VALSARGAMMA 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsargamma 40 mg comprimate filmate
Valsargamma 80 mg comprimate filmate
Valsargamma 160 mg comprimate filmate
Valsargamma 320 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg.
Excipienţi:
lactoză monohidrat 18,86 mg şi lecitină (soia) 0,09 mg per fiecare comprimat filmat Valsargamma 40
mg.
lactoză monohidrat 37,72 mg şi lecitină (soia) 0,18 mg per fiecare comprimat filmat Valsargamma 80
mg.
lactoză monohidrat 75,44 mg şi lecitină (soia) 0,36 mg per fiecare comprimat filmat Valsargamma 160
mg.
lactoză monohidrat 150,88 mg şi lecitină (soia) 0,72 mg per fiecare comprimat filmat Valsargamma
320 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Valsargamma 40 mg sunt comprimate filmate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu o linie
mediană pe una dintre feţe. Diametrul comprimatelor filmate este de 6,3 mm. Comprimatul poate fi
divizat în doze egale.
Valsargamma 80 mg sunt comprimate filmate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu o linie
mediană pe una dintre feţe. Diametrul comprimatelor filmate este de 8,2 mm. Comprimatul poate fi
divizat în doze egale.
Valsargamma 160 mg sunt comprimate filmate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu două linii
mediane perpendiculare pe una dintre feţe. Diametrul comprimatelor filmate este de 9,9 mm.
Comprimatul poate fi divizat în patru doze egale.
Valsargamma 320 mg sunt comprimate filmate oblongi, bicovexe, de culoare albă sau aproape albă, cu
linie mediană pe ambele feţe. Lungimea comprimatului este de 17,6 mm. Comprimatul poate fi divizat
în doze egale.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valsargamma 40 mg
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani.
Infarct de miocard recent
Tratamentul pacienţilor stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică
ventriculară stângă asimptomatică, după un infarct de miocard recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa II-IV NYHA) când
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu pot fi utilizaţi sau la pacienții ce nu
tolerează beta-blocantele ca adjuvant la terapia cu inhibitori ECA, atunci când nu se pot utiliza
receptori antagoniști mineralcorticoizi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Valsargamma 80 mg/160 mg
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi a hipertensiunii la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani.
Infarct de miocard recent
Tratamentul pacienţilor stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică
ventriculară stângă asimptomatică, după un infarct de miocard recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa II-IV NYHA) când
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu pot fi utilizaţi sau la pacienții ce nu
tolerează beta-blocantele ca adjuvant la terapia cu inhibitori ECA, atunci când nu se pot utiliza
receptori antagoniști mineralcorticoizi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Valsargamma 320 mg
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi a hipertensiunii la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valsargamma 40 mg
Infarct de miocard recent
La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de
12 ore după un infarct de miocard. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile
următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La
iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizibil de 40 mg. Doza ţintă maximă este de 160
mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80 mg de două ori pe zi, în 2
săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg de două ori pe zi, după 3
luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale
simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicament.
3
Valsartan poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post-
infarct de miocard, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.
Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4,3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct de miocard trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută treptat
până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de
diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două
prize zilnice.
Valsartanul poate fi utilizat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţă cardiacă. Totuşi, tripla
combinaţie, inhibitor ECA, valsartan și beta-blocant sau diuretic care economisește potasiu nu este
recomandată (vezi pct. 4,3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
Valsargamma 80 mg/160 mg
Hipertensiune arterială
Doza iniţială recomandată este de 80 mg valsartan, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine evident
în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În cazul
pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg şi
până la maxim 320 mg.
Valsartanul poate fi utilizat în asociere cu alte antihipertensive. Pentru o scădere mai pronunţată a
valorilor tensiunii arteriale, se poate adăuga un diuretic tiazidic.
Infarct de miocard recent
La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de
12 ore după un infarct de miocard. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile
următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La
iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizibil de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80
mg de două ori pe zi, în 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg
de două ori pe zi, după 3 luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei
hipotensiunii arteriale simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea
dozei de medicament.
Valsartan poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post-
infarct de miocard, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.
Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct de miocard trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută gradat
până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de
diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două
prize zilnice.
Valsartanul poate fi utilizat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţă cardiacă. Cu toate
acestea, combinaţia triplă, inhibitor ECA, valsartan și beta-blocant sau un diuretic care economisește
potasiu nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
4
Valsargamma 320 mg
Hipertensiune arterială
Doza iniţială recomandată este de 80 mg valsartan, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine evident
în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În cazul
pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg şi
până la maxim 320 mg.
Valsartanul poate fi utilizat în asociere cu alte antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1). Pentru o
scădere mai pronunţată a valorilor tensiunii arteriale, se poate adăuga un diuretic tiazidic.
Informaţii suplimentare pentru grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de medicament.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza maximă
recomandată este de 80 mg valsartan. Valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani
Hipertensiune arterială pediatrică
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg valsartan, o dată pe zi pentru copii ce cântăresc mai puţin de 35 kg şi 80
mg, o dată pe zi pentru cei ce cântăresc 35 kg sau mai mult. Doza trebuie ajustată în funcţie de
tensiunea arterială. Dozele maxime studiate în studiile clinice sunt redate în tabelul de mai jos.
Doze mai mari decât cele de mai jos nu au fost studiate şi de aceea nu sunt recomandate.
Greutate Doza maximă studiată în studiile clinice
≥ 18 kg şi < 35 kg 80 mg
≥ 35 kg şi < 80 kg 160 mg
≥ 80 kg şi ≤ 160 kg 320 mg
Copii cu vârsta sub 6 ani
Datele obţinute sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Cu toate acestea, siguranţa şi eficacitatea utilizării
valsartan la copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani nu au fost stabilite.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani cu insuficienţă renală
Utilizarea valsartanului la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani cu clearance-ul
creatininei 30 ml/min. Trebuie atent monitorizate
funcţia renală şi potasiul seric (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani cu insuficienţă hepatică
Ca şi la adulţi, valsartan este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani
cu insuficienţă hapatică severă, ciroză biliară şi la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18
ani cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Există puţină experienţă clinică cu utilizarea valsartanului la
copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă şi infarct de miocard recent la copii şi adolescenţi
5
Valsartanul nu este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace sau a infarctului de miocard
recent la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi
eficacitatea.
Mod de administrare
Valsargamma poate fi administrat indiferent de momentul mesei şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară, colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestrul de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Utilizarea concomitentă a Valsargamma cu medicamente ce conțin aliskiren la pacienții cu
diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Acest medicament conţine lecitină (soia). Aceast fapt trebuie avut în vedere la pacienţii cu intoleranţă
la lecitină.
Hiperkaliemie
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc
potasiu, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice
de potasiu (heparină, etc.).
