare Hemoragie, tromboză venoasă
profundă, edeme ale membrelor
inferioare
Mai puţin frecvente: Hemoragie cerebrală, hipertensiune
arterială Embolie pulmonară, edeme, edeme
periferice
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tuse Dispnee, tuse
Mai puţin frecvente: Pneumonie, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, congestie nazală Pneumonie, sinuzită, infecţii ale
căilor respiratorii superioare,
bronşită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Constipaţie, greaţă, vărsături Constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: Stomatită, diaree, dureri abdominale,
dispepsie, disfagie Stomatită, diaree, dispepsie,
disfagie, xerostomie
Mai puţin frecvente: Distensie abdominală, incontinenţă
de materii fecale, tulburări gastro-
intestinale (NOS), gastro-enterită,
hemoroizi
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Erupţie cutanată, alopecie Erupţie cutanată, alopecie
Frecvente: Dermatită, xerodermie, eritem, prurit Xerodermie, prurit
Mai puţin frecvente: Exfolierea pielii, reacţii de
fotosensibilitate, tulburări de
pi
gmentare Eritem, tulburări de pigmentare,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Hipotonie musculară, artralgie Hipotonie musculară, artralgie,
durere musculo-scheletică, mialgie
Mai puţin frecvente: Miopatie, dorsalgie, durere musculo-
scheletică, mial
gie Miopatie, dorsalgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Incontinenţă urinară
Mai puţin frecvente: Disurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Impotenţă Hemoragie vaginală, menoragie,
amenoree, vaginită, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate Fatigabilitate
Frecvente: Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie, edem
facial, durere, pervertirea gustului Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie, durere,
pervertirea gustului
Mai puţin frecvente Astenie, hiperemie facială, bufeuri,
agravarea stării actuale, frison,
decolorarea limbii, parosmie, sete Astenie, edem facial, durere,
agravarea stării actuale, frison,
tulburări dentare, modificări de gust
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
ALT Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ALT
Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice a
enzimelor hepatice, creşterea Gamma
GT, creşterea AST
*Un pacient randomizat pentru grupul cu RT, i s-a administrat TMZ + RT.
11
Rezultatele de laborator
A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de
limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor
anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament
concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv
evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au
observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.
Glioame maligne recurente sau progresive
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost
tulburările gastro-intestinale, în special greaţă (43%) şi vărsături (36%). Aceste reacţii adverse au fost,
de obicei, de Gradul 1 sau 2 (0 – 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor
de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.
Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne
recurente sau progresive şi în urma comercializării Onkmoeck.
Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive
Infecţii şi infestări
Rare: Infecţii oportuniste, inclusiv PPC
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4),
trombocitopenie (grad 3-4)
Mai puţin frecvente: Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie
Frecvente: Scădere în greutate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
Frecvente: Somnolenţă, ameţeală, parestezie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, constipaţie
Frecvente: Diaree, durere abdominală, dispepsie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate, prurit, alopecie
Foarte rare: Eritem polimorf, eritrodermie, urticarie, exantem
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate
Frecvente: Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere,
pervertirea gustului
Foarte rare: Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem
Rezultatele de laborator
Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii
trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a
tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă
(manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins
între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au
semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la
sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.
12
Sex
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex
feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110
subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite.
S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 10
9/l), 12% comparativ cu
5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul
primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom,
neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în
rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de
sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un
studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4
s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar
trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0%
dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.
Copii şi adolescenţi
Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom
recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de
administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat
ca toleranţa la copii şi adolescenţi să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii
cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.
Experienţa după punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse grave suplimentare au fost identificate în timpul expunerii după punerea
pe piaţă:
Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă*
Infecții și infestări*
Mai puţin frecvente infecție cu citomegalovirus, reactivarea infecției cum
este cea cu citomegalovirus, cea cu virus hepatitic B †
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: pancitopenie prelungită, anemie aplastică †
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Foarte rare: sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne
secundare, inclusiv leucemie mieloidă
Tulburări endocrine*
Mai puţin frecvente: diabet insipid
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: pneumopatie interstiţială/pneumopatie, fibroză
pulmonară, insuficienţă respiratorie†
Tulburări hepatobiliare*
Frecvente: creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor
hepatice
Cu frecvenţă necunoscută: , hiperbilirubinemie, colestază, hepatită
leziuni hepatice, insuficienţă hepatică†
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson
† Inclusiv cazuri cu evoluţie letală
* Frecvențe estimate pe baza studiilor clinice relevante.
