ROSUVASTATINA KRKA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Krka 5 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Krka 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Krka 15 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Krka 20 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Krka 30 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Krka 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 5 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 15 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 30 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză anhidră 41,9 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză anhidră 41,9 mg.
Fiecare comprimat filmat de 15 mg conţine lactoză anhidră 62,9 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză anhidră 83,8 mg.
Fiecare comprimat filmat de 30 mg conţine lactoză anhidră 125,7 mg.
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conţine lactoză anhidră 167,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
5 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7 mm), uşor biconvexe, cu margini
teşite, marcate cu “5” pe una dintre feţe.
10 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7,5 mm), uşor biconvexe, cu
margini teşite, marcate cu “10” pe una dintre feţe.
15 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 9 mm), uşor biconvexe, cu margini
teşite, marcate cu “15” pe una dintre feţe.
20 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 10 mm), cu margini teşite.
30 mg: Comprimate filmate de culoare albă, în formă de capsulă, biconvexe, marcate cu o linie
mediană pe ambele feţe (dimensiuni:15 mm x 8 mm). Linia mediană are numai rolul de a uşura
ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
40 mg: Comprimate filmate de culoare albă, biconvexe, alungite (dimensiuni: 16 mm x 8,5 mm).
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9164/2016/01-11 Anexa 2
9165/2016
/01-11
9166/2016
/01-11
9167/2016
/01-11
9168/2016
/01-11
9169/2016
/01-11
Rezumatul caracteristicilor produsului
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
inclusiv hipercolesterolemia familială - forma heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca
adjuvant al regimului alimentar la pacienţii care nu răspund adecvat numai la regim alimentar şi la alte
metode de tratament non-farmacologice (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate).
Hipercolesterolemie familială - forma homozigotă, ca tratament adjuvant al regimului alimentar şi al
altor metode de scădere a lipidemiei (de exemplu afereza LDL) sau în cazurile în care aceste
tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc major pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant în controlul altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant
standard care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient,
în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din
ghidurile actuale de tratament.
Rosuvastatină Krka poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care iau
pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care trec de pe un tratament cu alt inhibitor de HMG CoA
reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de nivelul individual al colesterolemiei şi
aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse.
Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni la 20 mg (vezi pct. 5.1).
Din cauza creşterii incidenţei reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg, comparativ cu dozele mai
scăzute (vezi pct. 4.8), creşterea dozei de la 20 mg la 30 mg sau până la doza maximă de 40 mg
trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular
crescut (în particular la pacienţii cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea stabilită ca
obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi
pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu dozele de 30 mg saur 40 mg este necesară monitorizare de
specialitate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic care a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Pacienţii vârstnici
La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare
alte ajustari de doză în funcţie de vârstă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renala moderată (clearance-ul creatininei
<60 ml/min) este de 5 mg. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă
renala moderată. Utilizarea Rosuvastatină Krka la pacienţi cu insuficienţă renală severă este
3
contraindicată la orice doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficiență hepatică scor Child-Pugh ≤7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii
sistemice la rosuvastatină . Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi
cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9.
Rosuvastatină Krka este contraindicat la la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani (stadiul Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată iniţială este de
5 mg pe zi.
La copiii cu vârsta de 6 ani până la 9 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
orală iniţială recomandată este de 5 mg-10 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu
doze mai mari de 10 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie.
- La copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 până la 17 ani, cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, doza orală iniţială recomandată este de 5-20 mg o dată pe zi. Siguranţa şi
eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 20 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de
populaţie.
Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a
copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea
tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să urmeze un regim alimentar standard de
scădere a colesterolului; aceast regim alimentar trebuie continuat pe toată perioada tratamentului cu
rosuvastatină.
Experiența clinică la copiii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr mic
de copii, cu vârste cuprinse între 8 și 17 ani.
Comprimatele de 30 şi 40 mg nu sunt recomandate la copii și adolescenți.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare,
Rosuvastatină Krka nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani.
Rasă
La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii de
origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Dozele de 30 şi 40 mg sunt contraindicate la
aceşti pacienţi.
Polimorfism genetic
Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism,
se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori de risc predispozanţi la miopatie
La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Dozele de 30 şi 40 mg sunt contraindicate la la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a
rosuvastatinei cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei, din
cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitopri
4
ai proteazelor, inclusiv combinaţi de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi
4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă
este necesar, taerapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamnte şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul
beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct.