Insuficienţă renală
În prezent, nu există date despre utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Valsargamma trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau depleţie volemică
În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu Valsargamma la pacienţii cu depleţie severă de sodiu
şi/sau volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune
arterială simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu Valsargamma, trebuie corectate depleţia de
sodiu şi/sau depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza arterei renale
La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost
stabilită siguranţa utilizării valsartanului.
Administrarea pe termen scurt de Valsargamma la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a
hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale
azotului ureic din sange (BUN). Cu toate acestea, deoarece medicamentele care afectează sistemul
renină-angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii
cu stenoză arterială renală unilaterală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi
cu valsartan.
Transplant renal
În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent.
6
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor renină-
angiotensină nu este activat.
Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină
II sau aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale
(inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu se recomandă blocarea dublă a SRAA prin
utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren
(vezi pct 4.5 și 5.1).
Dacă tratamentul dublu blocadă este considerat absolut necesar, aceasta trebuie să aibă loc numai sub
supraveghere de specialitate și sub rezerva monitorizării atente frecvente a funcției renale, electroliților
și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții
cu nefropatie diabetică.
Valsargamma 40 mg
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul
evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Prin urmare, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este
recomandată.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct de miocard trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării dozelor recomandate, nu este necesară
întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul de reacții adverse, în special hipotensiune arterială, hiperkaliemie și funcție renală scăzută
(inclusiv insuficiență renală acută) poate crește când se utilizează Valsargamma în asociere cu un
inhibitor ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, asocierea triplă de inhibitor ECA, beta-blocant şi
valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere pare să crească riscul
evenimentelor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. Tripla asociere a unui inhibitor ECA, a
unui receptor antagonist mineralcorticoid și valsartan nu este de asemenea recomandată. Utilizarea
unor astfel de asocieri trebuie să se facă numai sub supraveghere de specialitate și sub rezerva
monitorizării atente frecvente a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2). Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării dozelor recomandate, nu este necesară
întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.2).
7
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (cum sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai
ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută
şi/sau deces. Întrucât valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclusă posibilitatea
ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA și antagoniștii angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Valsargamma 80 mg/160 mg
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul
evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Prin urmare, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este
recomandată.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct de miocard trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este
necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul de reacții adverse, în special hipotensiune, hiperkaliemie și funcție renală scăzută (inclusiv
insuficiență renală acută) poate crește când se utilizează Valsargamma în asociere cu un inhibitor
ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, asocierea triplă de inhibitor ECA, beta-blocant şi valsartan
nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere pare să crească riscul
evenimentelor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. Tripla asociere a unui inhibitor ECA, a
unui receptor antagonist mineralcorticoid și valsartan nu este de asemenea recomandată. Utilizarea
unor astfel de asocieri trebuie să se facă numai sub supraveghere de specialitate și sub rezerva
monitorizării atente frecvente a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2). Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este
necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct.
4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (cum sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori
ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută
şi/sau deces. Întrucât valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclusă posibilitatea
ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA și antagoniștii angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Pacienți cu istoric de angioedem
La pacienți tratați cu valsartan s-a raportat angioedem, incluzând umflarea laringelui și a glotei,
cauzând obstrucționarea aerului și/sau umflarea feței, buzelor, faringelui și/sau limbii; o parte din
acești pacienți prezentau istoric de angioedem la utilizarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ECA.
Valsargamma trebuie întrerupt imediat la pacienții ce dezvoltă angioedem și Valsargamma nu mai
trebuie re-administrat.
Valsargamma 320 mg
Alte condiţii cu stimularea sistemului renină-angiotensină
8
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (cum
sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces. Întrucât valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu
poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Utilizarea valsartanului la copiii şi adolescenţii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Trebuie atent monitorizate
funcţia renală şi potasiul seric în timpul tratamentului cu valsartan, mai ales atunci când acesta este
administrat în condiţii speciale (febră, deshidratare), simptome ale insuficienţei renale.
Insuficienţă hepatică
Ca şi la adulţi, valsartan este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani
cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18
ani cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Există puţină experienţă clinică cu utilizarea valsartanului la
copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu trebuie să
depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Din cauza lipsei datelor asupra
utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această administrare concomitentă nu este recomandată. În
cazul în care administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a
nivelelor concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu,
care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate duce la atenuarea
efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS
poate duce la creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice
ale potasiului.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi
hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Alte interacţiuni
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative
clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxină, atenolol,
indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Datele din studiile clinice au arătat că dubla blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA), prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau
aliskiren este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiune arterială,
9
hiperkaliemie și funcție renală scăzută (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea
unui singur agent SRAA (vezi pct 4.3, 4.4 și 5.1).
Copii şi adolescenţi
La copiii şi adolescenţii cu hipertensiune arterială, unde anomaliile renale primare sunt frecvente, se
recomandă precauţie la administrarea concomitentă a valsartanului cu alte substanţe inhibitoare ale
sistemului renină-angiotensină- aldosteron care ar putea creşte potasiul seric. Trebuie atent
monitorizate funcţia renală şi potasiul seric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de
medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării,
nu se recomandă utilizarea Valsargamma şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
Fertilitatea:
Valsartanul nu a determinat reacţii adverse asupra performanţei de reproducere la masculii şi femelele
de şobolan cărora li s-au administrat doze orale de până la 200 mg/kg/zi. Această doză este de 6 ori
mai mare decât doza maximă recomandată la om pe baza mg/m
2 (calculul presupune o doză orală de
320 mg/zi şi un pacient de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii despre efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii
vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a
ameţelilor sau fatigabilităţii.
4.8 Reacţii adverse
10
În studiile clinice controlate cu pacienţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde
farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi,
de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă.
RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de
laborator sunt prezentate mai jos în funcţie de sistemele de organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, în ordine descrescătoare, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), incluzând rapoarte izolate. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Pentru RA raportate în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator, nu
este posibilă clasificarea în funcţie de frecvenţă, de aceea sunt prezentate cu menţiunea ”frecvenţă
necunoscută“.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută: scădere a hemoglobinemiei, scădere a hematocritului, neutropenie,
trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvenţă necunoscută: creştere a potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij
Tulburări vasculare
Frecvenţă necunoscută: vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente: durere abdominală
Tulburări hepato-biliare
Frecvenţă necunoscută: creştere a concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvenţă necunoscută: angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută: mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută: disfuncţie şi insuficienţă renală, creştere a creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: fatigabilitate
Copii şi adolescenţi
11
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în două studii clinice dublu-orb, randomizate, pe
561 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani. Cu excepţia câtorva tulburări gastro-intestinale izolate
(cum sunt: durere abdominală, greaţă, vărsături) şi vertij, nu s-au identificat diferenţe relevante în ceea
ce priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între profilul de siguranţă la pacienţii cu
vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani şi cel raportat anterior la pacienţii adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi evolutivă a pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani timp de până la
1 an după încetarea tratamentului cu valsartan nu a evidenţiat în general niciun impact advers clinic
relevant.