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
14
4.9 Supradozaj
La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m
2 (doză totală pe un ciclu de peste
5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de
aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză
totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie,
insuficienţă multiplă de organe şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată
timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie
medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de
supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil
tratamentul suportiv.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenti antineoplazici - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01AX03
Mecanism de acţiune
Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul
activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se
datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O
6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia
N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării
metil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Glioblastoame multiforme nou diagnosticate
A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie
numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m
2)
o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile).
Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m
2) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de
28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au
primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe
durata perioadei de asociere TMZ + RT.
TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%)
în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.
Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un
log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult
(26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată
de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o
îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).
15
Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)
Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS
SP=2, n=70), la care supravieţuirea globalăşi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele
grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.
Glioame maligne recurente sau progresive
Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă
Karnofsky [SPK]≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de
două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de
pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă
activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225
pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii,
obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind
făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la
6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea
medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%.
În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul
administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi
2), cu o
SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34
pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de
pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu
lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi
2). În rândul pacienţilor care primiseră
anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.
Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la
înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au
fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat
procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru
TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).
Astrocitom anaplazic recurent
16
Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ
administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere. %SPB
median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35%
(13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală
stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a
supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie.
Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui
răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată
cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
Copii şi adolescenţi
TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi
cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5
zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1-
il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă
(AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se
presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai
ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O
6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ,
expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al
TMZ, de 1,8 ore.
Absorbţia
După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice
maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După
administrarea orală a TMZ marcată cu
14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-
administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.
Distribuţia
TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de
aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică
şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la
TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în
concordanţă cu datele de la animale.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C
este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte
nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-
carboxamidă (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi.
Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi
timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.
Grupe speciale de pacienţi
17
Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul
plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu
farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară
spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.
ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de
1000 mg/m
2 şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de
5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în
care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul
digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a
apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip
reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor
care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa
retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice,
această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.
TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi
câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile
numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili
ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a şase cicluri terapeutice, s-au observat o serie de
neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în
studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie
deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele
3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un
agent alchilant.
Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din
Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Temozolomidă HF 5 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Propilenglicol
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E172)
Lac de aluminiu indigo carmin (E132)
18
Temozolomidă HF 20 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Propilenglicol
Dioxid de titan
Galben amurg FCF lac de aluminiu (E110)
Temozolomidă HF 100 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Propilenglicol
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan
Temozolomidă HF 140 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Propilenglicol
Lac de aluminiu indigo carmin (E132)
19
Temozolomidă HF 180 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Propilenglicol
Oxid roşu de fer (E172)
Temozolomidă HF 250 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A se ţine flaconul bine închis pentru a
fi protejat de umezeală. A nu se pastra la temperaturi peste 30
° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă tip I brună, cu sistem de închidere din polipropilenă de culoare albă securizat
pentru copii, conţinând 5 sau 20 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
20
Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii
conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temozolomidă HF vine în contact cu tegumentul
sau mucoasele zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.
Pacienţii trebuie sfătuiţi sa ţină capsulele departe de îndemâna şi vederea copiilor, de preferinţă într-un
dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.
Orice medicamet neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Persoanele gravide nu trebuie să manipuleze acest medicament.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM SRL
Zugrav Nedelcu Nr. 3
Timişoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7407/2015/01-02
7408/2015/01-02
7409/2015/01-02
7410/2015/01-02
7411/2015/01-02
7412/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Temozolomidă HF 5 mg capsule
Temozolomidă HF 20 mg capsule
Temozolomidă HF 100 mg capsule
Temozolomidă HF 140 mg capsule
Temozolomidă HF 180 mg capsule
Temozolomidă HF 250 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5/20/100/140/180/250 mg.
Temozolomidă HF 5 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 87 mg.
Temozolomidă HF 20 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 72 mg şi colorant galben sunset
FCF (E110).
Temozolomidă HF 100 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 84 mg.
Temozolomidă HF 140 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 117 mg.
Temozolomidă HF 180 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 150 mg.
