OLANZAPINA TORRENT 7,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
1. Ţineţi banda cu blister de margini şi separaţi o celulă din blister de restul benzii, rupând cu grijă
2. Îndepărtaţi cu grijă folia din partea de jos a celulei.
3. Scoateţi comprimatul din blister fără să forţaţi.
4. Puneţi comprimatul în gură. Comprimatul se va dizolva direct în gură, astfel că va fi uşor de
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeli, acatizia, parkinsonismul, leucopenia,
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor
2. În plus, un studiu de imagistică de tomografie computerizată prin
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapină Torrent 2,5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 7,5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 10 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 15 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 20 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 2,5 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 7,5 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 20 mg.
Olanzapină Torrent 2,5 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 0,6 mg.
Olanzapină Torrent 5 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,2 mg.
Olanzapină Torrent 7,5 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,8 mg.
Olanzapină Torrent 10 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 2,4 mg.
Olanzapină Torrent 15 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 3,6 mg.
Olanzapină Torrent 20 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 4,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 2,5 mg comprimate orodispersabile:
2
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, marcate cu “2,5” pe o faţă şi
netede pe cealaltă faţă.
Olanzapină Torrent 5 mg comprimate orodispersabile
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, cu o linie mediană pe una din feţe
şi marcate cu “5” pe cealaltă faţă.
Olanzapină Torrent 7,5 mg comprimate orodispersabile
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, cu o linie mediană pe una din feţe
şi marcate cu “7,5” pe cealaltă faţă.
Olanzapină Torrent 10 mg comprimate orodispersabile
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, cu o linie mediană pe una din feţe
şi marcate cu “10” pe cealaltă faţă.
Olanzapină Torrent 15 mg comprimate orodispersabile
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, cu o linie mediană pe una din feţe
şi marcate cu “15” pe cealaltă faţă.
Olanzapină Torrent 20 mg comprimate orodispersabile
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, cu o linie mediană pe una din feţe
şi marcate cu “20” pe cealaltă faţă.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
- Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
- Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere
la pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial cu olanzapină.
- Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
- Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al
căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.
Episoade maniacale: doza iniţială este de 15 mg administrată ca doză unică zilnică în monoterapie sau
de 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor, dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu
medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor
modificărilor de dispoziţie.
În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-
20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată efectuate la pacienţii
3
adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi
prolactinei, comparativ cu studiile efectuate la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, atunci când factorii clinici o justifică
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau insuficienţă hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate
fi crescută numai cu prudenţă.
Sex
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei,
comparativ cu bărbaţii.
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători,
comparativ cu fumătorii.
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu prudenţă la
aceşti pacienţi.
(Vezi pct. 4.5 şi 5.2.)
Mod de administrare
Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de
alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a
dozei.
Comprimatele orodispersabile Olanzapină Torrent trebuie introduse în gură, unde se vor dizolva rapid
în salivă, astfel încât comprimatele pot fi înghiţite cu uşurinţă. Este dificil ca un comprimat
orodispersabil să fie îndepărtat din gură în stare intactă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt
fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, comprimatele pot fi
dizolvate într-un pahar plin cu apă sau alte băuturi potrivite (suc de portocale, suc de mere, lapte sau
cafea), chiar înainte de administrare.
Comprimatele orodispersabile care conţin olanzapină au aceeaşi doză şi frecvenţă de administrare a
dozei ca şi drajeele care conţin olanzapină. Comprimatele orodispersabile care conţin olanzapină pot fi
utilizate ca alternativă la drajeele care conţin olanzapină.
Olanzapina este valabilă în două tipuri de ambalaj diferite: împingere prin blister şi blister cu sistem de
desprindere. Pentru blisterele cu sistem de desprindere, vă rugăm să urmați intrucțiunile de mai jos :
1. Ţineţi banda cu blister de margini şi separaţi o celulă din blister de restul benzii, rupând cu grijă
de-a lungul perforaţiilor din jurul său.
2. Îndepărtaţi cu grijă folia din partea de jos a celulei.
3. Scoateţi comprimatul din blister fără să forţaţi.
4. Puneţi comprimatul în gură. Comprimatul se va dizolva direct în gură, astfel că va fi uşor de
înghiţit
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi listaţi la punctul 6.1.
Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau
tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandă la acest grup special de pacienţi,
din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studiile clinice placebo
controlate (cu durată de 6-12 săptămâni) efectuate la pacienţii vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu
psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a observat o creştere de 2 ori a
incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat
placebo (3,5% comparativ cu 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de
olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc
predispozanţi pentru creşterea mortalităţii la această grupă de pacienţi includ vârsta > 65 ani, disfagia,
sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu, pneumonia de aspiraţie sau
de altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de
factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu
olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu
accident vascular cerebral, accident vascular ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o
creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat
placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo
şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta >
75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu
olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii
clinice.
Boală Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei asociată cu agonişti dopaminergici în tratamentul psihozelor la
pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice s-au observat foarte frecvent şi mai frecvent
comparativ cu placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar
olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii
clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente
antiparkinsoniene (agonişti dopaminergici) şi să rămână cu aceleaşi doze de medicamente
antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de
2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de decizia
investigatorului.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, asociată cu utilizarea de medicamente
antipsihotice. Cazuri rare de SNM au fost raportate, de asemenea, la bolnavii trataţi cu olanzapină.
Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterare a stării mintale şi semne
de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii ale tensiunii arteriale, tahicardie, diaforeză şi
aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză)
şi insuficienţă renală acută. Dacă pacientul prezintă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă
inexplicabil febră mare, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice
trebuie întrerupte, inclusiv olanzapina.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
5
Mai puțin frecvent, s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat
preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv câteva cazuri letale (vezi pct. 4.8). În
unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor
predispozant. Se recomandă
o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor
antipsihotice
de exemplu, de măsurare a glicemiei la momentul initial, la 12 săptămâni după începerea
tratamentului cu Olanzapină şi ulterior, anual. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice,
inclusiv Olanzapină Torrent, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de
hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet
zaharat şi pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat trebuie monitorizaţi regulat
pentru detectarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat
de
exemplu, la momentul iniţial, 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului cu Olanzapină şi
ulterior, trimestrial.
Alterări ale lipidelor
În studiile clinice controlate cu placebo au fost observate alterări nedorite ale valorilor lipidelor la
pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările lipidelor trebuie să fie abordate terapeutic
corespunzător, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia
tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi medicamente antipsihotice, inclusiv Olanzapină Torrent, trebuie
monitorizaţi regulat pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor, în concordanţă cu ghidurile
privind utilizarea medicamentelor antipsihotice
de exemplu, la momentul iniţial, la 12 săptămâni după
începerea tratamentului cu Olanzapină şi ulterior, la fiecare 5 ani.
Activitate anticolinergică
Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă
în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte
afecţiuni înrudite.
Funcţie hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor
hepatice, alanin-aminotransferaza (ALAT), aspartat-aminotransferaza (ASAT), în special la începutul
tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT, cu
semne şi simptome de insuficienţă hepatică, cu afecţiuni preexistente asociate cu o rezervă funcţională
hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În caz de valori serice
crescute ale ALAT şi/sau ASAT în timpul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie
luată în considerare reducerea dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme
prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie
întrerupt.
Neutropenie
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori mici ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile,
indiferent de etiologie, la pacienţii cu antecedente de supresie/toxicitate medulară indusă de
medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară determinată de boli concomitente, radioterapie sau
chimioterapie şi la pacienţii cu condiţii hipereozinofilice sau cu boli mieloproliferative. În cazul în
care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat, neutropenia a fost raportată frecvent (vezi
pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (≥ 0.01% şi < 0.1%)
simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.
Interval QT
În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo
prelungirea semnificativ clinică a intervalului QTc (corecţia QT Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisecunde
[msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec)
6
a fost mai puţin frecventă (între 0,1% şi 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor
cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă atunci când
olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special
la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism
Mai puţin frecvent (> 0.1% şi < 1%) s-a raportat asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină
şi tromboembolismul venos. Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos
şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea
factori de risc dobândiţi de tromboembolism venos, toţi factorii de risc posibili de TEV, de exemplu
imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Activitatea generală a SNC
Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă atunci când
medicamentul este administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic.
Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de
efectele agoniştilor dopaminergici direcţi sau indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau
factori de risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă
semnificativ statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar
semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiune arterială posturală
În studiile clinice cu olanzapină efectuate la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiune arterială
posturală. Similar altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la
pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Moarte subită de etiologie cardiacă
În raportările de după punerea pe piaţă a olanzapinei, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă
a fost raportat la pacienţii trataţi cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă,
retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a
fost aproximativ dublu comparativ cu cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu,
riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice, care au fost
incluse într-o analiză globală.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile
efectuate la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse,
incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor
prolactinemiei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi, ca
urmare, acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Fenilalanina
Olanzapină Torrent comprimate orodispersabile conţin aspartam, care este o sursă de fenilalanină.
Poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie.
7
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care influenţează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba
specific această izoenzimă, pot influenţa farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate duce la
scăderea concentraţiei plasmatice a olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a
clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea
clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2
S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a C
max a olanzapinei după administrarea de fluvoxamină a fost de 54% la
femei nefumătoare şi de 77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%,
respectiv de 108%. Trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină la pacienţii
care utilizează fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina. Trebuie luată
în considerare scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, după administrarea orală a acesteia, cu 50
până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina
nu au influenţat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul ca olanzapina să influenţeze alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Ca urmare, nu se aşteaptă o interacţiune specială, ceea ce s-a arătat şi în studiile in vivo, unde nu
s-a observat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice
(reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul
(CYP3A4 şi 2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost administrată în asociere cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei
ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală
Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QT
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
8
Sarcină
Nu există studii adecvate şi bine controlate la gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să spună
medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu
olanzapină. Oricum, deoarece experienţa acumulată la om este limitată, olanzapina nu trebuie utilizată
în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt.
Nou născuţii expusi la antipsihotice (inclusiv Olanzapină) în timpul celui de al treilea trimestru de
sarcina prezintă risc de reacţii adverse inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome de sevraj
care pot varia ca severitate şi durata după naştere. Au fost raportate agitaţie, hipertonie, hipotonie,
tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau dificultăţi la alăptare. În consecinţă, nou născuţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Alăptare
Într-un studiu efectuat la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La
starea de echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină
administrată mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu
olanzapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în
legătură cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice
asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea
valorilor concentraţiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct.
4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeli, acatizia, parkinsonismul, leucopenia,
neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice,
creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4),
erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma
glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edemele.