Într-un studiu dublu-orb randomizat pe 90 copii cu vârsta cuprinsă între 1 – 6 ani, care a fost urmat de
o extensie deschisă timp de un an, s-au raportat două morţi şi cazuri izolate de transaminaze hepatice
crescute. Aceste cazuri au apărut la o populaţie cu comorbidităţi semnificative. Nu s-a stabilit o relaţie
cauzală cu valsartanul. Într-un al doilea studiu în care au fost randomizaţi 75 copii cu vârsta cuprinsă
între 1 – 6 ani, nu s-au raportat creşteri semnificative ale transaminazelor hepatice şi nici cazuri
mortale după tratamentul cu valsartan.
Hiperkaliemia s-a raportat mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani cu
boală renală cronică la bază.
Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţi adulţi în perioada post-infarct de
miocard şi/sau insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă total observat la pacienţii
hipertensivi. Acest fapt poate fi atribuit afecţiunii de bază a pacienţilor. RA apărute în perioada post-
infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos:
Perioada post-infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută: trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: hiperkaliemie
Frecvenţă necunoscută: creştere a potasemiei, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente: sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortos
tatică
Frecvenţă necunoscută: vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: greaţă, diaree
12
Tulburări hepato-biliare
Frecvenţă necunoscută: creşterea concentraţiei enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: angioedem
Frecvenţă necunoscută: erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută: mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie şi insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală acută, creştere a creatininemiei
Frecvenţă necunoscută: creştere a concentraţiei azotului ureic din sânge
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: astenie, fatigabilitate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate conduce la
alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia
volumului circulator.
Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA03.
Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu
administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1 care este responsabil de
acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea
receptorului AT
1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, ceea ce pare să contrabalanseze
efectul receptorilor AT
1. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă asupra receptorilor AT1 şi
prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT
1, decât pentru receptorul
AT
2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante
în reglarea cardiovasculară.
13
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau
substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care
valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică
(p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu
7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor
ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic
tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p< 0,05).
Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoingTelmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) și VA Nefron-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) au examinat utilizarea combinației unui inhibitor ECA cu un blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat pe pacienți cu antecedente de boli cardiovasculare sau
cerebrovasculare, sau diabet zaharat tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor țintă.
VA NEPHRON-D a fost un studiu pe pacienți cu diabet zaharat tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au arătat niciun efect benefic semnificativ al rezultatelor din punct de vedere renal
și/sau cardiovascular și al mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni
renale acute și/sau hipotensiune comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai
receptorilor angiotensinei II.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu ar trebui utilizate concomitent la pacienții
cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a
fost un studiu conceput pentru a testa beneficiul adăugării aliskirenului la o terapie standard a unui
inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și
boală cronică de rinichi, boli cardiovasculare sau ambele. Studiul a fost oprit anticipat, din cauza unui
risc crescut de rezultate negative. Moarte cardiovasculară și accident vascular cerebral au fost numeric
mai frecvente în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo și evenimente adverse și evenimente
adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate
mai frecvent în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo.
Valsargamma 40 mg
Infarct miocardic recent
Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul acut de miocard (VALsartan In Acute myocardial
iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703
pacienţi cu infarct miocardic acut şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤40% la ventriculografie cu radionuclid
sau ≤35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost randomizaţi,
în intervalul de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic, într-unul din
cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan, captopril,
sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final
principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după
infarct de miocard. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%),
captopril (19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%).
Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în
monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de
vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente.
Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză
cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă,
infarct recurent de miocard, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-letală (criteriu secundar
compus).
14
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în
perioada post-infarct de miocard. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost
observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea
valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului din cauza
unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de beta-
blocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în
monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor
trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această
grupă de pacienţi, a fost menţinut şi în acest studiu.
Insuficienţă cardiacă
Studiul Val-HeFT, multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (62% de
clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 40%
şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic (DIDVS) > 2,9 cm/m
2, cu terapie
iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi mortalitatea în cazul utilizării
valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%), diuretice (86%), digoxină
(67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie aproximativ 2 ani. Doza medie
zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost stabilite două criterii finale
principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi criteriul compus
reprezentat de mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul
eveniment), definită ca mortalitate, moarte subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă
cardiacă, precum şi necesitate de medicamente inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru
cel puţin 4 ore (fără spitalizare).
Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%)
înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele par să
fie în favoarea grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în
grupul placebo vs. 25,4% în grupul valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat terapie
triplă: un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra
morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ
mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul
tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a
fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost
asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus
al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% I: 8% până la 28%) cu valsartan,
comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).
În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA,
comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei
cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi ralurile. Conform scalei de evaluare "Minnesota
Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu valsartan este
superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.
Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ, iar diametrul intern diastolic al
ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul
placebo.
Valsargamma 80 mg/160 mg
15
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii
sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este
atinsă în decurs de 4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de
rebound sau alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a
redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi
amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani;
265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune
arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24
săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0,001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –
19,1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul
amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în
reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie
(valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80
μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de
valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul
studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi
cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ
cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95% IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan
320 mg (95% IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a
determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Infarct miocardic recent
Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial
iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703
pacienţi cu infarct acut de miocard şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤ 40% la ventriculografie cu radionuclid
sau ≤ 35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost distribuiţi
randomizat, în intervalul de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului de miocard,
într-unul din cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan,
captopril, sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul
final principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după
infarct de miocard. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%),
captopril (19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%).
Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în
monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de
vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente.
Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză
cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă,
infarct recurent de miocard, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-letală (criteriu secundar
compus).
16
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în
perioada post-infarct de miocard. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost
observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea
valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului datorită
unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de beta-
blocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în
monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor
trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această
grupă de populaţie, a fost menţinut şi în acest studiu.
Insuficienţă cardiacă
Studiul Valsartan Insuficienţă cardiacă (Val-HeFT), multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi
cu insuficienţă cardiacă (62% de clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a
ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic
(DIDVS) > 2,9 cm/m2, cu terapie iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi
mortalitatea în cazul utilizării valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%),
diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie
aproximativ 2 ani. Doza medie zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost
stabilite două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul eveniment), definită ca mortalitate, moarte
subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, precum şi necesitate de medicamente
inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru cel puţin 4 ore (fără spitalizare).
Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%)
înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele
grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în grupul placebo vs.
25,4% în grupul valsartan) terapie triplă: un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra
morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ
mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul
tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a
fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost
asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus
al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% IÎ: 8% până la 28%) cu
valsartan, comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).
În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA,
comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei
cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi ralurile. Conform scalei de evaluare "Minnesota
Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu valsartan este
superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.
Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ, iar diametrul intern diastolic al
ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul
placebo.
