AZITROX 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azitrox 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine azitromicină 500 mg sub formă de azitromicină dihidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de formă oblongă, de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţii ale căilor respiratorii superioare: faringită bacteriană, amigdalită, sinuzită, otită medie.
Infecţii ale căilor respiratorii inferioare: bronşită bacteriană şi exacerbare a bronşitei cronice,
pneumonie interstiţială şi alveolară.
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi: acnee vulgară moderată, eritem cronic migrator (prima fază a
bolii Lyme), erizipel, impetigo, piodermie secundară.
Boli cu transmitere sexuală, infecţii uretrale necomplicate şi infecţii cervicale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate corporală peste 45 kg
Azitromicina se administrează o dată pe zi, cel puţin cu 1 oră înainte de masă, sau la 2 ore după masă.
În cazul infecţiilor căilor respiratorii doza recomandată este de 500 mg azitromicină, o dată pe zi timp
de trei zile.
Acnee vulgară moderată
În tratamentul acneei vulgare moderate este recomandată o doză totală de 6 g, în următorul regim
terapeutic: un comprimat de 500 mg o dată pe zi timp de 3 zile, urmat de un comprimat de 500 mg o
dată pe săptămână, timp de 9 săptămâni. Din a doua săptămână, doza trebuie administrată la şapte zile
de la primul comprimat, iar următoarele 8 doze trebuie administrate la intervale de 7 zile.
Eritem cronic migrator
2
În prima zi doza recomandată este de 1g azitromicină (două comprimate de Azitrox 500 mg într-o
singură priză); în zilele 2-5 doza recomandată este de 500 mg azitromicină zilnic (un comprimat de
Azitrox 500 mg).
Boli cu transmitere sexuală
Doza recomandată este de 1 g (două comprimate de Azitrox 500 mg).
Copii cu greutate corporală sub 45 kg
În cazul acestei forme famaceutice, medicamentul este destinat copiilor cu vârsta peste 6 ani.
Azitromicina se administrează o dată pe zi, cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă.
În cazul infecţiilor căilor respiratorii, doza recomandată este de 10 mg/kg o dată pe zi timp de trei zile.
În cazul eritemului cronic migrator (prima fază a bolii Lyme), dozajul este următorul: în prima zi,
copiilor li se administrează 20 mg/kg o dată la 24 de ore, iar în zilele 2-5 câte 10 mg/kg o dată la 24 de
ore.
Vârstnici:
La vârstnici se recomandă același doze ca la pacienții adulți. Deoarece vârstnicii pot fi pacienți cu
afecțiuni aritmogene se recomandă prudență deosebită, din cauza riscului de a dezvolta aritmii
cardiace și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4).
În cazul omiterii unei doze, aceasta trebuie luată cât mai curând posibil, iar doza următoare se ia la un
interval de 24 ore.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la azitromicină, la eritromicină, la orice antibiotic din clasa macrolidelor sau
ketolidelor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Copii cu greutatea corporală sub 25 kg.
Insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii alergice
Similar eritromicinei şi altor macrolide, au fost raportate rare reacţii alergice grave (rar cu potenţial
letal), cum sunt: angioedem şi anafilaxie. Unele dintre acestea au determinat simptome recurente şi au
necesitato perioadă mai lungă de supraveghere medicală şi tratament.
Insuficienţă hepatică
Deoarece calea hepatică este principala cale de metabolizare a azitromicinei, azitromicina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu afectare hepatică semnificativă. Cazuri de hepatită fulminantă care
pot determina insuficienţă hepatică care poate pune viaţa în pericol au fost raportate în cazul
azitromicinei (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi pot avea o afecţiune hepatică preexistentă sau au utilizat alte
medicamente hepatotoxice.
În cazul apariţiei de semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt apariţia asteniei însoţită de
icter, urină închisă la culoare, tendinţă la sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate
imediat teste funcţionale hepatice/investigaţii ale funcţiei hepatice. Administrarea azitromicinei trebuie
oprită dacă a apărut disfuncţie hepatică.
Medicamentul trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară-moderată.
Alcaloizii din ergot
La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea
în asociere cu antibiotice macrolide. Nu sunt disponibile date privind posibilitatea interacţiunii dintre
derivaţii de ergot şi azitromicină. Cu toate acestea, datorită
posibilităţii teoretice a ergotismului,
azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie administraţi concomitent.
Suprainfecţii
3
Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor
cu microorganisme rezistente, incluzând fungi.
Diaree determinată de Clostridium difficile
În cazul administrării a aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, incluzând azitromicină, a fost
raportată diaree determinată de Clostridium difficile (DACD) şi poate varia ca severitate de la diaree
moderată la colită cu potenţial letal. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora
normală a colonului, conducând la dezvoltarea excesivă a C. difficile.
La apariţia DACD contribuie tulpini de C. difficile producătoare de hipertoxină A şi B Toxinele care
produc tulpini de C. difficile determină morbiditate şi mortalitate crescută, deoarece aceste infecţii pot
prezenta rezistenţă la tratamentul cu antibiotice şi pot necesita colectomie. DACD trebuie luată în
considerare la toţi pacienţii cu diaree în timpul sau după administrarea de antibiotice. Este necesară
anamneza amănunţită, deoarece s-a raportat că DACD apare şi la de două luni de la administrarea
antibioticelor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min), s-a observat o creştere cu 33% a
expunerii sistemice la azitromicină.
Prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT:
În timpul tratamentului cu alte macrolide, inclusiv azitromicină, a fost observată prelungirea
repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de apariţie a aritmiilor cardiace și torsada
vârfurilor (vezi pct 4.8). Ca urmare, deoarece următoarele situații poate duce la un risc crescut de
aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), determinând stop cardiac, azitromicina trebuie
utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni aritmogene (în special femei și pacienți vârstnici), cum
sunt pacienții:
Cu prelungirea a intervalului QT de cauză congenitală sau dobândită
Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc intervalul QT, cum
sunt antiaritmicele din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și
sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive
cum este citalopramul și fluorochinolone cum este moxifloxacina și levofloxacina;
Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipokaliemie şi hipomagnezemie
Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă
Miastenia gravis
La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de
miastenie gravis sau debutul sindromului miastenic (vezi pct.4.