Temozolomidă HF 250 mg:
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 209 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Temozolomidă HF 5 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală verde "T 5 mg" şi
un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală verde două dungi cu un diametru de
aproximativ 5,7 mm și o lungime de aproximativ 15,9 mm.
2
Temozolomidă HF 20 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală portocalie "T 20
mg" şi un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală portocalie două dungi cu un diametru
de aproximativ 6,2 mm și o lungime de aproximativ 18,0 mm.
Temozolomidă HF 100 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală roz "T 100 mg" şi
un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală roz două dungi cu un diametru de
aproximativ 6,8 mm și o lungime de aproximativ 19,4 mm.
Temozolomidă HF 140 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală albastră "T 140
mg" şi un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală albastră două dungi cu un diametru
de aproximativ 7,5 mm și o lungime de aproximativ 21,7 mm.
Temozolomidă HF 180 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală roşie "T 180 mg"
şi un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală roşie două dungi cu un diametru de
aproximativ 7,5 mm și o lungime de aproximativ 21,7 mm.
Temozolomidă HF 250 mg:
Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb pe care este inscripţionat cu cerneală neagră "T 250
mg" şi un capac opac, alb pe care sunt inscripţionate cu cerneală neagră două dungi cu un diametru de
aproximativ 7,5 mm și o lungime de aproximativ 21,7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Temozolomidă HF capsule este indicat pentru tratamentul:
- pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapie (RT)
şi ulterior ca monoterapie
- copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame
maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau
progresive după terapia standard.
4.2 Doze şi mod de administrare
Temozolomidă HF capsule trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul
oncologic al tumorilor cerebrale.
Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).
Doze
Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Temozolomidă HF capsule se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă),
urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie
(faza de monoterapie).
Faza concomitentă
3
TMZ se administrează oral, 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60
Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau
întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate
hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei
concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:
număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10
9/l
număr de trombocite ≥ 100 x 109/l
toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1
(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).
Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ
trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de
toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.
Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei
administrării concomitente de radioterapie şi TMZ
Toxicitate Întrerupere
temporară TMZ
a Întrerupere definitivă TMZ
Număr absolut de neutrofile ≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Număr de trombocite ≥ 10 şi < 100 x 109/l < 10 x 109/l
Toxicitate non-hematologică CTC (mai
puţin alopecie,
greaţă, vărsături) CTC Grad 2 CTC Grad 3 sau 4
4
a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite:
număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-
hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.
Faza de monoterapie
La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se
administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este
de 150 mg/m
2 şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se
creşte la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2
(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de
trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în
ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentru primele 5 zile ale
fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau
întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.
Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de
TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.
Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie
Nivelul dozei Doza de TMZ
(mg/m
2 şi zi) Remarci
–1 100 Reducere datorită toxicităţii anterioare
0 150 Doză pe durata Ciclului 1
1 200 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii
Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie
Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozei
TMZ
a Întrerupere definitivă
TMZ
Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l Vezi adnotarea b
Număr de trombocite < 50 x 109/l Vezi adnotarea b
Toxicitate non-hematologică CTC
(mai puţin alopecie, greaţă,
vărsături) CTC Grad 3 CTC Grad 4
b
a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.
b: Administrarea TMZ trebuie întreruptă dacă:
nivelul de dozare -1 (100 mg/m
2) determină toxicitate
acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)
reapare după reducerea dozei.
Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:
Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se
administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m
2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de
23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie,
doza iniţială este de 150 mg/m
2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2 şi zi în cel de-al doilea
ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).
Grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
5
La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizată numai în tratamentul glioamelor
maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la acesti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4
şi 5.1). Siguranța și eficacitatea TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost stabilite. Nu există date
disponibile.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală
Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte
administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă
renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu
insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor.
Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.
Vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de
ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii în
vârstă (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Temozolomidă HF capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.
Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.
Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua
doză.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi listaţi la pct 6.
Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).
Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor
Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum
sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).
Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii
Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42
zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De
aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în
cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă
apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.
Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu
durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi
trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fost
raportate cazuri de insuficiență respiratorie letală, la pacienții care utilizează TMZ în special în
asociere cu dexametazona sau alte steroizi.
6
VHB
A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri
conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă),
experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului
pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.
