AZYTER 15 mg/g
Substanta activa: AZITHROMYCINUMClasa ATC: S01AA26Forma farmaceutica: PIC. OFT.,SOL. IN RECIPIENT UNIDOZA
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu 6 recipiente unidoza din PEJD, introduse in plicuri, a cate 0,25 g pic. oft., sol.
Producator: LABORATOIRES THEA - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azyter 15 mg/g picături oftalmice, soluţie în recipient unidoză
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de soluţie conţine dihidrat de azit romicină 15 mg, echivalent cu azitromicină 14,3 mg.
Un recipient unidoză a 250 mg soluţie conţine dihidrat de azitromicină 3,75 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice , soluţie în recipient unidoză.
Lichid uleios limpede, incolor până la gălb en deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azyter 15 mg/g picături oftalmice, soluţie în recipient unidoză este indicat pentru t ratamentul curativ
topic antibacterian al conjunctivitei provocate de tulpini sensibile (vezi pct. 4.4 şi 5.1) :
- conjunctivită bacteriană purulentă , la copii (cu vârsta între 0 şi 17 ani) şi la adulţi.
- conjunctivită trahomatoasă, provocată de Chlamydia trachomatis la copii (cu vârsta între 0 şi
17 ani) şi la adulţi (vezi pct. 4.4, „Utilizarea la nou- născuţi”) .
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Se instilează câte o picătură în fornixul conjunctival, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, pe parcursul
a trei zile.
Nu este necesară prelungirea tratamentului peste trei zile.
Respectarea schemei de tratament este importantă pentru succesul tratamentului.
Pacienţi vârstnici:
Nu este necesară aju starea dozei.
Copii şi adolescenţi
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
2
Mod de administrare
Oftalmică.
Pacientului trebuie să i se recomande:
- să se spele bine pe mâini înainte şi după instilaţie,
- să evite atingerea ochiului sau pleoap elor cu vârful picurătorului din ambalajul unidoză,
- să elimine recipientul unidoză după utilizare şi să nu îl păstreze pentru utilizare ulterioară.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la azitromicină, la orice alte macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Picăturile oftalmice, soluţie nu trebuie injectate sau înghiţite.
Picăturile oftalmice, soluţie nu trebuie utilizate pentru injectare peri - sau intraoculară.
Tratamen tul trebuie întrerupt în cazul apariţiei unei reacţii alergice.
Pacientul trebuie informat că nu este necesar să continue instilarea picăturilor oftalmice , soluţie, la
sfârşitul celei de -a treia zi de tratament, chiar dacă rămân semne reziduale de conjunc tivită bacteriană.
Ameliorarea simptomatică apare de obicei în decurs de 3 zile. Dacă nu există semne de ameliorare
după 3 zile, diagnosticul trebuie reevaluat.
Pacienţii cu conjunctivită bacteriană nu trebuie să poarte lentile de contact.
În cazul utili zării sistemice de azitromicină au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă care poate
duce la insuficienţă hepatică letală. În cazul utilizării oftalmice, acest risc nu este relevant deoarece
expunerea sistemică la substanţa activă este neglijabilă (v ezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
În privinţa tratamentului conjunctivitei trahomatoase, n u au fost derulate studii comparative de
eficacitate şi siguranţă cu Azyter 15 mg/g, picături oftalmice, la copii cu vârsta sub 1 an, cu toate
acestea nu sunt cunoscute riscuri pentru siguranţa utilizării sau diferenţe în evoluţia bolii pentru a
exclude utilizarea la copii cu vârsta sub 1 an pentru această indicaţie terapeutică, ţinând cont de
experienţa clinică la copii cu vârsta peste 1 an trataţi de conjunctivită trahomatoasă şi luând în
considerare experienţa cu Azyter la copii, începând cu cei nou- născuţi, trataţi de conjunctivită
bacteriană purulentă.
Utilizarea la nou -născuţi
Pe baza unui consens internaţional privind afecţ iunile oftalmice şi de la nivelul t ractului genital , şi
despre care se presupune că se transmit la nou -născuţi, conjunctivita non- trahomatoasă provocată de
Chlamydia trachomatis şi conjunctivita provocată de Neisseria gonorrhoeae necesită tratament
sistemic.
La nou- născuţi şi la copiii cu vârsta sub 3 luni, conjunctivita poate fi însoţită de infecţii sistemice (de
ex emplu pneumonie, bacter iemie) cauzate de Chlamydia trachomatis . În cazul unor suspiciuni este
necesar un tratament sistemic.
Acest tratament nu este destinat utilizării ca tratament profilactic al conjunctivitei bacteriene la sugarii
nou- născuţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
3
Nu s -au efectuat studii privind interacţiunile specifice în cazul administrării Azyter.
Datorită absenţei concentr aţiilor plasmatice detectabile de azitromicină în timpul administrării Azyter
prin instilaţii oculare (vezi pct. 5.2), niciuna dintre interacţiunile cu alte medicamente, descrise în
cazul administrării azitromicinei pe cale orală, nu este prevăzută în cazu l administrării picăturilor
oftalmice, soluţie.