8).
Infecţii cu Mycobacterium avium complex
Nu s-au stabilit eficacitatea şi siguranţa azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor provocate
de Complexul Mycobacterium Avium la copii.
Având în vedere existenţa rezistenţei încrucişate cu tulpinile Gram-pozitiv rezistente la eritromicină şi
majoritatea tulpinilor de stafilococi meticilino-rezistenţi, azitromicina nu trebuie administrată în acest
caz. Trebuie luate în considerare informaţiile regionale referitoare la rezistenţa la azitromicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se recomandă precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţi trataţi cu alte medicamente care pot
prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4).
Antiacide: într-un studiu de farmacocinetică în care au fost investigate efectele administrării
concomitente a unui medicament antiacid împreună cu azitromicina, nu a fost observat vreun efect
asupra biodisponibilității totale, cu toate că valorile maxime ale concentrației serice au fost reduse cu
aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se administrează azitromicină şi antiacide nu trebuie să utilizeze
4
concomitent ambele medicamente. Între administrarea azitromicinei şi antiacidelor trebuie existe un
interval de 2 ore.
Cetirizină: la voluntarii sănătoşi, în cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea
în asociere a azitromicinei şi cetirizinei în doză de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru
interacţiuni farmacocinetice şi nici modificări semnificative ale intervalului QT.
Didanozină: administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină pe zi în asociere cu o doză de
400 mg didanozină pe zi, la 6 HIV-pozitiv, nu a părut să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
didanozinei, comparativ cu placebo.
Digoxină(substrat al glicoproteinei P)
S-a raportat că administrarea concomitentă de macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale
glicoproteinei P cum este digoxina, duce la creșterea concentrațiilor serice ale substraturilor
glicoproteinei P. Ca urmare, în cazul în care azitromicina și substraturile glicoproteinei P, cum este
digoxina sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a
concentrațiilor serice ale substraturilor.
Zidovudină: 1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut
un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a
metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut
concentraţiile metaboliţilor fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare
din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi benefică
pacienţilor.
Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu
se presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării
eritromicinei şi a altor macrolide. În cazul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau
inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom-metabolit.
Derivaţii de ergot: nu se recomandă administrarea concomitentă a azitromicinei şi a derivaţilor de
ergot, datorită posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului (vezi pct. 4.4).
S-au efectuat studii de farmacocinetică cu azitromicină şi următoarele medicamente despre care se
cunoaşte că sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.
Atorvastatină: administrarea în asociere de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi)
nu a modificat concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a
activităţii HMG CoA). Cu toate acestea, după punerea pe piață, la pacienții tratați cu azitromicina și
statine, au fost raportate cazuri de rabdomioliză.
Carbamazepină: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi,
azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau
ale metaboliţilor săi.
Cimetidină: într-un studiu de farmacocinetică în care s-au investigat efectele unei doze unice de
cimetidină asupra proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s-a observat nici o modificare a
acestora, la administrarea cimetidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu
a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii
sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost raportări ale creșterii efectului anticoagulant la administrarea
în asociere a azitromicinei şi a anticoagulantelor cumarinice orale. Deşi nu s-a stabilit o relaţie de
cauzalitate, trebuie avută în vedere monitorizarea frecventă a timpului de protrombină în cazul
administrării azitromicinei la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante cumarinice orale.
5
Ciclosporină: într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, cărora li s-a administrat
oral o doză zilnică de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză de 10 mg/kg ciclosporină, s-
au observat valori semnificativ crescute ale C
max şi ale ASC0-5. De aceea, la administrarea
concomitentă a acestor medicamente, se recomandă prudenţă. Dacă este necesară administrarea în
asociere a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar
dozele trebuie ajustate adecvat.
Efavirenz: administrarea unor doze unice de 600 mg azitromicină pe zi în asociere cu 400 mg
efavirenz, timp de 7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.
Fluconazol: administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză unică de 800
mg fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea în
asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale şi a timpului de înjumătăţire plasmatică al
azitromicinei nu s-au modificat, cu toate acestea, s-a observat o scădere semnificativă clinic a valorii
C
max a azitromicinei (18%).
Indinavir: administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză de 800 mg
indinavir de trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale indinavirului.
Metilprednisolonă: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi,
azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale
metilprednisolonei.
Midazolam: la voluntarii sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei în doză de 500 mg pe zi,
timp de 3 zile, cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic
ale proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale midazolamului.
Nelfinavir: Administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg, de trei ori pe
zi) a determinat la starea de echilibru creşterea concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost
observate reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.
Rifabutină: administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicină nu afectează concentraţia
plasmatică a niciunuia dintre medicamente.
S-a raportat apariţia neutropeniei la pacienţii cărora li s-a administrat în asociere azitromicină şi
rifabutină. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, o relaţie cauzală în
tratamentul în asociere cu azitromicina nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Sildenafil: la voluntarii sănătoşi de sex masculin, nu s-a demonstrat apariţia unui efect al azitromicinei
(administrată în doză zilnică de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC şi C
max ale sildenafilului şi ale
principalului său metabolit.
Terfenadină: în cadrul studiilor de farmacocinetică nu au raportat interacţiuni între azitromicină şi
terfenadină. S-au raportat cazuri rare în care nu s-a putut exclude în totalitate posibilitatea de apariţie a
unei interacţiuni; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că au apărut astfel de interacţiuni.
Teofilină: la voluntarii sănătoşi, nu există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic
în cazul administrării în asociere a azitromicinei şi teofilinei.
Triazolam: la 14 voluntari sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei, în doză de 500 mg în
ziua 1 şi 250 mg în ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazolam, în ziua 2, nu a determinat un efect
semnificativ asupra oricărui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu grupul tratat cu
triazolam şi placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol: administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg)
timp de 7 zile, cu 1200 mg azitromicină în ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra
6
concentraţiei plasmatice maxime, expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau
sulfametoxazolului. Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în
celelalte studii.