Valsargamma 320 mg
Hipertensiune arterială
17
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii
sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este
atinsă în decurs de 4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de
rebound sau alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a
redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi
amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani;
265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune
arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24
săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0,001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –
19,1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul
amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în
reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie
(valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80
μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de
valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul
studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi
cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ
cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95% IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan
320 mg (95% IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a
determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii clinice dublu-orb, randomizate, la
561 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani şi 165 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1- 6 ani.
Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost cele mai comune condiţii medicale de bază potenţial
cauzatoare de hipertensiune arterială la copiii înscrişi în aceste studii.
Experienţa clinică la copii de 6 ani sau mai mari
Într-un studiu clinic pe 261 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţii ce
cântăreau <35 kg au primit 10, 40 sau 80 mg valsartan comprimate zilnic (doze mici, medii şi mari),
iar pacienţii ce cântăreau 35 kg au primit 20, 80 şi 160 mg valsartan comprimate zilnic (doze mici,
medii şi mari). La finalul a 2 săptămâni, valsartanul a redus în funcţie de doză atât tensiunea sistolică,
cât şi pe cea diastolică. În concluzie, cele trei doze de valsartan (mică, medie şi mare) au redus
semnificativ tensiunea sanguină cu 8, 10, 12 mm Hg de la lina de bază, corespunzător. Pacienţii au
fost re-randomizaţi şi fie au continuat să primească aceeaşi doză de valsartan, fie au fost trecuţi pe
placebo. La pacienţii ce au primit în continuare doze medii şi mari de valsartan, tensiunea sanguină
sistolică la bază a fost cu -4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii ce au primit placebo. La pacienţii
ce au primit doză mică de valsartan, tensiunea sanguină sistolică la bază a fost similară celei a
pacienţilor ce au primit placebo. În concluzie, efectul antihipertensiv dependent de doză al
valsartanului este consistent valabil la toate subgrupele demografice.
Într-un alt studiu pe 300 pacienţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani, pacienţii
eligibili au fost randomizaţi să primească valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiii
18
cântărind între 18 kg şi <35 kg au primit 80 mg valsartan sau 10 mg enalapril; aceia cântărind între
35 kg şi <80 kg au primit 160 mg valsartan sau 20 mg enalapril; aceia cântărind 80 kg au primit 320
mg valsartan sau 40 mg enalapril. Reducerile tensiunii sanguine sistolice au fost comparabile la
pacienţii ce au primit valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoarea-p non-inferioritate
<0,0001). Rezultate consistente s-au observat la tensiunea sanguină diastolică cu reduceri de 9,1
mmHg şi 8,5 mmHg cu valsartan şi respectiv, enalapril.
Experienţa clinică la copii mai mici de 6 ani
S-au efectuat două studii clinice cu 90 şi respectiv, 75 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani.
Niciun copil cu vârsta sub 1 an n-a fost înscris în aceste studii. În primul studiu, eficacitatea
valsartanului a fost confirmată comparativ cu placebo, dar nu s-a putut demonstra relaţia doză-răspuns.
În cel de-al doilea studiu, doze mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale
tensiunii sanguine, dar tendinţa doză-răspuns nu a căpătat semnificaţie statistică şi tratamentul
comparat cu placebo nu a fost semnificativ. Din cauza acestor inconsistenţe, valsartan nu este
recomandat acestei grupe de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor cu valsartan la toate subgrupele de populaţie cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă
după infarct miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-4 ore la
administrarea de comprimate şi 1-2 ore la administrarea de soluţie. Biodisponibilitatea medie absolută
este de 23% şi 39% la administrarea de comprimate, respectiv soluţie. Alimentele scad expunerea
(măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu
aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în
cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic,
prin urmare valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de
aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.
Metabolizare
Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a
valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.
Excreţie
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t
1/2α <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore).
Valsartanul este eliminat in principal prin excreţie biliară în materii fecale (aproximativ 83% din doză)
şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După
administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar
clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). După administrare orală,
70% din substanţă este excretată în materii fecale şi 30% în urină, mai ales sub formă nemodificată.
Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.
Valsargamma 40 mg
Insuficienţă cardiacă
Timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai
voluntarilor sănătoşi. Valorile ASC şi C
max
ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu
creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi).
Factorul mediu de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după
19
administrare orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul
aparent nu este influenţat de vârstă.
Valsargamma 80 mg/160 mg
Insuficienţă cardiacă
Timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai
voluntarilor sănătoşi. Valorile ASC şi Cmax
ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu
creşterea dozei în intervalul clinic de doze recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi). Factorul
mediu de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare
orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este
influenţat de vârstă.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La unii pacienţi vâstnici activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii
tineri; cu toate acestea, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.
Insuficienţă renală
Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din
clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică
la valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-
ul creatininei >10 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Trebuie atent monitorizate
funcţia renală şi potasiul seric (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze
repetate, genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om.
La şobolani din mame tratate cu doze toxice zilnice de 600 mg/kg în timpul ultimelor zile de gestaţie
şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în
20
greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea
canalului auricular) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de
aproximativ 18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă
(calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la
600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor
hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii
renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi
bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi
18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele
presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
La marmote, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel
renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei.
La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările
sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special
la marmote. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor
aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi
Adminsitrarea de valsartan la şobolani nou născuţi/tineri (din ziua a 7-a până în ziua a 70-a postnatală)
în doze zilnice de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată la copii şi
adolescenţi de 4 mg/kg/zi) a produs deteriorarea persistentă, ireversibilă a rinichilor. Aceste efecte
menţionate mai sus reprezintă efectul farmacologic exagerat aşteptat al inhibitorilor enzimei de
conversie ai angiotensinei şi blocantelor receptorului de tip I ai angiotensinei II; astfel de efecte se
observă dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă. Această perioadă coincide cu 36 de
săptămâni de gestaţie la oameni, care ar putea eventual fi extinsă până la 44 săptămâni la oameni.
Şobolanii din studiul juvenil al valsartanului au fost trataţi până în ziua a 70-a şi efectele asupra
maturizării renale (4 – 6 săptămâni postnatal) nu pot fi negate. Maturizarea renală funcţională este un
proces continuu pe durata primului an de viaţă la oameni. Prin urmare, relevanţa clinică la copii <1 an
nu poate fi negată, în timp ce datele preclinice nu indică probleme de siguranţă la copiii mai mari de 1
an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină PH 101
Croscarmeloză sodică
Amidon de porumb, pregelatinizat
Poloxamer 188
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Talc
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Lecitină din soia
6.2 Incompatibilităţi
21
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Cutii cu: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Comprimatele filmate se pot divide în jumătăţi egale.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Calwer Str. 7, 71034 Böblingen,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8500/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
8501/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
8502/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
8503/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2011.
