RIVASTIGMINA TORRENT 6 mg
AUTO RIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7068/2014/01- 15 Anexa 2
NR. 7069/2014/01-15
NR. 7070/2014/01-15
NR. 7071/2014/01-15
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIAL Ă A MEDICAMENTULUI
Rivastigmina Torrent 1,5 mg capsule
Rivastigmina Torrent 3 mg capsule
Rivastigmina Torrent 4,5 mg capsule
Rivastigmina Torrent 6 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 1,5 mg , sub form ă de hidrogenotartrat de rivastigmin ă.
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 3 mg , sub form ă de hidrogenotartrat de rivastigmină .
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 4,5 mg , sub form ă de hidrogenotartrat de rivastigmină.
Fiecare capsulă conţine rivastigmin ă 6 mg , sub form ă de hidrogenotartrat de rivastigmină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Rivastigmina Torrent 1,5 mg - capsule opace de culoare galbenă, mărimea 2, care conţin o pulbere de
culoa re albă până la slab gălbui..
Rivastigmina Torrent 3 mg - capsule de culoare portocaliu opac , mărimea 2, care conţin o pulbere de
culoare albă până la slab gălbui.
Rivastigmina Torrent 4,5 mg – capsule de culoare roşie opac , mărimea 2, care conţin o pulbe re de
culoare albă până la slab gălbui.
Rivastigmina Torrent 6 mg – capsule cu capac roşu opac şi corp de culoare portocaliu opac , mărimea
2, care conţin o pulbere de culoare albă până la slab gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trata mentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala
Parkinson idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor
actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza
cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară.
Capsulele trebuie înghiţite întregi.
2
Doza iniţială
1,5 mg de două ori pe zi.
Stabilirea dozei
Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două
săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri
ulterioare ale do zei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a
dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza
respectivă.
Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri
abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor
extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministra rea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică
trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.
Doza de întreţinere
Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim,
pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este
de 6 mg de două ori pe zi.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii
trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de
întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s -a modificat în mod
favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.
Răspunsul indivi dual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un
efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo -controlate cu o durată mai mare de 6 luni.
Re -iniţierea tratamentului
Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg
de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la
moderată. Cu toate acestea, ca urmare a expunerii crescute la aceste grupe, recomandările pentru
stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală trebuie urmate cu stricteţe deoarece pacienţii
cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică semnificativ e cli nic pot prezenta mai multe reacţii
adverse. Pacienţii cu insuficien ţă hepatică severă nu au fost incluşi în studii (vezi pct. 4.4 şi 5.2 ).
Copii şi adolescenţi
Nu există nicio utilizare relevantă a rivastigminei la copii cu vârsta între 0 şi 18 de ani în tratamentul
demenţei Alzheimer.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacien ții cu hipersensibilitate cunoscută la
substan ţa activă, rivastigmină, al ţi deriva ţi carbamaţ i sau la oricare dintre excipien ţii enumera ţi la pct.
6.1 utiliza ţi în procesul de fabricaţie .
Antecedente de reacţ ii la locul de aplicare sugestive pentru dermatită alergică de contact, în cazul
utilizării plasturilor care conţin rivastigmină (vezi pct. 4.4).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este
întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce
posibilitatea apariţiei r eacţiilor adverse (de exemplu vărsături).
În cazul utilizării de plasturi care conţin rivastigmină pot să apară reacţii la nivelul locului de
administrare, de regulă de intensitate uşoară sau moderată. Aceste reacţii nu reprezintă ele însele un
indicator de sensibilizare la tratament. Totuşi, utilizarea de plasturi care conţin rivastigmină poate
determina de rmatită de contact de etiologie alergică.
Dermatita de contact de etiologie alergică trebuie suspectată dacă reacţiile de la nivelul locului de
admin istrare se extind dincolo de aria plasturelui, dacă există reacţii locale mai intense (de exemplu,
eritem care evoluează, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomatologia nu se ameliorează în decurs de
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste caz uri, tratamentul trebuie înt re rupt (vezi pct. 4.3)
Pacienţii care dezvoltă reacţii la nivelul locului de administrare , sugestive pentru dermatită de contact
alergică indusă de rivastigmina conţinută în plasturi şi care necesită tratament cu rivastigmină pot fi
trecuţi la administrarea orală după negativarea testelor alergice şi sub supraveghere medicală strictă.