Azitromicină/alte antibiotice
Trebuie avută în vedere posibilitatea rezistenţei paralele între azitromicină şi antibiotice macrolide
(cum este eritromicina), precum şi lincomicina şi clindamicina. Ca urmare, nu se recomandă
administrarea mai multor medicamente din această grupă de substanţe.
Se ştie că antibioticele macrolide interacţionează cu astemizolul şi alfentanilul.
Deşi nu există date privind interacţiunile dintre azitromicină şi medicamentele mai sus menţionate, se
recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la administrarea concomitentă a acestora.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la gravide. În studiile de toxicitate asupra
funcției de reproducere la animale a fost demonstrat că azitromicina traversează bariera
feto-placentară, dar nu s-au observat efecte teratogene. Siguranța utilizării azitromicinei nu a fost
confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în timpul sarcinii. Ca urmare, azitromicina
trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile.
Alăptarea
Nu există date referitoare la excreţia azitromicinei în laptele matern. Deoarece multe medicamente se
excretă în laptele matern, azitromicina nu trebuie administrată la femeile care alăptează decât dacă
medicul consideră că beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu există date care să demonstreze că azitromicina poate influenţa capacitatea pacientului de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din
supravegherea după punerea pe piață. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi
<1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
Reacţiile adverse posibile sau probabil asociate administrării azitromicinei, conform studiilor clinice şi
după punerea pe piaţă:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă
Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză, infecție vaginală,
pneumonie, infecție fungică,
infecție bacteriană, faringită,
gastroenterită, rinită,
candidoză orală
Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă
(vezi pct.4.4)
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie,
eozinofilie
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie, anemie
7
hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente Angioedem, reacţii de
hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică (vezi
pct.4.4)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puțin frecvente Anorexie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Nervozitate, insomnie
Rare Agitaţie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, anxietate, delir,
halucinații
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Amețeli, somnolenţă,
disgeuzie, parestezie
Cu frecvenţă necunoscută Hipoestezie, sincopă,
convulsii, hiperactivitate
psihomotorie, anosmie,
ageuzie, parosmie
Miastenia gravis (vezi pct.4.4)
Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin frecvente Tulburări ale urechii, vertij
Cu frecvenţă necunoscută Tulburări de auz înclusiv
surditate și/sau tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi
pct.4.4), aritmie (vezi pct.4.4),
incluzând tahicardie
ventriculară
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Bufeuri
Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, dispnee,
epistaxis
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Diaree
Frecvente Vărsături, durere abdominală,
greață
Mai puţin frecvente Gastrită, constipaţie,
flatulență, dispepsie, disfagie,
distensie abdominală,
xerostomie, eructații, ulcerații
bucale, hipersecreție salivară
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, modificări de
culoare a limbii
Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală,
icter colestatic
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică (vezi
pct.4.4)*, hepatită fulminantă,
necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Erupție cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie, dermatită,
xerodermie, hiperhidroză
Rare Reacție de fotosensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
eritem polimorf
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului Mai puţin frecvente Artroză, mialgie, durere de
spate, durere de gât
8
conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută Artralgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Mai puţin frecvente Disurie, durere de cauză renală
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută,
nefrită interstiţială
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului Mai puţin frecvente Metroragie, tulburări
testiculare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente Durere toracică, edem, stare
generală de rău, astenie,
fatigabilitate, edem al feței,
febră, edem periferic
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere a numărului de
limfocite, creștere a numărului
de eozinofile, scădere a
concentraţiei plasmatice de
bicarbonat, creștere a
numărului de bazofile, creștere
a numărului de monocite,
creștere a numărului de
neutrofile
Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale aspartat
aminotransferazei, ale alanil
aminotransferazei,
hiperbilirubinemie, creşterea
concentraţiei serice a ureei,
hipercreatininemie şi valori
anormale ale potasemiei,
creșterea concentrațiilor
plasmatice de fosfatază
alcalină, creșterea cloremiei,
creșerea glicemiei, creșterea
numărului de trombocite,
scăderea hematocritului,
creșterea concentrației
plasmatice de bicarbonat,
valori anormale ale
concentra
ției sodiului
Cu frecvenţă necunoscută Prelungirea intervalului QT
observată pe
electrocardiogramă (vezi
pct.4.4)
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Mai puţin frecvente Complicații legate de
procedurile utilizate
* care a condus în cazuri rare la deces
Reacții adverse posibile sau probabile asociate cu complexul Mycobacterium Avium din profilaxie și
tratament, apărute în studiile clinice și din experiența de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Aceste reacții adverse sunt diferite de cele raportate prin utilizarea formelor farmaceutice cu eliberare
imediată sau cu eliberare prelungită, atât ca natură, cât și ca frecvență:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări metabolice şi de Frecvente Anorexie
9
nutriţie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli, cefalee, parestezie,
disgeuzie
Mai puţin frecvente Hipoestezie
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi
vestibulare Frecvente Surditate
Mai puţin frecvente Afectare a auzului, tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Diaree, durere abdominală,
greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson,
reacţie de fotosensibilizare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
con
junctiv Frecvente Artralgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Fatigabilitate
Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău,
* care a condus în cazuri rare la deces.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Reacţiile adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la
doze uzuale. Simptomele tipice ale supradozajului cu antibiotice macrolide includ pierderea reversibilă
a auzului, greaţă, vărsături şi diaree.
În cazul supradozajului, se recomandă administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibioticepentru uz sistemic, macrolide, cod ATC: J01FA10.
Azitromicina face parte din grupa azalidelor, o subclasă a antibioticelor macrolide. Prin legarea de
subunitatea ribozomală 50S previne translocarea lanţului peptidic de pe o parte a ribozomului pe
cealaltă parte, blocându-se astfel proteosinteza dependentă de ARN la organismele sensibile.
Azitromicina are un spectru de acţiune larg, acţionează împotriva diferitelor bacterii Gram - pozitiv şi
Gram - negativ, precum şi microorganismelor anaerobe, intracelulare şi atipice din punct de vedere
clinic.