Lista tabelară a recţiilor adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor
clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită
după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopenie10
Neutropenie10 Trombocitopenie
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate 11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
9
Creştere în greutate Valori crescute ale
colesterolului2,3
Valori crescute ale
glucozei
4
Valori crescute ale
trigliceridelor
2,5
Glucozurie
Creştere a apetitului
alimentar
Apariţia sau exacerbarea
diabetului zaharat
asociat ocazional cu
cetoacidoză sau comă,
incluzând unele cazuri
letale (vezi pct. 4.4) ¹¹
Hipotermie
11
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6 Convulsii în majoritatea
cazurilor în care s-a
raportat un risc de
convulsii sau de factori
de risc pentru apariţia
convulsiilor ¹¹
Distonie (incluzând
mişcări oculogire) ¹¹
Diskinezie tardivă ¹¹
Amnezie
9
Disartrie Sindrom neuroleptic
malign (vezi pct. 4.4)
¹²
Simptomatologie
determinată de
întreruperea
tratamentului
¹²
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungire a intervalului
QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie
ventriculară, moarte
subită (vezi pct. 4.4)
11
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
ortostatică10
Tromboembolism
(incluzând embolism
pulmonar şi tromboză
venoasă profundă) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice
uşoare, tranzitorii,
incluzând constipaţie şi
xerostomie Distensie abdominală9
Pancreatită¹¹
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
valorilor serice ale
transaminazelor (ALAT,
ASAT), în special la
iniţierea tratamentului
(vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând
forme prin afectare
hepatocelulară, prin
colestază sau mecanism
mixt) ¹¹
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie Reacţii de
fotosensibilitate
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie9 Rabdomioliză11
10
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă urinară
Retenţie urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii
11
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de întrerupere
la nou-născut (vezi
pct.4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţii erectile la
bărbaţi
Descreştere a libidoului
la bărbaţi şi femei Amenoree
Mărire a sânilor
Galactoree la femei
Ginecomastie/mărire a
sânilor la bărbaţi Priapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Febră10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii plasmatice
crescute ale
prolactinei
8
Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
10
Creşterea valorilor
creatin fosfokinazei
11
Creşterea gamma
glutamiltransferazei
10
Creşterea acidului uric10
Creştere a valorilor
bilirubinei totale
Cu frecventă
necunoscută
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de întrerupere
la nou-născut (vezi
pct.4.6)
1 Creşterea semnificativă în greutate a fost observată iniţial la toate categoriile de Indici de Masă
Corporală (IMC). După tratamentul de scurtă durată (durata medie de 47 zile), creşterea în greutate ≥
7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%) şi creşterea ≥ 15% faţă de masa
corporală iniţială a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecvenă
(0.8%). La pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 de săptămâni) s-a observat foarte frecvent
(64,4%, 31,7% şi, respectiv 12,3%) o creştere în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa
corporală iniţială.
2 Creşterile medii ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar
(colesterol total, LDL-colesterol şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat
modificări iniţiale ale lipidelor.
3 Observată pentru valori iniţiale normale, în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l), care au
atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de
repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,17 - < 6,2 mmol) la valori crescute (≥ 6,2 mmol) au fost foarte
frecvente.
4 Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l)
care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus
alimentar de la valori la limită (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte
frecvente.
11
5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale în condiţii de repaus alimentar ale
trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au
fost foarte frecvente.
6 În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi
cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ
cu cei trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedentele individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent
nu se poate concluziona că olanzapina determină în proporţie mai mică diskinezie tardivă şi/sau alte
sindroame extrapiramidale tardive.
7 Simptome acute, cum sunt transpiraţia, insomnia, tremorul, anxietatea, greaţa şi vărsăturile au fost
raportate când tratamentul cu olanzapină s-a întrerupt brusc.
8 În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au
depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină
şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în
general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.
9 Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.
10 Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.
11 Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.
12 Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de
Olanzapină
Expunerea de lungă durată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au prezentat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în
greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul
timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a
valorilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 4-6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
În studiile clinice efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină s-a asociat cu o
incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo
(vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu administrarea de olanzapină la acest grup
de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creştere a
temperaturii corporale, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic)
asociată cu boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat
foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo.
Într-un studiu clinic la pacienţii cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o
incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi reprezentat de concentraţiile
plasmatice mari ale valproatului. Olanzapina administrată cu valproat sau litiu a dus la creşterea
frecvenţei (≥ 10%) tremorului, xerostomiei, apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea,
au fost raportate frecvent tulburări de vorbire.
12
În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, s-a produs o creştere de ≥ 7%
a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 17,4% dintre pacienţi aflaţi în faza tratamentului acut
(până la 6 săptămâni). Tratamentul de lungă durată cu olanzapină (peste 12 luni) pentru prevenirea
recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat cu o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale
faţă de valoarea iniţială la 39,9% dintre pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate
că nu au fost efectuate studii menite să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile clinice la
adolescenţi au fost comparate cu cele ale adulţilor.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (cu vârsta între 13-17 ani) comparativ cu pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate
numai în cadrul studiilor clinice de scurtă durată efectuate la adolescenţi. Creşterea semnificativă
clinic a greutăţii corporale (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor comparativ cu
adulţii care au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor
adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii de
lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere în greutate13, creştere a valorilor trigliceridelor14, creştere a apetitului
alimentar.
Frecvente: valori crescute ale colesterolului
15.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (inclusiv: hipersomnie, letargie, somnolenţă).
