NEBIVOLOL SANDOZ 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nebivolol Sandoz 5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine nebivolol 5 mg, echivalent cu clorhidrat de nebivolol 5,45 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: 142 mg lactoză monohidrat /comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, împărțite in 4 părți egale prin
2 linii mediane pe una dintre fețe.
Comprimatele pot fi divizate în doze egale.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile, uşoare şi moderate, în completarea tratamentelor
standard, la pacienţii vârstnici, cu vârsta ≥ 70 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
a) Hipertensiune arterială
Adulţi
Doza este de un comprimat (5 mg) zilnic, de preferat în aceeaşi perioadă a zilei.
Efectul de reducere a tensiunii arteriale devine evident după 1-2 săptămâni de tratament. Uneori,
efectul optim este atins doar după 4 săptămâni.
2
Asocierea cu alte medicamente antihipertensive
Beta-blocantele pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Până în prezent a fost observat un efect antihipertensiv suplimentar numai atunci când Nebivolol
Sandoz 5 mg se administrează asociat cu hidroclorotiazidă 12,5-25 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este necesar,
doza poate fi crescută la 5 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Există date limitate cu privire la utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau disfuncţii hepatice.
Ca urmare, utilizarea Nebivolol Sandoz la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este
necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg. Oricum, din cauza experienţei limitate la pacienţii cu
vârsta peste 75 ani, este necesară precauţie iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Nebivolol Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite. Ca urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată.
b) Insuficienţa cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie iniţiat prin creşterea treptată a dozei, până la
atingerea dozei de întreţinere individuale optime.
Pacienţii trebuie să fie diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără episoade de
decompensare acută în timpul ultimelor 6 săptămâni.
Se recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în abordarea terapeutică a insuficienţei cardiace
cronice.
La pacienţii trataţi cu medicamente pentru afecţiuni cardiovasculare, incluzând diuretice şi/sau
digoxină şi/sau inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II, dozele acestor medicamente
trebuie stabilite în timpul ultimelor două săptămâni, înainte de iniţierea terapiei cu nebivolol.
Creşterea treptată iniţială a dozei trebuie realizată în conformitate cu următoarele etape, la intervale de
1-2 săptămâni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului:
1,25 mg nebivolol, după care se creşte la 2,5 mg nebivolol o dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi,
ulterior, la 10 mg o dată pe zi.
Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol o dată pe zi.
Iniţierea tratamentului şi fiecare creştere a dozei trebuie realizate sub supravegherea unui medic cu
experienţă, pe parcursul unei perioade de cel puţin 2 ore, pentru a se asigura că starea clinică a
pacientului se menţine stabilă (mai ales tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, tulburările de
conducere, semnele ce denotă agravarea insuficienţei cardiace).
Apariţia reacţiilor adverse poate împiedica administrarea dozei maxime recomandate la toţi pacienţii.
Dacă este necesar, doza atinsă prin creştere treptată poate fi, de asemenea, redusă treptat şi reintrodusă
atunci când este adecvat.
În timpul perioadei de stabilire treptată a dozei, în cazul agravării insuficienţei cardiace sau a apariţiei
intoleranţei, se recomandă în primul rând reducerea dozei de nebivolol sau întreruperea imediată a
tratamentului, dacă este necesar (în caz de hipotensiune arterială severă, agravare a insuficienţei
cardiace cu edem pulmonar acut, şoc cardiogen, bradicardie simptomatică sau bloc AV).
3
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este, în general, un tratament de lungă
durată.
Tratamentul cu nebivolol nu trebuie întrerupt brusc, deoarece acest lucru poate determina o agravare
tranzitorie a insuficienţei cardiace. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, doza trebuie redusă
treptat, prin reducerea la jumătate, la intervale de o săptămână.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată,
deoarece creşterea treptată a dozei până la obţinerea dozei maxime tolerate se efectuează prin ajustare
individuală. Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (creatininemie ≥ 250
µmol/l). Ca urmare, nu se recomandă utilizarea nebivololului la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică datele sunt limitate. Ca urmare, la aceşti pacienţi utilizarea
nebivololului este contraindicată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece creşterea treptată a dozei până la doza maximă tolerată, se
efectuează prin ajustare individuală.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Nebivolol Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite. Ca urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă) cu sau
fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică sau disfuncţie hepatică.
- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficienţei
cardiace, care necesită administrarea intravenoasă de medicamente inotrop pozitive.
În plus, similar altor medicamente beta-blocante, Nebivolol Sandoz este contraindicat în:
- sindrom de nod sinusal bolnav, incluzând bloc sino-atrial
- bloc atrio-ventricular de gradul doi şi trei (fără stimulator cardiac)
- antecedente de bronhospasm şi astm bronşic
- feocromocitom netratat
- acidoză metabolică
- bradicardie (frecvenţa cardiacă <60 bpm, înainte de iniţierea tratamentului)
- hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică <90 mmHg)
- tulburări circulatorii periferice severe
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Vezi, de asemenea, pct.4.8.
Următoarele atenționări și precauții se aplică antagoniștilor beta-adrenergici, în general.
Anestezie
În timpul inducţiei anesteziei şi intubării, continuarea efectului beta-blocant reduce riscul de aritmie.
Dacă efectul beta-blocant este întrerupt în scopul pregătirii pentru intervenţia chirurgicală,
administrarea medicamentului cu efect antagonist beta-adrenergic trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de
ore înainte.
Este necesară precauţie la administrarea anumitor anestezice, care pot determina deprimare
miocardică. Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de
atropină.
Boli cardiovasculare
În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă (ICC) netratată, cu excepţia cazului în care afecţiunea a fost stabilizată.
