VIMOVO 500 mg/20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VIMOVO 500 mg/20 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine naproxen 500 mg şi esomeprazol (sub formă de sare de
magneziu trihidrat) 20 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
VIMOVO conţine parahidroxibenzoat de metil 0,02 mg şi parahidroxibenzoat de propil 0,01 mg (vezi pct.
4.4 şi 6.1).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată
Comprimatul conţine naproxen enterosolubil (gastrorezistent) şi esomeprazol filmat.
Comprimate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, inscripţionate cu cerneală neagră cu „500/20”, cu
dimensiunea de 18x9,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
VIMOVO este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al osteoartritei, poliartritei reumatoide şi
erului gastric şi/sau duodenal ca urmare a
administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi atunci când tratamentul cu doze
mai mici de naproxen sau alte AINS este considerat insuficient.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 1 comprimat (500 mg/20 mg) de două ori pe zi.
Reacţiile adverse care apar în urma administrării naproxen pot fi reduse la minim prin utilizarea celei mai
mici doze eficiente pentru cea mai scurtă perioadă de timp posibilă (vezi pct. 4.4). La pacienţii care nu au
fost trataţi anterior cu un AINS, trebuie avută în vedere o doză zilnică mai mică de naproxen sau alt AINS.
Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg de naproxen (500 mg de două ori pe zi) nu este considerată
2 adecvată, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS
sub formă de combinaţie non-fixă.
Tratamentul trebuie continuat pentru atingerea obiectivelor individuale de tratament, trebuie revizuit
65 ani)
Pacienţii vârstnici sunt expuşi unui risc crescut de a apariţie a consecinţelor grave ale reacţiilor adverse
(vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg (500 mg de două ori pe zi) de naproxen
nu este considerată adecvată (de exemplu la pacienţi vârstnici cu funcţie renală alterată sau greutate
corporală scăzută), trebuie utilizat un tratament cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de
combinaţie non-fixă şi, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie reevaluată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea VIMOVO la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost
încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatul VIMOVO trebuie înghiţit întreg, cu apă şi nu trebuie rupt, mestecat sau sfărâmat.
Se recomandă ca VIMOVO să fie administrat cu cel puţin 30 minute înainte de a consuma alimente (vezi
pct. 5.2).
3 4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
derivaţii de benzimidazol
Antecedente de astm bronşic, urticarie sau reacţii alergice induse de administrarea acidului
acetilsalicilic sau a altor AINS (vezi pct. 4.4)
Trimestrul al treilea de sarcină (vezi pct. 4.6)
Insuficienţă hepatică severă (de exemplu Child-Pugh C)
Insuficienţă cardiacă severă
Insuficienţă renală severă
Ulcer peptic activ (vezi pct. 4.4, Efecte gastrointestinale, Naproxen”)
Hemoragii digestive, hemoragii cerebrovasculare sau alte tulburări de coagulare (vezi pct. 4.4,
„Efecte hematologice”)
VIMOVO nu trebuie utilizat concomitent cu atazanavir şi nelfinavir (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări şi precauţii generale
Administrarea VIMOVO în asociere cu alte AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2,
trebuie evitată din cauza riscurilor cumulate de a induce reacţii adverse grave caracteristice AINS.
VIMOVO poate fi administrat în asociere cu acid acetilsalicilic în doze mici (vezi, de asemenea, pct. 4.5.).
Reacţiile adverse pot fi reduse la minim prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă
perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2, şi riscurile gastrointestinale şi
cardiovasculare prezentate mai jos).
Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg de naproxen (500 mg de două ori pe zi) nu este considerată
adecvată, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS
sub formă de combinaţie non-fixă, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie
reevaluată.
Factorii de risc pentru dezvoltarea complicaţiilor gastrointestinale la AINS includ vârsta înaintată,
administrarea concomitentă de anticoagulante, corticosteroizi, alte AINS incluzând acid acetilsalicilic în
doze mici, boală cardiovasculară invalidantă, infecţie cu Helicobacter pylori şi antecedente de ulcer
gastric şi/sau duodenal şi sângerare la nivel gastrointestinal superior.
La pacienţii cu următoarele afecţiuni, naproxen trebuie administrat după o analiză atentă a raportului
beneficiu/risc:
porfirii induse
lupus eritematos sistemic şi boală mixtă a ţesutului conjunctiv. Aceşti pacienţi pot prezenta un risc
crescut de meningită aseptică.
Pacienţii trataţi timp îndelungat (în special cei trataţi mai mult de un an) trebuie monitorizaţi periodic.
VIMOVO conţine cantităţi foarte mici de parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil care
pot provoca reacţii alergice (posibil întârziate) (vezi pct. 2 şi 6.1).
Vârstnici
Naproxen
Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a reacţiilor adverse, în special a sângerărilor şi
.2 şi 5.2). Componenta de esomeprazol a
VIMOVO a redus incidenţa ulcerului la vârstnici.
4 Efecte gastrointestinale
Naproxen
Hemoragii, ulceraţii sau perforaţii gastrointestinale care pot fi letale au fost raportate în legătură cu toate
AINS, în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de alarmă sau antecedente gastrointestinale
grave.
Riscul de hemoragii, ulceraţii sau perforaţii gastrointestinale este mai mare odată cu creşterea dozelor de
AINS; la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special în cazul ulcerelor complicate cu hemoragie sau
perforaţie (vezi pct. 4.3), şi la vârstnici. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu cea mai mică doză
disponibilă. La aceşti pacienţi, precum şi la pacienţii care necesită tratament în asociere cu acid
acetilsalicilic în doze mici sau cu alte medicamente care pot creşte riscul de reacţii adverse
gastrointestinale, trebuie avut în vedere tratamentul în asociere cu protectoare gastrice (de exemplu
misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5). Componenta esomeprazol a
VIMOVO este un inhibitor al pompei de protoni.
Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastrointestinală, în special vârstnicii, trebuie să raporteze orice
simptome abdominale neobişnuite (în special sângerări gastrointestinale), mai ales în stadiile iniţiale ale
tratamentului.
Este necesară precauţie în cazul pacienţilor la care se administrează AINS în asociere cu medicamente
care pot creşte riscul de apariţie a ulceraţilor sau sângerării, cum sunt corticosteroizi orali, anticoagulante
precum warfarină, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare
precum acid acetilsalicilic (pentru informaţii privind utilizarea VIMOVO în asociere cu doze mici de acid
acetilsalicilic, vezi pct. 4.5).
Complicaţiile ulcerului, precum hemoragie, perforaţie şi obstrucţie nu au făcut obiectul studiilor clinice cu
VIMOVO.
Atunci când la pacienţii cărora li se administrează VIMOVO apar sângerări sau ulceraţii gastrointestinale,
tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastrointestinale (colită
ulcerativă, boală Crohn) deoarece pot determina exacerbarea acestor afecţiuni (vezi pct. 4.8 – „Reacţii
adverse”).
Esomeprazol
În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere ponderală semnificativă neintenţionată,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi dacă se suspicionează sau se confirmă prezenţa
ulcerului gastric, trebuie exclusă malignitatea, deoarece tratamentul cu esomeprazol sare de magneziu
poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.
Dispepsia poate să apară în pofida adăugării de esomeprazol la formula conţinută în comprimat (vezi pct.
5.1).
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina un risc uşor crescut de infecţii
gastrointestinale cu germeni precum Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).
Similar tuturor medicamentelor care inhibă secreţia acidă, esomeprazolul poate reduce absorbţia vitaminei
B
12 (ciancobalamină) din cauza hipoclorhidriei sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii care urmează tratament de lungă durată şi care au depozite reduse din această vitamină în
organism sau cu factori de risc pentru absorbţia scăzută de vitamina B
12.
5 Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
Naproxen
La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până
la moderată se impun monitorizare şi consiliere corespunzătoare, deoarece au fost raportate retenţie de
lichide şi edeme în asociere cu tratamentul cu AINS.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează faptul că utilizarea coxibilor şi unora dintre AINS (în
special în doze mari şi în cazul tratamentului de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de
apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular
cerebral). Deşi datele sugerează că administrarea naproxen (1000 mg pe zi) poate fi asociată cu un risc
mai scăzut, un anumit grad de risc nu poate fi exclus.
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiopatie
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu naproxen
numai după o analiză atentă. O analiză similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de
lungă durată la pacienţii cu factori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Efecte renale
Naproxen
Administrarea de lungă durată a AINS a determinat necroză papilară renală şi alte leziuni renale.
Toxicitatea renală a fost observată, de asemenea, la pacienţii la care prostaglandinele renale au un rol
compensator în menţinerea perfuziei renale. La aceşti pacienţi administrarea de AINS poate determina
reducerea dependentă de doză a formării prostaglandinei şi, secundar, a fluxului sanguin renal, care poate
precipita decompensarea renală simptomatică. Pacienţii cu risc crescut pentru această reacţie sunt cei cu
insuficienţă renală, hipovolemie, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, depleţie sodică, pacienţii care
utilizează diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II şi vârstnici. De regulă, după întreruperea tratamentului cu AINS, se revine la
starea anterioară instituirii acestuia (vezi, de asemenea, mai jos, precum şi pct. 4.2 şi 4.5).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Având în vedere faptul că naproxenul şi metaboliţii acestuia sunt eliminaţi în mare măsură (95%) prin
urină, prin filtrare glomerulară, naproxen trebuie administrat cu prudenţă deosebită la pacienţii cu
insuficienţă renală şi se recomandă monitorizarea creatininemiei şi/sau a clearance-ului creatininei la
aceşti pacienţi. VIMOVO estecontraindicat la pacienţii cu un clearance iniţial al creatininei mai mic de
30 ml/minut (vezi pct. 4.3).
Hemodializa nu scade concentraţia plasmatică a naproxenului, din cauza gradului ridicat de legare de
proteinele plasmatice.
La unii pacienţi, în special la cei la care fluxul sanguin renal este compromis din cauza depleţiei
volumului extracelular, cirozei hepatice, restricţiei de sodiu, insuficienţei cardiace congestive şi bolii
renale preexistente, funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului cu VIMOVO. Unii
pacienţi vârstnici la care se anticipează o funcţie renală afectată, precum şi pacienţii care utilizează
diuretice, inhibitori ai ECA, sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II se încadrează,de asemenea, în
această categorie. Trebuie avută în vedere reducerea dozei zilnice pentru a evita posibilitatea unei
acumulări excesive a metaboliţilor naproxenului la aceşti pacienţi.
Efecte hepatice
La pacienţii care utilizează AINS pot să apară creşteri la limită a rezultatelor unuia sau mai multor teste
funcţionale hepatice. Tulburările hepatice pot fi mai degrabă rezultatul hipersensibilităţii decât al
toxicităţii directe. Au fost raportate cazuri rare de reacţii hepatice severe, incluzând icter şi hepatită
fulminantă letală, necroză hepatică şi insuficienţă hepatică, unele dintre acestea cu evoluţie letală.
6 Sindrom hepatorenal
Administrarea de AINS poate fi asociată cu insuficienţa renală acută la pacienţii cu ciroză hepatică severă.
Aceşti pacienţi prezintă frecvent coagulopatii asociate, cauzate de sinteza inadecvată de factori de
coagulare. Efectul antiplachetar asociat naproxenului poate duce la creşteri suplimentare ale riscului de
sângerări severe la aceşti pacienţi.
Efecte hematologice
Naproxen
Pacienţii cu tulburări de coagulare sau cărora li se administrează medicamente care interferă cu
hemostaza, trebuie monitorizaţi atent dacă li se administrează medicamente care conţin naproxen.
Pacienţii cu risc crescut de sângerare şi care urmează terapie anticoagulantă completă (de exemplu
anticoagulante cumarinice) pot prezenta risc crescut de sângerare dacă li se administrează concomitent
medicamente care conţin naproxen (vezi pct. 4.5).
Naproxenul scade agregarea plachetară şi prelungeşte timpul de sângerare. Acest efect trebuie avut în
vedere atunci când se măsoară timpii de sângerare.
Dacă la pacienţii la care se administrează VIMOVO apare o hemoragie activă şi semnificativă din punct
de vedere clinic, de orice cauză, tratamentul trebuie întrerupt.
Efecte oculare
Naproxen
Din cauza evenimentelor adverse constatate în studiile la animale efectuate cu AINS se recomandă
efectuarea unui consult oftalmologic în cazul oricărei modificări sau tulburări de vedere.
Efecte dermatologice
Naproxen
Foarte rar au fost raportate reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom
Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică în asociere cu administrarea AINS (vezi pct. 4.8). Se pare
că pacienţii au cel mai mare risc de apariţie a acestor reacţii adverse la începutul tratamentului, debutul
reacţiei survenind în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Tratamentul cu VIMOVO trebuie
întrerupt imediat la primul semn de erupţie cutanată, leziuni mucoase sau orice alt semn de
hipersensibilitate.
Esomeprazol:
Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales în
zonele expuse la soare ale pielii, și dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se adreseze
imediat medicului, iar profesionistul în domenul sănătății trebuie să ia în considerare oprirea administrării
VIMOVO. Apariţia LECS după tratamentul anterior cu un inhibitor de pompă de protoni poate crește
riscul de LECS în cazul utilizării altor inhibitori de pompă de protoni.
Reacţii anafilactice (anafilactoide)
Naproxen
La pacienţii susceptibili pot să apară reacţii de hipersensibilitate. Reacţiile anafilactice (anafilactoide) pot
să apară la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate sau expunere la acid acetilsalicilic, alte AINS sau
medicamente care conţin naproxen. De asemenea, acestea pot să apară la persoane cu antecedente de
angioedem, reactivitate bronhospastică (de exemplu astm bronşic), rinită şi polipi nazali.
Astm bronşic preexistent
Naproxen
Administrarea acidului acetilsalicilic la pacienţii cu astm bronşic sensibil la acid acetilsalicilic a fost
asociată cu bronhospasm sever care poate fi letal. Deoarece la pacienţii cu sensibilitate la acid
7 acetilsalicilic a fost raportată reactivitatea încrucişată, inclusiv bronhospasm, între acid acetilsalicilic şi
alte AINS, VIMOVO nu trebuie administrat la aceşti pacienţii cu sensibilitate la acid acetilsalicilic (vezi
pct. 4.3) şi trebuie administrat cu precauţie la pacienţi cu astm bronşic preexistent.
Inflamaţie
Naproxen
Efectele antipiretice şi antiinflamatorii ale naproxenului pot reduce febra şi alte semne de inflamaţie,
scăzând astfel utilitatea acestora ca semne pentru stabilirea diagnosticului.
Fertilitatea la femei
Similar oricărui medicament despre care se cunoaşte că inhibită ciclooxigenaza/sinteza de prostaglandine,
utilizarea VIMOVO poate afecta fertilitatea la femei şi nu este recomandată femeilor care intenţionează să
rămână gravide. La femeile care au dificultăţi în a rămâne gravide sau care efectuează investigaţii pentru
ui cu VIMOVO (vezi pct. 4.6).
Administrarea în asociere cu alte medicamente
Administrarea concomitentă de atazanavir cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi
pct. 4.5). În cazul în care administrarea atazanavir în asociere cu un inhibitor al pompei de protoni este
considerată inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă (de exemplu determinarea viremiei),
concomitent cu o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg de ritonavir; nu trebuie depăşită
doza de 20 mg esomeprazol şi, prin urmare, VIMOVO nu trebuie administrat concomitent cu atazanavir
(vezi pct. 4.3).
Esomeprazol este un inhibitor al CYP2C19. Atunci când se iniţiază sau se încheie tratamentul cu
esomeprazol, trebuie avut în vedere potenţialul de interacţiuni cu medicamentele metabolizate pe calea
izoenzimei CYP2C19. S-a observat o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa
clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, administrarea concomitentă de
esomeprazol şi clopidogrel trebuie descurajată.