Hepatotoxicitate
Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ
(vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În
cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul
de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi
în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade.
Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu
disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind
continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după
ultima administrare de temozolomidă.
Tumori maligne
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare,
inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).
Terapia antiemetică
Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ.
Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi
este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.
Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive
Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot
necesita administrarea de tratament antiemetic.
Parametrii de laborator
Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi
manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri,
expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice,
inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare.
Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x
10
9/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă
a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi,
apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 10
9/l, iar numărul de trombocite > 100 x
109/l. Dacă NAN scade sub 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este mai mic de 50 x 109/l, în cursul
oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct.
4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m
2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de
100 mg/m2.
7
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii
de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)
Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie
cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.
Pacienţii de sex masculin
Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de până la 6 luni de
la administrarea ultimei doze şi să se informeze despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de
începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Temozolomidă HF 20 mg
Excipientul galben amurg FCF (E110) conţinut în corpul capsulelor poate produce reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociată cu ranitidină nu a modificat mărimea
absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă
(MTIC).
Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a C
max şi cu 9% a ariei de sub curbă
(ASC).
Deoarece posibilitatea ca modificările C
max să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi
exclusă, Temozolomidă HF nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.
Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II,
asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai
receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost
urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor
medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor
medicamente (vezi pct. 5.2).
Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea
apariţiei mielosupresiei.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
8
4.6 Fertilitatea,sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice
efectuate la şobolan şi iepure, cărora li s-au administrat 150 mg/m
2 TMZ, au evidenţiat efecte
teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temozolomidă HF capsule nu trebuie să fie
administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea de Temozolomidă HF în
perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt. Femeile aflate în
perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive adecvate pentru a evita sarcina pe
durata tratamentului cu TMZ.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă TMZ este excretată în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului cu TMZ.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina
pe durata tratamentului cu TMZ.
Fertilitatea masculină
TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi
să nu conceapă un copil pe o perioadă de până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi să se
informeze despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită
riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării
de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studiile clinice
La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT, fie ca monoterapie, după RT pentru glioblastom
multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile
adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi
oboseală. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou
diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile cutanate au fost raportate foarte
frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ
concomitent cu RT şi, de asemenea, şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant.
Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele
indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3-4 este prezentată după fiecare
tabel.
Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în
funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarele criterii: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
9
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe
durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.
Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare
concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat
Aparate, sisteme şi
organe TMZ + RT concomitentă
n=288* Monoterapie TMZ
n=224
Infecţii şi infestări
Frecvente: Infecţii, herpes simplex, infectarea
leziunilor, faringită, candidoză orală Infecţii, candidoză orală
Mai puţin frecvente: Herpes simplex, Herpes zoster,
simptome asemănătoare gripei
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Neutropenie, trombocitopenie,
limfopenie, leucopenie Neutropenie febrilă,
trombocitopenie, anemie,
leucopenie
Mai puţin frecvente: Neutropenie febrilă, anemie Limfopenie, peteşii
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: Sindrom cushingoid Sindrom cushingoid
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie Anorexie
Frecvente: Hiperglicemie, scădere în greutate Scădere în greutate
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creşterea valorilor
fosfatazei alcaline, creştere în greutate Hiperglicemie, creştere în greutate
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate, labilitate emoţională,
insomnie Anxietate, depresie, labilitate
emoţională, insomnie
Mai puţin frecvente: Agitaţie, apatie, tulburări de
comportament, depresie, halucinaţii Halucinaţii, amnezie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee Convulsii, cefalee
Frecvente: Convulsii, diminuarea stării de
conştienţă, somnolenţă, afazie,
tulburări de echilibru, ameţeli,