Este posibil ca anumiţi pacienţi cu reacţii de sensibilizare la rivastigmină după expunerea la plasturii
care conţin rivastigmină să nu poată să utilizeze rivastigmină în nicio formă farmaceutică.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat reacţii de
hipersensibilitate cutanat ă diseminate la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de
administrar e (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratament ul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacien ţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie instrui ţi în mod corespunzător.
Stabilirea dozei: r eacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu
demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu
demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să
răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, tratamentul cu Rivastigmina Torrent a fost întrerupt
(vezi pct. 4.8).
Tulburările gastro -intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile pot să apară în special la începutul
tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8) . Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei.
La p acienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare induse de vărsături sau diaree
prelungită abordarea terapeutică constă în administrarea intravenoa să de lich ide şi în reducerea dozei
sau întreruperea admi nistrării, în cazul în care acestea sunt recunoscute şi tratate prompt.
Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv
rivastigmina, au fost asociaţi cu scăder ea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie
monitorizată greutatea pacientului.
În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale
dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la
doze mari de rivastigmină.
Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină paci enţilor cu boală de nod sinusal
sau tulburări de conducere (bloc sino- atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la
tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.
4
Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli
pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă
prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de afecţiuni .
Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată
bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul
cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate
crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).
Aceste evenimente au dus la întreruperea administrări i rivastigminei în unele cazuri (de exemplu
întreruperi determinate de tremor 1,7% în grupul de tratament cu rivastigmină, comparativ cu 0% în
grupul la care s -a administrat placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea
clinică.
Grup e speciale de pacien ţi
Pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică semnificativ e clinic pot prezenta mai multe
reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost incluşi în
studi i. Cu toate acestea, rivastigmina poate fi utilizată la acest grup de pacienţi şi este necesară
monitorizarea atentă.
Pacienţii cu greutatea sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi poate fi mult mai probabil sa
întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adv erse.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dac ă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este modific ată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamen te sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcin ă
Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii le
peri/postnatale efectuate la şobolan, s -a observat o creştere a perioadei de gestaţie. Rivastigmina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile trata te cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
5
Fertilitate
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu
excepţia dozelor care au indus toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi
somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o
influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicu le sau de a folosi utilaje. Astfel,
capacitatea pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
complexe trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului d e siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro -intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi
vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s -a observat că femeile sunt
mai predispuse decât bărbaţii la reacţ ii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt clasificate conform MedDRA, pe sistem e, aparate şi
organe şi în funcţie de categoriile de frecvenţă. Categoriil e de frecvenţă sunt definite utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 ş i <1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile).
Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost observate la pacienţii cu demenţă
Alzheimer trata ţi cu rivastigmin ă.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Foarte rare
Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Anorexie
Frecvenţă necunoscută
Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
Frecvenţă n ecunoscută
Agitaţie
Confuzie
Anxietate
Insomnie
Depresie
Halucinaţii
Agresi vitate
N elinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Ameţeli
Cefalee
Somnolenţă
Tremor
Sincopă
Convulsii
6
Foarte rare Simptome extrapiramidale (inclusiv agravare a bolii
Parkinson)
Tulburări cardiace
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă necunoscută
Angină pectorală
Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio- ventricular,
fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Foarte rare
Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Frecv ente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă necunoscută
Greaţă
Vărsături
Diaree
Dureri abdominale şi dispepsie
Ulcer gastric şi duodenal
Hemoragie gastro -intestinală
Pancreatită
Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente
Rare
Frecvenţă necunoscută
Hiperhidroză
Erupţii cutanate
Prurit
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Oboseală şi astenie
Stare generală de rău
Cădere accidentală
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fo st observate în cazul utilizării formei farmaceutic e de
plasturi transdermici care conţin rivastigmină : delir, febră, reducere a apetitului alimentar, incontinenţă
urinară (frecvente) , hiperactivit ate psihomotor ie (m ai puţin frecvente ), eritem, urticari e, erupţie
ve ziculară, dermatită alergică ( cu frecvenţă necunoscută ).