La pacienţii cu boli cardiace ischemice, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt
treptat, adică pe parcursul a 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, tratamentul de substituţie trebuie
început în acelaşi timp, pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardie: dacă alura ventriculară scade sub 50-55 bpm în
repaus şi/sau dacă pacientul prezintă simptome care sunt sugestive pentru bradicardie, doza trebuie
redusă.
Antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu precauţie la:
- pacienţi cu tulburări circulatorii periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicaţia
intermitentă), deoarece poate să apară agravarea acestor tulburări
- pacienţi cu bloc atrio-ventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor
asupra timpului de conducere
- pacienţi cu angină Printzmetal, din cauza neantagonizării alfa-receptorilor care mediază
vasoconstricţia arterelor coronare: antagoniştii beta-adrenergici pot mări numărul şi durata
episoadelor acute de angină pectorală
În general, nu se recomandă asocierea nebivololului cu antagonişti ai canalelor de calciu de tip
verapamil şi diltiazem, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive
care acţionează la nivel central; pentru detalii, vezi pct. 4.5.
Metabolism/Endocrinologie
Nebivololul nu influenţează valorile glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat. Este necesară precauţie la
pacienţii cu diabet zaharat, deoarece nebivololul poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei
(tahicardie, palpitaţii).
Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele tahicardiei din hipertiroidism.
Întreruperea bruscă a administrării poate agrava simptomele.
Aparat respirator
La pacienţii cu afecţiuni pulmonare obstructive cronice, antago
niştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi
cu atenţie, deoarece pot agrava constricţia căilor respiratorii.
5
Alte atenţionări şi precauţii
Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai după o
evaluare atentă.
Antagoniştii beta-adrenergici pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice cu nebivolol necesită monitorizare regulată.
Pentru doze şi mod de administrare, vezi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie efectuată
brusc, cu excepţia cazului în care acest lucru este absolut necesar (vezi, de asemenea, pct. 4.2)
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
În general, următoarele interacțiuni se aplică în cazul antagoniștilor beta-adrenergici.
Asocieri nerecomandate
Antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă, lidocaină,
mexiletină, propafenonă): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate fi potenţat iar
efectul inotrop negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4)
Antagonişti ai canalelor de calciu de tipul verapamil/diltiazem: influenţează în mod negativ
contractilitatea şi conducerea atrio-ventriculară. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii
trataţi cu beta-blocante poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc atrio-ventricular (vezi
pct. 4.4).
Antihipertensive care acţionează la nivel central (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa,
rilmenidină): utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate
agrava insuficienţa cardiacă prin reducerea tonusului simpatic central (reducerea frecvenţei cardiace şi
a debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă, în special în cazul întreruperii
anterioare a tratamentului cu beta-blocante poate creşte riscul de “hipertensiune arterială de rebound”.
Asocieri care trebuie utilizate cu precauţie
Antiaritmice din clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate
fi potenţat.
Anestezice – volatile halogenate: utilizarea concomitentă a antagoniştilor beta-adrenergici şi a
anestezicelor poate atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială ortostatică
(vezi pct. 4.4). Ca o regulă generală, trebuie să se evite întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-
blocante. Medicul anestezist trebuie să fie informat, în cazul în care pacientul utilizează nebivolol.
Insulină şi medicamente antidiabetice orale: deşi nebivolol nu influenţează valorile glicemiei,
utilizarea concomitentă poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (palpitaţii, tahicardie).
Baclofen (medicament antispastic), amifostină
(antineoplazic auxiliar): utilizarea concomitentă cu
medicamente antihipertensive poate accentua reducerea tensiunii arteriale, prin urmare doza
medicamentelor antihipertensive trebuie modificată corespunzător.
Asocieri care trebuie luate în considerare
6
Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară.
Studiile clinice cu nebivolol nu au demonstrat nicio interacţiune cu semnificaţie clinică. Nebivololul
nu influenţează cinetica digoxinei.
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip dihidropiridine (amlodipină, felodipină, lacidipină,
nifedipină, nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate duce la creşterea
riscului de hipotensiune arterială şi nu se poate exclude o creştere a riscului de deteriorare ulterioară a
funcţiei pompei ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Antipsihotice, antidepresive (antidepresive triciclice, barbiturice şi fenotiazine): administrarea
concomitentă poate creşte efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS): nu au niciun efect asupra scăderii tensiunii
arteriale determinată de nebivolol.
Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor beta-
adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina o acţiune alfa-adrenergică necontracarată
a medicamentelor simpatomimetice, atât cu efecte alfa-adrenergice cât şi beta-adrenergice (risc de
hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc cardiac)
Interacţiuni farmacocinetice
Deoarece metabolizarea nebivololului se realizează prin intermediul izoenzimei CYP2D6,
administrarea concomitentă cu substanţe active care inhibă această enzimă, mai ales paroxetina,
fluoxetina, tioridazina şi chinidina, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
nebivololului, asociată cu un risc crescut pentru bradicardie marcată şi evenimente adverse.
Administrarea concomitentă cu cimetidina a crescut concentraţiile plasmatice ale nebivololului, fără să
modifice efectul clinic. Administrarea concomitentă cu ranitidină nu a influenţat farmacocinetica
nebivololului. Dacă Nebivolol Sandoz este luat cu alimente, iar medicamentul antiacid este administrat
între mese, cele două tratamente pot fi utilizate concomitent.