confuzie, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare, neuropatie,
parestezie, tulburări de vorbire, tremor Hemipareză, afazie, tulburări de
echilibru, somnolenţă, confuzie,
ameţeli, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare, disfazie,
tulburări neurologice (NOS),
neuropatie, neuropatie periferică,
parestezie, tulburări de vorbire,
tremor
Mai puţin frecvente: Status epilepticus, tulburări
extrapiramidale, hemipareză, ataxie,
tulburări ale stării de veghe, disfazie,
tulburări de mers, hiperestezie,
hipoestezie, tulburări neurologice
(NOS), neuropatie periferică Hemiplegie, ataxie, tulburări de
coordonare, tulburări de mers,
hiperestezie, tulburări senzoriale
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată Tulburări de câmp vizual, vedere
înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente: Hemianopsie, reducerea acuităţii
vizuale, tulburări de vedere, tulburări
de câmp vizual, durere oculară Reducerea acuităţii vizuale, durere
oculară, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: Tulburări de auz Tulburări de auz, tinnitus
10
Mai puţin frecvente: Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,
otalgie Surditate, vertij, otalgie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Hemoragie, edeme, edeme ale
membrelor inferioare Hemoragie, tromboză venoasă
profundă, edeme ale membrelor
inferioare
Mai puţin frecvente: Hemoragie cerebrală, hipertensiune
arterială Embolie pulmonară, edeme, edeme
periferice
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tuse Dispnee, tuse
Mai puţin frecvente: Pneumonie, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, congestie nazală Pneumonie, sinuzită, infecţii ale
căilor respiratorii superioare,
bronşită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Constipaţie, greaţă, vărsături Constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: Stomatită, diaree, dureri abdominale,
dispepsie, disfagie Stomatită, diaree, dispepsie,
disfagie, xerostomie
Mai puţin frecvente: Distensie abdominală, incontinenţă
de materii fecale, tulburări gastro-
intestinale (NOS), gastro-enterită,
hemoroizi
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Erupţie cutanată, alopecie Erupţie cutanată, alopecie
Frecvente: Dermatită, xerodermie, eritem, prurit Xerodermie, prurit
Mai puţin frecvente: Exfolierea pielii, reacţii de
fotosensibilitate, tulburări de
pi
gmentare Eritem, tulburări de pigmentare,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Hipotonie musculară, artralgie Hipotonie musculară, artralgie,
durere musculo-scheletică, mialgie
Mai puţin frecvente: Miopatie, dorsalgie, durere musculo-
scheletică, mial
gie Miopatie, dorsalgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Incontinenţă urinară
Mai puţin frecvente: Disurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Impotenţă Hemoragie vaginală, menoragie,
amenoree, vaginită, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate Fatigabilitate
Frecvente: Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie, edem
facial, durere, pervertirea gustului Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie, durere,
pervertirea gustului
Mai puţin frecvente Astenie, hiperemie facială, bufeuri,
agravarea stării actuale, frison,
decolorarea limbii, parosmie, sete Astenie, edem facial, durere,
agravarea stării actuale, frison,
tulburări dentare, modificări de gust
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
ALT Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ALT
Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice a
enzimelor hepatice, creşterea Gamma
GT, creşterea AST
*Un pacient randomizat pentru grupul cu RT, i s-a administrat TMZ + RT.
11
Rezultatele de laborator
A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de
limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor
anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament
concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv
evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au
observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.
Glioame maligne recurente sau progresive
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost
tulburările gastro-intestinale, în special greaţă (43%) şi vărsături (36%). Aceste reacţii adverse au fost,
de obicei, de Gradul 1 sau 2 (0 – 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor
de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.
Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne
recurente sau progresive şi în urma comercializării Onkmoeck.
Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive
Infecţii şi infestări
Rare: Infecţii oportuniste, inclusiv PPC
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4),
trombocitopenie (grad 3-4)
Mai puţin frecvente: Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie
Frecvente: Scădere în greutate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
Frecvente: Somnolenţă, ameţeală, parestezie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, constipaţie
Frecvente: Diaree, durere abdominală, dispepsie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate, prurit, alopecie
Foarte rare: Eritem polimorf, eritrodermie, urticarie, exantem
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate
Frecvente: Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere,
pervertirea gustului
Foarte rare: Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem
Rezultatele de laborator
Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii
trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a
tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă
(manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins
între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au
semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la
sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.
12
Sex
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex
feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110
subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite.
S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 10
9/l), 12% comparativ cu
5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul
primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom,
neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în
rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de
sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un
studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4
s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar
trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0%
dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.
Copii şi adolescenţi
Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom
recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de
administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat
ca toleranţa la copii şi adolescenţi să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii
cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.