Tabelul 2 cuprinde reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la pacien ţi cu
demen ţă asociată bolii Parkinson, trataţ i cu rivastigmină în forma farmaceutică de capsule.
Tabelul 2
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit alimentar scăzut
Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Anxietate
Halucinaţii vizuale
Depresie
Agitaţie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
7
Foarte frecvente Tremor
Frecvente Ameţeli
Somnolenţă
Cefalee
Agravare a bolii Parkinson
Bradichinezie
Dischinezie
Hipochinezie
Rigiditate în roată dinţată
Mai puţin frecvente Distonie
Tulburări cardiace
Frecvente Bradicardie,
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială
Bloc atrio-ventricular
Cu frecvenţă necunoscută Boală a nodului sinusal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Vărsături
Frecvente Diaree
Dureri abdominale şi dispepsie
Hipersecreţie salivară
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hiperhidroză
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Căderi
Frecvente Oboseală şi astenie
Tulburări de mers
Mers caracteristic bolii Parkinson
Următoarea reac ţi e adversă suplimentar ă a fost observat ă într -un studiu efectuat la pacienţi cu demen ţă
asociată bolii Parkinson, trata ţi cu rivastigmină în forma farmaceutică de plasturi transdermici: agita ţie
( frecvente).
Tabelul 3 prezintă numărul şi procentul de pacienţi din studiul clinic specific cu dur ata de 24 de
săptămâni realizat cu rivastigmina la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente
adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.
Tabelul 3
Evenimente adverse pre- definite care pot reflecta
agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu
demenţă asociată bolii Parkinson
Rivastigmină
n (%) Placebo n (%)
Total pacienţi studiaţi
Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite
362 (100)
99 (27,3)
179 (100)
28 (15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Căderi 21 (5,8) 11 (6,1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0
Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipochinezie 1 (0,3) 0
8
Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0
Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)
Tulburări de mers 5 (1,4) 0
Rigiditate musculară 1 (0,3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0
Frisoane 1 (0,3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0
Rap ortarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom
şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au
apărut, el e au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea,
datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să
apară bradicardie şi/sau sincopă. Într -un singur caz s -a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul
de întreţinere, pacientul şi -a revenit complet în 24 ore.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximati v 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.
Dac ă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei
doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându- se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor d e acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, despre care se
presupune că facilitează neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei
eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un ef ect de
ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii
Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntari i bărbaţi tineri, sănătoşi, administrarea orală a unei doze de
3 mg a scăzut activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore
după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea
efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către
rivastigmină a fost dependentă de valoarea doz ei, în intervalul de până la 6 mg, administrată de două
9
ori pe zi, aceasta fiind cea mai mare doză testată. I nhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la
14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,
specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni.
Acestea includ ADAS -Cog. ( (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale- evaluarea
funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC -Plus ( Clinician’s Interview Based Impression of
Change -Plus - o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include
informaţii de la însoţitor) şi PDS ( Progressive Deterioration Scale - o evaluare standardizată pe baza
informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii
zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt
cumpărături le, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în
activităţi legate de finanţe, etc.).
Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini -Mintal State Examination - examinare a stării
psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.
În ta belul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic,
obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26
de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheime r uşoară spre moderat-severă. În aceste studii,
ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul
ADASCog, ameliorare la testul CIBIC -Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.
În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a
răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS -Cog, fără înrăutăţire la
testul CIBIC -Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pe ntru cei care au răspuns la
tratament, în grupul cu administrare de 6- 12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este
important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a
rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.