Data reînnoirii autorizației – Ianuarie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsargamma 40 mg comprimate filmate
Valsargamma 80 mg comprimate filmate
Valsargamma 160 mg comprimate filmate
Valsargamma 320 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg.
Excipienţi:
lactoză monohidrat 18,86 mg şi lecitină (soia) 0,09 mg per fiecare comprimat filmat Valsargamma 40
mg.
lactoză monohidrat 37,72 mg şi lecitină (soia) 0,18 mg per fiecare comprimat filmat Valsargamma 80
mg.
lactoză monohidrat 75,44 mg şi lecitină (soia) 0,36 mg per fiecare comprimat filmat Valsargamma 160
mg.
lactoză monohidrat 150,88 mg şi lecitină (soia) 0,72 mg per fiecare comprimat filmat Valsargamma
320 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Valsargamma 40 mg sunt comprimate filmate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu o linie
mediană pe una dintre feţe. Diametrul comprimatelor filmate este de 6,3 mm. Comprimatul poate fi
divizat în doze egale.
Valsargamma 80 mg sunt comprimate filmate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu o linie
mediană pe una dintre feţe. Diametrul comprimatelor filmate este de 8,2 mm. Comprimatul poate fi
divizat în doze egale.
Valsargamma 160 mg sunt comprimate filmate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu două linii
mediane perpendiculare pe una dintre feţe. Diametrul comprimatelor filmate este de 9,9 mm.
Comprimatul poate fi divizat în patru doze egale.
Valsargamma 320 mg sunt comprimate filmate oblongi, bicovexe, de culoare albă sau aproape albă, cu
linie mediană pe ambele feţe. Lungimea comprimatului este de 17,6 mm. Comprimatul poate fi divizat
în doze egale.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valsargamma 40 mg
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani.
Infarct de miocard recent
Tratamentul pacienţilor stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică
ventriculară stângă asimptomatică, după un infarct de miocard recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa II-IV NYHA) când
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu pot fi utilizaţi sau la pacienții ce nu
tolerează beta-blocantele ca adjuvant la terapia cu inhibitori ECA, atunci când nu se pot utiliza
receptori antagoniști mineralcorticoizi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Valsargamma 80 mg/160 mg
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi a hipertensiunii la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani.
Infarct de miocard recent
Tratamentul pacienţilor stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică
ventriculară stângă asimptomatică, după un infarct de miocard recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa II-IV NYHA) când
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu pot fi utilizaţi sau la pacienții ce nu
tolerează beta-blocantele ca adjuvant la terapia cu inhibitori ECA, atunci când nu se pot utiliza
receptori antagoniști mineralcorticoizi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Valsargamma 320 mg
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi a hipertensiunii la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valsargamma 40 mg
Infarct de miocard recent
La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de
12 ore după un infarct de miocard. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile
următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La
iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizibil de 40 mg. Doza ţintă maximă este de 160
mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80 mg de două ori pe zi, în 2
săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg de două ori pe zi, după 3
luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale
simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicament.
3
Valsartan poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post-
infarct de miocard, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.
Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4,3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct de miocard trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută treptat
până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de
diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două
prize zilnice.
Valsartanul poate fi utilizat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţă cardiacă. Totuşi, tripla
combinaţie, inhibitor ECA, valsartan și beta-blocant sau diuretic care economisește potasiu nu este
recomandată (vezi pct. 4,3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
Valsargamma 80 mg/160 mg
Hipertensiune arterială
Doza iniţială recomandată este de 80 mg valsartan, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine evident
în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În cazul
pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg şi
până la maxim 320 mg.
Valsartanul poate fi utilizat în asociere cu alte antihipertensive. Pentru o scădere mai pronunţată a
valorilor tensiunii arteriale, se poate adăuga un diuretic tiazidic.
Infarct de miocard recent
La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de
12 ore după un infarct de miocard. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile
următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La
iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizibil de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80
mg de două ori pe zi, în 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg
de două ori pe zi, după 3 luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei
hipotensiunii arteriale simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea
dozei de medicament.
Valsartan poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post-
infarct de miocard, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.
Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct de miocard trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută gradat
până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de
diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două
prize zilnice.
Valsartanul poate fi utilizat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţă cardiacă. Cu toate
acestea, combinaţia triplă, inhibitor ECA, valsartan și beta-blocant sau un diuretic care economisește
potasiu nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
4
Valsargamma 320 mg
Hipertensiune arterială
Doza iniţială recomandată este de 80 mg valsartan, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine evident
în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În cazul
pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg şi
până la maxim 320 mg.
Valsartanul poate fi utilizat în asociere cu alte antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1). Pentru o
scădere mai pronunţată a valorilor tensiunii arteriale, se poate adăuga un diuretic tiazidic.
Informaţii suplimentare pentru grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de medicament.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza maximă
recomandată este de 80 mg valsartan. Valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani
Hipertensiune arterială pediatrică
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg valsartan, o dată pe zi pentru copii ce cântăresc mai puţin de 35 kg şi 80
mg, o dată pe zi pentru cei ce cântăresc 35 kg sau mai mult. Doza trebuie ajustată în funcţie de
tensiunea arterială. Dozele maxime studiate în studiile clinice sunt redate în tabelul de mai jos.
Doze mai mari decât cele de mai jos nu au fost studiate şi de aceea nu sunt recomandate.
Greutate Doza maximă studiată în studiile clinice
≥ 18 kg şi < 35 kg 80 mg
≥ 35 kg şi < 80 kg 160 mg
≥ 80 kg şi ≤ 160 kg 320 mg
Copii cu vârsta sub 6 ani
Datele obţinute sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Cu toate acestea, siguranţa şi eficacitatea utilizării
valsartan la copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani nu au fost stabilite.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani cu insuficienţă renală
Utilizarea valsartanului la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani cu clearance-ul
creatininei 30 ml/min. Trebuie atent monitorizate
funcţia renală şi potasiul seric (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani cu insuficienţă hepatică
Ca şi la adulţi, valsartan este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani
cu insuficienţă hapatică severă, ciroză biliară şi la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18
ani cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Există puţină experienţă clinică cu utilizarea valsartanului la
copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă şi infarct de miocard recent la copii şi adolescenţi
5
Valsartanul nu este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace sau a infarctului de miocard
recent la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi
eficacitatea.
Mod de administrare
Valsargamma poate fi administrat indiferent de momentul mesei şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară, colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestrul de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Utilizarea concomitentă a Valsargamma cu medicamente ce conțin aliskiren la pacienții cu
diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Acest medicament conţine lecitină (soia). Aceast fapt trebuie avut în vedere la pacienţii cu intoleranţă
la lecitină.
Hiperkaliemie
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc
potasiu, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice
de potasiu (heparină, etc.).