Asocierea dintre nebivolol şi nicardipină creşte uşor concentraţiile plasmatice ale ambelor
medicamente, fără modificări ale efectului clinic. Administrarea concomitentă cu alcool etilic,
furosemidă sau hidroclorotiazidă nu a influenţat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu
influenţează farmacocinetica şi farmacodinamica warfarinei.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Nebivololul are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii şi/sau
fătului/nou-născutului. În general, beta-blocantele reduc perfuzia placentară, fapt asociat cu retard al
creşterii, moarte intrauterină, avort sau travaliu prematur. Reacţiile adverse (de exemplu, hipoglicemia
şi bradicardia) pot să apară la făt şi la nou-născut. Dacă tratamentul cu blocante ale receptorilor beta-
adrenergici este necesar, este de preferat administrarea de blocante beta
1-selective ale receptorilor
adrenergici.
Nebivolol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care acest lucru este absolut
necesar. Dacă tratamentul cu nebivolol este considerat necesar, trebuie monitorizate fluxul sanguin
utero-placentar şi dezvoltarea fetală. În cazul în care apar efecte nocive asupra sarcinii sau fătului,
trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat atent. Simptomele
hipoglicemiei şi bradicardiei sunt de aşteptat, în general, în primele 3 zile de viaţă.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la animale au arătat că nebivololul se elimină în lapte. La om, nu se ştie dacă acest
medicament se elimină în lapte. Majoritatea beta-blocantelor, în special substanţele lipofile cu
7
structură chimică asemănătoare nebivololului şi metaboliţilor săi activi, trec în lapte în cantităţi
variabile. Ca urmare, nu se recomandă alăptarea în timpul administrării de nebivolol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele nebivololului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Studiile de farmacodinamică au arătat că Nebivolol Sandoz 5 mg nu influenţează funcţia
psihomotorie. Atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie avut în vedere faptul că,
ocazional, pot să apară ameţeli şi oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Evenimentele adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiunea arterială şi ICC, datorită
diferenţelor referitoare la afecţiunea de fond.
Hipertensiunea arterială
Reacţiile adverse raportate, în majoritatea cazurilor de intensitate uşoară până la moderată, sunt
prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente
(≥1/100 până
la <1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 până la
<1/100) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar edem
angioneurotic,
hipersensibilitate
Tulburări
psihice coşmaruri, depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee, ameţeli,
parestezii sincopă
Tulburări
oculare tulburări de vedere
Tulburări
cardiace bradicardie,
insuficienţă cardiacă,
încetinirea conducerii
AV/bloc AV
Tulburări
vasculare hipotensiune arterială,
claudicaţie
intermitentă,
(agravarea
claudicaţiei
intermitente)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale dispnee bronhospasm
Tulburări
gastro-
intestinale constipaţie,
greaţă, diaree dispepsie, flatulenţă,
vărsături
8
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat prurit, erupţie
cutanată tranzitorie
eritematoasă agravarea
psoriazisului urticarie
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare oboseală, edem
Următoarele reacţii adverse au fost raportate, de asemenea, la unii antagonişti beta adrenergici:
halucinaţii, psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie şi toxicitate
asupra mucoaselor oculare de tip practolol.
Insuficienţă cardiacă cronică
Datele despre reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu clinic placebo
controlat, care a inclus 1067 pacienţi trataţi cu nebivolol şi 1061 pacienţi la care s-a administrat
placebo. În acest studiu, un total de 449 pacienţi trataţi cu nebivolol (42,1%) au raportat reacţii
adverse, cu relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă, comparativ cu 334 pacienţi la care s-a administrat
placebo (31,5%). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu nebivolol au fost
bradicardia şi ameţelile, ambele apărând la aproximativ 11% dintre pacienţi. Frecvenţele
corespunzătoare la pacienţii cărora li s-a administrat placebo a fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.
Au fost raportate următoarele incidenţe pentru reacţiile adverse (cu relaţie de cauzalitate cu
administrarea medicamentului cel puţin posibilă) care sunt considerate relevante în mod specific în
tratamentul insuficienţei cardiace cronice:
- agravarea insuficienţei cardiace a apărut la 5,8% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu
5,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
- hipotensiunea arterială ortostatică a fost raportată la 2,1% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol,
comparativ cu 1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
- intoleranţa la medicament a apărut la 1,6% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,8%
dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
- blocul atrio-ventricular de gradul întâi a apărut la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol,
comparativ cu 0,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
- edemul membrelor inferioare a fost raportat la 1,0% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ
cu 0,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
9
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu Nebivolol Sandoz 5 mg.
Simptome
Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardia, hipotensiunea arterială, bronhospasmul
şi insuficienţa cardiacă acută.
Tratament
În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie supravegheat atent şi tratat într-o secţie de
terapie intensivă. Trebuie monitorizate valorile glicemiei. Absorbţia oricăror fracţiuni ale
medicamentelor încă prezente în tractul gastro-intestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi
administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ. Pot fi necesare manevre de respiraţie asistată.
Bradicardia sau reacţiile vagale marcate trebuie tratate prin administrarea de atropină sau
metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate prin administrarea de plasmă/substituenţi
de plasmă şi, dacă este necesar, de catecolamine. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin
administrarea intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5
µg/minut sau de dobutamină, începând cu o doză de 2,5 µg/minut, până se obţine efectul terapeutic
scontat. În cazurile în care nu se obţine răspuns, izoprenalina poate fi asociată cu dopamina. Dacă nici
această asociere nu produce efectul dorit, poate fi avută în vedere administrarea intravenoasă de
glucagon 50-100 µg/kg. Dacă este necesar, administrarea trebuie repetată în decurs de o oră, fiind
urmată, dacă este cazul, de perfuzie i.v. de glucagon 70 µg/kg şi oră. În cazuri extreme de bradicardie
rezistentă la tratament, poate fi inserat un stimulator cardiac.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante, selective, codul ATC: C07AB12.