Hipomagneziemia
Hipomagneziemia severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP)
precum esomeprazolul, pe o perioadă de cel puţin trei luni şi în cele mai multe cazuri pentru un an. Pot să
apară manifestări grave ale hipomagneziemiei cum sunt oboseală, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi
aritmie ventriculară, dar ele pot debuta insidios şi pot fi trecute cu vederea. La cei mai mulţi pacienţi
afectaţi, hipomagneziemia a fost înbunătăţită după înlocuirea magneziului şi întreruperea administrării de
inhibitori ai pompei de protoni.
La pacienţii la care se preconizeaza un tratament pe termen lungi sau care iau inhibitori ai pompei de
protoni (IPP) cu digoxină sau cu medicamente care pot cauza hipomagneziemia (de exemplu diureticele),
cadrele medicale trebuie să ia în considerare măsurarea concentraţiilor de magneziu înaintea începerii şi
periodic în timpul tratamentului cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP).
Fracturi osoase
Dacă sunt utilizaţi în special în doze ridicate şi pentru o perioadă lungă de timp (peste 1 an), inhibitorii
pompei de protoni pot creşte uşor riscul fracturii de şold, articulatiei mâinii şi coloanei vertebrale, în
special la vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc recunoscuţi. Studiile observaţionale sugerează
că inhibitorii pompei de protoni pot creşte riscul global de fractură cu 10-40% . Unele din aceste
creşteri pot fi cauzate de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie îngrijiţi conform
recomandărilor clinice curente şi trebuie să primească doze adecvate de vitamina D şi calciu.
Interferențe cu testele de laborator
Creșterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu investigațiile
pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu VIMOVO trebuie oprit
temporar, pentru cel puțin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Dacă, după evaluarea
8 inițială, valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la valorile din intervalul de
referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor de pompă de
protoni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Contraindicaţii pentru administrarea concomitentă (vezi pct. 4.3)
Medicamente antiretrovirale
S-a raportat că omeprazolul, amestecul racemic dintre D+S omeprazol (esomeprazol), interacţionează cu o
unele medicamente antiretrovirale. Importanţa clinică şi mecanismele responsabile de aceste interacţiuni
nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pH-ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate
modifica absorbţia medicamentului antiretroviral. Alte posibile mecanisme ale interacţiunilor sunt pe
calea izoenzimei CYP2C19. Pentru unele medicamente antiretrovirale, cum sunt atazanavir şi nelfinavir,
s-au raportat concentraţii plasmatice scăzute în cazul administrării concomitente cu omeprazol.
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la
voluntari sănătoşi a determinat o reducere substanţială a expunerii la atazanavir (scădere de aproximativ
75% a ASC, C
max şi Cmin). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul
omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg pe zi) a
redus valorile medii ale ASC, C
max şi Cmin pentru nelfinavir cu 36-39% şi valorile medii ale ASC, Cmax şi
C
min pentru metabolitul activ farmacologic M8 cu 75-92%.
Pentru alte medicamente antiretrovirale, cum sunt saquinavir, s-a raportat creşterea concentraţiilor
plasmatice. Există şi anumite medicamente antiretrovirale pentru care nu s-a raportat modificarea
concentraţiilor plasmatice în cazul administrării concomitente cu omeprazol.
Nu s-au efectuat studii de interacţiune cu VIMOVO şi atazanavir. Cu toate acestea, având în vedere
proprietăţile farmacodinamice şi farmacocinetice similare ale omeprazol şi esomeprazol, nu se recomandă
administrarea concomitentă de atazanavir şi nelfinavir cu esomeprazol, iar administrarea concomitentă cu
VIMOVO este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu precauţii
Alte analgezice incluzând inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2
Administrarea concomitentă a două sau mai multe AINS trebuie evitată deoarece poate creşte riscul de
reacţii adverse, în special a ulcerului şi hemoragiilor gastrointestinale. Administrarea concomitentă a
VIMOVO cu alte AINS, cu excepţia acidului acetilsalicilic în doze mici (< 325 mg/zi) nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic
VIMOVO poate fi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic în doze mici (≤325 mg/zi). În studiile
clinice, pacienţii trataţi cu VIMOVO concomitent cu acid acetilsalicilic în doze mici nu au prezentat o
creştere a incidenţei ulcerului gastric comparativ cu pacienţii trataţi cu VIMOVO în monoterapie (vezi
pct. 5.1). Cu toate acestea, administrarea concomitentă a acidului acetilsalicilic şi VIMOVO poate creşte
riscul de evenimente adverse grave (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Tacrolimus
Similar altor AINS, există un risc posibil de nefrotoxicitate atunci când AINS sunt administrate
concomitent cu tacrolimus. S-a raportat creşterea concentraţiei serice a tacrolimus la administarea
concomitentă a esomeprazolului. În timpul tratamentului cu VIMOVO, trebuie monitorizate atent atât
concentraţiile de tacrolimus cât şi funcţia renală (clearance-ul creatininei), iar doza de tacrolimus trebuie
ajustată dacă este necesar.
9 Ciclosporină
Similar altor AINS, se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente cu ciclosporină, din cauza
riscului crescut de nefrotoxicitate.
Diuretice
Studiile clinice, ca şi constatările din perioada de după punerea pe piaţă, au demonstrat că AINS pot
reduce efectul natriuretic al furosemidei şi tiazidelor la unii pacienţi. Acest răspuns a fost atribuit
inhibiţiei sintezei renale de prostaglandine. În timpul tratamentului concomitent cu AINS, pacientul
trebuie monitorizat atent pentru semnele insuficienţei renale, dar şi pentru a asigura eficacitatea
diureticului (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
Administrarea concomitentă a AINS, incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, şi ISRS creşte riscul de
sângerare gastrointestinală (vezi pct. 4.4).
Corticosteroizi
Există un risc crescut de hemoragii gastrointestinale atunci când se administrează concomitent
corticosteroizi şi AINS incluzând inhibitori selectivi ai COX–2. Se recomandă precauţie la administrarea
concomitentă a AINS cu corticosteroizi (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai ECA/ Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
Raportările sugerează că AINS pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA şi al antagoniştilor
receptorilor angiotensinei II; AINS pot creşte de asemenea riscul de afectare renală asociat administrării
inhibitorilor ECA sau antagoniştilor receptorilor angiotensinei II Asocierea AINS cu inhibitori ai ECA sau
cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie administrată cu precauţie la pacienţii vârstnici, cu
depleţie de volum sau cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 ).
Digoxină
AINS pot creşte concentraţiile plasmatice ale glicozidelor cardiace în cazul administrării concomitente cu
glicozide cardiace precum digoxina.
Litiu
AINS au determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de litiu şi reducerea clearance-ului renal al
litiului. Aceste efecte au fost atribuite inhibiţiei sintezei renale de prostaglandine de către AINS. Astfel,
când se administrează concomitent AINS şi litiu, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru semne de
toxicitate indusă de litiu.
Metotrexat
Atunci când este administrat împreună cu inhibitori de pompă de protoni, la unii pacienţi s-a raportat o
creştere a concentraţiilor plasmatice de metotrexat. Pentru AINS s-a raportat reducerea secreţiei tubulare a
metotrexatului în modele animale. Aceasta poate arăta că atât esomeprazolul cât şi naproxenul pot creşte
toxicitatea metotrexatului. Relevanţa clinică poate fi mai mare la pacienţii care primesc doze mari de
metotrexat şi la pacienţii cu disfuncţie renală. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente
cu metotrexat. La administrarea unor doze mari de metotrexat, se recomandă întreruperea temporară a
tratamentului cu VIMOVO.
Sulfoniluree, hidantoine
Naproxen se leagă puternic de albumina plasmatică; astfel, are un potenţial teoretic de interacţiune cu alte
medicamente care se leagă de albumină, cum sunt sulfonilureele şi hidantoinele. Pacienţii trataţi simultan
cu naproxen şi o hidantoină, sulfonamidă sau sulfoniluree trebuie monitorizaţi pentru ajustarea dozei dacă
aceasta este necesară.
10 Clopidogrel
Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat o interacţiune farmacocinetică
(FC)/farmacodinamică(FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere de urmată de 75 mg/zi doză
zilnică de întreţinere) şi esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală), rezultând în scăderea expunerii la
metabolitul activ al clopidogrelului în medie cu 40%, ducând la o scădere a inhibării plachetare maxime
(indusă de ADP ) cu 14%.
Într-un studiu clinic la indivizi sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost scăzută cu
aproximativ 40% atunci când o combinaţie în doze fixe de 20 mg esomeprazol şi 81 mg acid acetilsalicilic
a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel administrat singur. Cu toate
acestea, nivelurile maxime de inhibiţie a agregării plachetare (indusă de ADP) la aceşti indivizi au fost
aceleaşi în ambele grupuri.
e clopidogrel şi combinaţia în doze fixe
naproxen + esomeprazol (VIMOVO).
În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice ale
acestei interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare
majore. Ca măsură de precauţie, administrarea concomitentă a VIMOVO şi clopidogrel trebuie
descurajată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare
AINS pot potenţa efectele anticoagulantelor orale (de exemplu warfarină, dicumarol), heparinelor şi
antiagregantelor plachetare (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină a demonstrat că, în
pofida unei uşoare creşteri a concentraţiei plasmatice minime a izomerului R, mai puţin potent al
warfarinei, timpii de coagulare s-au situat în intervalul acceptat. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă,
s-au raportat cazuri de creştere a INR cu semnificaţie clinică în timpul tratamentului concomitent cu
warfarină. Se recomandă monitorizarea atentă la iniţierea şi oprirea tratamentului cu warfarină sau cu alţi
derivaţi cumarinici.
Beta-blocante
Naproxenul şi alte AINS pot reduce efectul antihipertensiv al propranololului şi al altor beta-blocante.
Probenecid
Probenecid administrat concomitent creşte concentraţiile plasmatice ale anionului naproxen şi prelungeşte
semnificativ timpul de înjumătăţire al acestuia.
Medicamente cu absorbţie dependentă de valoarea pH-ului gastric
Supresia acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi cu alţi IPP poate reduce sau creşte
absorbţia medicamentelor cu dependent de un pH-ul gastric. Ca şi în cazul altor medicamente care scad
aciditatea intragastrica absorbţia unor medicamente precum ketoconazol, itraconazol, posaconazol şi
erlotinib poate să scadă, în timp ce absorbţia unor medicamente ca digoxina poate creşte, în timpul
tratamentului cu esomeprazol. Utilizarea concomitentă cu posaconazol şi erlotinib trebuie evitată.
Tratamentul concomitent cu esomeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a crescut
biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (până la 30% la 2 din 10 pacienţi).
Alte informaţii privind interacţiunile medicamentoase
Studiile care au evaluat administrarea concomitentă de esomeprazol şi, fie a naproxen (AINS neselectiv),
fie a rofecoxib (AINS selectiv COX-2) nu au identificat nicio interacţiune relevantă clinic.
Similar altor AINS, administrarea concomitentă de colestiramină poate întârzia absorbţia naproxenului.
11
La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere de 32% a
ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o creştere cu 31% a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2), însă nu a determinat creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice maxime de cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată după administrarea de
cisapridă în monoterapie nu a avut valori mai mari în cazul administrării concomitente de cisapridă şi
esomeprazol (vezi pct. 4.4).
S-a demonstrat că esomeprazolul nu are efecte clinice relevante asupra farmacocineticii amoxicilinei şi
quinidinei.
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, principala izoenzimă care metabolizează esomeprazolul. Esomeprazolul
este metabolizat şi pe calea CYP3A4. În legătură cu aceste izoenzime s-au observat următoarele:
administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat o scădere de 45% a clearance-ului
substratului CYP2C19, diazepam. Este puţin probabil ca interacţiunea să aibă relevanţă clinică.
administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere de 13% a concentraţiilor
plasmatice minime ale fenitoinei la pacienţii cu epilepsie.
administrarea concomitentă de esomeprazol şi un inhibitor combinat al CYP2C19 şi CYP3A4,
precum voriconazol, poate determina creşterea de peste două ori a expunerii la esomeprazol.
administrarea concomitentă de esomeprazol şi inhibitorului CYP3A4 claritromicină (500 mg de
două ori pe zi), a determinat dublarea expunerii (ASC) la esomeprazol.
Ajustarea dozei de esomeprazol nu este necesară în niciunul dintre aceste cazuri.
Medicamente cunoscute ca inductori ai CYP2C19 sau CYP3A4 sau ai amândurora (ca rifampicină şi
sunătoare) pot duce la scăderea nivelelor serice ale esomeprazolului, prin creşterea metabolizării
esomeprazolului.
Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează ca inhibitori ai CYP 2C19. Într-un studiu încrucişat,
omeprazolul, administrat în doze de 40mg la subiecţi sănătoşi, a crescut C
max şi ASC pentru cilostazol cu
18%, respectiv 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii activi cu 29%, respectiv 69%.
Datele obţinute din studii la animale indică faptul că AINS pot creşte riscul de convulsii asociate
one pot avea risc crescut de apariţie a
convulsiilor.
Interacţiuni medicamentoase/cu analizele de laborator
Naproxen poate reduce agregarea plachetară şi prelungi timpul de sângerare. Acest efect trebuie avut în
vedere atunci când se determină timpul de sângerare.
Administrarea naproxen poate determina creşterea concentraţiilor urinare pentru 17-cetosteroizi din cauza
interacţiunii dintre medicament şi/sau metaboliţii acestuia cu m-di-nitrobenzenul folosit pentru efectuarea
acestei analize. Deşi măsurarea 17-hidroxi corticosteroizilor (testul Porter-Silber) nu pare a fi modificată
din cauza artefactelor, se sugerează ca tratamentul cu naproxen să fie întrerupt temporar cu 72 ore înainte
de efectuarea analizelor funcţiei suprarenalei în cazul în care se va folosi testul Porter-Silber.
Naproxen poate interfera cu unele analize urinare ale acidului 5-hidroxi indolacetic (5HIAA).
12 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Naproxen
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate avea o influenţă negativă asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării
embrionare/fetale. Datele din studiile epidemiologice sugerează creşterea riscului de avort spontan, de
malformaţii cardiace şi de gastroschizis după utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine în prima
parte a sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% la
aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte odată cu doza şi cu durata tratamentului. La animale, s-a
demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine determină o creştere a numărului
de sarcini pierdute pre- şi postimplantare şi a mortalităţii embriofetale. În plus, la animalele la care s-a
administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză, a fost raportată
o incidenţă crescută a diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare.
La femeile care intenționează să rămână gravide, precum și în primul şi al doilea trimestru de sarcină,
VIMOVO nu trebuie administrat, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial
pentru făt. Dacă VIMOVO este utilizat de către o femeie care intenţionează să rămână gravidă sau aflată
în timpul primului şi celui de al doilea trimestru de sarcină, durata tratamentului trebuie să fie cât mai
scurtă posibil.
În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei de prostaglantine pot expune fătul
la:
toxicitate cardiopulmonară (cu închidere prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară);
disfuncţie renală, care poate avansa până la insuficienţă renală cu oligohidramnios;
mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la:
o posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate surveni la doze foarte
mici.
inhibarea contracţiilor uterine, cu întârzierea sau prelungirea travaliului.
Ca urmare, este contraindicată administrarea VIMOVO în al treilea trimestru de sarcină(vezi pct. 4.3).
Esomeprazol
Datele privind utilizarea esomeprazol la gravide sunt limitate. În cazul amestecului racemic de omeprazol,
datele obținute de la un număr mare de sarcini expuse, din cadrul unor studii epidemiologice, nu au indicat
efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile cu esomeprazol efectuate la animale nu au indicat niciun efect
nociv direct sau indirect asupra dezvoltării embrionare/fetale. Studiile cu amestec racemic efectuate la
animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, nașterii sau dezvoltării
postnatale.