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT; vezi pct. 4.4)
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: scădere a bilirubinei totale, creştere a GGT, creştere a valorilor plasmatice ale
prolactinei
16.
13 În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de
masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială
a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel
puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi
29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.
14 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au
atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de
repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467
mmol/l).
15 Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l)
care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17
mmol/l) au fost foarte frecvente.
16 Creşterea valorilor plasmatice ale prolactinei a fost raportată la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare al Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la
comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmie cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiopulmonar. S-au raportat cazuri letale
în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.
Abordare terapeutică
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice,
administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat
reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
Nu trebuie utilizate adrenalina, dopamina sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-
agonistă pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor
aritmii, trebuie luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea
medicală strictă trebuie să continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC N05AH03.
Efecte farmacodinamice
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg,
care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki; <100 nmetri) pentru
serotonină 5HT
2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamină D1, D2, D3, D4, D5; receptori colinergici muscarinici
m
1-m5, alfa1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale efectuate cu
olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5HT serotoninergic, dopaminergic
şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro, olanzapina a
demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2 decât pentru receptorii
dopaminergici D
2 iar pe modele in vivo o activitate mai mare pentru receptorii 5HT2 decât pentru cei
D
2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor
dopaminergici mezolimbici (A10), având totodată acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate
în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru
activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii
adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina determină un
răspuns crescut într-un test "anxiolitic".
14
Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuate la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru
o doză orală unică de olanzapină (10 mg) un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5HT
2A decât a
receptorilor dopaminergici D
2. În plus, un studiu de imagistică de tomografie computerizată prin
emisia unui singur foton (SPECT) efectuat la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii care prezintă
răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D
2 striatali mai mic decât cei care prezintă
răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.
Eficacitate clinică
În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un
comparator activ, care au inclus peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât
simptome negative, cât şi pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări semnificativ statistic
superioare, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, dublu-orb, multinaţional, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburare schizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate
(valoare medie iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
întreruperea acestuia a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ statistică a acestui scor (p=0,001) în
grupul tratat cu olanzapină (-6,0), comparativ cu grupul tratat cu halopridol (-3,1).
La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale, timp de 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu
litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu
sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în
cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţii aflaţi
în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo,
olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de
vedere al criteriului principal final de evaluare - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a
demonstrat, de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte
prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la
pacienţii aflaţi în remisie după un tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic
inferioară faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare - recurenţa tulburării
bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, efectuat la pacienţi cu episoade maniacale sau
mixte, stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea de lungă
durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu
litiu sau valproat în ceea ce priveşte întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform
criteriilor diagnostice.
Adolescenţi
Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt
în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni),
care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de doze flexibil,
începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au
crescut semnificativ mai mult în greutate, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind
valorile în condiţii de repaus alimentar ale colesterolului total,
15
LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi
decât la adulţi. Nu există date privind menţinerea efectului iar datele privind siguranţa în administrarea
de lungă durată sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la drajeele de olanzapină.
Absorbţie
Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia olanzapinei nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea
orală absolută comparativ cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Distribuţie
Olanzapina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 93% în intervalul de concentraţii
plasmatice cuprinse între aproximativ până la 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă în principal de albumin
şi de
1-acid-glicoproteină.
Biotransformare
Olanzapina se metabolizează în ficat prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
10-N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului
P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil; în
studiile la animale, ambii metaboliţi au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai
mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este, în principal, olanzapina
netransformată.
Eliminare
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnicii (cu vârsta de cel puţin 65 de ani) sănătoşi, comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) şi
clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică
observată la vârstnici se încadrează în intervalul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 de
pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta > 65 de ani, dozele de la 5 până la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu
vreun profil deosebit al evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un
profil de siguranţă comparabil la femei (n = 467) şi bărbaţi (n = 869).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei ≤ 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare
(37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina
marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal sub formă de metaboliţi.
Fumători
La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost prelungit (39,3 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,0 l/oră), comparativ cu subiecţii
nefumători sănătoşi (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră). La subiecţii nefumători comparativ cu cei fumători
(bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore
comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
16
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
este mică, comparativ cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu efectuat la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale
parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.
Adolescenţi
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la
adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai
mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală
medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să
contribuie la expunerea medie mai mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă
mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale
medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale
unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă
cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la
100 mg/kg au determinat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la trei luni la şoarece şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice.
Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi.
La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii
ovarelor şi uterului, precum şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus reduceri
dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale
numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de
citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi
(expunerea totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi la om)
s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat
reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferative din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decât doza
maximă la om) şi parametrii funcţiei de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au
administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolani cărora li s-a
administrat olanzapină, s-au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale
activităţii puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen într-o întreagă gamă de teste standard, care
au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor efectuate la şoarece şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este
carcinogenă.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Aspartam (E 951)
Crospovidonă Tip A
Celuloză microscristalină
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA/Aluminiu/PVC acoperite cu folie de Aluminiu sau cu folie detașabilă din Aluminiu
/PET/Hârtie.
Olanzapină Torrent 2,5 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Olanzapină Torrent 5 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Olanzapină Torrent 7.5 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Olanzapină Torrent 10 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Olanzapină Torrent 15 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Olanzapină Torrent 20 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
18
2991/2010/01-08
2992/2010/01-08
2993/2010/01-08
2994/2010/01-08
2995/2010/01-08
2996/2010/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapină Torrent 2,5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 7,5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 10 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 15 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 20 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 2,5 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 7,5 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 20 mg.