În cazul administrării concomitente a tratamentului cu alt medicament sub formă de picături oftalmice,
soluţie, treb uie respectat un interval de 15 minute între instilarea celor două soluţii. Azyter trebuie
administrat ultimul .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece expunerea sistemică la azitromicină este neglijabilă, nu sunt anticipate efecte asupra sarcinii.
Azyter poete fi utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Date limitate indică fap tul că azitromicina se excretă în laptele uman, d ar, având în vedere doza şi
disponibilitatea sistemică scăzut e, cantităţile care ajung la nou- născut sunt neglijabile. În consecinţă,
alăptarea este posibilă în timpul tratamentului.
Fertilitatea
Datele pro venind din studiile la animale nu sugerează că tratamentul cu azitromicină poate avea vreun
efect asupra fertilităţii la masculi sau femele. Datele provenind din studiile la om lipsesc. Cu toate
acestea, dat fiind că expunerea sistemică la azitromic ină est e neglijabilă, nu sunt anticipate efecte
asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
După inst ilare, este posibil ă apariţia temporară a vederii înceţoşate. În acest caz, pacientului trebuie să
i se recomande să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor până la restabilirea vederii
normale.
4.8 Reacţii adverse
În timpul studiilor clinice şi potrivit datelor privind siguranţa după punerea pe piaţă a Azyter picături
oftalmice, soluţie , s-au raportat următoarele semne şi simptome legate de tratament:
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100)
Angioedem *, hipersensibilitate
Tulburări oculare
Foarte frecvente ( ≥1/10)
Disconfort ocular (prurit, senzaţie de arsură, senzaţie de înţepătură) după instilare.
Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
Vedere înceţoşată, senzaţie de ochi lipicioşi, senzaţie de corp străin în oc hi după instilare.
Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100)
4
C onjunctivită *, conjunctivită alergică *, keratită*, eczemă la nivelul pleoapelor *, edeme la
nivelul pleoapelor *, alergie oculară*, hiperemie conjunctivală, hipersecreţie lacrimală după
instilare , eritem la nivelul pleoapelor .
*reacţia adversă nu a fost observată în cadrul studiilor clinice cu Azyter. Includerea reacţiei adverse se
bazează pe experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţa a fost atribuită pe baza formulei 3/X, unde
X reprezintă di mensiunea globală a eşantionului care a însumat toate studiile şi testele clinice
relevante, calculele ducând la o valoare a frecvenţei de 3/879, respectiv „mai puţin frecvente”.
Copii şi adolescenţi
În cadrul studiilor clinice la c opii şi adolescenţi, profilul de siguranţă a fost similar cu cel stabilit la
adulţi şi nu au fost observate reacţii adverse suplimentare. De asemenea, profilul de siguranţă la
diferite subseturi de populaţie pediatrică au fost similare (vezi pct. 5.1).
Raportarea reac ţiilor adv erse suspectate
Raportarea reac ţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Ace asta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioni ştii din
domeniul sănătă ţii sunt ruga ţi să raporteze orice reac ţii adverse suspectate prin sistemul naţional de
raportare prevăzut în anexa V.
4.9 Supradozaj
Volumul total de azitromicină în ambalajul unidoză care conţin e o cantitate suficientă pentru
tratamentul ambilor ochi este prea mic pentru a provoca reacţii adverse după administrarea eronată pe
cale intravenoasă sau orală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice, codul ATC: S01AA26
Mod de acţiune
Azitromicina este un antibiotic macroli d de generaţia a doua, care aparţine grupul ui azalidelor.
Aceasta inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin legarea de subunitatea ribozomală 50S şi prevenirea
translocării peptidelor.
Mecanism de rezistenţă
În general, s -a raportat că rezistenţa diferit elor specii bacteriene la macrolide apare prin trei
mecanisme asociate cu modificarea locului ţintă, modificarea antibioticului sau transportul modificat
al antibioticului (eflux). La nivelul bacteriei s -au descris diferite sisteme de pompă de eflux. Un si stem
de eflux important la nivelul streptococilor este reprezentat de genele mef , care determină rezistenţă
limitată la macrolide (fenotipul M). Modificarea ţintei este controlată de metilaze erm codificate
(fenotipul MLS
B) şi determină rezistenţă încruciş ată la mai multe clase de antibiotice (vezi mai jos).
Există o rezistenţă încrucişată completă între eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide
şi streptogramina B pentru Streptococcus pneumoniae, streptococii beta -hemolitici de grup A,
Ent erococcus spp . şi Staphylococcus aureus , incluzând S. aureus rezistent la meticilină (MRSA).
Mutantele constitutive în tulpinile cu rezistenţă indusă de erm (A) sau erm (C) pot fi selectate in vitro la
frecvenţe scăzute de aproximativ 10
- 7 unităţi formatoar e de colonii (ufc), în prezenţa azitromicinei.
Valori critice
5
Lista microorganismelor prezentate în continuare a fost stabilită în conformitate cu indicaţiile
terapeutice (vezi pct. 4.1).