10
CMI90 0,01 μg/ml
Haemophilus ducreyi
Mycoplasma pneumoniae
CMI
90: 0,01 – 0,1 μg/ml
Actinomyces species
Bordetella pertussis
Borelia burgdorferi
Gardnerella vaginalis
Mobiluncus species
Moraxella catarrhalis
Propionbacterium acnes
CMI
90: 0,01 - 2,0 μg/ml
Bacteriodes bivius
Bordetella parapertussis
Brucella melitensis
Campylobacter jejuni
Clostridium perfringens
Fusobacterium necrophorum
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Listeria monocytogenes
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria menigitidis
Pasteurella haemolytica
Pasteurella multocida
Peptococccus species
Peptostreptococcus
Plesiomonas shigelloides
Staphylococcus aureus
Streptococcus agalactiae
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans
Streptococi de grup C, F, G
Ureaplasma urealyticum
Vibrio choerae
Vibrio parahaemolyticus
CMI
90: 2,0 – 8,0 μg/ml
Acinetobacter calcoaceticus
Aeromonas hydrophylia
Bacteroides fragilis
Bacteroides oralis
Clostridium difficile
Escherichia coli
Eubacterium lentum
Fusobacterium nucleatum
Salmonella enteritidis
Salmonella typhi
Shigella sonnei
Yersinia enterocolitica
11
CMI
90 10 μg/ml
Citrobacter species
Corynebacterium species
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Eubacterium limosum
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytoca
Mycoplasma hominis
Proteus species
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Azitromicina se absoarbe bine după administrarea pe cale orală. Pătrunde rapid din plasmă în ţesuturi
şi în diferitele organe. Medicamentul este absorbit în proporţie de 37%. După o singură doză de
500 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este de 0,4 mg/l în 2-3 ore de la administrare.
Distribuţie
Azitromicina se distribuie în întreg organismul.
Studiile farmacocinetice au arătat valori ale concentraţiei azitromicinei de până la 50 de ori mai mare
în ţesuturi decât în plasmă. Medicamentul se leagă puternic în ţesuturi (volum de distribuţie de
aproximativ 31 l/kg). Azitromicina se distribuie rapid în majoritatea ţesuturilor şi atinge concentraţii
ridicate care variază între 1-9 mg/kg în funcţie de tipul ţesutului. Concentraţiile terapeutice ale
azitromicinei rămân în ţesuturi timp de 5 – 7 zile de la administrarea ultimei doze orale. Una dintre
caracteristicile azitromicinei este preluarea sa în fagocitele care migrează către locurile infectate.
Acestea acţionează ca un mecanism de transport către ţesutul infectat, unde azitromicina ajunge la
concentraţii mai mari decât în ţesuturile neinfectate.
Azitromicina atinge concentraţii intracelulare foarte mari în fagocite şi manifestă o activitate
intracelulară foarte bună.
Eliminare
Timpul de eliminare biologică a azitromicinei este îndelungat (60 ore). Azitromicina se elimină în
principal prin bilă. Aproximativ 50% din substanţa eliminată prin bilă este eliminată ca substanţă
nemetabolizată. Substanţa se metabolizează în aproximativ 10 metaboliţi proveniţi din N- şi O-
demetilare, desoxamină, precum şi divizarea conjugaţilor de cladinozonă.
Comparativ cu HPLC şi evaluarea microbiologică, se sugerează că metaboliţii nu au niciun rol în
activitatea microbiologică a azitromicinei. Numai cantităţi mici sunt eliminate prin urină, aproximativ
6%.
La voluntarii vârstnici (> 65 ani) s-au observat creşteri uşoare (30%) ale valorilor ASC comparativ cu
voluntarii tineri (< 45 ani). Totuşi, această constatare nu este semnificativă din punct de vedere clinic
astfel că nu se impune ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate la animalele au arătat o tolerabilitate bună a azitromicinei. Toxicitatea acută a
acesteia este redusă. Doza letală medie (LD
50) după administrarea orală la şoareci şi şobolani a depăşit
400 mg/kg şi 500 mg/kg de greutate corporală la şobolani.
Studiile privind toxicitatea subacută şi cronică pe şobolani şi câini, pe toate organele, cu excepţia
plămânilor şi creierului, au arătat modificări histopatologice dependente de doză manifestate prin
acumularea de azitromicină în lizozomi. La şobolani nu s-a raportat organotoxicitate la doze de
20 mg/kg zilnic (dozare continuă) sau de 40 mg/kg zilnic (dozare intermitentă – 10 zile azitromicină,
12
10 zile vehicul) administrate timp de mai mult de 6 luni. La câini, la doze de 100 mg/kg zilnic, s-au
raportat leziuni toxice în rinichi (glomerulonefrită), ficat (necroză focală) şi colecist (hiperplazie şi
necroză focală) în 2 luni. După administrarea intermitentă a aceleiaşi doze (în total 100 de doze), nu
s-au raportat schimbări similare. Creşterea reversibilă a activităţii transaminazelor s-a raportat la
şobolani şi câini la doze de > 20 mg/kg zilnic.
Embriotoxicitatea a fost investigată la şoareci şi şobolani. Nu au fost raportate efecte teratogene ale
azitromicinei. La femele gestante, cărora li s-au administrat > 100 mg/kg de azitromicină pe zi, au fost
raportate pierderi în greutate şi osificări fetale reduse. În studiile de toxicitate perinatală şi postnatală
pe şobolani, s-a observat o uşoară întârziere a dezvoltării fizice şi reflexelor la doze de > 50 mg/kg
zilnic. Studiile neonatale la şobolani şi câini nu au arătat o sensibilitate crescută comparativ cu
animalele adulte din aceeaşi specie.
Azitromicina nu a manifestat un potenţial mutagen în teste in vitro şi in vivo standard privind
mutagenicitatea la nivelul genelor şi cromozomilor. Nu s-au derulat studii privind efectele carcinogene
ale azitromicinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
Film
Hidroxipropilmetilceluloză 2910/5
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Talc
Simeticonă emulsie SE4
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu sunt cunoscute.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister Al/PVC cu 3 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, 102 37 Praga 10, Dolní Měcholupy
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9156/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azitrox 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine azitromicină 500 mg sub formă de azitromicină dihidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de formă oblongă, de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţii ale căilor respiratorii superioare: faringită bacteriană, amigdalită, sinuzită, otită medie.