Olanzapină Torrent 2,5 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 0,6 mg.
Olanzapină Torrent 5 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,2 mg.
Olanzapină Torrent 7,5 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,8 mg.
Olanzapină Torrent 10 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 2,4 mg.
Olanzapină Torrent 15 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 3,6 mg.
Olanzapină Torrent 20 mg comprimate orodispersabile
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 4,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate orodispersabile
Olanzapină Torrent 2,5 mg comprimate orodispersabile:
2
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, marcate cu “2,5” pe o faţă şi
netede pe cealaltă faţă.
Olanzapină Torrent 5 mg comprimate orodispersabile
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, cu o linie mediană pe una din feţe
şi marcate cu “5” pe cealaltă faţă.
Olanzapină Torrent 7,5 mg comprimate orodispersabile
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, cu o linie mediană pe una din feţe
şi marcate cu “7,5” pe cealaltă faţă.
Olanzapină Torrent 10 mg comprimate orodispersabile
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, cu o linie mediană pe una din feţe
şi marcate cu “10” pe cealaltă faţă.
Olanzapină Torrent 15 mg comprimate orodispersabile
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, cu o linie mediană pe una din feţe
şi marcate cu “15” pe cealaltă faţă.
Olanzapină Torrent 20 mg comprimate orodispersabile
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, cu marginile teşite, cu o linie mediană pe una din feţe
şi marcate cu “20” pe cealaltă faţă.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
- Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
- Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere
la pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial cu olanzapină.
- Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
- Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al
căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.
Episoade maniacale: doza iniţială este de 15 mg administrată ca doză unică zilnică în monoterapie sau
de 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor, dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu
medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor
modificărilor de dispoziţie.
În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-
20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată efectuate la pacienţii
3
adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi
prolactinei, comparativ cu studiile efectuate la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, atunci când factorii clinici o justifică
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau insuficienţă hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate
fi crescută numai cu prudenţă.
Sex
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei,
comparativ cu bărbaţii.
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători,
comparativ cu fumătorii.
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu prudenţă la
aceşti pacienţi.
(Vezi pct. 4.5 şi 5.2.)
Mod de administrare
Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de
alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a
dozei.
Comprimatele orodispersabile Olanzapină Torrent trebuie introduse în gură, unde se vor dizolva rapid
în salivă, astfel încât comprimatele pot fi înghiţite cu uşurinţă. Este dificil ca un comprimat
orodispersabil să fie îndepărtat din gură în stare intactă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt
fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, comprimatele pot fi
dizolvate într-un pahar plin cu apă sau alte băuturi potrivite (suc de portocale, suc de mere, lapte sau
cafea), chiar înainte de administrare.
Comprimatele orodispersabile care conţin olanzapină au aceeaşi doză şi frecvenţă de administrare a
dozei ca şi drajeele care conţin olanzapină. Comprimatele orodispersabile care conţin olanzapină pot fi
utilizate ca alternativă la drajeele care conţin olanzapină.
Olanzapina este valabilă în două tipuri de ambalaj diferite: împingere prin blister şi blister cu sistem de
desprindere. Pentru blisterele cu sistem de desprindere, vă rugăm să urmați intrucțiunile de mai jos :
1. Ţineţi banda cu blister de margini şi separaţi o celulă din blister de restul benzii, rupând cu grijă
de-a lungul perforaţiilor din jurul său.
2. Îndepărtaţi cu grijă folia din partea de jos a celulei.
3. Scoateţi comprimatul din blister fără să forţaţi.
4. Puneţi comprimatul în gură. Comprimatul se va dizolva direct în gură, astfel că va fi uşor de
înghiţit
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi listaţi la punctul 6.1.
Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau
tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandă la acest grup special de pacienţi,
din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studiile clinice placebo
controlate (cu durată de 6-12 săptămâni) efectuate la pacienţii vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu
psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a observat o creştere de 2 ori a
incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat
placebo (3,5% comparativ cu 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de
olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc
predispozanţi pentru creşterea mortalităţii la această grupă de pacienţi includ vârsta > 65 ani, disfagia,
sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu, pneumonia de aspiraţie sau
de altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de
factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu
olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu
accident vascular cerebral, accident vascular ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o
creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat
placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo
şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta >
75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu
olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii
clinice.
Boală Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei asociată cu agonişti dopaminergici în tratamentul psihozelor la
pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice s-au observat foarte frecvent şi mai frecvent
comparativ cu placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar
olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii
clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente
antiparkinsoniene (agonişti dopaminergici) şi să rămână cu aceleaşi doze de medicamente
antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de
2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de decizia
investigatorului.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, asociată cu utilizarea de medicamente
antipsihotice. Cazuri rare de SNM au fost raportate, de asemenea, la bolnavii trataţi cu olanzapină.
Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterare a stării mintale şi semne
de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii ale tensiunii arteriale, tahicardie, diaforeză şi
aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză)
şi insuficienţă renală acută. Dacă pacientul prezintă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă
inexplicabil febră mare, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice
trebuie întrerupte, inclusiv olanzapina.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
5
Mai puțin frecvent, s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat
preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv câteva cazuri letale (vezi pct. 4.8). În
unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor
predispozant. Se recomandă
o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor
antipsihotice
de exemplu, de măsurare a glicemiei la momentul initial, la 12 săptămâni după începerea
tratamentului cu Olanzapină şi ulterior, anual. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice,
inclusiv Olanzapină Torrent, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de
hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet
zaharat şi pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat trebuie monitorizaţi regulat
pentru detectarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat
de
exemplu, la momentul iniţial, 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului cu Olanzapină şi
ulterior, trimestrial.