Vă rugăm să reţineţi că valorile critice şi spectrul de activitat e in vitro , prezentate în continuare , sunt
cele valabile pentru utilizarea sistemică. Este posibil ca aceste valori critice să nu fie valabile pentru
administrarea topică oftalmică a medicamentului, datorită concentraţiilor locale atinse şi condiţiilor
locale fizico -chimice, care pot influenţa activitatea globală a medicamentului la nivelul locului de
a dministrare .
Conform EUCAST ( European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Comitetul european
pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene) au fost definite următoarele valori critice pentru
azitromicină:
- Haemophilus influenzae : S ≤ 0,12 mg/l şi R > 4 mg/l
- Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l
- Neisseria g onorrhoeae : S ≤ 0,25 mg/l şi R > 0,5 mg/l
- Staphylococcus spp: S ≤ 1,0 mg/l şi R > 2,0 mg/l
- Streptococcus pneumoniae : S ≤ 0,25 mg/l şi R > 0,5 mg/l
- Streptococcus A, B, C, G : S ≤ 0,25 mg/l şi R > 0,5 mg/l
*spp include toate speciile acestui gen
Pentru alte specii, EUCAST permite ca eritromicina să poată fi utilizată pentru determinarea
sensibilităţii bacteriilor enumerate la azitromicină.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de aria geografică şi în timp pentru speciile
selectate, fiind n ecesare informaţii despre rezistenţa locală, în special pentru tratamentul infecţiilor
severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, când prevalenţa locală a rezistenţei este
de aşa natură încât utilitatea antibioticului este discutabilă , cel puţin în anumite tipuri de infecţii.
Tabel: Spectrul antibacterian al azitromicinei pentru specii bacteriene relevante pentru indicaţii
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină şi sensibil la meticilină)
Staphylococcus coagulazo-negativ, (rezistent la meticilină şi sensibil la
meticilină)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococci viridans
Streptococcus agalactiae
Streptococcus de grup G
Microorganisme cu rezistenţă înnăscută
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Corynebacterium spp.
Enterococcus faecium
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
Enterobacteriaceae
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Moraxella (Branhamella) catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae1
Haemophilus influenzae$
Haemophilus parainfluenzae$
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis*
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate constitui o problemă
6
* Eficacitatea clinică este demonstrată de mic roorganisme sensibile izolate pentru indicaţiile
aprobate.
$ Sensibilitate naturală intermediară
1 Conjunctivita provocată de Neisseria gonorrhoeae necesită tratament sistemic (vezi pct. 4.4).
Informaţii provenite din studiile clinice
- Conjunctivită tra homatoasă provocată de Chlamydia trachomatis
Azyter a fost evaluat într -un studiu cu durat a de două luni, randomizat, în dublu- orb, care a
comparat Azyter cu o doză unică orală de azitromicină pentru tratamentul trahomului la 670 de
copii (cu vârsta cupri nsă între 1 şi 10 ani). Variabila privind eficacitatea primară a fost
reprezentată de vindecarea clinică în ziua 60, şi anume trahom folicular (TF) de grad 0 (pe scala
OMS de clasificare simpli ficată). În ziua 60, frecvenţa vindecării clinice cu Azyter adm inistrat
sub formă de instilaţii de două ori pe zi, timp de 3 zile (96,3%) nu a fost inferioară celei cu
azitromicină orală (96,6%).
Eficacitatea clinică a Azyter -ului (instilat de două ori pe zi timp de 3 zile) în tratamentul curativ
şi profilactic de masă al trahomului la o întreagă populaţie (începând cu nou- născuţii) dintr-un
distric t din nordul Camerunului (112000 subiecţi) a fost evaluată într -un studiu multicentric,
deschis, cu un singur braţ, de faza IV. Au fost efectuate trei perioade anu ale de tr atament.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost prevalenţa trahomului activ, de exemplu,
inflama ţia trahomatoasă foliculară sau inflamaţia trahomatoasă intensă (TF+TI0 sau TF+TI+).
În scopul analizei, evaluarea clinică a trahomului a fost realizată în fiecare an pe un eşantion de
2400 de copii cu vârsta între 1 şi 10 ani, selectaţi folosind o metodă de eşantionare aleatorie de
grup. Prevalenţa trahomului activ (TF+TI0 sau TF+TI+) a fost de 31,1% în anul 0 (înaintea
instilărilor de Azyter) şi a scăzut la 6,3% în anul 1, 3,1% în anul 2 şi 3,1% în anul 3. La nivelul
întregii populaţii, nu au apărut reacţii adverse grave legate de studiul clinic.