Infecţii ale căilor respiratorii inferioare: bronşită bacteriană şi exacerbare a bronşitei cronice,
pneumonie interstiţială şi alveolară.
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi: acnee vulgară moderată, eritem cronic migrator (prima fază a
bolii Lyme), erizipel, impetigo, piodermie secundară.
Boli cu transmitere sexuală, infecţii uretrale necomplicate şi infecţii cervicale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate corporală peste 45 kg
Azitromicina se administrează o dată pe zi, cel puţin cu 1 oră înainte de masă, sau la 2 ore după masă.
În cazul infecţiilor căilor respiratorii doza recomandată este de 500 mg azitromicină, o dată pe zi timp
de trei zile.
Acnee vulgară moderată
În tratamentul acneei vulgare moderate este recomandată o doză totală de 6 g, în următorul regim
terapeutic: un comprimat de 500 mg o dată pe zi timp de 3 zile, urmat de un comprimat de 500 mg o
dată pe săptămână, timp de 9 săptămâni. Din a doua săptămână, doza trebuie administrată la şapte zile
de la primul comprimat, iar următoarele 8 doze trebuie administrate la intervale de 7 zile.
Eritem cronic migrator
2
În prima zi doza recomandată este de 1g azitromicină (două comprimate de Azitrox 500 mg într-o
singură priză); în zilele 2-5 doza recomandată este de 500 mg azitromicină zilnic (un comprimat de
Azitrox 500 mg).
Boli cu transmitere sexuală
Doza recomandată este de 1 g (două comprimate de Azitrox 500 mg).
Copii cu greutate corporală sub 45 kg
În cazul acestei forme famaceutice, medicamentul este destinat copiilor cu vârsta peste 6 ani.
Azitromicina se administrează o dată pe zi, cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă.
În cazul infecţiilor căilor respiratorii, doza recomandată este de 10 mg/kg o dată pe zi timp de trei zile.
În cazul eritemului cronic migrator (prima fază a bolii Lyme), dozajul este următorul: în prima zi,
copiilor li se administrează 20 mg/kg o dată la 24 de ore, iar în zilele 2-5 câte 10 mg/kg o dată la 24 de
ore.
Vârstnici:
La vârstnici se recomandă același doze ca la pacienții adulți. Deoarece vârstnicii pot fi pacienți cu
afecțiuni aritmogene se recomandă prudență deosebită, din cauza riscului de a dezvolta aritmii
cardiace și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4).
În cazul omiterii unei doze, aceasta trebuie luată cât mai curând posibil, iar doza următoare se ia la un
interval de 24 ore.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la azitromicină, la eritromicină, la orice antibiotic din clasa macrolidelor sau
ketolidelor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Copii cu greutatea corporală sub 25 kg.
Insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii alergice
Similar eritromicinei şi altor macrolide, au fost raportate rare reacţii alergice grave (rar cu potenţial
letal), cum sunt: angioedem şi anafilaxie. Unele dintre acestea au determinat simptome recurente şi au
necesitato perioadă mai lungă de supraveghere medicală şi tratament.
Insuficienţă hepatică
Deoarece calea hepatică este principala cale de metabolizare a azitromicinei, azitromicina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu afectare hepatică semnificativă. Cazuri de hepatită fulminantă care
pot determina insuficienţă hepatică care poate pune viaţa în pericol au fost raportate în cazul
azitromicinei (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi pot avea o afecţiune hepatică preexistentă sau au utilizat alte
medicamente hepatotoxice.
În cazul apariţiei de semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt apariţia asteniei însoţită de
icter, urină închisă la culoare, tendinţă la sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate
imediat teste funcţionale hepatice/investigaţii ale funcţiei hepatice. Administrarea azitromicinei trebuie
oprită dacă a apărut disfuncţie hepatică.
Medicamentul trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară-moderată.
Alcaloizii din ergot
La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea
în asociere cu antibiotice macrolide. Nu sunt disponibile date privind posibilitatea interacţiunii dintre
derivaţii de ergot şi azitromicină. Cu toate acestea, datorită
posibilităţii teoretice a ergotismului,
azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie administraţi concomitent.
Suprainfecţii
3
Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor
cu microorganisme rezistente, incluzând fungi.
Diaree determinată de Clostridium difficile
În cazul administrării a aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, incluzând azitromicină, a fost
raportată diaree determinată de Clostridium difficile (DACD) şi poate varia ca severitate de la diaree
moderată la colită cu potenţial letal. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora
normală a colonului, conducând la dezvoltarea excesivă a C. difficile.
La apariţia DACD contribuie tulpini de C. difficile producătoare de hipertoxină A şi B Toxinele care
produc tulpini de C. difficile determină morbiditate şi mortalitate crescută, deoarece aceste infecţii pot
prezenta rezistenţă la tratamentul cu antibiotice şi pot necesita colectomie. DACD trebuie luată în
considerare la toţi pacienţii cu diaree în timpul sau după administrarea de antibiotice. Este necesară
anamneza amănunţită, deoarece s-a raportat că DACD apare şi la de două luni de la administrarea
antibioticelor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min), s-a observat o creştere cu 33% a
expunerii sistemice la azitromicină.
Prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT:
În timpul tratamentului cu alte macrolide, inclusiv azitromicină, a fost observată prelungirea
repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de apariţie a aritmiilor cardiace și torsada
vârfurilor (vezi pct 4.8). Ca urmare, deoarece următoarele situații poate duce la un risc crescut de
aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), determinând stop cardiac, azitromicina trebuie
utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni aritmogene (în special femei și pacienți vârstnici), cum
sunt pacienții:
Cu prelungirea a intervalului QT de cauză congenitală sau dobândită
Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc intervalul QT, cum
sunt antiaritmicele din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și
sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive
cum este citalopramul și fluorochinolone cum este moxifloxacina și levofloxacina;
Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipokaliemie şi hipomagnezemie
Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă
Miastenia gravis
La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de
miastenie gravis sau debutul sindromului miastenic (vezi pct.4.