Alterări ale lipidelor
În studiile clinice controlate cu placebo au fost observate alterări nedorite ale valorilor lipidelor la
pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările lipidelor trebuie să fie abordate terapeutic
corespunzător, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia
tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi medicamente antipsihotice, inclusiv Olanzapină Torrent, trebuie
monitorizaţi regulat pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor, în concordanţă cu ghidurile
privind utilizarea medicamentelor antipsihotice
de exemplu, la momentul iniţial, la 12 săptămâni după
începerea tratamentului cu Olanzapină şi ulterior, la fiecare 5 ani.
Activitate anticolinergică
Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă
în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte
afecţiuni înrudite.
Funcţie hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor
hepatice, alanin-aminotransferaza (ALAT), aspartat-aminotransferaza (ASAT), în special la începutul
tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT, cu
semne şi simptome de insuficienţă hepatică, cu afecţiuni preexistente asociate cu o rezervă funcţională
hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În caz de valori serice
crescute ale ALAT şi/sau ASAT în timpul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie
luată în considerare reducerea dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme
prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie
întrerupt.
Neutropenie
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori mici ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile,
indiferent de etiologie, la pacienţii cu antecedente de supresie/toxicitate medulară indusă de
medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară determinată de boli concomitente, radioterapie sau
chimioterapie şi la pacienţii cu condiţii hipereozinofilice sau cu boli mieloproliferative. În cazul în
care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat, neutropenia a fost raportată frecvent (vezi
pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (≥ 0.01% şi < 0.1%)
simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.
Interval QT
În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo
prelungirea semnificativ clinică a intervalului QTc (corecţia QT Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisecunde
[msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec)
6
a fost mai puţin frecventă (între 0,1% şi 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor
cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă atunci când
olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special
la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism
Mai puţin frecvent (> 0.1% şi < 1%) s-a raportat asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină
şi tromboembolismul venos. Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos
şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea
factori de risc dobândiţi de tromboembolism venos, toţi factorii de risc posibili de TEV, de exemplu
imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Activitatea generală a SNC
Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă atunci când
medicamentul este administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic.
Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de
efectele agoniştilor dopaminergici direcţi sau indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau
factori de risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă
semnificativ statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar
semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiune arterială posturală
În studiile clinice cu olanzapină efectuate la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiune arterială
posturală. Similar altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la
pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Moarte subită de etiologie cardiacă
În raportările de după punerea pe piaţă a olanzapinei, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă
a fost raportat la pacienţii trataţi cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă,
retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a
fost aproximativ dublu comparativ cu cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu,
riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice, care au fost
incluse într-o analiză globală.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile
efectuate la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse,
incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor
prolactinemiei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi, ca
urmare, acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Fenilalanina
Olanzapină Torrent comprimate orodispersabile conţin aspartam, care este o sursă de fenilalanină.
Poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie.
7
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care influenţează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba
specific această izoenzimă, pot influenţa farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate duce la
scăderea concentraţiei plasmatice a olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a
clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea
clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2
S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a C
max a olanzapinei după administrarea de fluvoxamină a fost de 54% la
femei nefumătoare şi de 77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%,
respectiv de 108%. Trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină la pacienţii
care utilizează fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina. Trebuie luată
în considerare scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, după administrarea orală a acesteia, cu 50
până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina
nu au influenţat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul ca olanzapina să influenţeze alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Ca urmare, nu se aşteaptă o interacţiune specială, ceea ce s-a arătat şi în studiile in vivo, unde nu
s-a observat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice
(reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul
(CYP3A4 şi 2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost administrată în asociere cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei
ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală
Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QT
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
8
Sarcină
Nu există studii adecvate şi bine controlate la gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să spună
medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu
olanzapină. Oricum, deoarece experienţa acumulată la om este limitată, olanzapina nu trebuie utilizată
în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt.
Nou născuţii expusi la antipsihotice (inclusiv Olanzapină) în timpul celui de al treilea trimestru de
sarcina prezintă risc de reacţii adverse inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome de sevraj
care pot varia ca severitate şi durata după naştere. Au fost raportate agitaţie, hipertonie, hipotonie,
tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau dificultăţi la alăptare. În consecinţă, nou născuţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Alăptare
Într-un studiu efectuat la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La
starea de echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină
administrată mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu
olanzapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în
legătură cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice
asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea
valorilor concentraţiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct.
4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeli, acatizia, parkinsonismul, leucopenia,
neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice,
creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4),
erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma
glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edemele.