4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatină Krka este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
- la pacienţii cu afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a
transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3
ori limita superioară a normalului (LSN)
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 5 ori LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă
5
repetarea testului confirmă o valoare iniţială de > 5 ori LSN, atunci tratamentul nu trebuie început.
Înainte de tratament
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatina Krka trebuie recomandată cu prudenţă
la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală
- hipotiroidie
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei
sau a fibraţilor
- consum exagerat de alcool etilic
- vârstă >70 ani
- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
- administrarea concomitentă cu fibraţi.
La asemenea pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale
(>5 ori LSN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie determinate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă:
concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5 ori LSN) sau dacă simptomele musculare sunt
severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt
≤5 ori LSN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci
trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu Rosuvastatină Krka sau cu un alt inhibitor de HMG-
CoA reductază, cu cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Au fost raportate cazuri foarte rare
de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu statine,
incusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată clinic prin starea de slăbiciune a muşchilor proximali
şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este
întrerupt.
În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent,
nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la
pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este
gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice
macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de
miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De
aceea, asocierea Rosuvastatină Krka şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea
suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de Rosuvastatină Krka
şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30
mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Acidul fusidic nu trebuie administrat concomitent cu statinele. La pacienții tratați cu această
combinație au existat cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) (vezi pct 4.5). La pacienții la care
utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esenți
ală, tratamentul cu statine trebuie întrerupt
pe durata tratamentului cu acid fusidic. Dacă prezintă vreun simptom de slăbiciune musculară, durere
sau sensibilitate musculară, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului.
Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. În
situații excepționale, în cazul în care este nevoie de administrare sistemică prelungită de acid fusidic,
de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, oportunitatea administrării concomitente de statină si
acid fusidic trebuie luată în considerare numai în cazuri individuale și sub supraveghere medicală
atentă.
Rosuvastatină Krka nu trebuie utilizată la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă,
6
sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară
rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme,
tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate).
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatină Krka trebuie utilizat cu prudenţă
la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de boală hepatică.
Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni
după începerea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor este de 3 ori
mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Rosuvastatină Krka trebuie întrerupt sau
doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea
transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului,
pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinate de hipotiroidism sau sindrom nefrotic,
afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Rosuvastatină Krka.
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitorii de proteaze
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare
atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV
care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de
rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi
cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează
decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Pneumonie interstiţială
La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare
de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că
un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut de hiperglicemie (valori ale glicemiei în
condiţii de repus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale
trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile
naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei între 5,6 şi 6,9 mmol/l
în condiţii de repaus alimentar.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale şi a caracteristicilor sexuale
secundare conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 până la 17
ani în tratament cu rosuvastatină, este limitată la perioada de 2 ani. După un studiu de 2 ani, nu au fost
observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).
7
Într-un studiu clinic la copii şi adolescenţi în tratament cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni,
creşterile CK peste ULN x 10 şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate
fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
Rosuvastatină Krka comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare:
Rosuvastatina este un substrat al anumitor proteine de transport, incuzând transportorul hepatic de
captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a
rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2,
4.4, şi 4.5, tabelul 1).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori
mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi tabelul 1).
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi
pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de protează:
Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de
protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi
tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă, la voluntari
sănătoşi, de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi
ritonavir100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi,
respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a
dozelor de rosuvastatină, pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi
4.5 Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante:
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C
max şi
ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studiile privind interacţiunii specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante în cazul administrării concomitente de fenofibrat, cu toate acestea este
posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de niacină (acid nicotinic)
cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA
reductazei, probabil datorită faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30
mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De
asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg.
Ezetimib:
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a
ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi
exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Rosuvastatină Krka şi
ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide:
Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu
8
şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%.
Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Rosuvastatină Krka.
Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină:
Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea
cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii
intestinale de către eritromicină.
Enzimele citocromului P450:
Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al
izoenzimelor citocromului P450 . În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime.
Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase determinate de metabolizarea mediată de
citocromul P450 . Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi
fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al
CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1):
Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care
determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină
trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare,
tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de
rosuvastatină trebuie redusă astfel încât expunerea la rosuvastatină să nu depăşească pe cea
determinată după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la
administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină
(creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea
atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC).
Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Dozele medicamentelor care determină
interacţiuni rosuvastatină Modificări ale ASC
pentru rosuvastatină *
Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de
două ori
pe zi, timp de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10
zilede 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată
pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1ori ↑
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, timp de 7
zile 10 mg, doză unică 2,8 ori ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori
pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7
zilede 2,1ori ↑
Clopidogrel 300 mg doză de încărcare,
urmată de 75 m
g la interval de 24 ore20 mg, doză unică 2 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
tim
p de 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori
pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7
zilede 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori
pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori pe ziNu este disponibilă de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14
zile 10 mg, o dată pe zi, timp de 14
zilede 1,2 ori ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 m
g de două ori pe zi, timp de 8 zile10 mg, doză unică ↔
9
Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, timp de 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp
de 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp
de 7 zile 10 mg, timp de 7 zile ↔
Rifampicină 450 mg o dată pe zi, timp de 7
zile 20 mg, doză unică
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi,
tim
p de 7 zile 80 mg, doză unică
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 11
zile 80 mg, doză unică
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
28%
Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de
14 zile 20 mg, doză unică
47%
*Datele prezentate prin "de x ori" reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi
monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintădiferenţa
procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină.
Creşterea este indicată prin “”, lipsa modificărilor prin “”, iar scăderea, prin “”,
**În cazul unor studii clinice cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică valoarea semnificativă
Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrate concomitent.
Antagonişti de vitamină K:
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de
Rosuvastatină Krka la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu,
warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio
(INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de Rosuvastatină Krka poate duce la scăderea
INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy)
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC
pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv 34%. Această creştere a concentraţiilor
plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date
de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un
efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată
la femei şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină.
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid
fusidic și statine. Administrarea concomitentă a acestei asocieri poate determina creșterea
concentrațiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic
sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inclusiv unele decese) la pacientii care au primit aceasta combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic
este necesar, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și
pct. 4..
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. Nu se cunoaşte manifestarea
interacţiunilor la copii.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatină Krka este contraindicat în sarcină şi alăptare.
Sarcina
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui
medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat.
Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în laptele matern, la şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern
la om (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la
folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt în general uşoare şi tranzitorii. În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din
cauza reacţiilor adverse.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă după punerea pe piață, următorul tabel prezintă
profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacțiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în
funcție de frecvență şi sisteme de organe (SO).
Frecvenţele reacţiilor adverse au fost clasificate în concordanţă cu următoarea convenţie:
frecvente (≥ 1/100 la 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 la < 1/100); rare (≥ 1/10,000 la
1/1,000); foarte rare (<1/10,000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tabelul 2. Reacțiile adverse pe baza datelor din studiile clinice și experienţa de după punerea pe piaţa
Sisteme de
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersenbilitate,
inclusiv
angioedem
Tulburări
endocrine Diabet zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
11
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderea
memoriei Neuropatie
periferică
Tulburări ale
somnului (inclusiv
insomnie şi
coşmaruri
)
Tulburări
respiratorii, Tuse
Dispnee
toracice şi
mediastinale
Tulburări
gastro- intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
concentraţiilor
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie Sindrom
Stevens-Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Mialgie Miopatie
(inclusiv
miozită)
Rabdomioliză Artralgie Miopatie
necrozantă
mediată imunitar
Tulburări
tendinoase, uneori
complicate prin
ru
ptură de tendon
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie Edeme
1Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol /l,
IMC>
30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine
tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la
“absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o
perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O
creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În
majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a
12
demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină, a fost remarcată hematurie, datele din studiile clinice au
evidenţiat că apariţia acesteia este rară.
Tulburări musculo-scheletice: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la pacienţii
trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze >20 mg, au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi, rareori,
rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.
La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice
de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul
în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>x 5 LVN), tratamentul trebuie întrerupt
temporar (vezi pct. 4.4).
Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de
pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:
- Disfuncţii sexuale
- Cazuri excepţionale de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi
pct. 4.4).
Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice
(reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţi
Creşterea creatinkinazei >10 ori LSN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii
fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut
comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct d evedere, profilul siguranţei rosuvastatinei
a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei
hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun
beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
13
Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07.