Insuficienţă renală
În prezent, nu există date despre utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Valsargamma trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau depleţie volemică
În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu Valsargamma la pacienţii cu depleţie severă de sodiu
şi/sau volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune
arterială simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu Valsargamma, trebuie corectate depleţia de
sodiu şi/sau depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza arterei renale
La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost
stabilită siguranţa utilizării valsartanului.
Administrarea pe termen scurt de Valsargamma la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a
hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale
azotului ureic din sange (BUN). Cu toate acestea, deoarece medicamentele care afectează sistemul
renină-angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii
cu stenoză arterială renală unilaterală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi
cu valsartan.
Transplant renal
În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent.
6
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor renină-
angiotensină nu este activat.
Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină
II sau aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale
(inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu se recomandă blocarea dublă a SRAA prin
utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren
(vezi pct 4.5 și 5.1).
Dacă tratamentul dublu blocadă este considerat absolut necesar, aceasta trebuie să aibă loc numai sub
supraveghere de specialitate și sub rezerva monitorizării atente frecvente a funcției renale, electroliților
și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții
cu nefropatie diabetică.
Valsargamma 40 mg
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul
evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Prin urmare, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este
recomandată.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct de miocard trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării dozelor recomandate, nu este necesară
întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul de reacții adverse, în special hipotensiune arterială, hiperkaliemie și funcție renală scăzută
(inclusiv insuficiență renală acută) poate crește când se utilizează Valsargamma în asociere cu un
inhibitor ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, asocierea triplă de inhibitor ECA, beta-blocant şi
valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere pare să crească riscul
evenimentelor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. Tripla asociere a unui inhibitor ECA, a
unui receptor antagonist mineralcorticoid și valsartan nu este de asemenea recomandată. Utilizarea
unor astfel de asocieri trebuie să se facă numai sub supraveghere de specialitate și sub rezerva
monitorizării atente frecvente a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2). Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării dozelor recomandate, nu este necesară
întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.2).
7
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (cum sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai
ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută
şi/sau deces. Întrucât valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclusă posibilitatea
ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA și antagoniștii angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Valsargamma 80 mg/160 mg
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul
evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Prin urmare, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este
recomandată.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct de miocard trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este
necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul de reacții adverse, în special hipotensiune, hiperkaliemie și funcție renală scăzută (inclusiv
insuficiență renală acută) poate crește când se utilizează Valsargamma în asociere cu un inhibitor
ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, asocierea triplă de inhibitor ECA, beta-blocant şi valsartan
nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere pare să crească riscul
evenimentelor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. Tripla asociere a unui inhibitor ECA, a
unui receptor antagonist mineralcorticoid și valsartan nu este de asemenea recomandată. Utilizarea
unor astfel de asocieri trebuie să se facă numai sub supraveghere de specialitate și sub rezerva
monitorizării atente frecvente a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2). Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este
necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct.
4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (cum sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori
ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută
şi/sau deces. Întrucât valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclusă posibilitatea
ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA și antagoniștii angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Pacienți cu istoric de angioedem
La pacienți tratați cu valsartan s-a raportat angioedem, incluzând umflarea laringelui și a glotei,
cauzând obstrucționarea aerului și/sau umflarea feței, buzelor, faringelui și/sau limbii; o parte din
acești pacienți prezentau istoric de angioedem la utilizarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ECA.
Valsargamma trebuie întrerupt imediat la pacienții ce dezvoltă angioedem și Valsargamma nu mai
trebuie re-administrat.
Valsargamma 320 mg
Alte condiţii cu stimularea sistemului renină-angiotensină
8
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (cum
sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces. Întrucât valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu
poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Utilizarea valsartanului la copiii şi adolescenţii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Trebuie atent monitorizate
funcţia renală şi potasiul seric în timpul tratamentului cu valsartan, mai ales atunci când acesta este
administrat în condiţii speciale (febră, deshidratare), simptome ale insuficienţei renale.
Insuficienţă hepatică
Ca şi la adulţi, valsartan este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani
cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 – 18
ani cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Există puţină experienţă clinică cu utilizarea valsartanului la
copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu trebuie să
depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Din cauza lipsei datelor asupra
utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această administrare concomitentă nu este recomandată. În
cazul în care administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a
nivelelor concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu,
care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate duce la atenuarea
efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS
poate duce la creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice
ale potasiului.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi
hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Alte interacţiuni
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative
clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxină, atenolol,
indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Datele din studiile clinice au arătat că dubla blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA), prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau
aliskiren este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiune arterială,
9
hiperkaliemie și funcție renală scăzută (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea
unui singur agent SRAA (vezi pct 4.3, 4.4 și 5.1).
Copii şi adolescenţi
La copiii şi adolescenţii cu hipertensiune arterială, unde anomaliile renale primare sunt frecvente, se
recomandă precauţie la administrarea concomitentă a valsartanului cu alte substanţe inhibitoare ale
sistemului renină-angiotensină- aldosteron care ar putea creşte potasiul seric. Trebuie atent
monitorizate funcţia renală şi potasiul seric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de
medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării,
nu se recomandă utilizarea Valsargamma şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
Fertilitatea:
Valsartanul nu a determinat reacţii adverse asupra performanţei de reproducere la masculii şi femelele
de şobolan cărora li s-au administrat doze orale de până la 200 mg/kg/zi. Această doză este de 6 ori
mai mare decât doza maximă recomandată la om pe baza mg/m
2 (calculul presupune o doză orală de
320 mg/zi şi un pacient de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii despre efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii
vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a
ameţelilor sau fatigabilităţii.
4.8 Reacţii adverse
10
În studiile clinice controlate cu pacienţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde
farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi,
de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă.
RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de
laborator sunt prezentate mai jos în funcţie de sistemele de organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, în ordine descrescătoare, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), incluzând rapoarte izolate. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Pentru RA raportate în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator, nu
este posibilă clasificarea în funcţie de frecvenţă, de aceea sunt prezentate cu menţiunea ”frecvenţă
necunoscută“.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută: scădere a hemoglobinemiei, scădere a hematocritului, neutropenie,
trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvenţă necunoscută: creştere a potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij
Tulburări vasculare
Frecvenţă necunoscută: vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente: durere abdominală
Tulburări hepato-biliare
Frecvenţă necunoscută: creştere a concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvenţă necunoscută: angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută: mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută: disfuncţie şi insuficienţă renală, creştere a creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: fatigabilitate
Copii şi adolescenţi
11
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în două studii clinice dublu-orb, randomizate, pe
561 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani. Cu excepţia câtorva tulburări gastro-intestinale izolate
(cum sunt: durere abdominală, greaţă, vărsături) şi vertij, nu s-au identificat diferenţe relevante în ceea
ce priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între profilul de siguranţă la pacienţii cu
vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani şi cel raportat anterior la pacienţii adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi evolutivă a pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani timp de până la
1 an după încetarea tratamentului cu valsartan nu a evidenţiat în general niciun impact advers clinic
relevant.