Lista tabelară a recţiilor adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor
clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită
după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopenie10
Neutropenie10 Trombocitopenie
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate 11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
9
Creştere în greutate Valori crescute ale
colesterolului2,3
Valori crescute ale
glucozei
4
Valori crescute ale
trigliceridelor
2,5
Glucozurie
Creştere a apetitului
alimentar
Apariţia sau exacerbarea
diabetului zaharat
asociat ocazional cu
cetoacidoză sau comă,
incluzând unele cazuri
letale (vezi pct. 4.4) ¹¹
Hipotermie
11
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6 Convulsii în majoritatea
cazurilor în care s-a
raportat un risc de
convulsii sau de factori
de risc pentru apariţia
convulsiilor ¹¹
Distonie (incluzând
mişcări oculogire) ¹¹
Diskinezie tardivă ¹¹
Amnezie
9
Disartrie Sindrom neuroleptic
malign (vezi pct. 4.4)
¹²
Simptomatologie
determinată de
întreruperea
tratamentului
¹²
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungire a intervalului
QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie
ventriculară, moarte
subită (vezi pct. 4.4)
11
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
ortostatică10
Tromboembolism
(incluzând embolism
pulmonar şi tromboză
venoasă profundă) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice
uşoare, tranzitorii,
incluzând constipaţie şi
xerostomie Distensie abdominală9
Pancreatită¹¹
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
valorilor serice ale
transaminazelor (ALAT,
ASAT), în special la
iniţierea tratamentului
(vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând
forme prin afectare
hepatocelulară, prin
colestază sau mecanism
mixt) ¹¹
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie Reacţii de
fotosensibilitate
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie9 Rabdomioliză11
10
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă urinară
Retenţie urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii
11
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de întrerupere
la nou-născut (vezi
pct.4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţii erectile la
bărbaţi
Descreştere a libidoului
la bărbaţi şi femei Amenoree
Mărire a sânilor
Galactoree la femei
Ginecomastie/mărire a
sânilor la bărbaţi Priapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Febră10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii plasmatice
crescute ale
prolactinei
8
Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
10
Creşterea valorilor
creatin fosfokinazei
11
Creşterea gamma
glutamiltransferazei
10
Creşterea acidului uric10
Creştere a valorilor
bilirubinei totale
Cu frecventă
necunoscută
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de întrerupere
la nou-născut (vezi
pct.4.6)
1 Creşterea semnificativă în greutate a fost observată iniţial la toate categoriile de Indici de Masă
Corporală (IMC). După tratamentul de scurtă durată (durata medie de 47 zile), creşterea în greutate ≥
7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%) şi creşterea ≥ 15% faţă de masa
corporală iniţială a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecvenă
(0.8%). La pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 de săptămâni) s-a observat foarte frecvent
(64,4%, 31,7% şi, respectiv 12,3%) o creştere în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa
corporală iniţială.
2 Creşterile medii ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar
(colesterol total, LDL-colesterol şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat
modificări iniţiale ale lipidelor.
3 Observată pentru valori iniţiale normale, în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l), care au
atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de
repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,17 - < 6,2 mmol) la valori crescute (≥ 6,2 mmol) au fost foarte
frecvente.
4 Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l)
care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus
alimentar de la valori la limită (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte
frecvente.
11
5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale în condiţii de repaus alimentar ale
trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au
fost foarte frecvente.
6 În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi
cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ
cu cei trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedentele individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent
nu se poate concluziona că olanzapina determină în proporţie mai mică diskinezie tardivă şi/sau alte
sindroame extrapiramidale tardive.
7 Simptome acute, cum sunt transpiraţia, insomnia, tremorul, anxietatea, greaţa şi vărsăturile au fost
raportate când tratamentul cu olanzapină s-a întrerupt brusc.
8 În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au
depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină
şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în
general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.
9 Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.
10 Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.
11 Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.
12 Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de
Olanzapină
Expunerea de lungă durată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au prezentat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în
greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul
timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a
valorilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 4-6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
În studiile clinice efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină s-a asociat cu o
incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo
(vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu administrarea de olanzapină la acest grup
de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creştere a
temperaturii corporale, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic)
asociată cu boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat
foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo.
Într-un studiu clinic la pacienţii cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o
incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi reprezentat de concentraţiile
plasmatice mari ale valproatului. Olanzapina administrată cu valproat sau litiu a dus la creşterea
frecvenţei (≥ 10%) tremorului, xerostomiei, apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea,
au fost raportate frecvent tulburări de vorbire.
12
În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, s-a produs o creştere de ≥ 7%
a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 17,4% dintre pacienţi aflaţi în faza tratamentului acut
(până la 6 săptămâni). Tratamentul de lungă durată cu olanzapină (peste 12 luni) pentru prevenirea
recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat cu o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale
faţă de valoarea iniţială la 39,9% dintre pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate
că nu au fost efectuate studii menite să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile clinice la
adolescenţi au fost comparate cu cele ale adulţilor.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (cu vârsta între 13-17 ani) comparativ cu pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate
numai în cadrul studiilor clinice de scurtă durată efectuate la adolescenţi. Creşterea semnificativă
clinic a greutăţii corporale (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor comparativ cu
adulţii care au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor
adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii de
lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere în greutate13, creştere a valorilor trigliceridelor14, creştere a apetitului
alimentar.
Frecvente: valori crescute ale colesterolului
15.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (inclusiv: hipersomnie, letargie, somnolenţă).
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT; vezi pct. 4.4)
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: scădere a bilirubinei totale, creştere a GGT, creştere a valorilor plasmatice ale
prolactinei
16.
13 În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de
masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială
a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel
puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi
29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.
14 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au
atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de
repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467
mmol/l).
15 Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l)
care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17
mmol/l) au fost foarte frecvente.
16 Creşterea valorilor plasmatice ale prolactinei a fost raportată la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare al Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la
comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmie cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiopulmonar. S-au raportat cazuri letale
în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.