Tabelul 4
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmina 6–
12 mg N=473
Placebo
N=472
Rivastigmina 6–
12 mg N=379
Placebo
N=444
ADAS-Cog: ameliorare de
cel puţin 4 puncte
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel
puţin 10%
26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte
pentru ADAS-Cog fără
înrăutăţirea CIBIC -Plus şi
PDS
10* 6 12** 6
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într -un studio
principal, multicentric, dublu- orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza s a de extensie deschisă
de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini -Mintal State
Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente
care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se
poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS -Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei
cognitive şi determinarea globală ADCS -CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study -Clinician ’s
10
Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de
schimbare a clinicianului).
Tabelul 5
Demenţa asociată
bolii
Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmina
ADAS-Cog
Placebo
ADCS-CGIC
Rivastigmina
ADCS-CGIC
Placebo
Populaţia ITT +
RDO
(n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială
medie ± DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
Nd
3,8 ± 1,4
Nd
4,3 ± 1,5
Diferenţa
tratamentului ajusta
Valoarea p
comparativ cu
placebo
2,881
<0,0011
nd
0,0071
Populaţia ITT -
LOCF
(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială
medie ± DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
nd
3,7 ± 1,4
nd
4,3 ± 1,5
Diferenţa
tratamentului ajusta
Valoarea p
comparativ cu
placebo
3,541
<0,0011
nd
<0,0012
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS -Cog iniţial drept covaria nt. O
modificare pozitivă indică îmbunătăţire.
2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren
ITT: Intent -To -Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată
Deşi un efect al tratamentu lui a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat
faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de
pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un e fect mai puternic al
tratamentului a fost observat la acei pacienţi cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).
Tabelul 6
Demenţa asociată bolii
Parkinson
ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog
Rivastigmina Placebo Rivastigmina Placebo
Pacienţi cu halucinaţii
vizuale
Pacienţi fără halucinaţii
vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ± DS 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
11
Diferenţa tratamentului
ajustat
4,271 2,091
Valoarea p comparativ cu
placebo
0,0021 0,0151
Pacienţi cu demenţă moderată
(MMSE 10- 17)
Pacienţi cu demenţă uşoară
(MMSE 18-24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ± DS
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
-33,7 ± 10,3
1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
Diferenţa tratamentului
ajustat
Valoarea p comparativ cu
placebo
4,731
0,0021
2,141
0,0101
1 Pe baza ANCOVA cu t ratamentul şi ţara ca factori şi ADAS -Cog iniţial drept covaria nt. O
modificare pozitivă indică îmbunătăţire.
ITT: Intent -To -Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu rivastigmină la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică (vez i pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi ).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ
1 oră. Ca urmare a interacţiunii di ntre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii
este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea
absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună
cu alimente întârzie absorbţia (t
max) cu 90 minute , scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.
Distribuţie
Legarea de proteine le plasmatice a rivastigminei este de aproximativ 40%. Rivastigmina traversează
rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8- 2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1
oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro ,
acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.
Rivastigmina sau metabolitul de carbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.
12
Vârstnici
Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,
studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că
biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai
mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spr e moderată decât la subiecţii sănătoşi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s -au înregistra t modificări ale C
max şi
ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte
asociate unei acţiuni fa rmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În
studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece
studiile la animale au o anumită sensibilitate.
Rivastigmina nu a avut efecte m utagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.
Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogen al rivastigminei la
doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.
Când s -a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ
echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza
umană maximă, la animale s- a obţinut o doză de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă î n lapte. Studiile cu doze administrate oral,
efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen al rivastigminei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Rivastigmina Torrent 1,5 mg capsule
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
Apă purificată
Rivastigmina Torrent 3 mg capsule
Conţinutul capsul ei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
13
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
Apă purificată
Rivastigmina Torrent 4,5 mg cap sule
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
Apă purificată
Rivastig mina Torrent 6 mg capsule
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC /PVDC cu folie de acoperire din aluminiu .
14
Rivastigmina Torrent este disponibil în ambalaje de 2, 4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100,
112 şi 120 capsule .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Str. Ştirbei Vodă nr. 36, Etaj 2, Biroul A.