Într-un studiu dublu-orb randomizat pe 90 copii cu vârsta cuprinsă între 1 – 6 ani, care a fost urmat de
o extensie deschisă timp de un an, s-au raportat două morţi şi cazuri izolate de transaminaze hepatice
crescute. Aceste cazuri au apărut la o populaţie cu comorbidităţi semnificative. Nu s-a stabilit o relaţie
cauzală cu valsartanul. Într-un al doilea studiu în care au fost randomizaţi 75 copii cu vârsta cuprinsă
între 1 – 6 ani, nu s-au raportat creşteri semnificative ale transaminazelor hepatice şi nici cazuri
mortale după tratamentul cu valsartan.
Hiperkaliemia s-a raportat mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani cu
boală renală cronică la bază.
Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţi adulţi în perioada post-infarct de
miocard şi/sau insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă total observat la pacienţii
hipertensivi. Acest fapt poate fi atribuit afecţiunii de bază a pacienţilor. RA apărute în perioada post-
infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos:
Perioada post-infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută: trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: hiperkaliemie
Frecvenţă necunoscută: creştere a potasemiei, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente: sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortos
tatică
Frecvenţă necunoscută: vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: greaţă, diaree
12
Tulburări hepato-biliare
Frecvenţă necunoscută: creşterea concentraţiei enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: angioedem
Frecvenţă necunoscută: erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută: mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie şi insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală acută, creştere a creatininemiei
Frecvenţă necunoscută: creştere a concentraţiei azotului ureic din sânge
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: astenie, fatigabilitate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate conduce la
alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia
volumului circulator.
Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA03.
Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu
administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1 care este responsabil de
acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea
receptorului AT
1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, ceea ce pare să contrabalanseze
efectul receptorilor AT
1. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă asupra receptorilor AT1 şi
prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT
1, decât pentru receptorul
AT
2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante
în reglarea cardiovasculară.
13
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau
substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care
valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică
(p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu
7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor
ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic
tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p< 0,05).
Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoingTelmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) și VA Nefron-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) au examinat utilizarea combinației unui inhibitor ECA cu un blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat pe pacienți cu antecedente de boli cardiovasculare sau
cerebrovasculare, sau diabet zaharat tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor țintă.
VA NEPHRON-D a fost un studiu pe pacienți cu diabet zaharat tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au arătat niciun efect benefic semnificativ al rezultatelor din punct de vedere renal
și/sau cardiovascular și al mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni
renale acute și/sau hipotensiune comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai
receptorilor angiotensinei II.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu ar trebui utilizate concomitent la pacienții
cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a
fost un studiu conceput pentru a testa beneficiul adăugării aliskirenului la o terapie standard a unui
inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și
boală cronică de rinichi, boli cardiovasculare sau ambele. Studiul a fost oprit anticipat, din cauza unui
risc crescut de rezultate negative. Moarte cardiovasculară și accident vascular cerebral au fost numeric
mai frecvente în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo și evenimente adverse și evenimente
adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate
mai frecvent în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo.
Valsargamma 40 mg
Infarct miocardic recent
Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul acut de miocard (VALsartan In Acute myocardial
iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703
pacienţi cu infarct miocardic acut şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤40% la ventriculografie cu radionuclid
sau ≤35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost randomizaţi,
în intervalul de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic, într-unul din
cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan, captopril,
sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final
principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după
infarct de miocard. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%),
captopril (19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%).
Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în
monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de
vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente.
Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză
cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă,
infarct recurent de miocard, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-letală (criteriu secundar
compus).
14
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în
perioada post-infarct de miocard. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost
observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea
valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului din cauza
unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de beta-
blocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în
monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor
trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această
grupă de pacienţi, a fost menţinut şi în acest studiu.
Insuficienţă cardiacă
Studiul Val-HeFT, multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (62% de
clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 40%
şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic (DIDVS) > 2,9 cm/m
2, cu terapie
iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi mortalitatea în cazul utilizării
valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%), diuretice (86%), digoxină
(67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie aproximativ 2 ani. Doza medie
zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost stabilite două criterii finale
principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi criteriul compus
reprezentat de mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul
eveniment), definită ca mortalitate, moarte subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă
cardiacă, precum şi necesitate de medicamente inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru
cel puţin 4 ore (fără spitalizare).
Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%)
înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele par să
fie în favoarea grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în
grupul placebo vs. 25,4% în grupul valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat terapie
triplă: un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra
morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ
mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul
tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a
fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost
asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus
al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% I: 8% până la 28%) cu valsartan,
comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).
În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA,
comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei
cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi ralurile. Conform scalei de evaluare "Minnesota
Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu valsartan este
superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.
Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ, iar diametrul intern diastolic al
ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul
placebo.
Valsargamma 80 mg/160 mg
15
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii
sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este
atinsă în decurs de 4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de
rebound sau alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a
redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi
amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani;
265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune
arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24
săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0,001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –
19,1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul
amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în
reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie
(valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80
μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de
valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul
studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi
cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ
cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95% IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan
320 mg (95% IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a
determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Infarct miocardic recent
Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial
iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703
pacienţi cu infarct acut de miocard şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤ 40% la ventriculografie cu radionuclid
sau ≤ 35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost distribuiţi
randomizat, în intervalul de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului de miocard,
într-unul din cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan,
captopril, sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul
final principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după
infarct de miocard. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%),
captopril (19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%).
Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în
monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de
vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente.
Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză
cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă,
infarct recurent de miocard, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-letală (criteriu secundar
compus).
16
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în
perioada post-infarct de miocard. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost
observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea
valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului datorită
unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de beta-
blocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în
monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor
trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această
grupă de populaţie, a fost menţinut şi în acest studiu.
Insuficienţă cardiacă
Studiul Valsartan Insuficienţă cardiacă (Val-HeFT), multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi
cu insuficienţă cardiacă (62% de clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a
ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic
(DIDVS) > 2,9 cm/m2, cu terapie iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi
mortalitatea în cazul utilizării valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%),
diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie
aproximativ 2 ani. Doza medie zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost
stabilite două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul eveniment), definită ca mortalitate, moarte
subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, precum şi necesitate de medicamente
inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru cel puţin 4 ore (fără spitalizare).
Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%)
înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele
grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în grupul placebo vs.
25,4% în grupul valsartan) terapie triplă: un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra
morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ
mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul
tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a
fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost
asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus
al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% IÎ: 8% până la 28%) cu
valsartan, comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).
În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA,
comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei
cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi ralurile. Conform scalei de evaluare "Minnesota
Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu valsartan este
superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.
Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ, iar diametrul intern diastolic al
ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul
placebo.