Alăptarea
Naproxen este excretat în cantităţi mici în laptele uman. Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul se elimină în
laptele uman. O raportare de caz publicată în legătură cu amestecul racemic de omeprazol a indicat
excreţia în cantităţi mici în laptele uman (doza ajustată în funcţie de greutate <7%). VIMOVO nu trebuie
administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Administrarea AINS precum naproxen poate afecta fertilitatea la femei. Administrarea VIMOVO nu este
recomandată la femeile care intenţionează să rămână gravide (vezi pct. 4.4).
13 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
VIMOVO are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje; pornind de
la unele reacţii adverse (de exemplu ameţeală) raportate în urma utilizării VIMOVO, acesta poate reduce
capacitatea de reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Esomeprazol cu eliberare imediată a fost inclus în formula comprimatului pentru a reduce incidenţa
reacţiilor adverse gastrointestinale determinate de naproxen. S-a demonstrat că VIMOVO reduce
semnificativ incidenţa ulcerului gastric şi a evenimentelor adverse de la nivelul tractului gastrointestinal
superior asociate AINS comparativ cu administrarea naproxen în monoterapie (vezi pct. 5.1).
Nu s-au identificat date noi de siguranţă în timpul tratamentului cu VIMOVO la populaţia generală din
studii (n=1157) comparativ cu profilurile de siguranţă cunoscute ale substanţelor active individuale,
naproxen şi esomeprazol.
Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de
frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Următoarele evenimente adverse au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat VIMOVO în timpul
studiilor clinice
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Infecţii şi infestări infecţii diverticulită
Tulburări
hematologice şi
limfatice eozinofilie,
leucopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar reacţii de
hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie tulburări ale
apetitului alimentar retenţie de lichide,
hiperkaliemie,
hiperuricemie
Tulburări psihice anxietate, depresie,
insomnii confuzie, vise
anormale
Tulburări ale
sistemului nervos ameţeli, cefalee,
tulburări ale gustului parestezii, sincopă somnolenţă, tremor
Tulburări acustice
şi vestibulare tinnitus, vertij
Tulburări cardiace aritmii, palpitaţii infarct miocardic,
tahicardie
Tulburări vasculare hipertensiune
arterială
14 Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Astm bronşic,
bronhospasm,
dispnee
Tulburări
gastrointestinale dispepsie dureri abdominale,
constipaţie, diaree,
esofagită, flatulenţă,
ulcer gastric
/duodenal*, gastrită,
greaţă, vărsături xerostomie,
eructaţii, sângerări
gastrointestinale,
stomatită glosită,
hematemeză,
rectoragie
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat erupţii cutanate dermatită,
hiperhidroză, prurit,
urticarie alopecie, echimoze
Tulburări musculo-
scheletale şi ale
ţesutului conjunctiv artralgii mialgii
Tulburări renale şi
ale căilor urinare proteinurie,
insuficienţă renală
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale glandei mamare tulburări menstruale
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare edeme astenie,
fatigabilitate, febră
Investigaţii
diagnostice valori anormale ale
testelor funcţiei
hepatice, creşterea
creatininemiei
* detectate la endoscopia programată de rutină
Naproxen
Următoarele evenimente adverse au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat naproxen în timpul
studiilor clinice şi prin raportări ulterioare punerii pe piaţă.
Frecvente Mai puţin frecvente/rare
Infecţii şi infestări diverticulită
meningită aseptică, infecţii, sepsis
Tulburări hematologice şi
limfatice agranulocitoză, anemie aplastică,
eozinofilie, granulocitopenie, anemie
hemolitică, leucopenie,
limfadenopatie, pancitopenie,
trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii anafilactice, reacţii
anafilactoide, reacţii de
hipersensibilitate
15 Frecvente Mai puţin frecvente/rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie tulburări ale apetitului alimentar,
retenţie de lichide, hiperglicemie,
hiperkaliemie, hiperuricemie,
hipoglicemie, modificări ale greutăţii
corporale
Tulburări psihice depresie, insomnie agitaţie, anxietate, confuzie, vise
anormale, halucinaţii, nervozitate
Tulburări ale sistemului
nervos ameţeli, somnolenţă, cefalee,
confuzie, vertij disfuncţie cognitivă, comă, convulsii,
incapacitate de concentrare, nevrită
optică, parestezii, sincopă, tremor
Tulburări oculare tulburări de vedere vedere înceţoşată, conjunctivită,
opacitate corneană, edem papilar,
papilită
Tulburări acustice şi
vestibulare tinitus, tulburări de auz afectarea auzului
Tulburări cardiace palpitaţii aritmii, insuficienţă cardiacă
congestivă, infarct miocardic,
tahicardie
Tulburări vasculare hipertensiune arterială, hipotensiune
arterială, vasculită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dispnee astm bronşic, bronhospasm,
pneumonie eozinofilică, pneumonie,
edem pulmonar, deprimarea
respiraţiei
Tulburări gastrointestinale dispepsie, dureri abdominale,
greaţă, vărsături, diaree,
constipaţie, pirozis, ulcere
peptice, stomatită
xerostomie, esofagită, ulcere
gastrice, gastrită, glosită, eructaţii,
flatulenţă, ulcere gastrice/duodenale,
sângerare şi/sau perforaţie
gastrointestinale, melenă,
hematemeză, pancreatită, colită,
exacerbarea bolii intestinale
inflamatorii (colită ulcerativă, boala
Crohn), ulceraţie gastrointestinală
nepeptică, rectoragie, stomatită
ulcerativă
Tulburări hepatobiliare colestază, hepatită, icter, insuficienţă
hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat prurit, echimoze, purpură,
erupţii cutanate alopecie, exantem, urticarie, reacţii
buloase incluzând sindrom Stevens-
Johnson şi necroliză epidermică
toxică (NET), eritem polimorf,
eritem nodos, erupţie
medicamentoasă fixă, lichen plan,
lupus eritematos sistemic, dermatită
fotosensibilă, reacţii de
fotosensibilitate incluzând cazuri rare
cu aspect de porfirie cutanată tardivă
(pseudoporfirie), dermatită
exfoliativă, angioedem, reacţie
pustuloasă
16 Frecvente Mai puţin frecvente/rare
Tulburări musculo-
scheletale şi ale ţesutului
conjunctiv slăbiciune musculară, mialgii
Tulburări renale şi ale căilor
urinare nefrită glomerulară, hematurie,
nefrită interstiţială, sindrom nefrotic,
oligurie/poliurie, proteinurie,
insuficienţă renală, necroză papilară
renală, necroză tubulară
Tulburări ale aparatului
genital şi ale glandei
mamare infertilitate, tulburări menstruale
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare fatigabilitate, edeme,
transpiraţii, senzaţie de sete astenie, stare generală de rău, febră
Investigaţii diagnostice valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice, creşterea timpului de
sângerare, creşterea creatininemiei
Esomeprazol
Următoarele reacţii adverse medicamentoase au fost identificate sau suspicionate în programul de studii
clinice în care s-a administrat esomeprazol enterosolubil şi/sau din administrarea ulterioară punerii pe
piaţă. Pentru niciuna dintre acestea nu s-a demonstrat a fi dependentă de doză.
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice leucopenie,
trombocitopenie agranulocitoză
,
pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar reacţii de
hipersensibilitate
de exemplu febră,
angioedem şi
reacţii
anafilactice/şoc
anafilactic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie edeme
periferice hiponatremie Hipomagneziemie
;
hipomagneziemia
severă poate
determina
hipocalcemie;
Hipomagneziemia
poate fi asociată
cu hipokaliemie
Tulburări
psihice insomnie agitaţie, confuzie,
depresie agresivitate,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee ameţeli,
parestezii,
somnolenţă modificări ale
gustului
Tulburări
oculare vedere înceţoşată
17 Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
acustice şi
vestibulare vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale bronhospasm
Tulburări
gastrointestina
le dureri
abdominale,
diaree,
flatulenţă,
greaţă/vărsăt
uri,
constipaţie xerostomie stomatită,
candidoză
gastrointestinală colită
microscopică
Tulburări
hepatobiliare creşterea
valorilor
enzimelor
hepatice hepatită cu sau
fără icter insuficienţă
hepatică,
encefalopatie
hepatică la
pacienţi cu
hepatopatie
preexistentă
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat dermatită,
prurit,
urticarie,
erupţie
cutanată
tranzitorie alopecie,
fotosensibilitate eritem
polimorf,
sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (NET) Lupus eritematos
cutanat subacut
(vezi punctul 4.4)
Tulburări
musco-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv fracturi ale
şoldului,
încheieturii
mâinii şi
coloanei
vertebrale
(vezi
punctul
4.4) artralgii, mialgii slăbiciune
musculară
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare nefrită
interstiţială
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
glandei
mamare ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare stare generală de
rău, transpiraţie
excesivă
18
Descrierea anumitor reacţii adverse
Naproxen
Datele din studii clinice şi epidemiologice sugerează că tratamentul cu coxibi şi unele AINS (mai ales în
doze mari şi în cazul tratamentului de lungă durată) se poate asocia cu o uşoară creştere a riscului de
evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi datele
sugerează că utilizarea naproxen (1000 mg pe zi) se poate asocia cu un risc mai redus, un anumit grad de
risc nu poate fi exclus (vezi pct. 4.4).
Edemele, hipertensiunea arterială şi insuficienţa cardiacă au fost raportate în asociere cu tratamentul cu
AINS.
Evenimentele adverse cel mai frecvent observate sunt cele gastrointestinale. Pot să apară ulcere peptice,
perforaţie sau sângerare gastrointestinală, uneori letală, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4). După
administrare, au fost raportate greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere
abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, exacerbarea colitei ulcerative şi bolii Crohn (vezi
pct. 4.4 – „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”). Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
VIMOVO a fost conceput cu esomeprazol în vederea reducerii incidenţei reacţiilor adverse
gastrointestinale ale naproxen şi s-a demonstrat că scade semnificativ incidenţa ulcerelor gastrice şi/sau
duodenale şi a evenimentelor adverse de la nivelul tractului digestiv superior asociate AINS comparativ
cu naproxen în monoterapie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date clinice privind supradozajul cu VIMOVO.
Se anticipează ca orice efect ale unui supradozaj cu VIMOVO să reflecte în principal reacţiile adverse ale
supradozajului cu naproxen.
Simptome
Legate de supradozajul cu naproxen
Supradozajul semnificativ cu naproxen se poate manifesta prin letargie, ameţeală, somnolenţă, durere
epigastrică, disconfort abdominal, pirozis, indigestie, greaţă, modificări tranzitorii ale funcţiei hepatice,
hipoprotrombinemie, disfuncţie renală, acidoză metabolică, apnee, dezorientare sau vărsături.
Pot să apară sângerări gastrointestinale. Pot să apară hipertensiune arterială, insuficienţă renală acută,
deprimare respiratorie şi comă, însă aceste reacţii sunt rare. În urma utilizării orale în scop terapeutic de
19 AINS au fost raportate reacţii anafilactoide, iar acestea pot să apară şi în urma supradozajului. Câţiva
pacienţi au manifestat convulsii, însă nu este clar dacă acestea sunt asociate sau nu administrării
medicamentului. Nu se cunoaşte ce doză ar putea fi pune viaţa în pericol.
Legate de supradozajul cu esomeprazol
Simptomele descrise în relaţie cu supradozajul intenţionat cu esomeprazol (experienţă limitată în privinţa
dozelor care depăşesc 240 mg/zi) sunt tranzitorii. Doze unice de 80 mg esomeprazol nu au determinat
nicio reacţie adversă.
Abordarea terapeutică
Supradozajul cu naproxen
În caz de supradozaj cu AINS, pacienţii trebuie trataţi simptomatic şi prin măsuri suportive, în special în
legătură cu efectele gastrointestinale şi afectarea renală. Nu există un antidot specific.
Hemodializa nu scade concentraţia plasmatică a naproxenului din cauza gradului ridicat de legare de
proteinele plasmatice. La pacienţii consultaţi în primele 4 ore de la ingestie care prezintă simptome sau în
caz de supradozaj masiv, poate fi indicată provocarea emezei şi/sau administrarea de cărbune activat (60-
100 g la adulţi, 1-2 g/kg la copii) şi/sau de purgative osmotice. Este posibil ca diureza forţată, alcalinizarea
urinii sau hemoperfuzia să nu fie utile din cauza gradului mare de legare de proteinele plasmatice.
Supradozajul cu esomeprazol
Nu se cunoaşte niciun antidot specific. Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice
şi, de aceea, nu este eliminat uşor prin dializă. Similar oricărui caz de supradozaj, tratamentul trebuie să
fie simptomatic şi trebuie aplicate măsuri generale de îngrijire suportivă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: naproxen şi esomeprazol, codul ATC: M01AE52.
Mecanism de acţiune
VIMOVO a fost conceput sub forma unui comprimat cu eliberare secvenţială care combină un strat de
esomeprazol sare de magneziu cu eliberare imediată şi un nucleu de naproxen enterosolubil cu eliberare
întârziată. Ca urmare, esomeprazolul este eliberat la nivelul stomacului înainte de dizolvarea naproxen în
intestinul subţire. Învelişul enterosolubil previne eliberarea naproxen la valori ale pH-ului sub 5, asigurând
protecţie împotriva posibilei toxicităţi gastrice locale a naproxen.
Din cauza eliberării întârziate a naproxen, VIMOVO nu este destinat pentru tratamentul durerii acute, şi
nici nu a fost studiat în acest sens.
Naproxenul este un AINS cu proprietăţi analgezice şi antipiretice. Mecanismul de acţiune al anionului de
naproxen, ca şi al celorlalte AINS, nu este complet înţeles, dar poate fi legat de inhibarea prostaglandin-
sintetazei.
Esomeprazolul este enantiomerul S al omeprazolului şi reduce secreţia de acid gastric printr-un mecanism
de acţiune ţintit specific. Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi transformat la forma activă
în mediul cu aciditate crescută al canaliculilor secretorii ai celulei parietale, unde inhibă enzima H
+K+-
ATP-ază – pompa de protoni şi inhibă atât secreţia acidă bazală, cât şi pe cea stimulată.
20 Efecte farmacodinamice
Efectul asupra secreţiei acide gastrice
Un efect optim (menţinerea unui pH gastric crescut) a fost obţinut cu formularea VIMOVO care conţine
20 mg de esomeprazol. După 9 zile de tratament cu VIMOVO administrat de două ori pe zi, o valoare a
pH-ului intragastric peste 4 a fost menţinută pentru un interval mediu de 17,1 ore (DS 3,1) la voluntarii
sănătoşi. Valorea corespunzătoare pentru NEXIUM 20 mg a fost de 13,6 ore (DS 2,4).
Alte efecte legate de inhibarea secreţiei acide
Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei crește, ca
reacție la secreția scăzută de acid. Valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA cresc și ca urmare a
acidității gastrice scăzute. Valoarea crescută a concentraţiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu
investigațiile pentru tumorile neuroendocrine.
Dovezile publicate disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie întrerupt
cu 5 zile până la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca urmare a
tratamentului cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință.
Creşterea numărului de celule enterocromafine (ECL) posibil corelată cu creşterea gastrinemiei a fost
observată la unii pacienţi în timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol. Constatările sunt
considerate a nu avea importanţă clinică.
În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii s-a raportat o incidenţă uşor
crescută a chisturilor glandulare gastrice. Aceste modificări sunt o consecinţă fiziologică a inhibării
accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.