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7068/201 4/01-15
7069/201 4/01-15
7070/201 4/01-15
7071/201 4/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Octo mbrie 2014
10. DATA REVIZUI RII TEXTULUI
Octombrie 2014
AUTO RIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7068/2014/01- 15 Anexa 2
NR. 7069/2014/01-15
NR. 7070/2014/01-15
NR. 7071/2014/01-15
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIAL Ă A MEDICAMENTULUI
Rivastigmina Torrent 1,5 mg capsule
Rivastigmina Torrent 3 mg capsule
Rivastigmina Torrent 4,5 mg capsule
Rivastigmina Torrent 6 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 1,5 mg , sub form ă de hidrogenotartrat de rivastigmin ă.
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 3 mg , sub form ă de hidrogenotartrat de rivastigmină .
Fiecare capsulă conţine rivastigmină 4,5 mg , sub form ă de hidrogenotartrat de rivastigmină.
Fiecare capsulă conţine rivastigmin ă 6 mg , sub form ă de hidrogenotartrat de rivastigmină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Rivastigmina Torrent 1,5 mg - capsule opace de culoare galbenă, mărimea 2, care conţin o pulbere de
culoa re albă până la slab gălbui..
Rivastigmina Torrent 3 mg - capsule de culoare portocaliu opac , mărimea 2, care conţin o pulbere de
culoare albă până la slab gălbui.
Rivastigmina Torrent 4,5 mg – capsule de culoare roşie opac , mărimea 2, care conţin o pulbe re de
culoare albă până la slab gălbui.
Rivastigmina Torrent 6 mg – capsule cu capac roşu opac şi corp de culoare portocaliu opac , mărimea
2, care conţin o pulbere de culoare albă până la slab gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trata mentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala
Parkinson idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor
actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza
cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară.
Capsulele trebuie înghiţite întregi.
2
Doza iniţială
1,5 mg de două ori pe zi.
Stabilirea dozei
Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două
săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri
ulterioare ale do zei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a
dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza
respectivă.
Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri
abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor
extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministra rea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică
trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.
Doza de întreţinere
Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim,
pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este
de 6 mg de două ori pe zi.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii
trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de
întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s -a modificat în mod
favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.
Răspunsul indivi dual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un
efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo -controlate cu o durată mai mare de 6 luni.
Re -iniţierea tratamentului
Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg
de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la
moderată. Cu toate acestea, ca urmare a expunerii crescute la aceste grupe, recomandările pentru
stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală trebuie urmate cu stricteţe deoarece pacienţii
cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică semnificativ e cli nic pot prezenta mai multe reacţii
adverse. Pacienţii cu insuficien ţă hepatică severă nu au fost incluşi în studii (vezi pct. 4.4 şi 5.2 ).
Copii şi adolescenţi
Nu există nicio utilizare relevantă a rivastigminei la copii cu vârsta între 0 şi 18 de ani în tratamentul
demenţei Alzheimer.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacien ții cu hipersensibilitate cunoscută la
substan ţa activă, rivastigmină, al ţi deriva ţi carbamaţ i sau la oricare dintre excipien ţii enumera ţi la pct.
6.1 utiliza ţi în procesul de fabricaţie .
Antecedente de reacţ ii la locul de aplicare sugestive pentru dermatită alergică de contact, în cazul
utilizării plasturilor care conţin rivastigmină (vezi pct. 4.4).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este
întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce
posibilitatea apariţiei r eacţiilor adverse (de exemplu vărsături).
În cazul utilizării de plasturi care conţin rivastigmină pot să apară reacţii la nivelul locului de
administrare, de regulă de intensitate uşoară sau moderată. Aceste reacţii nu reprezintă ele însele un
indicator de sensibilizare la tratament. Totuşi, utilizarea de plasturi care conţin rivastigmină poate
determina de rmatită de contact de etiologie alergică.
Dermatita de contact de etiologie alergică trebuie suspectată dacă reacţiile de la nivelul locului de
admin istrare se extind dincolo de aria plasturelui, dacă există reacţii locale mai intense (de exemplu,
eritem care evoluează, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomatologia nu se ameliorează în decurs de
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste caz uri, tratamentul trebuie înt re rupt (vezi pct. 4.3)
Pacienţii care dezvoltă reacţii la nivelul locului de administrare , sugestive pentru dermatită de contact
alergică indusă de rivastigmina conţinută în plasturi şi care necesită tratament cu rivastigmină pot fi
trecuţi la administrarea orală după negativarea testelor alergice şi sub supraveghere medicală strictă.