− Conjunctivită bacteriană purulentă
Azyter a fost evaluat într -un studiu randomizat, orb pentr u investigator, care a comparat Azyter,
instilat de două ori pe zi, timp de 3 zile, cu tobramicină 0,3% sub formă de picături oftalmice,
instilată la fiecare două ore, timp de 2 zile, apoi de patru ori pe zi, timp de 5 zile, pentru
tratamentul conjunctivit ei bacteriene purulente la 1043 pacienţi (grupul cu intenţie de tratament),
incluzând 109 copii cu vârsta de cel mult 11 ani, dintre care 5 erau nou- născuţi (cu vârsta
cuprinsă între 0 şi 27 de zile) şi 38 sugari şi copii mici (cu vârsta cuprinsă între 28 de zile şi 23
de luni). În grupul cu tratament conform protocolului (n=471) nu au existat nou- născuţi şi numai
16 sugari şi copii mici. Studiul clinic a fost efectuat în diferite zone din Europa, Africa de Nord
şi India. Variabila de eficacitate primară a fost vindecarea clinică în ziua a 9-a în grupul cu
tratament conform protocolului, definită prin scorul 0 atât în ceea ce priveşte infecţia
conjunctivală bulbară cât şi secreţia purulentă. În ziua a 9 -a, frecvenţa de vindecare clinică cu
Azyter (87,8%) nu a fost inferioară celei obţinute cu tobramicină (89,4%) . Frecvenţa de
vindecare microbiologică în cazul Azyter a fost comparabilă cu cea a tobramicinei.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Azyter la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani a fost
demonstrată în cadrul unui studiu clinic randomizat, mascat pentru investigator, care a comparat
Azyter cu tobramicina la 282 de pacienţi diagnosticaţi cu conjunctivită bacteriană purulent ă
(incluzând 148 de pacienţi în subgrupa de vârstă 0- 24 de luni). Pacienţii au fost trataţi fie cu
Azyter, instilat de două ori pe zi, fie cu tobramicină 0,3%, picături oftalmice, instilată la f iecare
două ore timp de 2 zile i ar apoi de patru ori pe zi timp de 5 zile. Criteriul principal de evaluare a
eficac ităţii a fost vindecarea clinică a ochiului cel mai afectat la ziua 3 în cazul pacienţilor care
la ziua zero prezentau culturi bacteriene. S -a demonstrat că vindecarea clinică a ochiului cel mai
afectat la ziua 3 a fost semnificativ superioară în cazul Azy ter (47%) faţă de tobramicină (28%).
La ziua 7, 89% din pacienţii trataţi cu Azyter erau vindecaţi, faţă de 78% dintre cei trataţi cu
tobramicină. Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament din punctul de
vedere al evoluţiei bac teriologice la ziua 7.
Ayzter (instilat de două ori pe zi timp de 3 zile) a fost bine tolerat la toate grupele de vârstă în
cadrul acestui studiu de largi dimensiuni la copii şi adolescenţi. Reacţiile adverse observate la
7
pacienţii pediatrici au reprezentat un subset al celor observate anterior la adulţi; nu au fost
identificate reacţii adverse noi la copii. Mai mult de cât atât, nu au fost observate modele de
riscuri clinice specifice grupelor de vârstă. Durata scurtă a tratamentului cu azitromicină 1,5%,
numărul redus de instilaţii necesare şi uşurinţa instilării la copii au fost apreciate pozitiv atât de
copii cât şi de părinţii acestora.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Az itromicina nu a fost detectată în sângele pacienţilor cu conjunctivită bacteriană , după
instilarea Azyter în doză recomandată (limită de detecţie: 0,0002 µg/ml de plasmă).
Copii şi adolescenţi
Studiile farmacocinetice au fost efectuate doar la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animale, azitromicina a provocat fosfolipidoză reversibilă. Acest efect a fost observat după
expuneri orale de aproximativ 300 de ori mai mari faţă de expunerea maximă la om după
administrarea oftalmică, indicând o relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică.
Investigaţiile electrofiziologice au demon strat că azitromicina prelungeşte intervalul QT.
Potenţialul carcinogen
Nu s -au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen.
Potenţialul mutagen
Nu există dovezi privind potenţialul de apariţie a mutaţiilor genetice şi cromozomiale în
modelele de testare in vivo şi in vitro .
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu s -au observat efecte teratogene în studiile privind embriotoxicitatea la şobolani, după
administrarea orală a azitromicinei. La şobolani, dozele de az itromicină de 100 şi 200 mg/kg şi
zi au dus la întârzieri uşoare în osificarea fetală şi în creşterea ponderală maternă. În studiile
peri - şi postnatale la şobolani s -au observat retardări uşoare în urma tratamentului cu
azitromicină în doze egale cu şi ma i mari de 50 mg/kg şi zi. Aceste efecte s -au observ at după
administrarea orală, la expuneri de 100 de ori mai mari faţă de expunerea maximă la om, după
administrarea oftalmică. Datorită limitei de siguranţă crescute, aceste constatări nu reprezintă un
risc relevant asupra funcţiei de reproducere la om.
Toxicitate oculară
Administrarea oftalmică a Azyter picături oftalmice la animale, de două sau de trei ori pe zi , pe
parcursul a 28 de zile, nu a demonstrat niciun efect toxic local sau sistemic.
6. PROPRI ETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Trigliceride cu lanţ mediu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
8
După deschiderea recipientului unidoză, picăturile oftalmice, soluţie trebuie utilizate imediat.
Eliminaţ i recipientul unidoză deschis imediat după prima utilizare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra recipientele unidoză în plicuri pentru a fi protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajul ui
Recipient unidoză din polietilenă cu densitate joasă, fiecare conţinând 0,25 g, introdus într -un
plic.