Scădearea acidităţii gastrice, obţinută prin orice mijloc, inclusiv prin administrarea de inihibitori ai
pompei de protoni, creşte numărul bacteriilor prezente în mod normal în tractul gastrointestinal.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate duce la o creştere uşoară a riscului de infecţii
gastrointestinale cu germeni precum Salmonella şi Campylobacter, posibil și Clostridium difficile, la
pacienții spitalizați.
Eficacitate clinică şi siguranţă
În toate studiile clinice VIMOVO a fost administrat la 491 pacienţi timp de 6 luni şi la 135 pacienţi timp
de 12 luni. În două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate activ, incidenţa ulcerului gastric şi
duodenal a fost semnificativ mai mică după tratamentul cu VIMOVO comparativ cu naproxen
enterosolubil 500 mg administrat de două ori pe zi (fără esomeprazol sau un alt IPP) pe durata a 6 luni de
tratament. Participanţii la studiu au avut anterior intrării în studiu factori de risc pentru a dezvolta ulcer
asociat AINS, din cauza vârstei înaintate sau antecedentelor de ulcer gastric sau duodenal. Pacienţii cu
50 ani sau antecedente de ulcer peptic necomplicat; a fost permisă
includerea pacienţilor care utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică. Analizele pe subgrupe de
pacienţi au confirmat aceeaşi tendinţă observată la populaţia generală în ceea ce priveşte eficacitatea
prevenirii ulcerelor gastrointestinale de către VIMOVO. La utilizatorii de doze mici de acid acetilsalicilic,
21 incidenţa ulcerelor gastroduodenale a fost de 4,0% (IÎ 95%, 1,1-10,0%) în grupul tratat cu VIMOVO
(n=99) faţă de 32,4% (IÎ 95%, 23,4-42,3%) în grupul tratat cu naproxen enterosolubil în monoterapie
(n=102). La vârstnici (> 60 ani) incidenţa ulcerelor gastroduodenale a fost de 3,3% (IÎ 95%, 1,3-6,7%)
faţă de 30,1% (IÎ 95%, 24,0-36,9%) în grupul tratat cu VIMOVO (n=212) şi, respectiv în cel tratat cu
naproxen enterosolubil în monoterapie (n=209).
În două studii clinice, VIMOVO a determinat un grad redus de disconfort la nivelul tractului digestiv
superior pe durata a 6 luni comparativ cu naproxen gastrorezistent evaluat prin simptomatologia
dispeptică. O proporţie semnificativ mai mică de pacienţi trataţi cu VIMOVO au întrerupt studiile
prematur din cauza evenimentelor adverse comparativ cu pacienţii trataţi cu naproxen gastrorezistent în
monoterapie (7,9% faţă de 12,5%); o proporţie de 4,0% şi, respectiv 12,0% dintre întreruperi au fost
cauzate de evenimente adverse la nivelul tractului digestiv superior, incluzând ulcer duodenal.
În două studii cu durata de 12 săptămâni la pacienţi cu gonartroză, VIMOVO (500 mg/20 mg administrat
de două ori pe zi) a determinat o ameliorare similară a durerii şi afectării funcționale, un timp similar până
la debutul ameliorării durerii şi rată similară de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor
adverse, comparativ cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu VIMOVO.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Naproxen
După administrarea unei singure doze, timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime este de 3-5
ore; cu toate acestea alimentele ingerate pot întârzia mai mult acest proces, până la 8 ore sau mai mult.
La starea de echilibru după administrarea VIMOVO de două ori pe zi, concentraţiile plasmatice maxime
de naproxen au fost atinse într-un interval median de 3 ore atât după doza administrată dimineaţa cât şi
după cea administrată seara.
Bioechivalenţa între VIMOVO şi naproxen gastrorezistent a fost demonstrată atât pe baza ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cât şi pe baza concentraţiei plasmatice maxime
(C
max) de naproxen.
Naproxen este absorbit rapid şi complet din tractul gastrointestinal cu o biodisponibilitate in vivo de 95%.
Concentraţiile la starea de echilibru ale naproxen se ating în 4 până la 5 zile.
Esomeprazol
După administrarea VIMOVO de două ori pe zi, esomeprazol este absorbit rapid, concentraţia plasmatică
maximă fiind atinsă într-un interval median de 0,5-0,75 ore după administrarea dozei de dimineaţă şi a
celei de seară, atât în prima zi de administrare cât şi la starea de echilibru. După administrarea de doze
repetate de VIMOVO, de două ori pe zi, C
max a fost de 2-3 ori mai mare şi ASC de 4-5 ori mai mare,
comparativ cu prima zi de administrare. Parţial, acesta este, probabil, rezultatul absorbţiei crescute ca
urmare a efectului farmacodinamic al esomeprazolului cu creşterea pH-ului intragastric, care determină
reducerea degradării de către sucul gastric a esomeprazol la nivelul stomacului. Scăderea metabolizării la
primul pasaj hepatic şi a clearance-ului sistemic al esomeprazol în urma administrării repetate contribuie,
de asemenea, la obţinerea unor concentraţii plasmatice mai mari la starea de echilibru (vezi
Linearitate/Non-linearitate).
Deşi limitele ASC la starea de echilibru au fost comparabile pentru NEXIUM 20 mg administrat o dată pe
zi şi VIMOVO administrat de două ori pe zi: 292,0-2279,0 ng/ml şi, respectiv 189,0-2931,0 ng/ml,
22 expunerea medie a fost cu 60% mai mare (IÎ: 1,28-1,93) pentru VIMOVO. Această observaţie poate fi
explicată pe baza diferenţei dintre doza totală de esomeprazol administrată sub forma VIMOVO sau
NEXIUM (40 faţă de 20 mg). C
max a fost cu 60% mai mare (IÎ: 1,27-2,02), pentru VIMOVO, rezultat care
era anticipat pentru o formulare cu eliberare imediată.
Administrarea concomitentă cu alimente
Administrarea VIMOVO împreună cu alimente nu influenţează gradul de absorbţie a naproxen, însă
întârzie semnificativ absorbţia cu aproximativ 8 ore şi reduce concentraţia plasmatică maximă cu
aproximativ 12%.
Administrarea VIMOVO împreună cu alimente nu întârzie absorbţia esomeprazolului, însă reduce
semnificativ gradul de absorbţie, determinând reduceri de 52% şi, respectiv 75% ale ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp şi concentraţiei plasmatice maxime.
Administrarea VIMOVO cu 30 minute înainte de masă are doar efect minim sau nu are niciun efect asupra
gradului şi timpului până la absorbţia naproxen şi nu are un efect semnificativ asupra vitezei sau gradului
de absorbţie a esomeprazolului comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Naproxen
Naproxenul are un volum de distribuţie de 0,16 l/kg. La concentraţii terapeutice, naproxenul se leagă de
albumină în proporţie de peste 99%. Anionul naproxen a fost depistat în laptele femeilor care alăptau la
concentraţii plasmatice echivalente cu aproximativ 1% din concentraţia plasmatică maximă de naproxen
(vezi pct. 4.6).
Esomeprazol
Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg
corp. Esomeprazolul se leagă în proporţie de 97% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Naproxen
Naproxen este metabolizat hepatic în proporţie de 30% pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450
(CYP), în special CYP2C9, la 6-O-desmetil naproxen. Nici substanţa nemodificată şi nici metaboliţii nu
induc enzime metabolizatoare. Atât naproxen cât şi 6-O-desmetil naproxen sunt metabolizate în
Esomeprazol
Esomeprazol este metabolizat complet pe calea sistemului enzimatic CYP. Metabolizarea esomeprazolului
este dependentă în principal de izoenzima CYP2C19, responsabilă de formarea metaboliţilor hidroxi- şi
desmetil- ai esomeprazolului. Restul metabolizării este dependentă de altă izoenzimă specifică, CYP3A4,
responsabilă de formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit din plasmă. Metaboliţii principali ai
esomeprazolului nu au niciun efect asupra secreţiei acide gastrice.
Eliminare
Naproxen
După administrarea de VIMOVO de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru naproxen este de aproximativ 9 şi, respectiv 15 ore după administrarea dozei de
dimineaţă şi a celei de seară, fără nicio modificare în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul naproxenului este de 0,13 ml/min şi kg. Aproximativ 95% din orice doză de naproxen este
excretată în urină, în principal ca naproxen (<1%), 6-O-desmetil naproxen (<1%) sau conjugaţii acestora
(66% până la 92%). Cantităţi mici, 3% sau mai puţin din doza administrată, sunt excretate în materiile
fecale. La pacienţii cu insuficienţă renală, se poate produce acumularea metaboliţilor (vezi pct. 4.4).
23
Esomeprazol
După administrarea de VIMOVO de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru esomeprazol este de aproximativ 1 oră după administrarea dozei de dimineaţă şi a celei
de seară în ziua 1, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare uşor mai crescut la starea de
echilibru (1,2-1,5 ore).
Clearance-ul plasmatic total pentru esomeprazol este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze
unice şi de aproximativ 9 l/oră după administrarea de doze repetate.
Aproape 80% din doza orală de esomeprazol este eliminată sub formă de metaboliţi în urină, iar restul în
materiile fecale. Mai puţin de 1% din substanţa nemodificată se regăseşte în urină.
Linearitate/non-linearitate
Naproxen
La doze de naproxen mai mari de 500 mg/zi există o creştere neproporţională a concentraţiilor plasmatice
din cauza unei creşteri a clearance-ului determinat de saturarea legării de proteinele plasmatice la doze
mai mari (valori medii ale concentraţiei plasmatice la starea de echilibru, înainte de administrarea
următoarei doze [Css] de 36,5, 49,2 şi 56,4 mg/l pentru doze zilnice de naproxen de 500, 1000 şi,
respectiv, 1500 mg).
Esomeprazol
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de
VIMOVO. Această creştere este dependentă de doză şi determină o relaţie non-lineară doză - ASC, după
administrări repetate. Această dependenţă de doză şi timp se datorează parţial unei scăderi a metabolizării
la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, ca urmare, probabil, a inhibării enzimei CYP2C19 de
către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă. O absorbţie crescută a esomeprazolului la administrarea
repetată a VIMOVO contribuie probabil la dependenţa de doză şi timp (vezi Absorbţie).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Profilul farmacocinetic al VIMOVO nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă renală.
Naproxen
Profilul farmacocinetic al naproxenului nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă renală.
Având în vedere faptul că naproxenul, metaboliţii şi conjugaţii acestuia sunt eliminaţi în principal pe cale
renală, există posibilitatea ca metaboliţii naproxenului să se acumuleze la pacienţii cu insuficienţă renală.
Eliminarea naproxenului este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. VIMOVO este
rance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct.
4.3).
Esomeprazol
Nu s-au efectuat studii cu esomeprazol la pacienţi cu disfuncţie renală. Deoarece excreţia metaboliţilor
esomeprazolului, însă nu şi eliminarea substanţei originare, se realizează pe cale renală, nu se anticipează
ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Profilul farmacocinetic al VIMOVO nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Naproxen
Profilul farmacocinetic al naproxenului nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
24 Hepatopatia alcoolică cronică şi probabil şi alte forme de ciroză scad concentraţia plasmatică totală de
naproxen, însă concentraţia plasmatică de naproxen liber este crescută. Implicaţia acestei observaţii pentru
componenta naproxen din doza de VIMOVO nu este cunoscută, însă se recomandă administrarea celei
mai mici doze eficace.
Esomeprazol
Metabolizarea esomeprazol la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată poate fi afectată.
Viteza de metabolizare este redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă determinând dublarea ariei
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru esomeprazol.
administreze VIMOVO (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Nu există date specifice privind farmacocinetica VIMOVO la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.
Naproxen
Studiile indică faptul că, deşi concentraţia plasmatică totală de naproxen este nemodificată, fracţiunea
plasmatică nelegată de naproxen este crescută la vârstnici, însă fracţiunea nelegată este <1% din
concentraţia totală de naproxen. Semnificaţia clinică a acestei observaţii este neclară, deşi este posibil ca
această creştere a concentraţiei de naproxen liber să fie asociată cu creşterea incidenţei evenimentelor
adverse pentru o anumită doză administrată la unii pacienţi vârstnici.
Esomeprazol
Metabolizarea esomeprazol nu este semnificativ modificată la vârstnici (vârsta 71-80 ani).
Metabolizatori lenţi pe calea izoenzimei CYP2C19
Esomeprazol
La aproximativ 3% din populaţie lipseşte o enzimă CYP2C19 funcţională; aceste persoane sunt numite
metabolizatori lenţi. La aceste persoane metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată în
principal de izoenzima CYP3A4. După administrarea repetată o dată pe zi a 40 mg esomeprazol, valoarea
medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu aproximativ 100% mai
mare la metabolizatorii lenţi decât la subiecţii având izoenzima CYP2C19 funcţională (metabolizatorii
rapizi). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime a fost cu aproximativ 60% mai mare.
Aceste observaţii nu au nicio implicaţie asupra modului de administrare a VIMOVO.
Sex
Esomeprazol
După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol valoarea medie a ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei faţă de bărbaţi. Nu
se observă nicio diferenţă între sexe după administrări repetate de doze unice zilnice. Aceste observaţii nu
au nicio implicaţie asupra modului de administrare a VIMOVO.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile date non-clinice cu privire la combinaţia substanţelor active. Nu există interacţiuni
cunoscute între naproxen şi esomeprazol care ar indica efecte noi sau sinergice legate de farmacologie,
farmaco/toxicocinetică, toxicitate, interacţiuni fizice/chimice sau probleme de tolerabilitate ca rezultat al
combinaţiei dintre acestea.
Naproxen
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea embriofetală şi fertilitatea. Principale efecte observate la
25 doze mari în studii privind toxicitatea după administrarea orală de doze repetate la animale, au fost iritaţie
gastrointestinală şi leziuni renale, ambele fiind atribuite inhibiţiei sintezei prostaglandinelor.
Administrarea orală de naproxen la femele de şobolan în al treilea trimestru de gestaţie în studii peri şi
postnatale, a determinat travaliu dificil. Acesta este un efect cunoscut pentru această clasă de
medicamente.
Esomeprazol
Datele non-clinice din studii de extrapolare nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere. Studiile privind carcinogenitatea efectuate la şobolan utilizând amestecul racemic au
evidenţiat hiperplazia celulelor ECL gastrice şi tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan au fost
rezultatul unei hipergastrinemii susţinute şi pronunţate, secundară secreţiei reduse de acid gastric şi sunt
observate după tratamentul de lungă durată la şobolan cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Povidonă K90
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Ceară Carnauba
Monostearat de glicerol 40-55
Hipromeloză tip 2910 (3 mPas, 6 mPas și 50 mPas)
Oxid de fer (E 172) (galben)
Macrogol 8000
Copolimer acid metacrilic acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)*
Polidextroză
Poliabsorbat 80
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)*
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de titan
Trietil citrat
Cerneală de inscripţionare
Hipromeloză, tip 2910 (6 mPas)
Oxid de fer (E 172) (negru)
Propilenglicol
*Aceşti conservanţi sunt prezenţi în amestecul filmului comprimatului şi vor persista în produsul finit în
cantităţi foarte mici, care nu determină niciun efect.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
26 6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
Flacon
A se păstra în ambalajul original.
A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
Blister
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din PEÎD închise cu capac din polipropilenă prevăzute cu sau fără sistem securizat pentru copii
şi desicant (silicagel).
Mărimi de ambalaj: 6, 20, 30, 60, 100, 180 sau 500 comprimate cu eliberare modificată.