Este posibil ca anumiţi pacienţi cu reacţii de sensibilizare la rivastigmină după expunerea la plasturii
care conţin rivastigmină să nu poată să utilizeze rivastigmină în nicio formă farmaceutică.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat reacţii de
hipersensibilitate cutanat ă diseminate la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de
administrar e (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratament ul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacien ţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie instrui ţi în mod corespunzător.
Stabilirea dozei: r eacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu
demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu
demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să
răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, tratamentul cu Rivastigmina Torrent a fost întrerupt
(vezi pct. 4.8).
Tulburările gastro -intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile pot să apară în special la începutul
tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8) . Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei.
La p acienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare induse de vărsături sau diaree
prelungită abordarea terapeutică constă în administrarea intravenoa să de lich ide şi în reducerea dozei
sau întreruperea admi nistrării, în cazul în care acestea sunt recunoscute şi tratate prompt.
Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv
rivastigmina, au fost asociaţi cu scăder ea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie
monitorizată greutatea pacientului.
În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale
dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la
doze mari de rivastigmină.
Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină paci enţilor cu boală de nod sinusal
sau tulburări de conducere (bloc sino- atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la
tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.
4
Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli
pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă
prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de afecţiuni .
Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată
bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul
cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate
crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).
Aceste evenimente au dus la întreruperea administrări i rivastigminei în unele cazuri (de exemplu
întreruperi determinate de tremor 1,7% în grupul de tratament cu rivastigmină, comparativ cu 0% în
grupul la care s -a administrat placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea
clinică.
Grup e speciale de pacien ţi
Pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică semnificativ e clinic pot prezenta mai multe
reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost incluşi în
studi i. Cu toate acestea, rivastigmina poate fi utilizată la acest grup de pacienţi şi este necesară
monitorizarea atentă.
Pacienţii cu greutatea sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi poate fi mult mai probabil sa
întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adv erse.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dac ă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este modific ată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamen te sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcin ă
Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii le
peri/postnatale efectuate la şobolan, s -a observat o creştere a perioadei de gestaţie. Rivastigmina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile trata te cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
5
Fertilitate
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu
excepţia dozelor care au indus toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi
somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o
influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicu le sau de a folosi utilaje. Astfel,
capacitatea pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
complexe trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului d e siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro -intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi
vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s -a observat că femeile sunt
mai predispuse decât bărbaţii la reacţ ii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt clasificate conform MedDRA, pe sistem e, aparate şi
organe şi în funcţie de categoriile de frecvenţă. Categoriil e de frecvenţă sunt definite utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 ş i <1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile).
Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost observate la pacienţii cu demenţă
Alzheimer trata ţi cu rivastigmin ă.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Foarte rare
Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Anorexie
Frecvenţă necunoscută
Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
Frecvenţă n ecunoscută
Agitaţie
Confuzie
Anxietate
Insomnie
Depresie
Halucinaţii
Agresi vitate
N elinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Ameţeli
Cefalee
Somnolenţă
Tremor
Sincopă
Convulsii
6
Foarte rare Simptome extrapiramidale (inclusiv agravare a bolii
Parkinson)
Tulburări cardiace
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă necunoscută
Angină pectorală
Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio- ventricular,
fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Foarte rare
Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Frecv ente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă necunoscută
Greaţă
Vărsături
Diaree
Dureri abdominale şi dispepsie
Ulcer gastric şi duodenal
Hemoragie gastro -intestinală
Pancreatită
Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente
Rare
Frecvenţă necunoscută
Hiperhidroză
Erupţii cutanate
Prurit
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Oboseală şi astenie
Stare generală de rău
Cădere accidentală
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fo st observate în cazul utilizării formei farmaceutic e de
plasturi transdermici care conţin rivastigmină : delir, febră, reducere a apetitului alimentar, incontinenţă
urinară (frecvente) , hiperactivit ate psihomotor ie (m ai puţin frecvente ), eritem, urticari e, erupţie
ve ziculară, dermatită alergică ( cu frecvenţă necunoscută ).