8).
Infecţii cu Mycobacterium avium complex
Nu s-au stabilit eficacitatea şi siguranţa azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor provocate
de Complexul Mycobacterium Avium la copii.
Având în vedere existenţa rezistenţei încrucişate cu tulpinile Gram-pozitiv rezistente la eritromicină şi
majoritatea tulpinilor de stafilococi meticilino-rezistenţi, azitromicina nu trebuie administrată în acest
caz. Trebuie luate în considerare informaţiile regionale referitoare la rezistenţa la azitromicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se recomandă precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţi trataţi cu alte medicamente care pot
prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4).
Antiacide: într-un studiu de farmacocinetică în care au fost investigate efectele administrării
concomitente a unui medicament antiacid împreună cu azitromicina, nu a fost observat vreun efect
asupra biodisponibilității totale, cu toate că valorile maxime ale concentrației serice au fost reduse cu
aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se administrează azitromicină şi antiacide nu trebuie să utilizeze
4
concomitent ambele medicamente. Între administrarea azitromicinei şi antiacidelor trebuie existe un
interval de 2 ore.
Cetirizină: la voluntarii sănătoşi, în cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea
în asociere a azitromicinei şi cetirizinei în doză de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru
interacţiuni farmacocinetice şi nici modificări semnificative ale intervalului QT.
Didanozină: administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină pe zi în asociere cu o doză de
400 mg didanozină pe zi, la 6 HIV-pozitiv, nu a părut să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
didanozinei, comparativ cu placebo.
Digoxină(substrat al glicoproteinei P)
S-a raportat că administrarea concomitentă de macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale
glicoproteinei P cum este digoxina, duce la creșterea concentrațiilor serice ale substraturilor
glicoproteinei P. Ca urmare, în cazul în care azitromicina și substraturile glicoproteinei P, cum este
digoxina sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a
concentrațiilor serice ale substraturilor.
Zidovudină: 1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut
un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a
metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut
concentraţiile metaboliţilor fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare
din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi benefică
pacienţilor.
Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu
se presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării
eritromicinei şi a altor macrolide. În cazul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau
inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom-metabolit.
Derivaţii de ergot: nu se recomandă administrarea concomitentă a azitromicinei şi a derivaţilor de
ergot, datorită posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului (vezi pct. 4.4).
S-au efectuat studii de farmacocinetică cu azitromicină şi următoarele medicamente despre care se
cunoaşte că sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.
Atorvastatină: administrarea în asociere de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi)
nu a modificat concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a
activităţii HMG CoA). Cu toate acestea, după punerea pe piață, la pacienții tratați cu azitromicina și
statine, au fost raportate cazuri de rabdomioliză.
Carbamazepină: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi,
azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau
ale metaboliţilor săi.
Cimetidină: într-un studiu de farmacocinetică în care s-au investigat efectele unei doze unice de
cimetidină asupra proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s-a observat nici o modificare a
acestora, la administrarea cimetidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu
a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii
sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost raportări ale creșterii efectului anticoagulant la administrarea
în asociere a azitromicinei şi a anticoagulantelor cumarinice orale. Deşi nu s-a stabilit o relaţie de
cauzalitate, trebuie avută în vedere monitorizarea frecventă a timpului de protrombină în cazul
administrării azitromicinei la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante cumarinice orale.
5
Ciclosporină: într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, cărora li s-a administrat
oral o doză zilnică de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză de 10 mg/kg ciclosporină, s-
au observat valori semnificativ crescute ale C
max şi ale ASC0-5. De aceea, la administrarea
concomitentă a acestor medicamente, se recomandă prudenţă. Dacă este necesară administrarea în
asociere a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar
dozele trebuie ajustate adecvat.
Efavirenz: administrarea unor doze unice de 600 mg azitromicină pe zi în asociere cu 400 mg
efavirenz, timp de 7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.
Fluconazol: administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză unică de 800
mg fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea în
asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale şi a timpului de înjumătăţire plasmatică al
azitromicinei nu s-au modificat, cu toate acestea, s-a observat o scădere semnificativă clinic a valorii
C
max a azitromicinei (18%).
Indinavir: administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză de 800 mg
indinavir de trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale indinavirului.
Metilprednisolonă: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi,
azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale
metilprednisolonei.
Midazolam: la voluntarii sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei în doză de 500 mg pe zi,
timp de 3 zile, cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic
ale proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale midazolamului.
Nelfinavir: Administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg, de trei ori pe
zi) a determinat la starea de echilibru creşterea concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost
observate reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.
Rifabutină: administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicină nu afectează concentraţia
plasmatică a niciunuia dintre medicamente.
S-a raportat apariţia neutropeniei la pacienţii cărora li s-a administrat în asociere azitromicină şi
rifabutină. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, o relaţie cauzală în
tratamentul în asociere cu azitromicina nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Sildenafil: la voluntarii sănătoşi de sex masculin, nu s-a demonstrat apariţia unui efect al azitromicinei
(administrată în doză zilnică de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC şi C
max ale sildenafilului şi ale
principalului său metabolit.
Terfenadină: în cadrul studiilor de farmacocinetică nu au raportat interacţiuni între azitromicină şi
terfenadină. S-au raportat cazuri rare în care nu s-a putut exclude în totalitate posibilitatea de apariţie a
unei interacţiuni; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că au apărut astfel de interacţiuni.
Teofilină: la voluntarii sănătoşi, nu există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic
în cazul administrării în asociere a azitromicinei şi teofilinei.
Triazolam: la 14 voluntari sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei, în doză de 500 mg în
ziua 1 şi 250 mg în ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazolam, în ziua 2, nu a determinat un efect
semnificativ asupra oricărui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu grupul tratat cu
triazolam şi placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol: administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg)
timp de 7 zile, cu 1200 mg azitromicină în ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra
6
concentraţiei plasmatice maxime, expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau
sulfametoxazolului. Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în
celelalte studii.