Cutii cu blistere din Aluminiu/Aluminiu (standard sau perforat)
Mărimi de ambalaj: 10, 20 30, 60 sau 100 comprimate cu eliberare modificată.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca AB
SE-15185, Sődertalje
Suedia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9516/2016/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei – Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VIMOVO 500 mg/20 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine naproxen 500 mg şi esomeprazol (sub formă de sare de
magneziu trihidrat) 20 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
VIMOVO conţine parahidroxibenzoat de metil 0,02 mg şi parahidroxibenzoat de propil 0,01 mg (vezi pct.
4.4 şi 6.1).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată
Comprimatul conţine naproxen enterosolubil (gastrorezistent) şi esomeprazol filmat.
Comprimate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, inscripţionate cu cerneală neagră cu „500/20”, cu
dimensiunea de 18x9,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
VIMOVO este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al osteoartritei, poliartritei reumatoide şi
erului gastric şi/sau duodenal ca urmare a
administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi atunci când tratamentul cu doze
mai mici de naproxen sau alte AINS este considerat insuficient.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 1 comprimat (500 mg/20 mg) de două ori pe zi.
Reacţiile adverse care apar în urma administrării naproxen pot fi reduse la minim prin utilizarea celei mai
mici doze eficiente pentru cea mai scurtă perioadă de timp posibilă (vezi pct. 4.4). La pacienţii care nu au
fost trataţi anterior cu un AINS, trebuie avută în vedere o doză zilnică mai mică de naproxen sau alt AINS.
Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg de naproxen (500 mg de două ori pe zi) nu este considerată
2 adecvată, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS
sub formă de combinaţie non-fixă.
Tratamentul trebuie continuat pentru atingerea obiectivelor individuale de tratament, trebuie revizuit
65 ani)
Pacienţii vârstnici sunt expuşi unui risc crescut de a apariţie a consecinţelor grave ale reacţiilor adverse
(vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg (500 mg de două ori pe zi) de naproxen
nu este considerată adecvată (de exemplu la pacienţi vârstnici cu funcţie renală alterată sau greutate
corporală scăzută), trebuie utilizat un tratament cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de
combinaţie non-fixă şi, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie reevaluată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea VIMOVO la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost
încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatul VIMOVO trebuie înghiţit întreg, cu apă şi nu trebuie rupt, mestecat sau sfărâmat.
Se recomandă ca VIMOVO să fie administrat cu cel puţin 30 minute înainte de a consuma alimente (vezi
pct. 5.2).
3 4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
derivaţii de benzimidazol
Antecedente de astm bronşic, urticarie sau reacţii alergice induse de administrarea acidului
acetilsalicilic sau a altor AINS (vezi pct. 4.4)
Trimestrul al treilea de sarcină (vezi pct. 4.6)
Insuficienţă hepatică severă (de exemplu Child-Pugh C)
Insuficienţă cardiacă severă
Insuficienţă renală severă
Ulcer peptic activ (vezi pct. 4.4, Efecte gastrointestinale, Naproxen”)
Hemoragii digestive, hemoragii cerebrovasculare sau alte tulburări de coagulare (vezi pct. 4.4,
„Efecte hematologice”)
VIMOVO nu trebuie utilizat concomitent cu atazanavir şi nelfinavir (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări şi precauţii generale
Administrarea VIMOVO în asociere cu alte AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2,
trebuie evitată din cauza riscurilor cumulate de a induce reacţii adverse grave caracteristice AINS.
VIMOVO poate fi administrat în asociere cu acid acetilsalicilic în doze mici (vezi, de asemenea, pct. 4.5.).
Reacţiile adverse pot fi reduse la minim prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă
perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2, şi riscurile gastrointestinale şi
cardiovasculare prezentate mai jos).
Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg de naproxen (500 mg de două ori pe zi) nu este considerată
adecvată, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS
sub formă de combinaţie non-fixă, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie
reevaluată.
Factorii de risc pentru dezvoltarea complicaţiilor gastrointestinale la AINS includ vârsta înaintată,
administrarea concomitentă de anticoagulante, corticosteroizi, alte AINS incluzând acid acetilsalicilic în
doze mici, boală cardiovasculară invalidantă, infecţie cu Helicobacter pylori şi antecedente de ulcer
gastric şi/sau duodenal şi sângerare la nivel gastrointestinal superior.
La pacienţii cu următoarele afecţiuni, naproxen trebuie administrat după o analiză atentă a raportului
beneficiu/risc:
porfirii induse
lupus eritematos sistemic şi boală mixtă a ţesutului conjunctiv. Aceşti pacienţi pot prezenta un risc
crescut de meningită aseptică.
Pacienţii trataţi timp îndelungat (în special cei trataţi mai mult de un an) trebuie monitorizaţi periodic.
VIMOVO conţine cantităţi foarte mici de parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil care
pot provoca reacţii alergice (posibil întârziate) (vezi pct. 2 şi 6.1).
Vârstnici
Naproxen
Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a reacţiilor adverse, în special a sângerărilor şi
.2 şi 5.2). Componenta de esomeprazol a
VIMOVO a redus incidenţa ulcerului la vârstnici.
4 Efecte gastrointestinale
Naproxen
Hemoragii, ulceraţii sau perforaţii gastrointestinale care pot fi letale au fost raportate în legătură cu toate
AINS, în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de alarmă sau antecedente gastrointestinale
grave.
Riscul de hemoragii, ulceraţii sau perforaţii gastrointestinale este mai mare odată cu creşterea dozelor de
AINS; la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special în cazul ulcerelor complicate cu hemoragie sau
perforaţie (vezi pct. 4.3), şi la vârstnici. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu cea mai mică doză
disponibilă. La aceşti pacienţi, precum şi la pacienţii care necesită tratament în asociere cu acid
acetilsalicilic în doze mici sau cu alte medicamente care pot creşte riscul de reacţii adverse
gastrointestinale, trebuie avut în vedere tratamentul în asociere cu protectoare gastrice (de exemplu
misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5). Componenta esomeprazol a
VIMOVO este un inhibitor al pompei de protoni.
Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastrointestinală, în special vârstnicii, trebuie să raporteze orice
simptome abdominale neobişnuite (în special sângerări gastrointestinale), mai ales în stadiile iniţiale ale
tratamentului.
Este necesară precauţie în cazul pacienţilor la care se administrează AINS în asociere cu medicamente
care pot creşte riscul de apariţie a ulceraţilor sau sângerării, cum sunt corticosteroizi orali, anticoagulante
precum warfarină, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare
precum acid acetilsalicilic (pentru informaţii privind utilizarea VIMOVO în asociere cu doze mici de acid
acetilsalicilic, vezi pct. 4.5).
Complicaţiile ulcerului, precum hemoragie, perforaţie şi obstrucţie nu au făcut obiectul studiilor clinice cu
VIMOVO.
Atunci când la pacienţii cărora li se administrează VIMOVO apar sângerări sau ulceraţii gastrointestinale,
tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastrointestinale (colită
ulcerativă, boală Crohn) deoarece pot determina exacerbarea acestor afecţiuni (vezi pct. 4.8 – „Reacţii
adverse”).
Esomeprazol
În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere ponderală semnificativă neintenţionată,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi dacă se suspicionează sau se confirmă prezenţa
ulcerului gastric, trebuie exclusă malignitatea, deoarece tratamentul cu esomeprazol sare de magneziu
poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.
Dispepsia poate să apară în pofida adăugării de esomeprazol la formula conţinută în comprimat (vezi pct.
5.1).
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina un risc uşor crescut de infecţii
gastrointestinale cu germeni precum Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).
Similar tuturor medicamentelor care inhibă secreţia acidă, esomeprazolul poate reduce absorbţia vitaminei
B
12 (ciancobalamină) din cauza hipoclorhidriei sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii care urmează tratament de lungă durată şi care au depozite reduse din această vitamină în
organism sau cu factori de risc pentru absorbţia scăzută de vitamina B
12.
5 Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
Naproxen
La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până
la moderată se impun monitorizare şi consiliere corespunzătoare, deoarece au fost raportate retenţie de
lichide şi edeme în asociere cu tratamentul cu AINS.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează faptul că utilizarea coxibilor şi unora dintre AINS (în
special în doze mari şi în cazul tratamentului de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de
apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular
cerebral). Deşi datele sugerează că administrarea naproxen (1000 mg pe zi) poate fi asociată cu un risc
mai scăzut, un anumit grad de risc nu poate fi exclus.
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiopatie
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu naproxen
numai după o analiză atentă. O analiză similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de
lungă durată la pacienţii cu factori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Efecte renale
Naproxen
Administrarea de lungă durată a AINS a determinat necroză papilară renală şi alte leziuni renale.
Toxicitatea renală a fost observată, de asemenea, la pacienţii la care prostaglandinele renale au un rol
compensator în menţinerea perfuziei renale. La aceşti pacienţi administrarea de AINS poate determina
reducerea dependentă de doză a formării prostaglandinei şi, secundar, a fluxului sanguin renal, care poate
precipita decompensarea renală simptomatică. Pacienţii cu risc crescut pentru această reacţie sunt cei cu
insuficienţă renală, hipovolemie, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, depleţie sodică, pacienţii care
utilizează diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II şi vârstnici. De regulă, după întreruperea tratamentului cu AINS, se revine la
starea anterioară instituirii acestuia (vezi, de asemenea, mai jos, precum şi pct. 4.2 şi 4.5).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Având în vedere faptul că naproxenul şi metaboliţii acestuia sunt eliminaţi în mare măsură (95%) prin
urină, prin filtrare glomerulară, naproxen trebuie administrat cu prudenţă deosebită la pacienţii cu
insuficienţă renală şi se recomandă monitorizarea creatininemiei şi/sau a clearance-ului creatininei la
aceşti pacienţi. VIMOVO estecontraindicat la pacienţii cu un clearance iniţial al creatininei mai mic de
30 ml/minut (vezi pct. 4.3).
Hemodializa nu scade concentraţia plasmatică a naproxenului, din cauza gradului ridicat de legare de
proteinele plasmatice.
La unii pacienţi, în special la cei la care fluxul sanguin renal este compromis din cauza depleţiei
volumului extracelular, cirozei hepatice, restricţiei de sodiu, insuficienţei cardiace congestive şi bolii
renale preexistente, funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului cu VIMOVO. Unii
pacienţi vârstnici la care se anticipează o funcţie renală afectată, precum şi pacienţii care utilizează
diuretice, inhibitori ai ECA, sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II se încadrează,de asemenea, în
această categorie. Trebuie avută în vedere reducerea dozei zilnice pentru a evita posibilitatea unei
acumulări excesive a metaboliţilor naproxenului la aceşti pacienţi.
Efecte hepatice
La pacienţii care utilizează AINS pot să apară creşteri la limită a rezultatelor unuia sau mai multor teste
funcţionale hepatice. Tulburările hepatice pot fi mai degrabă rezultatul hipersensibilităţii decât al
toxicităţii directe. Au fost raportate cazuri rare de reacţii hepatice severe, incluzând icter şi hepatită
fulminantă letală, necroză hepatică şi insuficienţă hepatică, unele dintre acestea cu evoluţie letală.
6 Sindrom hepatorenal
Administrarea de AINS poate fi asociată cu insuficienţa renală acută la pacienţii cu ciroză hepatică severă.
Aceşti pacienţi prezintă frecvent coagulopatii asociate, cauzate de sinteza inadecvată de factori de
coagulare. Efectul antiplachetar asociat naproxenului poate duce la creşteri suplimentare ale riscului de
sângerări severe la aceşti pacienţi.
Efecte hematologice
Naproxen
Pacienţii cu tulburări de coagulare sau cărora li se administrează medicamente care interferă cu
hemostaza, trebuie monitorizaţi atent dacă li se administrează medicamente care conţin naproxen.
Pacienţii cu risc crescut de sângerare şi care urmează terapie anticoagulantă completă (de exemplu
anticoagulante cumarinice) pot prezenta risc crescut de sângerare dacă li se administrează concomitent
medicamente care conţin naproxen (vezi pct. 4.5).
Naproxenul scade agregarea plachetară şi prelungeşte timpul de sângerare. Acest efect trebuie avut în
vedere atunci când se măsoară timpii de sângerare.
Dacă la pacienţii la care se administrează VIMOVO apare o hemoragie activă şi semnificativă din punct
de vedere clinic, de orice cauză, tratamentul trebuie întrerupt.
Efecte oculare
Naproxen
Din cauza evenimentelor adverse constatate în studiile la animale efectuate cu AINS se recomandă
efectuarea unui consult oftalmologic în cazul oricărei modificări sau tulburări de vedere.
Efecte dermatologice
Naproxen
Foarte rar au fost raportate reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom
Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică în asociere cu administrarea AINS (vezi pct. 4.8). Se pare
că pacienţii au cel mai mare risc de apariţie a acestor reacţii adverse la începutul tratamentului, debutul
reacţiei survenind în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Tratamentul cu VIMOVO trebuie
întrerupt imediat la primul semn de erupţie cutanată, leziuni mucoase sau orice alt semn de
hipersensibilitate.
Esomeprazol:
Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales în
zonele expuse la soare ale pielii, și dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se adreseze
imediat medicului, iar profesionistul în domenul sănătății trebuie să ia în considerare oprirea administrării
VIMOVO. Apariţia LECS după tratamentul anterior cu un inhibitor de pompă de protoni poate crește
riscul de LECS în cazul utilizării altor inhibitori de pompă de protoni.
Reacţii anafilactice (anafilactoide)
Naproxen
La pacienţii susceptibili pot să apară reacţii de hipersensibilitate. Reacţiile anafilactice (anafilactoide) pot
să apară la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate sau expunere la acid acetilsalicilic, alte AINS sau
medicamente care conţin naproxen. De asemenea, acestea pot să apară la persoane cu antecedente de
angioedem, reactivitate bronhospastică (de exemplu astm bronşic), rinită şi polipi nazali.
Astm bronşic preexistent
Naproxen
Administrarea acidului acetilsalicilic la pacienţii cu astm bronşic sensibil la acid acetilsalicilic a fost
asociată cu bronhospasm sever care poate fi letal. Deoarece la pacienţii cu sensibilitate la acid
7 acetilsalicilic a fost raportată reactivitatea încrucişată, inclusiv bronhospasm, între acid acetilsalicilic şi
alte AINS, VIMOVO nu trebuie administrat la aceşti pacienţii cu sensibilitate la acid acetilsalicilic (vezi
pct. 4.3) şi trebuie administrat cu precauţie la pacienţi cu astm bronşic preexistent.
Inflamaţie
Naproxen
Efectele antipiretice şi antiinflamatorii ale naproxenului pot reduce febra şi alte semne de inflamaţie,
scăzând astfel utilitatea acestora ca semne pentru stabilirea diagnosticului.
Fertilitatea la femei
Similar oricărui medicament despre care se cunoaşte că inhibită ciclooxigenaza/sinteza de prostaglandine,
utilizarea VIMOVO poate afecta fertilitatea la femei şi nu este recomandată femeilor care intenţionează să
rămână gravide. La femeile care au dificultăţi în a rămâne gravide sau care efectuează investigaţii pentru
ui cu VIMOVO (vezi pct. 4.6).
Administrarea în asociere cu alte medicamente
Administrarea concomitentă de atazanavir cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi
pct. 4.5). În cazul în care administrarea atazanavir în asociere cu un inhibitor al pompei de protoni este
considerată inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă (de exemplu determinarea viremiei),
concomitent cu o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg de ritonavir; nu trebuie depăşită
doza de 20 mg esomeprazol şi, prin urmare, VIMOVO nu trebuie administrat concomitent cu atazanavir
(vezi pct. 4.3).
Esomeprazol este un inhibitor al CYP2C19. Atunci când se iniţiază sau se încheie tratamentul cu
esomeprazol, trebuie avut în vedere potenţialul de interacţiuni cu medicamentele metabolizate pe calea
izoenzimei CYP2C19. S-a observat o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa
clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, administrarea concomitentă de
esomeprazol şi clopidogrel trebuie descurajată.