Mărimea ambalajului: cutie cu şase recipiente unidoză.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LABORATOIRES THEA
12, rue Louis Blériot
63017 CLERMONT -FERRAND CEDEX 2
FRANŢA
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5881/ 2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autoriza ţie Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azyter 15 mg/g picături oftalmice, soluţie în recipient unidoză
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de soluţie conţine dihidrat de azit romicină 15 mg, echivalent cu azitromicină 14,3 mg.
Un recipient unidoză a 250 mg soluţie conţine dihidrat de azitromicină 3,75 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice , soluţie în recipient unidoză.
Lichid uleios limpede, incolor până la gălb en deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azyter 15 mg/g picături oftalmice, soluţie în recipient unidoză este indicat pentru t ratamentul curativ
topic antibacterian al conjunctivitei provocate de tulpini sensibile (vezi pct. 4.4 şi 5.1) :
- conjunctivită bacteriană purulentă , la copii (cu vârsta între 0 şi 17 ani) şi la adulţi.
- conjunctivită trahomatoasă, provocată de Chlamydia trachomatis la copii (cu vârsta între 0 şi
17 ani) şi la adulţi (vezi pct. 4.4, „Utilizarea la nou- născuţi”) .
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Se instilează câte o picătură în fornixul conjunctival, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, pe parcursul
a trei zile.
Nu este necesară prelungirea tratamentului peste trei zile.
Respectarea schemei de tratament este importantă pentru succesul tratamentului.
Pacienţi vârstnici:
Nu este necesară aju starea dozei.
Copii şi adolescenţi
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
2
Mod de administrare
Oftalmică.
Pacientului trebuie să i se recomande:
- să se spele bine pe mâini înainte şi după instilaţie,
- să evite atingerea ochiului sau pleoap elor cu vârful picurătorului din ambalajul unidoză,
- să elimine recipientul unidoză după utilizare şi să nu îl păstreze pentru utilizare ulterioară.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la azitromicină, la orice alte macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Picăturile oftalmice, soluţie nu trebuie injectate sau înghiţite.
Picăturile oftalmice, soluţie nu trebuie utilizate pentru injectare peri - sau intraoculară.
Tratamen tul trebuie întrerupt în cazul apariţiei unei reacţii alergice.
Pacientul trebuie informat că nu este necesar să continue instilarea picăturilor oftalmice , soluţie, la
sfârşitul celei de -a treia zi de tratament, chiar dacă rămân semne reziduale de conjunc tivită bacteriană.
Ameliorarea simptomatică apare de obicei în decurs de 3 zile. Dacă nu există semne de ameliorare
după 3 zile, diagnosticul trebuie reevaluat.
Pacienţii cu conjunctivită bacteriană nu trebuie să poarte lentile de contact.
În cazul utili zării sistemice de azitromicină au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă care poate
duce la insuficienţă hepatică letală. În cazul utilizării oftalmice, acest risc nu este relevant deoarece
expunerea sistemică la substanţa activă este neglijabilă (v ezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
În privinţa tratamentului conjunctivitei trahomatoase, n u au fost derulate studii comparative de
eficacitate şi siguranţă cu Azyter 15 mg/g, picături oftalmice, la copii cu vârsta sub 1 an, cu toate
acestea nu sunt cunoscute riscuri pentru siguranţa utilizării sau diferenţe în evoluţia bolii pentru a
exclude utilizarea la copii cu vârsta sub 1 an pentru această indicaţie terapeutică, ţinând cont de
experienţa clinică la copii cu vârsta peste 1 an trataţi de conjunctivită trahomatoasă şi luând în
considerare experienţa cu Azyter la copii, începând cu cei nou- născuţi, trataţi de conjunctivită
bacteriană purulentă.
Utilizarea la nou -născuţi
Pe baza unui consens internaţional privind afecţ iunile oftalmice şi de la nivelul t ractului genital , şi
despre care se presupune că se transmit la nou -născuţi, conjunctivita non- trahomatoasă provocată de
Chlamydia trachomatis şi conjunctivita provocată de Neisseria gonorrhoeae necesită tratament
sistemic.
La nou- născuţi şi la copiii cu vârsta sub 3 luni, conjunctivita poate fi însoţită de infecţii sistemice (de
ex emplu pneumonie, bacter iemie) cauzate de Chlamydia trachomatis . În cazul unor suspiciuni este
necesar un tratament sistemic.
Acest tratament nu este destinat utilizării ca tratament profilactic al conjunctivitei bacteriene la sugarii
nou- născuţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
3
Nu s -au efectuat studii privind interacţiunile specifice în cazul administrării Azyter.
Datorită absenţei concentr aţiilor plasmatice detectabile de azitromicină în timpul administrării Azyter
prin instilaţii oculare (vezi pct. 5.2), niciuna dintre interacţiunile cu alte medicamente, descrise în
cazul administrării azitromicinei pe cale orală, nu este prevăzută în cazu l administrării picăturilor
oftalmice, soluţie.
În cazul administrării concomitente a tratamentului cu alt medicament sub formă de picături oftalmice,
soluţie, treb uie respectat un interval de 15 minute între instilarea celor două soluţii. Azyter trebuie
administrat ultimul .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece expunerea sistemică la azitromicină este neglijabilă, nu sunt anticipate efecte asupra sarcinii.