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în
procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina scade concentraţiilor crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte
HDL-colesterolul.
De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi cresc ApoA-I(vezi
Tabelul 3).
De asemenea, rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi
Apo-B/ApoA-I .
Tabel 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză
(modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)
Doză
N LDL-C C-Total HDL-C TG NonHDL-C Apo-B Apo-A 1
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie
familială.
Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la
majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de
aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de
către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10
mg au atins nivelele ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au
fost trataţi cu rosuvastatina în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele
s-au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă
terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament),
concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C
de către EAS (<3 mmol/l).
Într-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie familială -
forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la tratamentul cu doze de 20-40 mg
rosuvastatina. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.
14
În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor atunci când a fost
administrată în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-
C atunci când a fost administrat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic multi-centric, dublu-orb, controlat cu placebo (METEOR) la 984 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definis ca risc Framingham
20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de
mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p=0,028) la tratamentul
cu rosuvastatină versus placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacient-ani
a fost de 8,8. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193).
Într-o analiză post-hoc a unor sub-grupe de pacienţi cu risc crescut (9302 subiecţi) cu un scor de risc
de bază de ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o
reducere semnificativă a obiectivului combinat final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular
cerebral şi infarct de miocard (p=0,0003) la grupul tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo.
Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacient-ani a fost de 5,1. În cadrul acestui
grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu
placebo au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse
care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo),
durere abdominală (0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la
rosuvastatină, 0,03% la placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală
cu grupul placebo au fost: infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită
(7,6% la rosuvastatină, 7,2% la placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi
mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo, de 12 săptămâni (n=176,97
de sex masculin şi 79 de sex feminin) urmat de o fază deschisa de încă 40 săptămâni (n=173,96 de sex
masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (în stadiu Tanner
II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, la care s-
15
a administrat rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care la toţi
s-a administrat rosuvastatină o dată pe zi, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ
30% dintre pacienţi aveau vârsta între 10−13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% au fost în
stadii Tanner II, III, IV, şi V.
Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% în urma tratamentului cu
rosuvastatină în doză de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru cei din grupul placebo.
La sfârşitul celor 40 săptămâni de fază deschisă, cu creşterea dozei de până la maxim 20 mg o dată pe
zi, 70 din cei 173 pacienţi (40,5%) au atins nivelul ţintă al concentraţiei LDL-colesterolului de sub 2,8
mmol/l.
După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra creşterii,
greutăţii corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu
(n=176) nu a fost conceput pentru comparaţii ale reacţiilor adverse rare.
Rosuvastatina a fost studiată, de asemenea, într-un studiu deschis, de determinare a dozelor, cu durata
de 2 ani, la 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și vârsta cuprinsă între 6 ani și
17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadii Tanner < II-V). Doza inițială pentru toți
pacienții a fost de 5 mg rosuvastatină, o dată pe zi. La pacienții cu varsta de 6 ani până la 9 ani (n =
64), doza a fost crescută până la doza maximă de 10 mg o dată pe zi, iar la pacienții cu vârsta cuprinsă
între 10 ani și 17 ani (n = 134), până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi.
După 24 luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea
inițială a LDL-C a fost de -43% (valoare de referință: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare
grupă de vârstă, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea inițială a LDL-C a fost -
43% (valoare de referință: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl), -45% (valoare de referință: 234 mg/dl, 124
mg/dl), și -35% (valoare de referință: 241 mg / dl, Luna 24: 153 mg / dl), la grupele de vârstă 6 ani
până la <10 ani, 10 ani până la <14 ani, și, respectiv, 14 ani până la <18 ani.
Dozele de rosuvastatină de 5 mg, 10 mg și 20 mg au determinat, de asemenea, modificări medii
semnificative statistic comparativ cu valorile de referință pentru următorii parametrii secundari ai
lipidelor și lipoproteinelor: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C / HDL-C, TC / HDL -C, TG / HDL-C,
non HDL C / HDL-C, ApoB, ApoB / ApoA-1. Aceste modificări au fost fiecare în direcția ameliorării
răspunsului lipidemiei și s-au menținut peste 2 ani.
După 24 luni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, indexului
masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct 4.4).
Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Rosuvastatină KRKA la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru
tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare mixte și prevenirea
evenimentelor cardiovasculare (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și
adolescenți)..
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al
clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
16
Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului,
în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea dependentă de citocromul P450 . Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9 iar
izoenzimă 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi
identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50%
mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic.
Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza
circulantă.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în
substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este
excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ
20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai
mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de
variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a
rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important
pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate/Non-liniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai
multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.
Grupe speciale de populaţie
Vârstă şi sex
Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte
farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei a voluntarilor tineri (vezi “Copii şi
adolescenţi”, de mai jos).
Rasă
Studii de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax
la pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasa albă;
populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi
Cmax . O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat
diferenţe clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici.
Insuficienţă renală
Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară
până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-
desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o
concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului
N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale
rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ
50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea
expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2
pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină
de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu
au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Copii şi adolescenţi
Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate), la copii și
adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, în vârstă de 10 ani până la 17 ani sau 6 ani
17
până la 17 ani (în total, 214 pacienți), au demonstrat că nivelul concentraţiei plasmatice la copii și
adolescenți este comparabil sau mai mic decât la pacienții adulți. Expunerea la rosuvastatina a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul, pentru o perioadă de 2 ani..
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze
repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat niciun risc deosebit pentru om.
Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile
clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost
următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice
probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la
nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a
fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi
supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere
sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 6000
Copolimer bazic de metacrilat de butil
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
18
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9164/2016/01-11
9165/2016/01-11
9166/2016/01-11
9167/2016/01-11
9168/2016/01-11
9169/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iulie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei - Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Krka 5 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Krka 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Krka 15 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Krka 20 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Krka 30 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Krka 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 5 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 15 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 30 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză anhidră 41,9 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză anhidră 41,9 mg.
Fiecare comprimat filmat de 15 mg conţine lactoză anhidră 62,9 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză anhidră 83,8 mg.
Fiecare comprimat filmat de 30 mg conţine lactoză anhidră 125,7 mg.
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conţine lactoză anhidră 167,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
5 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7 mm), uşor biconvexe, cu margini
teşite, marcate cu “5” pe una dintre feţe.
10 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7,5 mm), uşor biconvexe, cu
margini teşite, marcate cu “10” pe una dintre feţe.
15 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 9 mm), uşor biconvexe, cu margini
teşite, marcate cu “15” pe una dintre feţe.
20 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 10 mm), cu margini teşite.
30 mg: Comprimate filmate de culoare albă, în formă de capsulă, biconvexe, marcate cu o linie
mediană pe ambele feţe (dimensiuni:15 mm x 8 mm). Linia mediană are numai rolul de a uşura
ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
40 mg: Comprimate filmate de culoare albă, biconvexe, alungite (dimensiuni: 16 mm x 8,5 mm).
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9164/2016/01-11 Anexa 2
9165/2016
/01-11
9166/2016
/01-11
9167/2016
/01-11
9168/2016
/01-11
9169/2016
/01-11
Rezumatul caracteristicilor produsului
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
inclusiv hipercolesterolemia familială - forma heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca
adjuvant al regimului alimentar la pacienţii care nu răspund adecvat numai la regim alimentar şi la alte
metode de tratament non-farmacologice (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate).
Hipercolesterolemie familială - forma homozigotă, ca tratament adjuvant al regimului alimentar şi al
altor metode de scădere a lipidemiei (de exemplu afereza LDL) sau în cazurile în care aceste
tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc major pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant în controlul altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant
standard care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient,
în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din
ghidurile actuale de tratament.
Rosuvastatină Krka poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care iau
pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care trec de pe un tratament cu alt inhibitor de HMG CoA
reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de nivelul individual al colesterolemiei şi
aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse.
Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni la 20 mg (vezi pct. 5.1).
Din cauza creşterii incidenţei reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg, comparativ cu dozele mai
scăzute (vezi pct. 4.8), creşterea dozei de la 20 mg la 30 mg sau până la doza maximă de 40 mg
trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular
crescut (în particular la pacienţii cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea stabilită ca
obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi
pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu dozele de 30 mg saur 40 mg este necesară monitorizare de
specialitate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic care a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Pacienţii vârstnici
La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare
alte ajustari de doză în funcţie de vârstă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renala moderată (clearance-ul creatininei
<60 ml/min) este de 5 mg. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă
renala moderată. Utilizarea Rosuvastatină Krka la pacienţi cu insuficienţă renală severă este
3
contraindicată la orice doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficiență hepatică scor Child-Pugh ≤7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii
sistemice la rosuvastatină . Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi
cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9.