Abordare terapeutică
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice,
administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat
reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
Nu trebuie utilizate adrenalina, dopamina sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-
agonistă pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor
aritmii, trebuie luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea
medicală strictă trebuie să continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC N05AH03.
Efecte farmacodinamice
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg,
care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki; <100 nmetri) pentru
serotonină 5HT
2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamină D1, D2, D3, D4, D5; receptori colinergici muscarinici
m
1-m5, alfa1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale efectuate cu
olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5HT serotoninergic, dopaminergic
şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro, olanzapina a
demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2 decât pentru receptorii
dopaminergici D
2 iar pe modele in vivo o activitate mai mare pentru receptorii 5HT2 decât pentru cei
D
2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor
dopaminergici mezolimbici (A10), având totodată acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate
în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru
activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii
adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina determină un
răspuns crescut într-un test "anxiolitic".
14
Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuate la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru
o doză orală unică de olanzapină (10 mg) un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5HT
2A decât a
receptorilor dopaminergici D
2. În plus, un studiu de imagistică de tomografie computerizată prin
emisia unui singur foton (SPECT) efectuat la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii care prezintă
răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D
2 striatali mai mic decât cei care prezintă
răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.
Eficacitate clinică
În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un
comparator activ, care au inclus peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât
simptome negative, cât şi pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări semnificativ statistic
superioare, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, dublu-orb, multinaţional, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburare schizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate
(valoare medie iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
întreruperea acestuia a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ statistică a acestui scor (p=0,001) în
grupul tratat cu olanzapină (-6,0), comparativ cu grupul tratat cu halopridol (-3,1).
La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale, timp de 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu
litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu
sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în
cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţii aflaţi
în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo,
olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de
vedere al criteriului principal final de evaluare - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a
demonstrat, de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte
prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la
pacienţii aflaţi în remisie după un tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic
inferioară faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare - recurenţa tulburării
bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, efectuat la pacienţi cu episoade maniacale sau
mixte, stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea de lungă
durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu
litiu sau valproat în ceea ce priveşte întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform
criteriilor diagnostice.
Adolescenţi
Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt
în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni),
care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de doze flexibil,
începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au
crescut semnificativ mai mult în greutate, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind
valorile în condiţii de repaus alimentar ale colesterolului total,
15
LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi
decât la adulţi. Nu există date privind menţinerea efectului iar datele privind siguranţa în administrarea
de lungă durată sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la drajeele de olanzapină.
Absorbţie
Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia olanzapinei nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea
orală absolută comparativ cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Distribuţie
Olanzapina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 93% în intervalul de concentraţii
plasmatice cuprinse între aproximativ până la 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă în principal de albumin
şi de
1-acid-glicoproteină.
Biotransformare
Olanzapina se metabolizează în ficat prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
10-N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului
P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil; în
studiile la animale, ambii metaboliţi au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai
mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este, în principal, olanzapina
netransformată.
Eliminare
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnicii (cu vârsta de cel puţin 65 de ani) sănătoşi, comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) şi
clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică
observată la vârstnici se încadrează în intervalul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 de
pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta > 65 de ani, dozele de la 5 până la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu
vreun profil deosebit al evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un
profil de siguranţă comparabil la femei (n = 467) şi bărbaţi (n = 869).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei ≤ 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare
(37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina
marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal sub formă de metaboliţi.
Fumători
La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost prelungit (39,3 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,0 l/oră), comparativ cu subiecţii
nefumători sănătoşi (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră). La subiecţii nefumători comparativ cu cei fumători
(bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore
comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
16
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
este mică, comparativ cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu efectuat la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale
parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.
Adolescenţi
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la
adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai
mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală
medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să
contribuie la expunerea medie mai mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă
mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale
medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale
unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă
cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la
100 mg/kg au determinat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la trei luni la şoarece şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice.
Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi.
La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii
ovarelor şi uterului, precum şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus reduceri
dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale
numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de
citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi
(expunerea totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi la om)
s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat
reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferative din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decât doza
maximă la om) şi parametrii funcţiei de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au
administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolani cărora li s-a
administrat olanzapină, s-au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale
activităţii puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen într-o întreagă gamă de teste standard, care
au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor efectuate la şoarece şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este
carcinogenă.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Aspartam (E 951)
Crospovidonă Tip A
Celuloză microscristalină
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA/Aluminiu/PVC acoperite cu folie de Aluminiu sau cu folie detașabilă din Aluminiu
/PET/Hârtie.
Olanzapină Torrent 2,5 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Olanzapină Torrent 5 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Olanzapină Torrent 7.5 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Olanzapină Torrent 10 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Olanzapină Torrent 15 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Olanzapină Torrent 20 mg
Mărimea ambalajului: 10, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
18
2991/2010/01-08
2992/2010/01-08
2993/2010/01-08
2994/2010/01-08
2995/2010/01-08
2996/2010/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
1. Ţineţi banda cu blister de margini şi separaţi o celulă din blister de restul benzii, rupând cu grijă
2. Îndepărtaţi cu grijă folia din partea de jos a celulei.
3. Scoateţi comprimatul din blister fără să forţaţi.
4. Puneţi comprimatul în gură. Comprimatul se va dizolva direct în gură, astfel că va fi uşor de
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeli, acatizia, parkinsonismul, leucopenia,
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor
2. În plus, un studiu de imagistică de tomografie computerizată prin
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