Valsargamma 320 mg
Hipertensiune arterială
17
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii
sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este
atinsă în decurs de 4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de
rebound sau alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a
redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi
amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani;
265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune
arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24
săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0,001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –
19,1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul
amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în
reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie
(valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80
μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de
valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul
studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi
cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ
cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95% IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan
320 mg (95% IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a
determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii clinice dublu-orb, randomizate, la
561 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani şi 165 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1- 6 ani.
Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost cele mai comune condiţii medicale de bază potenţial
cauzatoare de hipertensiune arterială la copiii înscrişi în aceste studii.
Experienţa clinică la copii de 6 ani sau mai mari
Într-un studiu clinic pe 261 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţii ce
cântăreau <35 kg au primit 10, 40 sau 80 mg valsartan comprimate zilnic (doze mici, medii şi mari),
iar pacienţii ce cântăreau 35 kg au primit 20, 80 şi 160 mg valsartan comprimate zilnic (doze mici,
medii şi mari). La finalul a 2 săptămâni, valsartanul a redus în funcţie de doză atât tensiunea sistolică,
cât şi pe cea diastolică. În concluzie, cele trei doze de valsartan (mică, medie şi mare) au redus
semnificativ tensiunea sanguină cu 8, 10, 12 mm Hg de la lina de bază, corespunzător. Pacienţii au
fost re-randomizaţi şi fie au continuat să primească aceeaşi doză de valsartan, fie au fost trecuţi pe
placebo. La pacienţii ce au primit în continuare doze medii şi mari de valsartan, tensiunea sanguină
sistolică la bază a fost cu -4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii ce au primit placebo. La pacienţii
ce au primit doză mică de valsartan, tensiunea sanguină sistolică la bază a fost similară celei a
pacienţilor ce au primit placebo. În concluzie, efectul antihipertensiv dependent de doză al
valsartanului este consistent valabil la toate subgrupele demografice.
Într-un alt studiu pe 300 pacienţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani, pacienţii
eligibili au fost randomizaţi să primească valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiii
18
cântărind între 18 kg şi <35 kg au primit 80 mg valsartan sau 10 mg enalapril; aceia cântărind între
35 kg şi <80 kg au primit 160 mg valsartan sau 20 mg enalapril; aceia cântărind 80 kg au primit 320
mg valsartan sau 40 mg enalapril. Reducerile tensiunii sanguine sistolice au fost comparabile la
pacienţii ce au primit valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoarea-p non-inferioritate
<0,0001). Rezultate consistente s-au observat la tensiunea sanguină diastolică cu reduceri de 9,1
mmHg şi 8,5 mmHg cu valsartan şi respectiv, enalapril.
Experienţa clinică la copii mai mici de 6 ani
S-au efectuat două studii clinice cu 90 şi respectiv, 75 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani.
Niciun copil cu vârsta sub 1 an n-a fost înscris în aceste studii. În primul studiu, eficacitatea
valsartanului a fost confirmată comparativ cu placebo, dar nu s-a putut demonstra relaţia doză-răspuns.
În cel de-al doilea studiu, doze mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale
tensiunii sanguine, dar tendinţa doză-răspuns nu a căpătat semnificaţie statistică şi tratamentul
comparat cu placebo nu a fost semnificativ. Din cauza acestor inconsistenţe, valsartan nu este
recomandat acestei grupe de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor cu valsartan la toate subgrupele de populaţie cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă
după infarct miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-4 ore la
administrarea de comprimate şi 1-2 ore la administrarea de soluţie. Biodisponibilitatea medie absolută
este de 23% şi 39% la administrarea de comprimate, respectiv soluţie. Alimentele scad expunerea
(măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu
aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în
cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic,
prin urmare valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de
aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.
Metabolizare
Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a
valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.
Excreţie
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t
1/2α <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore).
Valsartanul este eliminat in principal prin excreţie biliară în materii fecale (aproximativ 83% din doză)
şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După
administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar
clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). După administrare orală,
70% din substanţă este excretată în materii fecale şi 30% în urină, mai ales sub formă nemodificată.
Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.
Valsargamma 40 mg
Insuficienţă cardiacă
Timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai
voluntarilor sănătoşi. Valorile ASC şi C
max
ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu
creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi).
Factorul mediu de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după
19
administrare orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul
aparent nu este influenţat de vârstă.
Valsargamma 80 mg/160 mg
Insuficienţă cardiacă
Timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai
voluntarilor sănătoşi. Valorile ASC şi Cmax
ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu
creşterea dozei în intervalul clinic de doze recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi). Factorul
mediu de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare
orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este
influenţat de vârstă.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La unii pacienţi vâstnici activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii
tineri; cu toate acestea, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.
Insuficienţă renală
Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din
clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică
la valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-
ul creatininei >10 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Trebuie atent monitorizate
funcţia renală şi potasiul seric (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze
repetate, genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om.
La şobolani din mame tratate cu doze toxice zilnice de 600 mg/kg în timpul ultimelor zile de gestaţie
şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în
20
greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea
canalului auricular) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de
aproximativ 18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă
(calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la
600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor
hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii
renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi
bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi
18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele
presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
La marmote, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel
renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei.
La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările
sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special
la marmote. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor
aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi
Adminsitrarea de valsartan la şobolani nou născuţi/tineri (din ziua a 7-a până în ziua a 70-a postnatală)
în doze zilnice de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată la copii şi
adolescenţi de 4 mg/kg/zi) a produs deteriorarea persistentă, ireversibilă a rinichilor. Aceste efecte
menţionate mai sus reprezintă efectul farmacologic exagerat aşteptat al inhibitorilor enzimei de
conversie ai angiotensinei şi blocantelor receptorului de tip I ai angiotensinei II; astfel de efecte se
observă dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă. Această perioadă coincide cu 36 de
săptămâni de gestaţie la oameni, care ar putea eventual fi extinsă până la 44 săptămâni la oameni.
Şobolanii din studiul juvenil al valsartanului au fost trataţi până în ziua a 70-a şi efectele asupra
maturizării renale (4 – 6 săptămâni postnatal) nu pot fi negate. Maturizarea renală funcţională este un
proces continuu pe durata primului an de viaţă la oameni. Prin urmare, relevanţa clinică la copii <1 an
nu poate fi negată, în timp ce datele preclinice nu indică probleme de siguranţă la copiii mai mari de 1
an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină PH 101
Croscarmeloză sodică
Amidon de porumb, pregelatinizat
Poloxamer 188
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Talc
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Lecitină din soia
6.2 Incompatibilităţi
21
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Cutii cu: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Comprimatele filmate se pot divide în jumătăţi egale.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Calwer Str. 7, 71034 Böblingen,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8500/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
8501/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
8502/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
8503/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2011.
Data reînnoirii autorizației – Ianuarie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016.