Nebivololul este un amestec racemic compus din doi enantiomeri, nebivolol SRRR (sau d-nebivolol)
şi nebivolol RSSS (sau l-nebivolol). Acest medicament asociază două activităţi farmacologice:
este un antagonist competitiv şi selectiv al receptorilor beta
1-adrenergici: acest efect este
atribuit enatiomerului SRRR (d-enantiomer).
are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită unei interacţiuni cu calea metabolică L-
arginină/oxid de azot.
Administrarea de doze unice şi repetate de nebivolol reduce frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în
condiţii de repaus şi în timpul efortului fizic, atât la subiecţii normotensivi, cât şi la pacienţii
hipertensivi. Efectul antihipertensiv se menţine în timpul tratamentului cronic.
La doze terapeutice, nebivololul nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.
În timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol la pacienţii hipertensivi, rezistenţa vasculară
sistemică este redusă. În pofida reducerii frecvenţei cardiace, reducerea debitului cardiac în condiţii de
10
repaus şi de efort fizic poate fi limitată din cauza unei creşteri a constantei volum-bătaie. Relevanţa
clinică a acestor diferenţe hemodinamice, comparativ cu alţi antagonişti ai receptorilor
beta
1 – adrenergici nu a fost stabilită în totalitate.
La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular mediat prin monooxidul de azot NO la
acetilcolină (ACh), răspuns care este redus la pacienţii cu disfuncţie endotelială.
Într-un studiu controlat cu placebo cu privire la mortalitate-morbiditate, efectuat la 2128 pacienţi cu
vârsta de 70 de ani (mediana vârstei 75,2 ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, cu sau fără
modificări ale fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS medie: 36 ± 12,3%, cu următoarea
distribuţie: FEVS mai puţin de 35% la 56% din pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% din pacienţi
şi FEVS mai mare de 45% la 19% dintre pacienţi), urmăriţi pe o perioadă medie de 20 de luni,
nebivololul administrat ca medicament principal al terapiei standard, a prelungit semnificativ timpul
până la deces sau până la necesitatea de spitalizare din motive cardiovasculare (criteriul final principal
de evaluare a eficacităţii), cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absolută: 4,2%).
Această reducere a riscului a apărut după 6 luni de tratament şi s-a menţinut pe toată durata
tratamentului (mediana duratei: 18 luni). La populaţia participantă la studiu, efectul nebivololului a
fost acelaşi indiferent de vârstă, sex sau fracţie de ejecţie a ventriculului stâng. Beneficiul în ceea ce
priveşte mortalitatea indiferent de cauză nu a atins semnificaţia statistică, comparativ cu placebo
(reducere absolută: 2,3%).
S-a observat o reducere a numărului de decese subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1%
comparativ cu 6,6%, reducere relativă 38%).
Experimentele in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat că nebivololul nu are nicio activitate
simpaticomimetică intrinsecă.
Experimentele in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat că nebivololul administrat în doze
farmacologice nu are nicio acţiune de stabilizare a membranei.
La voluntarii sănătoşi, nebivololul nu are niciun efect semnificativ asupra capacităţii maxime de efort
fizic sau asupra rezistenţei la efort.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ambii enantiomeri ai nebivololului sunt absorbiţi rapid după administrarea orală. Absorbţia
nebivololului nu este influenţată de ingerarea de alimente; nebivololul poate fi administrat cu sau fără
alimente.
Nebivololul este metabolizat în proporţie mare, parţial în hidroximetaboliţi activi. Nebivololul este
metabolizat prin hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dezalchilare şi glucuronoconjugare; în plus, se
formează glucuronoconjugaţi ai hidroximetaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare
aromatică depinde de polimorfismul genetic oxidativ, dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea
orală a nebivololului este în medie de 12% la pacienţii metabolizatori rapizi şi este practic completă la
pacienţii metabolizatori lenţi. La starea de echilibru şi la aceeaşi doză administrată, concentraţia
plasmatică maximă a nebivololului nemodificat este de aproximativ 23 de ori mai mare la
metabolizatorii lenţi, comparativ cu metabolizatorii rapizi. Dacă se analizează medicamentul în formă
nemodificată plus metaboliţii activi, diferenţele între concentraţiile plasmatice maxime sunt crescute
de 1,3 până la 1,4 ori. Din cauza variaţiilor vitezei de metabolizare, doza de nebivolol trebuie
întotdeauna ajustată, în funcţie de cerinţele individuale ale pacientului: ca urmare, metabolizatorii lenţi
pot necesita doze mai mici.
La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor
nebivololului este, în medie, de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 3-5 ori mai lung. La metabolizatorii rapizi, concentraţiile plasmatice ale
enantiomerului RSSS sunt uşor mai mari decât ale enantiomerului SRRR. La metabolizatorii lenţi,
această diferenţă este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al hidroximetaboliţilor ambilor enantiomeri este, în medie, de 24 de ore fiind de aproximativ
două ori mai mare decât la metabolizatorii lenţi.
11
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse, la majoritatea subiecţilor (metabolizatori
rapizi), în decurs de 24 de ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru hidroximetaboliţi.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza, în intervalul de doze cuprinse între 1 şi 30 mg.
Farmacocinetica nebivololului nu este influenţată de vârstă.
În plasmă, ambii enantiomeri ai nebivololului se leagă predominant de albumină.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru nebivolol SRRR şi de 97,9% pentru nebivolol
RSSS.
La o săptămână de la administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în materiile fecale.
Excreţia urinară a nebivololului nemodificat este de mai puţin de 0,5% din doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Hipromeloză 5 cps
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister
2 ani
Flacon
2 ani
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/Al
Mărimi de ambalaj
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 500 comprimate
12
Flacon din polietilenă prevăzut cu capac din polietilenă
Mărimi de ambalaj
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 500 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
4193/2012/01-28
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Ianuarie 2012
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nebivolol Sandoz 5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine nebivolol 5 mg, echivalent cu clorhidrat de nebivolol 5,45 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: 142 mg lactoză monohidrat /comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, împărțite in 4 părți egale prin
2 linii mediane pe una dintre fețe.