Experienţa după punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse grave suplimentare au fost identificate în timpul expunerii după punerea
pe piaţă:
Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă*
Infecții și infestări*
Mai puţin frecvente infecție cu citomegalovirus, reactivarea infecției cum
este cea cu citomegalovirus, cea cu virus hepatitic B †
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: pancitopenie prelungită, anemie aplastică †
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Foarte rare: sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne
secundare, inclusiv leucemie mieloidă
Tulburări endocrine*
Mai puţin frecvente: diabet insipid
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: pneumopatie interstiţială/pneumopatie, fibroză
pulmonară, insuficienţă respiratorie†
Tulburări hepatobiliare*
Frecvente: creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor
hepatice
Cu frecvenţă necunoscută: , hiperbilirubinemie, colestază, hepatită
leziuni hepatice, insuficienţă hepatică†
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson
† Inclusiv cazuri cu evoluţie letală
* Frecvențe estimate pe baza studiilor clinice relevante.
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
14
4.9 Supradozaj
La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m
2 (doză totală pe un ciclu de peste
5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de
aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză
totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie,
insuficienţă multiplă de organe şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată
timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie
medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de
supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil
tratamentul suportiv.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenti antineoplazici - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01AX03
Mecanism de acţiune
Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul
activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se
datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O
6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia
N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării
metil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Glioblastoame multiforme nou diagnosticate
A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie
numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m
2)
o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile).
Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m
2) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de
28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au
primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe
durata perioadei de asociere TMZ + RT.
TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%)
în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.
Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un
log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult
(26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată
de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o
îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).
15
Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)
Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS
SP=2, n=70), la care supravieţuirea globalăşi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele
grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.
Glioame maligne recurente sau progresive
Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă
Karnofsky [SPK]≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de
două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de
pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă
activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225
pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii,
obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind
făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la
6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea
medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%.
În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul
administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi
2), cu o
SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34
pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de
pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu
lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi
2). În rândul pacienţilor care primiseră
anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.
Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la
înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au
fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat
procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru
TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).
Astrocitom anaplazic recurent
16
Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ
administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere. %SPB
median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35%
(13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală
stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a
supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie.
Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui
răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată
cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
Copii şi adolescenţi
TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi
cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5
zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1-
il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă
(AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se
presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai
ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O
6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ,
expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al
TMZ, de 1,8 ore.
Absorbţia
După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice
maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După
administrarea orală a TMZ marcată cu
14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-
administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.
Distribuţia
TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de
aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică
şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la
TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în
concordanţă cu datele de la animale.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C
este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte
nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-
carboxamidă (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi.
Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi
timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.
Grupe speciale de pacienţi
17
Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul
plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu
farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară
spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.
ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de
1000 mg/m
2 şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de
5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în
care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul
digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a
apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip
reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor
care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa
retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice,
această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.
TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi
câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile
numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili
ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a şase cicluri terapeutice, s-au observat o serie de
neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în
studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie
deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele
3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un
agent alchilant.
Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din
Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Temozolomidă HF 5 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Propilenglicol
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E172)
Lac de aluminiu indigo carmin (E132)
18
Temozolomidă HF 20 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Propilenglicol
Dioxid de titan
Galben amurg FCF lac de aluminiu (E110)
Temozolomidă HF 100 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Propilenglicol
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan
Temozolomidă HF 140 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Propilenglicol
Lac de aluminiu indigo carmin (E132)
19
Temozolomidă HF 180 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Propilenglicol
Oxid roşu de fer (E172)
Temozolomidă HF 250 mg:
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal
Acid tartric
Acid stearic.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A se ţine flaconul bine închis pentru a
fi protejat de umezeală. A nu se pastra la temperaturi peste 30
° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă tip I brună, cu sistem de închidere din polipropilenă de culoare albă securizat
pentru copii, conţinând 5 sau 20 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
20
Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii
conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temozolomidă HF vine în contact cu tegumentul
sau mucoasele zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.
Pacienţii trebuie sfătuiţi sa ţină capsulele departe de îndemâna şi vederea copiilor, de preferinţă într-un
dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.
Orice medicamet neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Persoanele gravide nu trebuie să manipuleze acest medicament.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM SRL
Zugrav Nedelcu Nr. 3
Timişoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7407/2015/01-02
7408/2015/01-02
7409/2015/01-02
7410/2015/01-02
7411/2015/01-02
7412/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