Azyter poete fi utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Date limitate indică fap tul că azitromicina se excretă în laptele uman, d ar, având în vedere doza şi
disponibilitatea sistemică scăzut e, cantităţile care ajung la nou- născut sunt neglijabile. În consecinţă,
alăptarea este posibilă în timpul tratamentului.
Fertilitatea
Datele pro venind din studiile la animale nu sugerează că tratamentul cu azitromicină poate avea vreun
efect asupra fertilităţii la masculi sau femele. Datele provenind din studiile la om lipsesc. Cu toate
acestea, dat fiind că expunerea sistemică la azitromic ină est e neglijabilă, nu sunt anticipate efecte
asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
După inst ilare, este posibil ă apariţia temporară a vederii înceţoşate. În acest caz, pacientului trebuie să
i se recomande să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor până la restabilirea vederii
normale.
4.8 Reacţii adverse
În timpul studiilor clinice şi potrivit datelor privind siguranţa după punerea pe piaţă a Azyter picături
oftalmice, soluţie , s-au raportat următoarele semne şi simptome legate de tratament:
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100)
Angioedem *, hipersensibilitate
Tulburări oculare
Foarte frecvente ( ≥1/10)
Disconfort ocular (prurit, senzaţie de arsură, senzaţie de înţepătură) după instilare.
Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
Vedere înceţoşată, senzaţie de ochi lipicioşi, senzaţie de corp străin în oc hi după instilare.
Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100)
4
C onjunctivită *, conjunctivită alergică *, keratită*, eczemă la nivelul pleoapelor *, edeme la
nivelul pleoapelor *, alergie oculară*, hiperemie conjunctivală, hipersecreţie lacrimală după
instilare , eritem la nivelul pleoapelor .
*reacţia adversă nu a fost observată în cadrul studiilor clinice cu Azyter. Includerea reacţiei adverse se
bazează pe experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţa a fost atribuită pe baza formulei 3/X, unde
X reprezintă di mensiunea globală a eşantionului care a însumat toate studiile şi testele clinice
relevante, calculele ducând la o valoare a frecvenţei de 3/879, respectiv „mai puţin frecvente”.
Copii şi adolescenţi
În cadrul studiilor clinice la c opii şi adolescenţi, profilul de siguranţă a fost similar cu cel stabilit la
adulţi şi nu au fost observate reacţii adverse suplimentare. De asemenea, profilul de siguranţă la
diferite subseturi de populaţie pediatrică au fost similare (vezi pct. 5.1).
Raportarea reac ţiilor adv erse suspectate
Raportarea reac ţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Ace asta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioni ştii din
domeniul sănătă ţii sunt ruga ţi să raporteze orice reac ţii adverse suspectate prin sistemul naţional de
raportare prevăzut în anexa V.
4.9 Supradozaj
Volumul total de azitromicină în ambalajul unidoză care conţin e o cantitate suficientă pentru
tratamentul ambilor ochi este prea mic pentru a provoca reacţii adverse după administrarea eronată pe
cale intravenoasă sau orală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice, codul ATC: S01AA26
Mod de acţiune
Azitromicina este un antibiotic macroli d de generaţia a doua, care aparţine grupul ui azalidelor.
Aceasta inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin legarea de subunitatea ribozomală 50S şi prevenirea
translocării peptidelor.
Mecanism de rezistenţă
În general, s -a raportat că rezistenţa diferit elor specii bacteriene la macrolide apare prin trei
mecanisme asociate cu modificarea locului ţintă, modificarea antibioticului sau transportul modificat
al antibioticului (eflux). La nivelul bacteriei s -au descris diferite sisteme de pompă de eflux. Un si stem
de eflux important la nivelul streptococilor este reprezentat de genele mef , care determină rezistenţă
limitată la macrolide (fenotipul M). Modificarea ţintei este controlată de metilaze erm codificate
(fenotipul MLS
B) şi determină rezistenţă încruciş ată la mai multe clase de antibiotice (vezi mai jos).
Există o rezistenţă încrucişată completă între eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide
şi streptogramina B pentru Streptococcus pneumoniae, streptococii beta -hemolitici de grup A,
Ent erococcus spp . şi Staphylococcus aureus , incluzând S. aureus rezistent la meticilină (MRSA).
Mutantele constitutive în tulpinile cu rezistenţă indusă de erm (A) sau erm (C) pot fi selectate in vitro la
frecvenţe scăzute de aproximativ 10
- 7 unităţi formatoar e de colonii (ufc), în prezenţa azitromicinei.
Valori critice
5
Lista microorganismelor prezentate în continuare a fost stabilită în conformitate cu indicaţiile
terapeutice (vezi pct. 4.1).
Vă rugăm să reţineţi că valorile critice şi spectrul de activitat e in vitro , prezentate în continuare , sunt
cele valabile pentru utilizarea sistemică. Este posibil ca aceste valori critice să nu fie valabile pentru
administrarea topică oftalmică a medicamentului, datorită concentraţiilor locale atinse şi condiţiilor
locale fizico -chimice, care pot influenţa activitatea globală a medicamentului la nivelul locului de
a dministrare .