Comprimatele pot fi divizate în doze egale.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile, uşoare şi moderate, în completarea tratamentelor
standard, la pacienţii vârstnici, cu vârsta ≥ 70 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
a) Hipertensiune arterială
Adulţi
Doza este de un comprimat (5 mg) zilnic, de preferat în aceeaşi perioadă a zilei.
Efectul de reducere a tensiunii arteriale devine evident după 1-2 săptămâni de tratament. Uneori,
efectul optim este atins doar după 4 săptămâni.
2
Asocierea cu alte medicamente antihipertensive
Beta-blocantele pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Până în prezent a fost observat un efect antihipertensiv suplimentar numai atunci când Nebivolol
Sandoz 5 mg se administrează asociat cu hidroclorotiazidă 12,5-25 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este necesar,
doza poate fi crescută la 5 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Există date limitate cu privire la utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau disfuncţii hepatice.
Ca urmare, utilizarea Nebivolol Sandoz la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este
necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg. Oricum, din cauza experienţei limitate la pacienţii cu
vârsta peste 75 ani, este necesară precauţie iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Nebivolol Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite. Ca urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată.
b) Insuficienţa cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie iniţiat prin creşterea treptată a dozei, până la
atingerea dozei de întreţinere individuale optime.
Pacienţii trebuie să fie diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără episoade de
decompensare acută în timpul ultimelor 6 săptămâni.
Se recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în abordarea terapeutică a insuficienţei cardiace
cronice.
La pacienţii trataţi cu medicamente pentru afecţiuni cardiovasculare, incluzând diuretice şi/sau
digoxină şi/sau inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II, dozele acestor medicamente
trebuie stabilite în timpul ultimelor două săptămâni, înainte de iniţierea terapiei cu nebivolol.
Creşterea treptată iniţială a dozei trebuie realizată în conformitate cu următoarele etape, la intervale de
1-2 săptămâni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului:
1,25 mg nebivolol, după care se creşte la 2,5 mg nebivolol o dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi,
ulterior, la 10 mg o dată pe zi.
Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol o dată pe zi.
Iniţierea tratamentului şi fiecare creştere a dozei trebuie realizate sub supravegherea unui medic cu
experienţă, pe parcursul unei perioade de cel puţin 2 ore, pentru a se asigura că starea clinică a
pacientului se menţine stabilă (mai ales tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, tulburările de
conducere, semnele ce denotă agravarea insuficienţei cardiace).
Apariţia reacţiilor adverse poate împiedica administrarea dozei maxime recomandate la toţi pacienţii.
Dacă este necesar, doza atinsă prin creştere treptată poate fi, de asemenea, redusă treptat şi reintrodusă
atunci când este adecvat.
În timpul perioadei de stabilire treptată a dozei, în cazul agravării insuficienţei cardiace sau a apariţiei
intoleranţei, se recomandă în primul rând reducerea dozei de nebivolol sau întreruperea imediată a
tratamentului, dacă este necesar (în caz de hipotensiune arterială severă, agravare a insuficienţei
cardiace cu edem pulmonar acut, şoc cardiogen, bradicardie simptomatică sau bloc AV).
3
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este, în general, un tratament de lungă
durată.
Tratamentul cu nebivolol nu trebuie întrerupt brusc, deoarece acest lucru poate determina o agravare
tranzitorie a insuficienţei cardiace. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, doza trebuie redusă
treptat, prin reducerea la jumătate, la intervale de o săptămână.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată,
deoarece creşterea treptată a dozei până la obţinerea dozei maxime tolerate se efectuează prin ajustare
individuală. Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (creatininemie ≥ 250
µmol/l). Ca urmare, nu se recomandă utilizarea nebivololului la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică datele sunt limitate. Ca urmare, la aceşti pacienţi utilizarea
nebivololului este contraindicată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece creşterea treptată a dozei până la doza maximă tolerată, se
efectuează prin ajustare individuală.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Nebivolol Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite. Ca urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă) cu sau
fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică sau disfuncţie hepatică.
- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficienţei
cardiace, care necesită administrarea intravenoasă de medicamente inotrop pozitive.
În plus, similar altor medicamente beta-blocante, Nebivolol Sandoz este contraindicat în:
- sindrom de nod sinusal bolnav, incluzând bloc sino-atrial
- bloc atrio-ventricular de gradul doi şi trei (fără stimulator cardiac)
- antecedente de bronhospasm şi astm bronşic
- feocromocitom netratat
- acidoză metabolică
- bradicardie (frecvenţa cardiacă <60 bpm, înainte de iniţierea tratamentului)
- hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică <90 mmHg)
- tulburări circulatorii periferice severe
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Vezi, de asemenea, pct.4.8.
Următoarele atenționări și precauții se aplică antagoniștilor beta-adrenergici, în general.
Anestezie
În timpul inducţiei anesteziei şi intubării, continuarea efectului beta-blocant reduce riscul de aritmie.
Dacă efectul beta-blocant este întrerupt în scopul pregătirii pentru intervenţia chirurgicală,
administrarea medicamentului cu efect antagonist beta-adrenergic trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de
ore înainte.
Este necesară precauţie la administrarea anumitor anestezice, care pot determina deprimare
miocardică. Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de
atropină.
Boli cardiovasculare
În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă (ICC) netratată, cu excepţia cazului în care afecţiunea a fost stabilizată.