Azitromicină/alte antibiotice
Trebuie avută în vedere posibilitatea rezistenţei paralele între azitromicină şi antibiotice macrolide
(cum este eritromicina), precum şi lincomicina şi clindamicina. Ca urmare, nu se recomandă
administrarea mai multor medicamente din această grupă de substanţe.
Se ştie că antibioticele macrolide interacţionează cu astemizolul şi alfentanilul.
Deşi nu există date privind interacţiunile dintre azitromicină şi medicamentele mai sus menţionate, se
recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la administrarea concomitentă a acestora.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la gravide. În studiile de toxicitate asupra
funcției de reproducere la animale a fost demonstrat că azitromicina traversează bariera
feto-placentară, dar nu s-au observat efecte teratogene. Siguranța utilizării azitromicinei nu a fost
confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în timpul sarcinii. Ca urmare, azitromicina
trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile.
Alăptarea
Nu există date referitoare la excreţia azitromicinei în laptele matern. Deoarece multe medicamente se
excretă în laptele matern, azitromicina nu trebuie administrată la femeile care alăptează decât dacă
medicul consideră că beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu există date care să demonstreze că azitromicina poate influenţa capacitatea pacientului de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din
supravegherea după punerea pe piață. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi
<1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
Reacţiile adverse posibile sau probabil asociate administrării azitromicinei, conform studiilor clinice şi
după punerea pe piaţă:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă
Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză, infecție vaginală,
pneumonie, infecție fungică,
infecție bacteriană, faringită,
gastroenterită, rinită,
candidoză orală
Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă
(vezi pct.4.4)
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie,
eozinofilie
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie, anemie
7
hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente Angioedem, reacţii de
hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică (vezi
pct.4.4)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puțin frecvente Anorexie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Nervozitate, insomnie
Rare Agitaţie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, anxietate, delir,
halucinații
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Amețeli, somnolenţă,
disgeuzie, parestezie
Cu frecvenţă necunoscută Hipoestezie, sincopă,
convulsii, hiperactivitate
psihomotorie, anosmie,
ageuzie, parosmie
Miastenia gravis (vezi pct.4.4)
Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin frecvente Tulburări ale urechii, vertij
Cu frecvenţă necunoscută Tulburări de auz înclusiv
surditate și/sau tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi
pct.4.4), aritmie (vezi pct.4.4),
incluzând tahicardie
ventriculară
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Bufeuri
Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, dispnee,
epistaxis
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Diaree
Frecvente Vărsături, durere abdominală,
greață
Mai puţin frecvente Gastrită, constipaţie,
flatulență, dispepsie, disfagie,
distensie abdominală,
xerostomie, eructații, ulcerații
bucale, hipersecreție salivară
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, modificări de
culoare a limbii
Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală,
icter colestatic
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică (vezi
pct.4.4)*, hepatită fulminantă,
necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Erupție cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie, dermatită,
xerodermie, hiperhidroză
Rare Reacție de fotosensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
eritem polimorf
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului Mai puţin frecvente Artroză, mialgie, durere de
spate, durere de gât
8
conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută Artralgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Mai puţin frecvente Disurie, durere de cauză renală
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută,
nefrită interstiţială
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului Mai puţin frecvente Metroragie, tulburări
testiculare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente Durere toracică, edem, stare
generală de rău, astenie,
fatigabilitate, edem al feței,
febră, edem periferic
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere a numărului de
limfocite, creștere a numărului
de eozinofile, scădere a
concentraţiei plasmatice de
bicarbonat, creștere a
numărului de bazofile, creștere
a numărului de monocite,
creștere a numărului de
neutrofile
Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale aspartat
aminotransferazei, ale alanil
aminotransferazei,
hiperbilirubinemie, creşterea
concentraţiei serice a ureei,
hipercreatininemie şi valori
anormale ale potasemiei,
creșterea concentrațiilor
plasmatice de fosfatază
alcalină, creșterea cloremiei,
creșerea glicemiei, creșterea
numărului de trombocite,
scăderea hematocritului,
creșterea concentrației
plasmatice de bicarbonat,
valori anormale ale
concentra
ției sodiului
Cu frecvenţă necunoscută Prelungirea intervalului QT
observată pe
electrocardiogramă (vezi
pct.4.4)
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Mai puţin frecvente Complicații legate de
procedurile utilizate
* care a condus în cazuri rare la deces
Reacții adverse posibile sau probabile asociate cu complexul Mycobacterium Avium din profilaxie și
tratament, apărute în studiile clinice și din experiența de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Aceste reacții adverse sunt diferite de cele raportate prin utilizarea formelor farmaceutice cu eliberare
imediată sau cu eliberare prelungită, atât ca natură, cât și ca frecvență:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări metabolice şi de Frecvente Anorexie
9
nutriţie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli, cefalee, parestezie,
disgeuzie
Mai puţin frecvente Hipoestezie
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi
vestibulare Frecvente Surditate
Mai puţin frecvente Afectare a auzului, tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Diaree, durere abdominală,
greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson,
reacţie de fotosensibilizare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
con
junctiv Frecvente Artralgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Fatigabilitate
Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău,
* care a condus în cazuri rare la deces.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Reacţiile adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la
doze uzuale. Simptomele tipice ale supradozajului cu antibiotice macrolide includ pierderea reversibilă
a auzului, greaţă, vărsături şi diaree.
În cazul supradozajului, se recomandă administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibioticepentru uz sistemic, macrolide, cod ATC: J01FA10.
Azitromicina face parte din grupa azalidelor, o subclasă a antibioticelor macrolide. Prin legarea de
subunitatea ribozomală 50S previne translocarea lanţului peptidic de pe o parte a ribozomului pe
cealaltă parte, blocându-se astfel proteosinteza dependentă de ARN la organismele sensibile.
Azitromicina are un spectru de acţiune larg, acţionează împotriva diferitelor bacterii Gram - pozitiv şi
Gram - negativ, precum şi microorganismelor anaerobe, intracelulare şi atipice din punct de vedere
clinic.