Conform EUCAST ( European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Comitetul european
pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene) au fost definite următoarele valori critice pentru
azitromicină:
- Haemophilus influenzae : S ≤ 0,12 mg/l şi R > 4 mg/l
- Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l
- Neisseria g onorrhoeae : S ≤ 0,25 mg/l şi R > 0,5 mg/l
- Staphylococcus spp: S ≤ 1,0 mg/l şi R > 2,0 mg/l
- Streptococcus pneumoniae : S ≤ 0,25 mg/l şi R > 0,5 mg/l
- Streptococcus A, B, C, G : S ≤ 0,25 mg/l şi R > 0,5 mg/l
*spp include toate speciile acestui gen
Pentru alte specii, EUCAST permite ca eritromicina să poată fi utilizată pentru determinarea
sensibilităţii bacteriilor enumerate la azitromicină.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de aria geografică şi în timp pentru speciile
selectate, fiind n ecesare informaţii despre rezistenţa locală, în special pentru tratamentul infecţiilor
severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, când prevalenţa locală a rezistenţei este
de aşa natură încât utilitatea antibioticului este discutabilă , cel puţin în anumite tipuri de infecţii.
Tabel: Spectrul antibacterian al azitromicinei pentru specii bacteriene relevante pentru indicaţii
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină şi sensibil la meticilină)
Staphylococcus coagulazo-negativ, (rezistent la meticilină şi sensibil la
meticilină)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococci viridans
Streptococcus agalactiae
Streptococcus de grup G
Microorganisme cu rezistenţă înnăscută
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Corynebacterium spp.
Enterococcus faecium
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
Enterobacteriaceae
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Moraxella (Branhamella) catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae1
Haemophilus influenzae$
Haemophilus parainfluenzae$
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis*
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate constitui o problemă
6
* Eficacitatea clinică este demonstrată de mic roorganisme sensibile izolate pentru indicaţiile
aprobate.
$ Sensibilitate naturală intermediară
1 Conjunctivita provocată de Neisseria gonorrhoeae necesită tratament sistemic (vezi pct. 4.4).
Informaţii provenite din studiile clinice
- Conjunctivită tra homatoasă provocată de Chlamydia trachomatis
Azyter a fost evaluat într -un studiu cu durat a de două luni, randomizat, în dublu- orb, care a
comparat Azyter cu o doză unică orală de azitromicină pentru tratamentul trahomului la 670 de
copii (cu vârsta cupri nsă între 1 şi 10 ani). Variabila privind eficacitatea primară a fost
reprezentată de vindecarea clinică în ziua 60, şi anume trahom folicular (TF) de grad 0 (pe scala
OMS de clasificare simpli ficată). În ziua 60, frecvenţa vindecării clinice cu Azyter adm inistrat
sub formă de instilaţii de două ori pe zi, timp de 3 zile (96,3%) nu a fost inferioară celei cu
azitromicină orală (96,6%).
Eficacitatea clinică a Azyter -ului (instilat de două ori pe zi timp de 3 zile) în tratamentul curativ
şi profilactic de masă al trahomului la o întreagă populaţie (începând cu nou- născuţii) dintr-un
distric t din nordul Camerunului (112000 subiecţi) a fost evaluată într -un studiu multicentric,
deschis, cu un singur braţ, de faza IV. Au fost efectuate trei perioade anu ale de tr atament.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost prevalenţa trahomului activ, de exemplu,
inflama ţia trahomatoasă foliculară sau inflamaţia trahomatoasă intensă (TF+TI0 sau TF+TI+).
În scopul analizei, evaluarea clinică a trahomului a fost realizată în fiecare an pe un eşantion de
2400 de copii cu vârsta între 1 şi 10 ani, selectaţi folosind o metodă de eşantionare aleatorie de
grup. Prevalenţa trahomului activ (TF+TI0 sau TF+TI+) a fost de 31,1% în anul 0 (înaintea
instilărilor de Azyter) şi a scăzut la 6,3% în anul 1, 3,1% în anul 2 şi 3,1% în anul 3. La nivelul
întregii populaţii, nu au apărut reacţii adverse grave legate de studiul clinic.