La pacienţii cu boli cardiace ischemice, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt
treptat, adică pe parcursul a 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, tratamentul de substituţie trebuie
început în acelaşi timp, pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardie: dacă alura ventriculară scade sub 50-55 bpm în
repaus şi/sau dacă pacientul prezintă simptome care sunt sugestive pentru bradicardie, doza trebuie
redusă.
Antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu precauţie la:
- pacienţi cu tulburări circulatorii periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicaţia
intermitentă), deoarece poate să apară agravarea acestor tulburări
- pacienţi cu bloc atrio-ventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor
asupra timpului de conducere
- pacienţi cu angină Printzmetal, din cauza neantagonizării alfa-receptorilor care mediază
vasoconstricţia arterelor coronare: antagoniştii beta-adrenergici pot mări numărul şi durata
episoadelor acute de angină pectorală
În general, nu se recomandă asocierea nebivololului cu antagonişti ai canalelor de calciu de tip
verapamil şi diltiazem, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive
care acţionează la nivel central; pentru detalii, vezi pct. 4.5.
Metabolism/Endocrinologie
Nebivololul nu influenţează valorile glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat. Este necesară precauţie la
pacienţii cu diabet zaharat, deoarece nebivololul poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei
(tahicardie, palpitaţii).
Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele tahicardiei din hipertiroidism.
Întreruperea bruscă a administrării poate agrava simptomele.
Aparat respirator
La pacienţii cu afecţiuni pulmonare obstructive cronice, antago
niştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi
cu atenţie, deoarece pot agrava constricţia căilor respiratorii.
5
Alte atenţionări şi precauţii
Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai după o
evaluare atentă.
Antagoniştii beta-adrenergici pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice cu nebivolol necesită monitorizare regulată.
Pentru doze şi mod de administrare, vezi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie efectuată
brusc, cu excepţia cazului în care acest lucru este absolut necesar (vezi, de asemenea, pct. 4.2)
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
În general, următoarele interacțiuni se aplică în cazul antagoniștilor beta-adrenergici.
Asocieri nerecomandate
Antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă, lidocaină,
mexiletină, propafenonă): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate fi potenţat iar
efectul inotrop negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4)
Antagonişti ai canalelor de calciu de tipul verapamil/diltiazem: influenţează în mod negativ
contractilitatea şi conducerea atrio-ventriculară. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii
trataţi cu beta-blocante poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc atrio-ventricular (vezi
pct. 4.4).
Antihipertensive care acţionează la nivel central (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa,
rilmenidină): utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate
agrava insuficienţa cardiacă prin reducerea tonusului simpatic central (reducerea frecvenţei cardiace şi
a debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă, în special în cazul întreruperii
anterioare a tratamentului cu beta-blocante poate creşte riscul de “hipertensiune arterială de rebound”.
Asocieri care trebuie utilizate cu precauţie
Antiaritmice din clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate
fi potenţat.
Anestezice – volatile halogenate: utilizarea concomitentă a antagoniştilor beta-adrenergici şi a
anestezicelor poate atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială ortostatică
(vezi pct. 4.4). Ca o regulă generală, trebuie să se evite întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-
blocante. Medicul anestezist trebuie să fie informat, în cazul în care pacientul utilizează nebivolol.
Insulină şi medicamente antidiabetice orale: deşi nebivolol nu influenţează valorile glicemiei,
utilizarea concomitentă poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (palpitaţii, tahicardie).
Baclofen (medicament antispastic), amifostină
(antineoplazic auxiliar): utilizarea concomitentă cu
medicamente antihipertensive poate accentua reducerea tensiunii arteriale, prin urmare doza
medicamentelor antihipertensive trebuie modificată corespunzător.
Asocieri care trebuie luate în considerare
6
Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară.
Studiile clinice cu nebivolol nu au demonstrat nicio interacţiune cu semnificaţie clinică. Nebivololul
nu influenţează cinetica digoxinei.
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip dihidropiridine (amlodipină, felodipină, lacidipină,
nifedipină, nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate duce la creşterea
riscului de hipotensiune arterială şi nu se poate exclude o creştere a riscului de deteriorare ulterioară a
funcţiei pompei ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Antipsihotice, antidepresive (antidepresive triciclice, barbiturice şi fenotiazine): administrarea
concomitentă poate creşte efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS): nu au niciun efect asupra scăderii tensiunii
arteriale determinată de nebivolol.
Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor beta-
adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina o acţiune alfa-adrenergică necontracarată
a medicamentelor simpatomimetice, atât cu efecte alfa-adrenergice cât şi beta-adrenergice (risc de
hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc cardiac)
Interacţiuni farmacocinetice
Deoarece metabolizarea nebivololului se realizează prin intermediul izoenzimei CYP2D6,
administrarea concomitentă cu substanţe active care inhibă această enzimă, mai ales paroxetina,
fluoxetina, tioridazina şi chinidina, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
nebivololului, asociată cu un risc crescut pentru bradicardie marcată şi evenimente adverse.
Administrarea concomitentă cu cimetidina a crescut concentraţiile plasmatice ale nebivololului, fără să
modifice efectul clinic. Administrarea concomitentă cu ranitidină nu a influenţat farmacocinetica
nebivololului. Dacă Nebivolol Sandoz este luat cu alimente, iar medicamentul antiacid este administrat
între mese, cele două tratamente pot fi utilizate concomitent.