Hipomagneziemia
Hipomagneziemia severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP)
precum esomeprazolul, pe o perioadă de cel puţin trei luni şi în cele mai multe cazuri pentru un an. Pot să
apară manifestări grave ale hipomagneziemiei cum sunt oboseală, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi
aritmie ventriculară, dar ele pot debuta insidios şi pot fi trecute cu vederea. La cei mai mulţi pacienţi
afectaţi, hipomagneziemia a fost înbunătăţită după înlocuirea magneziului şi întreruperea administrării de
inhibitori ai pompei de protoni.
La pacienţii la care se preconizeaza un tratament pe termen lungi sau care iau inhibitori ai pompei de
protoni (IPP) cu digoxină sau cu medicamente care pot cauza hipomagneziemia (de exemplu diureticele),
cadrele medicale trebuie să ia în considerare măsurarea concentraţiilor de magneziu înaintea începerii şi
periodic în timpul tratamentului cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP).
Fracturi osoase
Dacă sunt utilizaţi în special în doze ridicate şi pentru o perioadă lungă de timp (peste 1 an), inhibitorii
pompei de protoni pot creşte uşor riscul fracturii de şold, articulatiei mâinii şi coloanei vertebrale, în
special la vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc recunoscuţi. Studiile observaţionale sugerează
că inhibitorii pompei de protoni pot creşte riscul global de fractură cu 10-40% . Unele din aceste
creşteri pot fi cauzate de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie îngrijiţi conform
recomandărilor clinice curente şi trebuie să primească doze adecvate de vitamina D şi calciu.
Interferențe cu testele de laborator
Creșterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu investigațiile
pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu VIMOVO trebuie oprit
temporar, pentru cel puțin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Dacă, după evaluarea
8 inițială, valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la valorile din intervalul de
referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor de pompă de
protoni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Contraindicaţii pentru administrarea concomitentă (vezi pct. 4.3)
Medicamente antiretrovirale
S-a raportat că omeprazolul, amestecul racemic dintre D+S omeprazol (esomeprazol), interacţionează cu o
unele medicamente antiretrovirale. Importanţa clinică şi mecanismele responsabile de aceste interacţiuni
nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pH-ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate
modifica absorbţia medicamentului antiretroviral. Alte posibile mecanisme ale interacţiunilor sunt pe
calea izoenzimei CYP2C19. Pentru unele medicamente antiretrovirale, cum sunt atazanavir şi nelfinavir,
s-au raportat concentraţii plasmatice scăzute în cazul administrării concomitente cu omeprazol.
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la
voluntari sănătoşi a determinat o reducere substanţială a expunerii la atazanavir (scădere de aproximativ
75% a ASC, C
max şi Cmin). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul
omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg pe zi) a
redus valorile medii ale ASC, C
max şi Cmin pentru nelfinavir cu 36-39% şi valorile medii ale ASC, Cmax şi
C
min pentru metabolitul activ farmacologic M8 cu 75-92%.
Pentru alte medicamente antiretrovirale, cum sunt saquinavir, s-a raportat creşterea concentraţiilor
plasmatice. Există şi anumite medicamente antiretrovirale pentru care nu s-a raportat modificarea
concentraţiilor plasmatice în cazul administrării concomitente cu omeprazol.
Nu s-au efectuat studii de interacţiune cu VIMOVO şi atazanavir. Cu toate acestea, având în vedere
proprietăţile farmacodinamice şi farmacocinetice similare ale omeprazol şi esomeprazol, nu se recomandă
administrarea concomitentă de atazanavir şi nelfinavir cu esomeprazol, iar administrarea concomitentă cu
VIMOVO este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu precauţii
Alte analgezice incluzând inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2
Administrarea concomitentă a două sau mai multe AINS trebuie evitată deoarece poate creşte riscul de
reacţii adverse, în special a ulcerului şi hemoragiilor gastrointestinale. Administrarea concomitentă a
VIMOVO cu alte AINS, cu excepţia acidului acetilsalicilic în doze mici (< 325 mg/zi) nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic
VIMOVO poate fi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic în doze mici (≤325 mg/zi). În studiile
clinice, pacienţii trataţi cu VIMOVO concomitent cu acid acetilsalicilic în doze mici nu au prezentat o
creştere a incidenţei ulcerului gastric comparativ cu pacienţii trataţi cu VIMOVO în monoterapie (vezi
pct. 5.1). Cu toate acestea, administrarea concomitentă a acidului acetilsalicilic şi VIMOVO poate creşte
riscul de evenimente adverse grave (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Tacrolimus
Similar altor AINS, există un risc posibil de nefrotoxicitate atunci când AINS sunt administrate
concomitent cu tacrolimus. S-a raportat creşterea concentraţiei serice a tacrolimus la administarea
concomitentă a esomeprazolului. În timpul tratamentului cu VIMOVO, trebuie monitorizate atent atât
concentraţiile de tacrolimus cât şi funcţia renală (clearance-ul creatininei), iar doza de tacrolimus trebuie
ajustată dacă este necesar.
9 Ciclosporină
Similar altor AINS, se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente cu ciclosporină, din cauza
riscului crescut de nefrotoxicitate.
Diuretice
Studiile clinice, ca şi constatările din perioada de după punerea pe piaţă, au demonstrat că AINS pot
reduce efectul natriuretic al furosemidei şi tiazidelor la unii pacienţi. Acest răspuns a fost atribuit
inhibiţiei sintezei renale de prostaglandine. În timpul tratamentului concomitent cu AINS, pacientul
trebuie monitorizat atent pentru semnele insuficienţei renale, dar şi pentru a asigura eficacitatea
diureticului (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
Administrarea concomitentă a AINS, incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, şi ISRS creşte riscul de
sângerare gastrointestinală (vezi pct. 4.4).
Corticosteroizi
Există un risc crescut de hemoragii gastrointestinale atunci când se administrează concomitent
corticosteroizi şi AINS incluzând inhibitori selectivi ai COX–2. Se recomandă precauţie la administrarea
concomitentă a AINS cu corticosteroizi (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai ECA/ Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
Raportările sugerează că AINS pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA şi al antagoniştilor
receptorilor angiotensinei II; AINS pot creşte de asemenea riscul de afectare renală asociat administrării
inhibitorilor ECA sau antagoniştilor receptorilor angiotensinei II Asocierea AINS cu inhibitori ai ECA sau
cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie administrată cu precauţie la pacienţii vârstnici, cu
depleţie de volum sau cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 ).
Digoxină
AINS pot creşte concentraţiile plasmatice ale glicozidelor cardiace în cazul administrării concomitente cu
glicozide cardiace precum digoxina.
Litiu
AINS au determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de litiu şi reducerea clearance-ului renal al
litiului. Aceste efecte au fost atribuite inhibiţiei sintezei renale de prostaglandine de către AINS. Astfel,
când se administrează concomitent AINS şi litiu, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru semne de
toxicitate indusă de litiu.
Metotrexat
Atunci când este administrat împreună cu inhibitori de pompă de protoni, la unii pacienţi s-a raportat o
creştere a concentraţiilor plasmatice de metotrexat. Pentru AINS s-a raportat reducerea secreţiei tubulare a
metotrexatului în modele animale. Aceasta poate arăta că atât esomeprazolul cât şi naproxenul pot creşte
toxicitatea metotrexatului. Relevanţa clinică poate fi mai mare la pacienţii care primesc doze mari de
metotrexat şi la pacienţii cu disfuncţie renală. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente
cu metotrexat. La administrarea unor doze mari de metotrexat, se recomandă întreruperea temporară a
tratamentului cu VIMOVO.
Sulfoniluree, hidantoine
Naproxen se leagă puternic de albumina plasmatică; astfel, are un potenţial teoretic de interacţiune cu alte
medicamente care se leagă de albumină, cum sunt sulfonilureele şi hidantoinele. Pacienţii trataţi simultan
cu naproxen şi o hidantoină, sulfonamidă sau sulfoniluree trebuie monitorizaţi pentru ajustarea dozei dacă
aceasta este necesară.
10 Clopidogrel
Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat o interacţiune farmacocinetică
(FC)/farmacodinamică(FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere de urmată de 75 mg/zi doză
zilnică de întreţinere) şi esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală), rezultând în scăderea expunerii la
metabolitul activ al clopidogrelului în medie cu 40%, ducând la o scădere a inhibării plachetare maxime
(indusă de ADP ) cu 14%.
Într-un studiu clinic la indivizi sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost scăzută cu
aproximativ 40% atunci când o combinaţie în doze fixe de 20 mg esomeprazol şi 81 mg acid acetilsalicilic
a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel administrat singur. Cu toate
acestea, nivelurile maxime de inhibiţie a agregării plachetare (indusă de ADP) la aceşti indivizi au fost
aceleaşi în ambele grupuri.
e clopidogrel şi combinaţia în doze fixe
naproxen + esomeprazol (VIMOVO).
În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice ale
acestei interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare
majore. Ca măsură de precauţie, administrarea concomitentă a VIMOVO şi clopidogrel trebuie
descurajată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare
AINS pot potenţa efectele anticoagulantelor orale (de exemplu warfarină, dicumarol), heparinelor şi
antiagregantelor plachetare (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină a demonstrat că, în
pofida unei uşoare creşteri a concentraţiei plasmatice minime a izomerului R, mai puţin potent al
warfarinei, timpii de coagulare s-au situat în intervalul acceptat. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă,
s-au raportat cazuri de creştere a INR cu semnificaţie clinică în timpul tratamentului concomitent cu
warfarină. Se recomandă monitorizarea atentă la iniţierea şi oprirea tratamentului cu warfarină sau cu alţi
derivaţi cumarinici.
Beta-blocante
Naproxenul şi alte AINS pot reduce efectul antihipertensiv al propranololului şi al altor beta-blocante.
Probenecid
Probenecid administrat concomitent creşte concentraţiile plasmatice ale anionului naproxen şi prelungeşte
semnificativ timpul de înjumătăţire al acestuia.
Medicamente cu absorbţie dependentă de valoarea pH-ului gastric
Supresia acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi cu alţi IPP poate reduce sau creşte
absorbţia medicamentelor cu dependent de un pH-ul gastric. Ca şi în cazul altor medicamente care scad
aciditatea intragastrica absorbţia unor medicamente precum ketoconazol, itraconazol, posaconazol şi
erlotinib poate să scadă, în timp ce absorbţia unor medicamente ca digoxina poate creşte, în timpul
tratamentului cu esomeprazol. Utilizarea concomitentă cu posaconazol şi erlotinib trebuie evitată.
Tratamentul concomitent cu esomeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a crescut
biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (până la 30% la 2 din 10 pacienţi).
Alte informaţii privind interacţiunile medicamentoase
Studiile care au evaluat administrarea concomitentă de esomeprazol şi, fie a naproxen (AINS neselectiv),
fie a rofecoxib (AINS selectiv COX-2) nu au identificat nicio interacţiune relevantă clinic.
Similar altor AINS, administrarea concomitentă de colestiramină poate întârzia absorbţia naproxenului.
11
La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere de 32% a
ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o creştere cu 31% a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2), însă nu a determinat creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice maxime de cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată după administrarea de
cisapridă în monoterapie nu a avut valori mai mari în cazul administrării concomitente de cisapridă şi
esomeprazol (vezi pct. 4.4).
S-a demonstrat că esomeprazolul nu are efecte clinice relevante asupra farmacocineticii amoxicilinei şi
quinidinei.
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, principala izoenzimă care metabolizează esomeprazolul. Esomeprazolul
este metabolizat şi pe calea CYP3A4. În legătură cu aceste izoenzime s-au observat următoarele:
administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat o scădere de 45% a clearance-ului
substratului CYP2C19, diazepam. Este puţin probabil ca interacţiunea să aibă relevanţă clinică.
administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere de 13% a concentraţiilor
plasmatice minime ale fenitoinei la pacienţii cu epilepsie.
administrarea concomitentă de esomeprazol şi un inhibitor combinat al CYP2C19 şi CYP3A4,
precum voriconazol, poate determina creşterea de peste două ori a expunerii la esomeprazol.
administrarea concomitentă de esomeprazol şi inhibitorului CYP3A4 claritromicină (500 mg de
două ori pe zi), a determinat dublarea expunerii (ASC) la esomeprazol.
Ajustarea dozei de esomeprazol nu este necesară în niciunul dintre aceste cazuri.
Medicamente cunoscute ca inductori ai CYP2C19 sau CYP3A4 sau ai amândurora (ca rifampicină şi
sunătoare) pot duce la scăderea nivelelor serice ale esomeprazolului, prin creşterea metabolizării
esomeprazolului.
Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează ca inhibitori ai CYP 2C19. Într-un studiu încrucişat,
omeprazolul, administrat în doze de 40mg la subiecţi sănătoşi, a crescut C
max şi ASC pentru cilostazol cu
18%, respectiv 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii activi cu 29%, respectiv 69%.
Datele obţinute din studii la animale indică faptul că AINS pot creşte riscul de convulsii asociate
one pot avea risc crescut de apariţie a
convulsiilor.
Interacţiuni medicamentoase/cu analizele de laborator
Naproxen poate reduce agregarea plachetară şi prelungi timpul de sângerare. Acest efect trebuie avut în
vedere atunci când se determină timpul de sângerare.
Administrarea naproxen poate determina creşterea concentraţiilor urinare pentru 17-cetosteroizi din cauza
interacţiunii dintre medicament şi/sau metaboliţii acestuia cu m-di-nitrobenzenul folosit pentru efectuarea
acestei analize. Deşi măsurarea 17-hidroxi corticosteroizilor (testul Porter-Silber) nu pare a fi modificată
din cauza artefactelor, se sugerează ca tratamentul cu naproxen să fie întrerupt temporar cu 72 ore înainte
de efectuarea analizelor funcţiei suprarenalei în cazul în care se va folosi testul Porter-Silber.
Naproxen poate interfera cu unele analize urinare ale acidului 5-hidroxi indolacetic (5HIAA).
12 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Naproxen
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate avea o influenţă negativă asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării
embrionare/fetale. Datele din studiile epidemiologice sugerează creşterea riscului de avort spontan, de
malformaţii cardiace şi de gastroschizis după utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine în prima
parte a sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% la
aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte odată cu doza şi cu durata tratamentului. La animale, s-a
demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine determină o creştere a numărului
de sarcini pierdute pre- şi postimplantare şi a mortalităţii embriofetale. În plus, la animalele la care s-a
administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză, a fost raportată
o incidenţă crescută a diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare.
La femeile care intenționează să rămână gravide, precum și în primul şi al doilea trimestru de sarcină,
VIMOVO nu trebuie administrat, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial
pentru făt. Dacă VIMOVO este utilizat de către o femeie care intenţionează să rămână gravidă sau aflată
în timpul primului şi celui de al doilea trimestru de sarcină, durata tratamentului trebuie să fie cât mai
scurtă posibil.
În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei de prostaglantine pot expune fătul
la:
toxicitate cardiopulmonară (cu închidere prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară);
disfuncţie renală, care poate avansa până la insuficienţă renală cu oligohidramnios;
mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la:
o posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate surveni la doze foarte
mici.
inhibarea contracţiilor uterine, cu întârzierea sau prelungirea travaliului.
Ca urmare, este contraindicată administrarea VIMOVO în al treilea trimestru de sarcină(vezi pct. 4.3).
Esomeprazol
Datele privind utilizarea esomeprazol la gravide sunt limitate. În cazul amestecului racemic de omeprazol,
datele obținute de la un număr mare de sarcini expuse, din cadrul unor studii epidemiologice, nu au indicat
efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile cu esomeprazol efectuate la animale nu au indicat niciun efect
nociv direct sau indirect asupra dezvoltării embrionare/fetale. Studiile cu amestec racemic efectuate la
animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, nașterii sau dezvoltării
postnatale.