Tabelul 2 cuprinde reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la pacien ţi cu
demen ţă asociată bolii Parkinson, trataţ i cu rivastigmină în forma farmaceutică de capsule.
Tabelul 2
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit alimentar scăzut
Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Anxietate
Halucinaţii vizuale
Depresie
Agitaţie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
7
Foarte frecvente Tremor
Frecvente Ameţeli
Somnolenţă
Cefalee
Agravare a bolii Parkinson
Bradichinezie
Dischinezie
Hipochinezie
Rigiditate în roată dinţată
Mai puţin frecvente Distonie
Tulburări cardiace
Frecvente Bradicardie,
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială
Bloc atrio-ventricular
Cu frecvenţă necunoscută Boală a nodului sinusal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Vărsături
Frecvente Diaree
Dureri abdominale şi dispepsie
Hipersecreţie salivară
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hiperhidroză
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Căderi
Frecvente Oboseală şi astenie
Tulburări de mers
Mers caracteristic bolii Parkinson
Următoarea reac ţi e adversă suplimentar ă a fost observat ă într -un studiu efectuat la pacienţi cu demen ţă
asociată bolii Parkinson, trata ţi cu rivastigmină în forma farmaceutică de plasturi transdermici: agita ţie
( frecvente).
Tabelul 3 prezintă numărul şi procentul de pacienţi din studiul clinic specific cu dur ata de 24 de
săptămâni realizat cu rivastigmina la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente
adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.
Tabelul 3
Evenimente adverse pre- definite care pot reflecta
agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu
demenţă asociată bolii Parkinson
Rivastigmină
n (%) Placebo n (%)
Total pacienţi studiaţi
Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite
362 (100)
99 (27,3)
179 (100)
28 (15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Căderi 21 (5,8) 11 (6,1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0
Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipochinezie 1 (0,3) 0
8
Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0
Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)
Tulburări de mers 5 (1,4) 0
Rigiditate musculară 1 (0,3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0
Frisoane 1 (0,3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0
Rap ortarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom
şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au
apărut, el e au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea,
datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să
apară bradicardie şi/sau sincopă. Într -un singur caz s -a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul
de întreţinere, pacientul şi -a revenit complet în 24 ore.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximati v 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.
Dac ă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei
doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându- se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor d e acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, despre care se
presupune că facilitează neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei
eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un ef ect de
ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii
Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntari i bărbaţi tineri, sănătoşi, administrarea orală a unei doze de
3 mg a scăzut activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore
după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea
efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către
rivastigmină a fost dependentă de valoarea doz ei, în intervalul de până la 6 mg, administrată de două
9
ori pe zi, aceasta fiind cea mai mare doză testată. I nhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la
14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,
specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni.
Acestea includ ADAS -Cog. ( (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale- evaluarea
funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC -Plus ( Clinician’s Interview Based Impression of
Change -Plus - o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include
informaţii de la însoţitor) şi PDS ( Progressive Deterioration Scale - o evaluare standardizată pe baza
informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii
zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt
cumpărături le, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în
activităţi legate de finanţe, etc.).
Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini -Mintal State Examination - examinare a stării
psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.
În ta belul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic,
obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26
de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheime r uşoară spre moderat-severă. În aceste studii,
ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul
ADASCog, ameliorare la testul CIBIC -Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.
În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a
răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS -Cog, fără înrăutăţire la
testul CIBIC -Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pe ntru cei care au răspuns la
tratament, în grupul cu administrare de 6- 12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este
important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a
rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.