Asocierea dintre nebivolol şi nicardipină creşte uşor concentraţiile plasmatice ale ambelor
medicamente, fără modificări ale efectului clinic. Administrarea concomitentă cu alcool etilic,
furosemidă sau hidroclorotiazidă nu a influenţat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu
influenţează farmacocinetica şi farmacodinamica warfarinei.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Nebivololul are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii şi/sau
fătului/nou-născutului. În general, beta-blocantele reduc perfuzia placentară, fapt asociat cu retard al
creşterii, moarte intrauterină, avort sau travaliu prematur. Reacţiile adverse (de exemplu, hipoglicemia
şi bradicardia) pot să apară la făt şi la nou-născut. Dacă tratamentul cu blocante ale receptorilor beta-
adrenergici este necesar, este de preferat administrarea de blocante beta
1-selective ale receptorilor
adrenergici.
Nebivolol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care acest lucru este absolut
necesar. Dacă tratamentul cu nebivolol este considerat necesar, trebuie monitorizate fluxul sanguin
utero-placentar şi dezvoltarea fetală. În cazul în care apar efecte nocive asupra sarcinii sau fătului,
trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat atent. Simptomele
hipoglicemiei şi bradicardiei sunt de aşteptat, în general, în primele 3 zile de viaţă.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la animale au arătat că nebivololul se elimină în lapte. La om, nu se ştie dacă acest
medicament se elimină în lapte. Majoritatea beta-blocantelor, în special substanţele lipofile cu
7
structură chimică asemănătoare nebivololului şi metaboliţilor săi activi, trec în lapte în cantităţi
variabile. Ca urmare, nu se recomandă alăptarea în timpul administrării de nebivolol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele nebivololului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Studiile de farmacodinamică au arătat că Nebivolol Sandoz 5 mg nu influenţează funcţia
psihomotorie. Atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie avut în vedere faptul că,
ocazional, pot să apară ameţeli şi oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Evenimentele adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiunea arterială şi ICC, datorită
diferenţelor referitoare la afecţiunea de fond.
Hipertensiunea arterială
Reacţiile adverse raportate, în majoritatea cazurilor de intensitate uşoară până la moderată, sunt
prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente
(≥1/100 până
la <1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 până la
<1/100) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar edem
angioneurotic,
hipersensibilitate
Tulburări
psihice coşmaruri, depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee, ameţeli,
parestezii sincopă
Tulburări
oculare tulburări de vedere
Tulburări
cardiace bradicardie,
insuficienţă cardiacă,
încetinirea conducerii
AV/bloc AV
Tulburări
vasculare hipotensiune arterială,
claudicaţie
intermitentă,
(agravarea
claudicaţiei
intermitente)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale dispnee bronhospasm
Tulburări
gastro-
intestinale constipaţie,
greaţă, diaree dispepsie, flatulenţă,
vărsături
8
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat prurit, erupţie
cutanată tranzitorie
eritematoasă agravarea
psoriazisului urticarie
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare oboseală, edem
Următoarele reacţii adverse au fost raportate, de asemenea, la unii antagonişti beta adrenergici:
halucinaţii, psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie şi toxicitate
asupra mucoaselor oculare de tip practolol.
Insuficienţă cardiacă cronică
Datele despre reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu clinic placebo
controlat, care a inclus 1067 pacienţi trataţi cu nebivolol şi 1061 pacienţi la care s-a administrat
placebo. În acest studiu, un total de 449 pacienţi trataţi cu nebivolol (42,1%) au raportat reacţii
adverse, cu relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă, comparativ cu 334 pacienţi la care s-a administrat
placebo (31,5%). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu nebivolol au fost
bradicardia şi ameţelile, ambele apărând la aproximativ 11% dintre pacienţi. Frecvenţele
corespunzătoare la pacienţii cărora li s-a administrat placebo a fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.
Au fost raportate următoarele incidenţe pentru reacţiile adverse (cu relaţie de cauzalitate cu
administrarea medicamentului cel puţin posibilă) care sunt considerate relevante în mod specific în
tratamentul insuficienţei cardiace cronice:
- agravarea insuficienţei cardiace a apărut la 5,8% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu
5,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
- hipotensiunea arterială ortostatică a fost raportată la 2,1% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol,
comparativ cu 1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
- intoleranţa la medicament a apărut la 1,6% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,8%
dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
- blocul atrio-ventricular de gradul întâi a apărut la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol,
comparativ cu 0,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
- edemul membrelor inferioare a fost raportat la 1,0% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ
cu 0,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
9
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu Nebivolol Sandoz 5 mg.
Simptome
Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardia, hipotensiunea arterială, bronhospasmul
şi insuficienţa cardiacă acută.
Tratament
În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie supravegheat atent şi tratat într-o secţie de
terapie intensivă. Trebuie monitorizate valorile glicemiei. Absorbţia oricăror fracţiuni ale
medicamentelor încă prezente în tractul gastro-intestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi
administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ. Pot fi necesare manevre de respiraţie asistată.
Bradicardia sau reacţiile vagale marcate trebuie tratate prin administrarea de atropină sau
metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate prin administrarea de plasmă/substituenţi
de plasmă şi, dacă este necesar, de catecolamine. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin
administrarea intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5
µg/minut sau de dobutamină, începând cu o doză de 2,5 µg/minut, până se obţine efectul terapeutic
scontat. În cazurile în care nu se obţine răspuns, izoprenalina poate fi asociată cu dopamina. Dacă nici
această asociere nu produce efectul dorit, poate fi avută în vedere administrarea intravenoasă de
glucagon 50-100 µg/kg. Dacă este necesar, administrarea trebuie repetată în decurs de o oră, fiind
urmată, dacă este cazul, de perfuzie i.v. de glucagon 70 µg/kg şi oră. În cazuri extreme de bradicardie
rezistentă la tratament, poate fi inserat un stimulator cardiac.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante, selective, codul ATC: C07AB12.