Alăptarea
Naproxen este excretat în cantităţi mici în laptele uman. Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul se elimină în
laptele uman. O raportare de caz publicată în legătură cu amestecul racemic de omeprazol a indicat
excreţia în cantităţi mici în laptele uman (doza ajustată în funcţie de greutate <7%). VIMOVO nu trebuie
administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Administrarea AINS precum naproxen poate afecta fertilitatea la femei. Administrarea VIMOVO nu este
recomandată la femeile care intenţionează să rămână gravide (vezi pct. 4.4).
13 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
VIMOVO are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje; pornind de
la unele reacţii adverse (de exemplu ameţeală) raportate în urma utilizării VIMOVO, acesta poate reduce
capacitatea de reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Esomeprazol cu eliberare imediată a fost inclus în formula comprimatului pentru a reduce incidenţa
reacţiilor adverse gastrointestinale determinate de naproxen. S-a demonstrat că VIMOVO reduce
semnificativ incidenţa ulcerului gastric şi a evenimentelor adverse de la nivelul tractului gastrointestinal
superior asociate AINS comparativ cu administrarea naproxen în monoterapie (vezi pct. 5.1).
Nu s-au identificat date noi de siguranţă în timpul tratamentului cu VIMOVO la populaţia generală din
studii (n=1157) comparativ cu profilurile de siguranţă cunoscute ale substanţelor active individuale,
naproxen şi esomeprazol.
Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de
frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Următoarele evenimente adverse au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat VIMOVO în timpul
studiilor clinice
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Infecţii şi infestări infecţii diverticulită
Tulburări
hematologice şi
limfatice eozinofilie,
leucopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar reacţii de
hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie tulburări ale
apetitului alimentar retenţie de lichide,
hiperkaliemie,
hiperuricemie
Tulburări psihice anxietate, depresie,
insomnii confuzie, vise
anormale
Tulburări ale
sistemului nervos ameţeli, cefalee,
tulburări ale gustului parestezii, sincopă somnolenţă, tremor
Tulburări acustice
şi vestibulare tinnitus, vertij
Tulburări cardiace aritmii, palpitaţii infarct miocardic,
tahicardie
Tulburări vasculare hipertensiune
arterială
14 Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Astm bronşic,
bronhospasm,
dispnee
Tulburări
gastrointestinale dispepsie dureri abdominale,
constipaţie, diaree,
esofagită, flatulenţă,
ulcer gastric
/duodenal*, gastrită,
greaţă, vărsături xerostomie,
eructaţii, sângerări
gastrointestinale,
stomatită glosită,
hematemeză,
rectoragie
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat erupţii cutanate dermatită,
hiperhidroză, prurit,
urticarie alopecie, echimoze
Tulburări musculo-
scheletale şi ale
ţesutului conjunctiv artralgii mialgii
Tulburări renale şi
ale căilor urinare proteinurie,
insuficienţă renală
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale glandei mamare tulburări menstruale
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare edeme astenie,
fatigabilitate, febră
Investigaţii
diagnostice valori anormale ale
testelor funcţiei
hepatice, creşterea
creatininemiei
* detectate la endoscopia programată de rutină
Naproxen
Următoarele evenimente adverse au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat naproxen în timpul
studiilor clinice şi prin raportări ulterioare punerii pe piaţă.
Frecvente Mai puţin frecvente/rare
Infecţii şi infestări diverticulită
meningită aseptică, infecţii, sepsis
Tulburări hematologice şi
limfatice agranulocitoză, anemie aplastică,
eozinofilie, granulocitopenie, anemie
hemolitică, leucopenie,
limfadenopatie, pancitopenie,
trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii anafilactice, reacţii
anafilactoide, reacţii de
hipersensibilitate
15 Frecvente Mai puţin frecvente/rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie tulburări ale apetitului alimentar,
retenţie de lichide, hiperglicemie,
hiperkaliemie, hiperuricemie,
hipoglicemie, modificări ale greutăţii
corporale
Tulburări psihice depresie, insomnie agitaţie, anxietate, confuzie, vise
anormale, halucinaţii, nervozitate
Tulburări ale sistemului
nervos ameţeli, somnolenţă, cefalee,
confuzie, vertij disfuncţie cognitivă, comă, convulsii,
incapacitate de concentrare, nevrită
optică, parestezii, sincopă, tremor
Tulburări oculare tulburări de vedere vedere înceţoşată, conjunctivită,
opacitate corneană, edem papilar,
papilită
Tulburări acustice şi
vestibulare tinitus, tulburări de auz afectarea auzului
Tulburări cardiace palpitaţii aritmii, insuficienţă cardiacă
congestivă, infarct miocardic,
tahicardie
Tulburări vasculare hipertensiune arterială, hipotensiune
arterială, vasculită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dispnee astm bronşic, bronhospasm,
pneumonie eozinofilică, pneumonie,
edem pulmonar, deprimarea
respiraţiei
Tulburări gastrointestinale dispepsie, dureri abdominale,
greaţă, vărsături, diaree,
constipaţie, pirozis, ulcere
peptice, stomatită
xerostomie, esofagită, ulcere
gastrice, gastrită, glosită, eructaţii,
flatulenţă, ulcere gastrice/duodenale,
sângerare şi/sau perforaţie
gastrointestinale, melenă,
hematemeză, pancreatită, colită,
exacerbarea bolii intestinale
inflamatorii (colită ulcerativă, boala
Crohn), ulceraţie gastrointestinală
nepeptică, rectoragie, stomatită
ulcerativă
Tulburări hepatobiliare colestază, hepatită, icter, insuficienţă
hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat prurit, echimoze, purpură,
erupţii cutanate alopecie, exantem, urticarie, reacţii
buloase incluzând sindrom Stevens-
Johnson şi necroliză epidermică
toxică (NET), eritem polimorf,
eritem nodos, erupţie
medicamentoasă fixă, lichen plan,
lupus eritematos sistemic, dermatită
fotosensibilă, reacţii de
fotosensibilitate incluzând cazuri rare
cu aspect de porfirie cutanată tardivă
(pseudoporfirie), dermatită
exfoliativă, angioedem, reacţie
pustuloasă
16 Frecvente Mai puţin frecvente/rare
Tulburări musculo-
scheletale şi ale ţesutului
conjunctiv slăbiciune musculară, mialgii
Tulburări renale şi ale căilor
urinare nefrită glomerulară, hematurie,
nefrită interstiţială, sindrom nefrotic,
oligurie/poliurie, proteinurie,
insuficienţă renală, necroză papilară
renală, necroză tubulară
Tulburări ale aparatului
genital şi ale glandei
mamare infertilitate, tulburări menstruale
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare fatigabilitate, edeme,
transpiraţii, senzaţie de sete astenie, stare generală de rău, febră
Investigaţii diagnostice valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice, creşterea timpului de
sângerare, creşterea creatininemiei
Esomeprazol
Următoarele reacţii adverse medicamentoase au fost identificate sau suspicionate în programul de studii
clinice în care s-a administrat esomeprazol enterosolubil şi/sau din administrarea ulterioară punerii pe
piaţă. Pentru niciuna dintre acestea nu s-a demonstrat a fi dependentă de doză.
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice leucopenie,
trombocitopenie agranulocitoză
,
pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar reacţii de
hipersensibilitate
de exemplu febră,
angioedem şi
reacţii
anafilactice/şoc
anafilactic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie edeme
periferice hiponatremie Hipomagneziemie
;
hipomagneziemia
severă poate
determina
hipocalcemie;
Hipomagneziemia
poate fi asociată
cu hipokaliemie
Tulburări
psihice insomnie agitaţie, confuzie,
depresie agresivitate,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee ameţeli,
parestezii,
somnolenţă modificări ale
gustului
Tulburări
oculare vedere înceţoşată
17 Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
acustice şi
vestibulare vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale bronhospasm
Tulburări
gastrointestina
le dureri
abdominale,
diaree,
flatulenţă,
greaţă/vărsăt
uri,
constipaţie xerostomie stomatită,
candidoză
gastrointestinală colită
microscopică
Tulburări
hepatobiliare creşterea
valorilor
enzimelor
hepatice hepatită cu sau
fără icter insuficienţă
hepatică,
encefalopatie
hepatică la
pacienţi cu
hepatopatie
preexistentă
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat dermatită,
prurit,
urticarie,
erupţie
cutanată
tranzitorie alopecie,
fotosensibilitate eritem
polimorf,
sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (NET) Lupus eritematos
cutanat subacut
(vezi punctul 4.4)
Tulburări
musco-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv fracturi ale
şoldului,
încheieturii
mâinii şi
coloanei
vertebrale
(vezi
punctul
4.4) artralgii, mialgii slăbiciune
musculară
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare nefrită
interstiţială
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
glandei
mamare ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare stare generală de
rău, transpiraţie
excesivă
18
Descrierea anumitor reacţii adverse
Naproxen
Datele din studii clinice şi epidemiologice sugerează că tratamentul cu coxibi şi unele AINS (mai ales în
doze mari şi în cazul tratamentului de lungă durată) se poate asocia cu o uşoară creştere a riscului de
evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi datele
sugerează că utilizarea naproxen (1000 mg pe zi) se poate asocia cu un risc mai redus, un anumit grad de
risc nu poate fi exclus (vezi pct. 4.4).
Edemele, hipertensiunea arterială şi insuficienţa cardiacă au fost raportate în asociere cu tratamentul cu
AINS.
Evenimentele adverse cel mai frecvent observate sunt cele gastrointestinale. Pot să apară ulcere peptice,
perforaţie sau sângerare gastrointestinală, uneori letală, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4). După
administrare, au fost raportate greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere
abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, exacerbarea colitei ulcerative şi bolii Crohn (vezi
pct. 4.4 – „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”). Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
VIMOVO a fost conceput cu esomeprazol în vederea reducerii incidenţei reacţiilor adverse
gastrointestinale ale naproxen şi s-a demonstrat că scade semnificativ incidenţa ulcerelor gastrice şi/sau
duodenale şi a evenimentelor adverse de la nivelul tractului digestiv superior asociate AINS comparativ
cu naproxen în monoterapie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date clinice privind supradozajul cu VIMOVO.
Se anticipează ca orice efect ale unui supradozaj cu VIMOVO să reflecte în principal reacţiile adverse ale
supradozajului cu naproxen.
Simptome
Legate de supradozajul cu naproxen
Supradozajul semnificativ cu naproxen se poate manifesta prin letargie, ameţeală, somnolenţă, durere
epigastrică, disconfort abdominal, pirozis, indigestie, greaţă, modificări tranzitorii ale funcţiei hepatice,
hipoprotrombinemie, disfuncţie renală, acidoză metabolică, apnee, dezorientare sau vărsături.
Pot să apară sângerări gastrointestinale. Pot să apară hipertensiune arterială, insuficienţă renală acută,
deprimare respiratorie şi comă, însă aceste reacţii sunt rare. În urma utilizării orale în scop terapeutic de
19 AINS au fost raportate reacţii anafilactoide, iar acestea pot să apară şi în urma supradozajului. Câţiva
pacienţi au manifestat convulsii, însă nu este clar dacă acestea sunt asociate sau nu administrării
medicamentului. Nu se cunoaşte ce doză ar putea fi pune viaţa în pericol.
Legate de supradozajul cu esomeprazol
Simptomele descrise în relaţie cu supradozajul intenţionat cu esomeprazol (experienţă limitată în privinţa
dozelor care depăşesc 240 mg/zi) sunt tranzitorii. Doze unice de 80 mg esomeprazol nu au determinat
nicio reacţie adversă.
Abordarea terapeutică
Supradozajul cu naproxen
În caz de supradozaj cu AINS, pacienţii trebuie trataţi simptomatic şi prin măsuri suportive, în special în
legătură cu efectele gastrointestinale şi afectarea renală. Nu există un antidot specific.
Hemodializa nu scade concentraţia plasmatică a naproxenului din cauza gradului ridicat de legare de
proteinele plasmatice. La pacienţii consultaţi în primele 4 ore de la ingestie care prezintă simptome sau în
caz de supradozaj masiv, poate fi indicată provocarea emezei şi/sau administrarea de cărbune activat (60-
100 g la adulţi, 1-2 g/kg la copii) şi/sau de purgative osmotice. Este posibil ca diureza forţată, alcalinizarea
urinii sau hemoperfuzia să nu fie utile din cauza gradului mare de legare de proteinele plasmatice.
Supradozajul cu esomeprazol
Nu se cunoaşte niciun antidot specific. Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice
şi, de aceea, nu este eliminat uşor prin dializă. Similar oricărui caz de supradozaj, tratamentul trebuie să
fie simptomatic şi trebuie aplicate măsuri generale de îngrijire suportivă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: naproxen şi esomeprazol, codul ATC: M01AE52.
Mecanism de acţiune
VIMOVO a fost conceput sub forma unui comprimat cu eliberare secvenţială care combină un strat de
esomeprazol sare de magneziu cu eliberare imediată şi un nucleu de naproxen enterosolubil cu eliberare
întârziată. Ca urmare, esomeprazolul este eliberat la nivelul stomacului înainte de dizolvarea naproxen în
intestinul subţire. Învelişul enterosolubil previne eliberarea naproxen la valori ale pH-ului sub 5, asigurând
protecţie împotriva posibilei toxicităţi gastrice locale a naproxen.
Din cauza eliberării întârziate a naproxen, VIMOVO nu este destinat pentru tratamentul durerii acute, şi
nici nu a fost studiat în acest sens.
Naproxenul este un AINS cu proprietăţi analgezice şi antipiretice. Mecanismul de acţiune al anionului de
naproxen, ca şi al celorlalte AINS, nu este complet înţeles, dar poate fi legat de inhibarea prostaglandin-
sintetazei.
Esomeprazolul este enantiomerul S al omeprazolului şi reduce secreţia de acid gastric printr-un mecanism
de acţiune ţintit specific. Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi transformat la forma activă
în mediul cu aciditate crescută al canaliculilor secretorii ai celulei parietale, unde inhibă enzima H
+K+-
ATP-ază – pompa de protoni şi inhibă atât secreţia acidă bazală, cât şi pe cea stimulată.
20 Efecte farmacodinamice
Efectul asupra secreţiei acide gastrice
Un efect optim (menţinerea unui pH gastric crescut) a fost obţinut cu formularea VIMOVO care conţine
20 mg de esomeprazol. După 9 zile de tratament cu VIMOVO administrat de două ori pe zi, o valoare a
pH-ului intragastric peste 4 a fost menţinută pentru un interval mediu de 17,1 ore (DS 3,1) la voluntarii
sănătoşi. Valorea corespunzătoare pentru NEXIUM 20 mg a fost de 13,6 ore (DS 2,4).
Alte efecte legate de inhibarea secreţiei acide
Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei crește, ca
reacție la secreția scăzută de acid. Valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA cresc și ca urmare a
acidității gastrice scăzute. Valoarea crescută a concentraţiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu
investigațiile pentru tumorile neuroendocrine.
Dovezile publicate disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie întrerupt
cu 5 zile până la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca urmare a
tratamentului cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință.
Creşterea numărului de celule enterocromafine (ECL) posibil corelată cu creşterea gastrinemiei a fost
observată la unii pacienţi în timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol. Constatările sunt
considerate a nu avea importanţă clinică.
În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii s-a raportat o incidenţă uşor
crescută a chisturilor glandulare gastrice. Aceste modificări sunt o consecinţă fiziologică a inhibării
accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.