− Conjunctivită bacteriană purulentă
Azyter a fost evaluat într -un studiu randomizat, orb pentr u investigator, care a comparat Azyter,
instilat de două ori pe zi, timp de 3 zile, cu tobramicină 0,3% sub formă de picături oftalmice,
instilată la fiecare două ore, timp de 2 zile, apoi de patru ori pe zi, timp de 5 zile, pentru
tratamentul conjunctivit ei bacteriene purulente la 1043 pacienţi (grupul cu intenţie de tratament),
incluzând 109 copii cu vârsta de cel mult 11 ani, dintre care 5 erau nou- născuţi (cu vârsta
cuprinsă între 0 şi 27 de zile) şi 38 sugari şi copii mici (cu vârsta cuprinsă între 28 de zile şi 23
de luni). În grupul cu tratament conform protocolului (n=471) nu au existat nou- născuţi şi numai
16 sugari şi copii mici. Studiul clinic a fost efectuat în diferite zone din Europa, Africa de Nord
şi India. Variabila de eficacitate primară a fost vindecarea clinică în ziua a 9-a în grupul cu
tratament conform protocolului, definită prin scorul 0 atât în ceea ce priveşte infecţia
conjunctivală bulbară cât şi secreţia purulentă. În ziua a 9 -a, frecvenţa de vindecare clinică cu
Azyter (87,8%) nu a fost inferioară celei obţinute cu tobramicină (89,4%) . Frecvenţa de
vindecare microbiologică în cazul Azyter a fost comparabilă cu cea a tobramicinei.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Azyter la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani a fost
demonstrată în cadrul unui studiu clinic randomizat, mascat pentru investigator, care a comparat
Azyter cu tobramicina la 282 de pacienţi diagnosticaţi cu conjunctivită bacteriană purulent ă
(incluzând 148 de pacienţi în subgrupa de vârstă 0- 24 de luni). Pacienţii au fost trataţi fie cu
Azyter, instilat de două ori pe zi, fie cu tobramicină 0,3%, picături oftalmice, instilată la f iecare
două ore timp de 2 zile i ar apoi de patru ori pe zi timp de 5 zile. Criteriul principal de evaluare a
eficac ităţii a fost vindecarea clinică a ochiului cel mai afectat la ziua 3 în cazul pacienţilor care
la ziua zero prezentau culturi bacteriene. S -a demonstrat că vindecarea clinică a ochiului cel mai
afectat la ziua 3 a fost semnificativ superioară în cazul Azy ter (47%) faţă de tobramicină (28%).
La ziua 7, 89% din pacienţii trataţi cu Azyter erau vindecaţi, faţă de 78% dintre cei trataţi cu
tobramicină. Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament din punctul de
vedere al evoluţiei bac teriologice la ziua 7.
Ayzter (instilat de două ori pe zi timp de 3 zile) a fost bine tolerat la toate grupele de vârstă în
cadrul acestui studiu de largi dimensiuni la copii şi adolescenţi. Reacţiile adverse observate la
7
pacienţii pediatrici au reprezentat un subset al celor observate anterior la adulţi; nu au fost
identificate reacţii adverse noi la copii. Mai mult de cât atât, nu au fost observate modele de
riscuri clinice specifice grupelor de vârstă. Durata scurtă a tratamentului cu azitromicină 1,5%,
numărul redus de instilaţii necesare şi uşurinţa instilării la copii au fost apreciate pozitiv atât de
copii cât şi de părinţii acestora.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Az itromicina nu a fost detectată în sângele pacienţilor cu conjunctivită bacteriană , după
instilarea Azyter în doză recomandată (limită de detecţie: 0,0002 µg/ml de plasmă).
Copii şi adolescenţi
Studiile farmacocinetice au fost efectuate doar la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animale, azitromicina a provocat fosfolipidoză reversibilă. Acest efect a fost observat după
expuneri orale de aproximativ 300 de ori mai mari faţă de expunerea maximă la om după
administrarea oftalmică, indicând o relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică.
Investigaţiile electrofiziologice au demon strat că azitromicina prelungeşte intervalul QT.
Potenţialul carcinogen
Nu s -au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen.
Potenţialul mutagen
Nu există dovezi privind potenţialul de apariţie a mutaţiilor genetice şi cromozomiale în
modelele de testare in vivo şi in vitro .
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu s -au observat efecte teratogene în studiile privind embriotoxicitatea la şobolani, după
administrarea orală a azitromicinei. La şobolani, dozele de az itromicină de 100 şi 200 mg/kg şi
zi au dus la întârzieri uşoare în osificarea fetală şi în creşterea ponderală maternă. În studiile
peri - şi postnatale la şobolani s -au observat retardări uşoare în urma tratamentului cu
azitromicină în doze egale cu şi ma i mari de 50 mg/kg şi zi. Aceste efecte s -au observ at după
administrarea orală, la expuneri de 100 de ori mai mari faţă de expunerea maximă la om, după
administrarea oftalmică. Datorită limitei de siguranţă crescute, aceste constatări nu reprezintă un
risc relevant asupra funcţiei de reproducere la om.
Toxicitate oculară
Administrarea oftalmică a Azyter picături oftalmice la animale, de două sau de trei ori pe zi , pe
parcursul a 28 de zile, nu a demonstrat niciun efect toxic local sau sistemic.
6. PROPRI ETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Trigliceride cu lanţ mediu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
8
După deschiderea recipientului unidoză, picăturile oftalmice, soluţie trebuie utilizate imediat.
Eliminaţ i recipientul unidoză deschis imediat după prima utilizare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra recipientele unidoză în plicuri pentru a fi protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajul ui
Recipient unidoză din polietilenă cu densitate joasă, fiecare conţinând 0,25 g, introdus într -un
plic.
Mărimea ambalajului: cutie cu şase recipiente unidoză.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LABORATOIRES THEA
12, rue Louis Blériot
63017 CLERMONT -FERRAND CEDEX 2
FRANŢA
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5881/ 2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autoriza ţie Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