Tabelul 4
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmina 6–
12 mg N=473
Placebo
N=472
Rivastigmina 6–
12 mg N=379
Placebo
N=444
ADAS-Cog: ameliorare de
cel puţin 4 puncte
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel
puţin 10%
26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte
pentru ADAS-Cog fără
înrăutăţirea CIBIC -Plus şi
PDS
10* 6 12** 6
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într -un studio
principal, multicentric, dublu- orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza s a de extensie deschisă
de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini -Mintal State
Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente
care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se
poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS -Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei
cognitive şi determinarea globală ADCS -CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study -Clinician ’s
10
Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de
schimbare a clinicianului).
Tabelul 5
Demenţa asociată
bolii
Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmina
ADAS-Cog
Placebo
ADCS-CGIC
Rivastigmina
ADCS-CGIC
Placebo
Populaţia ITT +
RDO
(n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială
medie ± DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
Nd
3,8 ± 1,4
Nd
4,3 ± 1,5
Diferenţa
tratamentului ajusta
Valoarea p
comparativ cu
placebo
2,881
<0,0011
nd
0,0071
Populaţia ITT -
LOCF
(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială
medie ± DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
nd
3,7 ± 1,4
nd
4,3 ± 1,5
Diferenţa
tratamentului ajusta
Valoarea p
comparativ cu
placebo
3,541
<0,0011
nd
<0,0012
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS -Cog iniţial drept covaria nt. O
modificare pozitivă indică îmbunătăţire.
2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren
ITT: Intent -To -Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată
Deşi un efect al tratamentu lui a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat
faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de
pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un e fect mai puternic al
tratamentului a fost observat la acei pacienţi cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).
Tabelul 6
Demenţa asociată bolii
Parkinson
ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog
Rivastigmina Placebo Rivastigmina Placebo
Pacienţi cu halucinaţii
vizuale
Pacienţi fără halucinaţii
vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ± DS 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
11
Diferenţa tratamentului
ajustat
4,271 2,091
Valoarea p comparativ cu
placebo
0,0021 0,0151
Pacienţi cu demenţă moderată
(MMSE 10- 17)
Pacienţi cu demenţă uşoară
(MMSE 18-24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ± DS
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
-33,7 ± 10,3
1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
Diferenţa tratamentului
ajustat
Valoarea p comparativ cu
placebo
4,731
0,0021
2,141
0,0101
1 Pe baza ANCOVA cu t ratamentul şi ţara ca factori şi ADAS -Cog iniţial drept covaria nt. O
modificare pozitivă indică îmbunătăţire.
ITT: Intent -To -Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu rivastigmină la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică (vez i pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi ).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ
1 oră. Ca urmare a interacţiunii di ntre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii
este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea
absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună
cu alimente întârzie absorbţia (t
max) cu 90 minute , scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.
Distribuţie
Legarea de proteine le plasmatice a rivastigminei este de aproximativ 40%. Rivastigmina traversează
rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8- 2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1
oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro ,
acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.
Rivastigmina sau metabolitul de carbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.
12
Vârstnici
Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,
studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că
biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai
mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spr e moderată decât la subiecţii sănătoşi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s -au înregistra t modificări ale C
max şi
ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte
asociate unei acţiuni fa rmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În
studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece
studiile la animale au o anumită sensibilitate.
Rivastigmina nu a avut efecte m utagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.
Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogen al rivastigminei la
doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.
Când s -a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ
echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza
umană maximă, la animale s- a obţinut o doză de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă î n lapte. Studiile cu doze administrate oral,
efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen al rivastigminei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Rivastigmina Torrent 1,5 mg capsule
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
Apă purificată
Rivastigmina Torrent 3 mg capsule
Conţinutul capsul ei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
13
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
Apă purificată
Rivastigmina Torrent 4,5 mg cap sule
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
Apă purificată
Rivastig mina Torrent 6 mg capsule
Conţinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC /PVDC cu folie de acoperire din aluminiu .
14
Rivastigmina Torrent este disponibil în ambalaje de 2, 4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100,
112 şi 120 capsule .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Str. Ştirbei Vodă nr. 36, Etaj 2, Biroul A.
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7068/201 4/01-15
7069/201 4/01-15
7070/201 4/01-15
7071/201 4/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Octo mbrie 2014
10. DATA REVIZUI RII TEXTULUI
Octombrie 2014