Scădearea acidităţii gastrice, obţinută prin orice mijloc, inclusiv prin administrarea de inihibitori ai
pompei de protoni, creşte numărul bacteriilor prezente în mod normal în tractul gastrointestinal.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate duce la o creştere uşoară a riscului de infecţii
gastrointestinale cu germeni precum Salmonella şi Campylobacter, posibil și Clostridium difficile, la
pacienții spitalizați.
Eficacitate clinică şi siguranţă
În toate studiile clinice VIMOVO a fost administrat la 491 pacienţi timp de 6 luni şi la 135 pacienţi timp
de 12 luni. În două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate activ, incidenţa ulcerului gastric şi
duodenal a fost semnificativ mai mică după tratamentul cu VIMOVO comparativ cu naproxen
enterosolubil 500 mg administrat de două ori pe zi (fără esomeprazol sau un alt IPP) pe durata a 6 luni de
tratament. Participanţii la studiu au avut anterior intrării în studiu factori de risc pentru a dezvolta ulcer
asociat AINS, din cauza vârstei înaintate sau antecedentelor de ulcer gastric sau duodenal. Pacienţii cu
50 ani sau antecedente de ulcer peptic necomplicat; a fost permisă
includerea pacienţilor care utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică. Analizele pe subgrupe de
pacienţi au confirmat aceeaşi tendinţă observată la populaţia generală în ceea ce priveşte eficacitatea
prevenirii ulcerelor gastrointestinale de către VIMOVO. La utilizatorii de doze mici de acid acetilsalicilic,
21 incidenţa ulcerelor gastroduodenale a fost de 4,0% (IÎ 95%, 1,1-10,0%) în grupul tratat cu VIMOVO
(n=99) faţă de 32,4% (IÎ 95%, 23,4-42,3%) în grupul tratat cu naproxen enterosolubil în monoterapie
(n=102). La vârstnici (> 60 ani) incidenţa ulcerelor gastroduodenale a fost de 3,3% (IÎ 95%, 1,3-6,7%)
faţă de 30,1% (IÎ 95%, 24,0-36,9%) în grupul tratat cu VIMOVO (n=212) şi, respectiv în cel tratat cu
naproxen enterosolubil în monoterapie (n=209).
În două studii clinice, VIMOVO a determinat un grad redus de disconfort la nivelul tractului digestiv
superior pe durata a 6 luni comparativ cu naproxen gastrorezistent evaluat prin simptomatologia
dispeptică. O proporţie semnificativ mai mică de pacienţi trataţi cu VIMOVO au întrerupt studiile
prematur din cauza evenimentelor adverse comparativ cu pacienţii trataţi cu naproxen gastrorezistent în
monoterapie (7,9% faţă de 12,5%); o proporţie de 4,0% şi, respectiv 12,0% dintre întreruperi au fost
cauzate de evenimente adverse la nivelul tractului digestiv superior, incluzând ulcer duodenal.
În două studii cu durata de 12 săptămâni la pacienţi cu gonartroză, VIMOVO (500 mg/20 mg administrat
de două ori pe zi) a determinat o ameliorare similară a durerii şi afectării funcționale, un timp similar până
la debutul ameliorării durerii şi rată similară de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor
adverse, comparativ cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu VIMOVO.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Naproxen
După administrarea unei singure doze, timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime este de 3-5
ore; cu toate acestea alimentele ingerate pot întârzia mai mult acest proces, până la 8 ore sau mai mult.
La starea de echilibru după administrarea VIMOVO de două ori pe zi, concentraţiile plasmatice maxime
de naproxen au fost atinse într-un interval median de 3 ore atât după doza administrată dimineaţa cât şi
după cea administrată seara.
Bioechivalenţa între VIMOVO şi naproxen gastrorezistent a fost demonstrată atât pe baza ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cât şi pe baza concentraţiei plasmatice maxime
(C
max) de naproxen.
Naproxen este absorbit rapid şi complet din tractul gastrointestinal cu o biodisponibilitate in vivo de 95%.
Concentraţiile la starea de echilibru ale naproxen se ating în 4 până la 5 zile.
Esomeprazol
După administrarea VIMOVO de două ori pe zi, esomeprazol este absorbit rapid, concentraţia plasmatică
maximă fiind atinsă într-un interval median de 0,5-0,75 ore după administrarea dozei de dimineaţă şi a
celei de seară, atât în prima zi de administrare cât şi la starea de echilibru. După administrarea de doze
repetate de VIMOVO, de două ori pe zi, C
max a fost de 2-3 ori mai mare şi ASC de 4-5 ori mai mare,
comparativ cu prima zi de administrare. Parţial, acesta este, probabil, rezultatul absorbţiei crescute ca
urmare a efectului farmacodinamic al esomeprazolului cu creşterea pH-ului intragastric, care determină
reducerea degradării de către sucul gastric a esomeprazol la nivelul stomacului. Scăderea metabolizării la
primul pasaj hepatic şi a clearance-ului sistemic al esomeprazol în urma administrării repetate contribuie,
de asemenea, la obţinerea unor concentraţii plasmatice mai mari la starea de echilibru (vezi
Linearitate/Non-linearitate).
Deşi limitele ASC la starea de echilibru au fost comparabile pentru NEXIUM 20 mg administrat o dată pe
zi şi VIMOVO administrat de două ori pe zi: 292,0-2279,0 ng/ml şi, respectiv 189,0-2931,0 ng/ml,
22 expunerea medie a fost cu 60% mai mare (IÎ: 1,28-1,93) pentru VIMOVO. Această observaţie poate fi
explicată pe baza diferenţei dintre doza totală de esomeprazol administrată sub forma VIMOVO sau
NEXIUM (40 faţă de 20 mg). C
max a fost cu 60% mai mare (IÎ: 1,27-2,02), pentru VIMOVO, rezultat care
era anticipat pentru o formulare cu eliberare imediată.
Administrarea concomitentă cu alimente
Administrarea VIMOVO împreună cu alimente nu influenţează gradul de absorbţie a naproxen, însă
întârzie semnificativ absorbţia cu aproximativ 8 ore şi reduce concentraţia plasmatică maximă cu
aproximativ 12%.
Administrarea VIMOVO împreună cu alimente nu întârzie absorbţia esomeprazolului, însă reduce
semnificativ gradul de absorbţie, determinând reduceri de 52% şi, respectiv 75% ale ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp şi concentraţiei plasmatice maxime.
Administrarea VIMOVO cu 30 minute înainte de masă are doar efect minim sau nu are niciun efect asupra
gradului şi timpului până la absorbţia naproxen şi nu are un efect semnificativ asupra vitezei sau gradului
de absorbţie a esomeprazolului comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Naproxen
Naproxenul are un volum de distribuţie de 0,16 l/kg. La concentraţii terapeutice, naproxenul se leagă de
albumină în proporţie de peste 99%. Anionul naproxen a fost depistat în laptele femeilor care alăptau la
concentraţii plasmatice echivalente cu aproximativ 1% din concentraţia plasmatică maximă de naproxen
(vezi pct. 4.6).
Esomeprazol
Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg
corp. Esomeprazolul se leagă în proporţie de 97% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Naproxen
Naproxen este metabolizat hepatic în proporţie de 30% pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450
(CYP), în special CYP2C9, la 6-O-desmetil naproxen. Nici substanţa nemodificată şi nici metaboliţii nu
induc enzime metabolizatoare. Atât naproxen cât şi 6-O-desmetil naproxen sunt metabolizate în
Esomeprazol
Esomeprazol este metabolizat complet pe calea sistemului enzimatic CYP. Metabolizarea esomeprazolului
este dependentă în principal de izoenzima CYP2C19, responsabilă de formarea metaboliţilor hidroxi- şi
desmetil- ai esomeprazolului. Restul metabolizării este dependentă de altă izoenzimă specifică, CYP3A4,
responsabilă de formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit din plasmă. Metaboliţii principali ai
esomeprazolului nu au niciun efect asupra secreţiei acide gastrice.
Eliminare
Naproxen
După administrarea de VIMOVO de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru naproxen este de aproximativ 9 şi, respectiv 15 ore după administrarea dozei de
dimineaţă şi a celei de seară, fără nicio modificare în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul naproxenului este de 0,13 ml/min şi kg. Aproximativ 95% din orice doză de naproxen este
excretată în urină, în principal ca naproxen (<1%), 6-O-desmetil naproxen (<1%) sau conjugaţii acestora
(66% până la 92%). Cantităţi mici, 3% sau mai puţin din doza administrată, sunt excretate în materiile
fecale. La pacienţii cu insuficienţă renală, se poate produce acumularea metaboliţilor (vezi pct. 4.4).
23
Esomeprazol
După administrarea de VIMOVO de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru esomeprazol este de aproximativ 1 oră după administrarea dozei de dimineaţă şi a celei
de seară în ziua 1, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare uşor mai crescut la starea de
echilibru (1,2-1,5 ore).
Clearance-ul plasmatic total pentru esomeprazol este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze
unice şi de aproximativ 9 l/oră după administrarea de doze repetate.
Aproape 80% din doza orală de esomeprazol este eliminată sub formă de metaboliţi în urină, iar restul în
materiile fecale. Mai puţin de 1% din substanţa nemodificată se regăseşte în urină.
Linearitate/non-linearitate
Naproxen
La doze de naproxen mai mari de 500 mg/zi există o creştere neproporţională a concentraţiilor plasmatice
din cauza unei creşteri a clearance-ului determinat de saturarea legării de proteinele plasmatice la doze
mai mari (valori medii ale concentraţiei plasmatice la starea de echilibru, înainte de administrarea
următoarei doze [Css] de 36,5, 49,2 şi 56,4 mg/l pentru doze zilnice de naproxen de 500, 1000 şi,
respectiv, 1500 mg).
Esomeprazol
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de
VIMOVO. Această creştere este dependentă de doză şi determină o relaţie non-lineară doză - ASC, după
administrări repetate. Această dependenţă de doză şi timp se datorează parţial unei scăderi a metabolizării
la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, ca urmare, probabil, a inhibării enzimei CYP2C19 de
către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă. O absorbţie crescută a esomeprazolului la administrarea
repetată a VIMOVO contribuie probabil la dependenţa de doză şi timp (vezi Absorbţie).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Profilul farmacocinetic al VIMOVO nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă renală.
Naproxen
Profilul farmacocinetic al naproxenului nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă renală.
Având în vedere faptul că naproxenul, metaboliţii şi conjugaţii acestuia sunt eliminaţi în principal pe cale
renală, există posibilitatea ca metaboliţii naproxenului să se acumuleze la pacienţii cu insuficienţă renală.
Eliminarea naproxenului este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. VIMOVO este
rance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct.
4.3).
Esomeprazol
Nu s-au efectuat studii cu esomeprazol la pacienţi cu disfuncţie renală. Deoarece excreţia metaboliţilor
esomeprazolului, însă nu şi eliminarea substanţei originare, se realizează pe cale renală, nu se anticipează
ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Profilul farmacocinetic al VIMOVO nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Naproxen
Profilul farmacocinetic al naproxenului nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
24 Hepatopatia alcoolică cronică şi probabil şi alte forme de ciroză scad concentraţia plasmatică totală de
naproxen, însă concentraţia plasmatică de naproxen liber este crescută. Implicaţia acestei observaţii pentru
componenta naproxen din doza de VIMOVO nu este cunoscută, însă se recomandă administrarea celei
mai mici doze eficace.
Esomeprazol
Metabolizarea esomeprazol la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată poate fi afectată.
Viteza de metabolizare este redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă determinând dublarea ariei
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru esomeprazol.
administreze VIMOVO (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Nu există date specifice privind farmacocinetica VIMOVO la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.
Naproxen
Studiile indică faptul că, deşi concentraţia plasmatică totală de naproxen este nemodificată, fracţiunea
plasmatică nelegată de naproxen este crescută la vârstnici, însă fracţiunea nelegată este <1% din
concentraţia totală de naproxen. Semnificaţia clinică a acestei observaţii este neclară, deşi este posibil ca
această creştere a concentraţiei de naproxen liber să fie asociată cu creşterea incidenţei evenimentelor
adverse pentru o anumită doză administrată la unii pacienţi vârstnici.
Esomeprazol
Metabolizarea esomeprazol nu este semnificativ modificată la vârstnici (vârsta 71-80 ani).
Metabolizatori lenţi pe calea izoenzimei CYP2C19
Esomeprazol
La aproximativ 3% din populaţie lipseşte o enzimă CYP2C19 funcţională; aceste persoane sunt numite
metabolizatori lenţi. La aceste persoane metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată în
principal de izoenzima CYP3A4. După administrarea repetată o dată pe zi a 40 mg esomeprazol, valoarea
medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu aproximativ 100% mai
mare la metabolizatorii lenţi decât la subiecţii având izoenzima CYP2C19 funcţională (metabolizatorii
rapizi). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime a fost cu aproximativ 60% mai mare.
Aceste observaţii nu au nicio implicaţie asupra modului de administrare a VIMOVO.
Sex
Esomeprazol
După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol valoarea medie a ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei faţă de bărbaţi. Nu
se observă nicio diferenţă între sexe după administrări repetate de doze unice zilnice. Aceste observaţii nu
au nicio implicaţie asupra modului de administrare a VIMOVO.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile date non-clinice cu privire la combinaţia substanţelor active. Nu există interacţiuni
cunoscute între naproxen şi esomeprazol care ar indica efecte noi sau sinergice legate de farmacologie,
farmaco/toxicocinetică, toxicitate, interacţiuni fizice/chimice sau probleme de tolerabilitate ca rezultat al
combinaţiei dintre acestea.
Naproxen
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea embriofetală şi fertilitatea. Principale efecte observate la
25 doze mari în studii privind toxicitatea după administrarea orală de doze repetate la animale, au fost iritaţie
gastrointestinală şi leziuni renale, ambele fiind atribuite inhibiţiei sintezei prostaglandinelor.
Administrarea orală de naproxen la femele de şobolan în al treilea trimestru de gestaţie în studii peri şi
postnatale, a determinat travaliu dificil. Acesta este un efect cunoscut pentru această clasă de
medicamente.
Esomeprazol
Datele non-clinice din studii de extrapolare nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere. Studiile privind carcinogenitatea efectuate la şobolan utilizând amestecul racemic au
evidenţiat hiperplazia celulelor ECL gastrice şi tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan au fost
rezultatul unei hipergastrinemii susţinute şi pronunţate, secundară secreţiei reduse de acid gastric şi sunt
observate după tratamentul de lungă durată la şobolan cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Povidonă K90
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Ceară Carnauba
Monostearat de glicerol 40-55
Hipromeloză tip 2910 (3 mPas, 6 mPas și 50 mPas)
Oxid de fer (E 172) (galben)
Macrogol 8000
Copolimer acid metacrilic acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)*
Polidextroză
Poliabsorbat 80
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)*
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de titan
Trietil citrat
Cerneală de inscripţionare
Hipromeloză, tip 2910 (6 mPas)
Oxid de fer (E 172) (negru)
Propilenglicol
*Aceşti conservanţi sunt prezenţi în amestecul filmului comprimatului şi vor persista în produsul finit în
cantităţi foarte mici, care nu determină niciun efect.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
26 6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
Flacon
A se păstra în ambalajul original.
A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
Blister
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din PEÎD închise cu capac din polipropilenă prevăzute cu sau fără sistem securizat pentru copii
şi desicant (silicagel).
Mărimi de ambalaj: 6, 20, 30, 60, 100, 180 sau 500 comprimate cu eliberare modificată.
Cutii cu blistere din Aluminiu/Aluminiu (standard sau perforat)
Mărimi de ambalaj: 10, 20 30, 60 sau 100 comprimate cu eliberare modificată.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca AB
SE-15185, Sődertalje
Suedia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9516/2016/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei – Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