Nebivololul este un amestec racemic compus din doi enantiomeri, nebivolol SRRR (sau d-nebivolol)
şi nebivolol RSSS (sau l-nebivolol). Acest medicament asociază două activităţi farmacologice:
este un antagonist competitiv şi selectiv al receptorilor beta
1-adrenergici: acest efect este
atribuit enatiomerului SRRR (d-enantiomer).
are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită unei interacţiuni cu calea metabolică L-
arginină/oxid de azot.
Administrarea de doze unice şi repetate de nebivolol reduce frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în
condiţii de repaus şi în timpul efortului fizic, atât la subiecţii normotensivi, cât şi la pacienţii
hipertensivi. Efectul antihipertensiv se menţine în timpul tratamentului cronic.
La doze terapeutice, nebivololul nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.
În timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol la pacienţii hipertensivi, rezistenţa vasculară
sistemică este redusă. În pofida reducerii frecvenţei cardiace, reducerea debitului cardiac în condiţii de
10
repaus şi de efort fizic poate fi limitată din cauza unei creşteri a constantei volum-bătaie. Relevanţa
clinică a acestor diferenţe hemodinamice, comparativ cu alţi antagonişti ai receptorilor
beta
1 – adrenergici nu a fost stabilită în totalitate.
La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular mediat prin monooxidul de azot NO la
acetilcolină (ACh), răspuns care este redus la pacienţii cu disfuncţie endotelială.
Într-un studiu controlat cu placebo cu privire la mortalitate-morbiditate, efectuat la 2128 pacienţi cu
vârsta de 70 de ani (mediana vârstei 75,2 ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, cu sau fără
modificări ale fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS medie: 36 ± 12,3%, cu următoarea
distribuţie: FEVS mai puţin de 35% la 56% din pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% din pacienţi
şi FEVS mai mare de 45% la 19% dintre pacienţi), urmăriţi pe o perioadă medie de 20 de luni,
nebivololul administrat ca medicament principal al terapiei standard, a prelungit semnificativ timpul
până la deces sau până la necesitatea de spitalizare din motive cardiovasculare (criteriul final principal
de evaluare a eficacităţii), cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absolută: 4,2%).
Această reducere a riscului a apărut după 6 luni de tratament şi s-a menţinut pe toată durata
tratamentului (mediana duratei: 18 luni). La populaţia participantă la studiu, efectul nebivololului a
fost acelaşi indiferent de vârstă, sex sau fracţie de ejecţie a ventriculului stâng. Beneficiul în ceea ce
priveşte mortalitatea indiferent de cauză nu a atins semnificaţia statistică, comparativ cu placebo
(reducere absolută: 2,3%).
S-a observat o reducere a numărului de decese subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1%
comparativ cu 6,6%, reducere relativă 38%).
Experimentele in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat că nebivololul nu are nicio activitate
simpaticomimetică intrinsecă.
Experimentele in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat că nebivololul administrat în doze
farmacologice nu are nicio acţiune de stabilizare a membranei.
La voluntarii sănătoşi, nebivololul nu are niciun efect semnificativ asupra capacităţii maxime de efort
fizic sau asupra rezistenţei la efort.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ambii enantiomeri ai nebivololului sunt absorbiţi rapid după administrarea orală. Absorbţia
nebivololului nu este influenţată de ingerarea de alimente; nebivololul poate fi administrat cu sau fără
alimente.
Nebivololul este metabolizat în proporţie mare, parţial în hidroximetaboliţi activi. Nebivololul este
metabolizat prin hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dezalchilare şi glucuronoconjugare; în plus, se
formează glucuronoconjugaţi ai hidroximetaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare
aromatică depinde de polimorfismul genetic oxidativ, dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea
orală a nebivololului este în medie de 12% la pacienţii metabolizatori rapizi şi este practic completă la
pacienţii metabolizatori lenţi. La starea de echilibru şi la aceeaşi doză administrată, concentraţia
plasmatică maximă a nebivololului nemodificat este de aproximativ 23 de ori mai mare la
metabolizatorii lenţi, comparativ cu metabolizatorii rapizi. Dacă se analizează medicamentul în formă
nemodificată plus metaboliţii activi, diferenţele între concentraţiile plasmatice maxime sunt crescute
de 1,3 până la 1,4 ori. Din cauza variaţiilor vitezei de metabolizare, doza de nebivolol trebuie
întotdeauna ajustată, în funcţie de cerinţele individuale ale pacientului: ca urmare, metabolizatorii lenţi
pot necesita doze mai mici.
La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor
nebivololului este, în medie, de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 3-5 ori mai lung. La metabolizatorii rapizi, concentraţiile plasmatice ale
enantiomerului RSSS sunt uşor mai mari decât ale enantiomerului SRRR. La metabolizatorii lenţi,
această diferenţă este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al hidroximetaboliţilor ambilor enantiomeri este, în medie, de 24 de ore fiind de aproximativ
două ori mai mare decât la metabolizatorii lenţi.
11
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse, la majoritatea subiecţilor (metabolizatori
rapizi), în decurs de 24 de ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru hidroximetaboliţi.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza, în intervalul de doze cuprinse între 1 şi 30 mg.
Farmacocinetica nebivololului nu este influenţată de vârstă.
În plasmă, ambii enantiomeri ai nebivololului se leagă predominant de albumină.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru nebivolol SRRR şi de 97,9% pentru nebivolol
RSSS.
La o săptămână de la administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în materiile fecale.
Excreţia urinară a nebivololului nemodificat este de mai puţin de 0,5% din doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Hipromeloză 5 cps
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister
2 ani
Flacon
2 ani
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/Al
Mărimi de ambalaj
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 500 comprimate
12
Flacon din polietilenă prevăzut cu capac din polietilenă
Mărimi de ambalaj
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 500 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
4193/2012/01-28
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Ianuarie 2012
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