10
CMI90 0,01 μg/ml
Haemophilus ducreyi
Mycoplasma pneumoniae
CMI
90: 0,01 – 0,1 μg/ml
Actinomyces species
Bordetella pertussis
Borelia burgdorferi
Gardnerella vaginalis
Mobiluncus species
Moraxella catarrhalis
Propionbacterium acnes
CMI
90: 0,01 - 2,0 μg/ml
Bacteriodes bivius
Bordetella parapertussis
Brucella melitensis
Campylobacter jejuni
Clostridium perfringens
Fusobacterium necrophorum
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Listeria monocytogenes
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria menigitidis
Pasteurella haemolytica
Pasteurella multocida
Peptococccus species
Peptostreptococcus
Plesiomonas shigelloides
Staphylococcus aureus
Streptococcus agalactiae
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans
Streptococi de grup C, F, G
Ureaplasma urealyticum
Vibrio choerae
Vibrio parahaemolyticus
CMI
90: 2,0 – 8,0 μg/ml
Acinetobacter calcoaceticus
Aeromonas hydrophylia
Bacteroides fragilis
Bacteroides oralis
Clostridium difficile
Escherichia coli
Eubacterium lentum
Fusobacterium nucleatum
Salmonella enteritidis
Salmonella typhi
Shigella sonnei
Yersinia enterocolitica
11
CMI
90 10 μg/ml
Citrobacter species
Corynebacterium species
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Eubacterium limosum
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytoca
Mycoplasma hominis
Proteus species
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Azitromicina se absoarbe bine după administrarea pe cale orală. Pătrunde rapid din plasmă în ţesuturi
şi în diferitele organe. Medicamentul este absorbit în proporţie de 37%. După o singură doză de
500 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este de 0,4 mg/l în 2-3 ore de la administrare.
Distribuţie
Azitromicina se distribuie în întreg organismul.
Studiile farmacocinetice au arătat valori ale concentraţiei azitromicinei de până la 50 de ori mai mare
în ţesuturi decât în plasmă. Medicamentul se leagă puternic în ţesuturi (volum de distribuţie de
aproximativ 31 l/kg). Azitromicina se distribuie rapid în majoritatea ţesuturilor şi atinge concentraţii
ridicate care variază între 1-9 mg/kg în funcţie de tipul ţesutului. Concentraţiile terapeutice ale
azitromicinei rămân în ţesuturi timp de 5 – 7 zile de la administrarea ultimei doze orale. Una dintre
caracteristicile azitromicinei este preluarea sa în fagocitele care migrează către locurile infectate.
Acestea acţionează ca un mecanism de transport către ţesutul infectat, unde azitromicina ajunge la
concentraţii mai mari decât în ţesuturile neinfectate.
Azitromicina atinge concentraţii intracelulare foarte mari în fagocite şi manifestă o activitate
intracelulară foarte bună.
Eliminare
Timpul de eliminare biologică a azitromicinei este îndelungat (60 ore). Azitromicina se elimină în
principal prin bilă. Aproximativ 50% din substanţa eliminată prin bilă este eliminată ca substanţă
nemetabolizată. Substanţa se metabolizează în aproximativ 10 metaboliţi proveniţi din N- şi O-
demetilare, desoxamină, precum şi divizarea conjugaţilor de cladinozonă.
Comparativ cu HPLC şi evaluarea microbiologică, se sugerează că metaboliţii nu au niciun rol în
activitatea microbiologică a azitromicinei. Numai cantităţi mici sunt eliminate prin urină, aproximativ
6%.
La voluntarii vârstnici (> 65 ani) s-au observat creşteri uşoare (30%) ale valorilor ASC comparativ cu
voluntarii tineri (< 45 ani). Totuşi, această constatare nu este semnificativă din punct de vedere clinic
astfel că nu se impune ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate la animalele au arătat o tolerabilitate bună a azitromicinei. Toxicitatea acută a
acesteia este redusă. Doza letală medie (LD
50) după administrarea orală la şoareci şi şobolani a depăşit
400 mg/kg şi 500 mg/kg de greutate corporală la şobolani.
Studiile privind toxicitatea subacută şi cronică pe şobolani şi câini, pe toate organele, cu excepţia
plămânilor şi creierului, au arătat modificări histopatologice dependente de doză manifestate prin
acumularea de azitromicină în lizozomi. La şobolani nu s-a raportat organotoxicitate la doze de
20 mg/kg zilnic (dozare continuă) sau de 40 mg/kg zilnic (dozare intermitentă – 10 zile azitromicină,
12
10 zile vehicul) administrate timp de mai mult de 6 luni. La câini, la doze de 100 mg/kg zilnic, s-au
raportat leziuni toxice în rinichi (glomerulonefrită), ficat (necroză focală) şi colecist (hiperplazie şi
necroză focală) în 2 luni. După administrarea intermitentă a aceleiaşi doze (în total 100 de doze), nu
s-au raportat schimbări similare. Creşterea reversibilă a activităţii transaminazelor s-a raportat la
şobolani şi câini la doze de > 20 mg/kg zilnic.
Embriotoxicitatea a fost investigată la şoareci şi şobolani. Nu au fost raportate efecte teratogene ale
azitromicinei. La femele gestante, cărora li s-au administrat > 100 mg/kg de azitromicină pe zi, au fost
raportate pierderi în greutate şi osificări fetale reduse. În studiile de toxicitate perinatală şi postnatală
pe şobolani, s-a observat o uşoară întârziere a dezvoltării fizice şi reflexelor la doze de > 50 mg/kg
zilnic. Studiile neonatale la şobolani şi câini nu au arătat o sensibilitate crescută comparativ cu
animalele adulte din aceeaşi specie.
Azitromicina nu a manifestat un potenţial mutagen în teste in vitro şi in vivo standard privind
mutagenicitatea la nivelul genelor şi cromozomilor. Nu s-au derulat studii privind efectele carcinogene
ale azitromicinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
Film
Hidroxipropilmetilceluloză 2910/5
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Talc
Simeticonă emulsie SE4
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu sunt cunoscute.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister Al/PVC cu 3 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, 102 37 Praga 10, Dolní Měcholupy
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9156/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