Rosuvastatină Krka este contraindicat la la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani (stadiul Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată iniţială este de
5 mg pe zi.
La copiii cu vârsta de 6 ani până la 9 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
orală iniţială recomandată este de 5 mg-10 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu
doze mai mari de 10 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie.
- La copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 până la 17 ani, cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, doza orală iniţială recomandată este de 5-20 mg o dată pe zi. Siguranţa şi
eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 20 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de
populaţie.
Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a
copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea
tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să urmeze un regim alimentar standard de
scădere a colesterolului; aceast regim alimentar trebuie continuat pe toată perioada tratamentului cu
rosuvastatină.
Experiența clinică la copiii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr mic
de copii, cu vârste cuprinse între 8 și 17 ani.
Comprimatele de 30 şi 40 mg nu sunt recomandate la copii și adolescenți.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare,
Rosuvastatină Krka nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani.
Rasă
La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii de
origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Dozele de 30 şi 40 mg sunt contraindicate la
aceşti pacienţi.
Polimorfism genetic
Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism,
se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori de risc predispozanţi la miopatie
La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Dozele de 30 şi 40 mg sunt contraindicate la la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a
rosuvastatinei cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei, din
cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitopri
4
ai proteazelor, inclusiv combinaţi de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi
4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă
este necesar, taerapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamnte şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul
beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct.
4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatină Krka este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
- la pacienţii cu afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a
transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3
ori limita superioară a normalului (LSN)
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 5 ori LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă
5
repetarea testului confirmă o valoare iniţială de > 5 ori LSN, atunci tratamentul nu trebuie început.
Înainte de tratament
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatina Krka trebuie recomandată cu prudenţă
la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală
- hipotiroidie
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei
sau a fibraţilor
- consum exagerat de alcool etilic
- vârstă >70 ani
- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
- administrarea concomitentă cu fibraţi.
La asemenea pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale
(>5 ori LSN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie determinate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă:
concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5 ori LSN) sau dacă simptomele musculare sunt
severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt
≤5 ori LSN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci
trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu Rosuvastatină Krka sau cu un alt inhibitor de HMG-
CoA reductază, cu cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Au fost raportate cazuri foarte rare
de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu statine,
incusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată clinic prin starea de slăbiciune a muşchilor proximali
şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este
întrerupt.
În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent,
nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la
pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este
gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice
macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de
miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De
aceea, asocierea Rosuvastatină Krka şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea
suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de Rosuvastatină Krka
şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30
mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Acidul fusidic nu trebuie administrat concomitent cu statinele. La pacienții tratați cu această
combinație au existat cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) (vezi pct 4.5). La pacienții la care
utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esenți
ală, tratamentul cu statine trebuie întrerupt
pe durata tratamentului cu acid fusidic. Dacă prezintă vreun simptom de slăbiciune musculară, durere
sau sensibilitate musculară, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului.
Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. În
situații excepționale, în cazul în care este nevoie de administrare sistemică prelungită de acid fusidic,
de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, oportunitatea administrării concomitente de statină si
acid fusidic trebuie luată în considerare numai în cazuri individuale și sub supraveghere medicală
atentă.
Rosuvastatină Krka nu trebuie utilizată la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă,
6
sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară
rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme,
tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate).
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatină Krka trebuie utilizat cu prudenţă
la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de boală hepatică.
Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni
după începerea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor este de 3 ori
mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Rosuvastatină Krka trebuie întrerupt sau
doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea
transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului,
pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinate de hipotiroidism sau sindrom nefrotic,
afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Rosuvastatină Krka.
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitorii de proteaze
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare
atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV
care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de
rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi
cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează
decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Pneumonie interstiţială
La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare
de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că
un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut de hiperglicemie (valori ale glicemiei în
condiţii de repus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale
trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile
naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei între 5,6 şi 6,9 mmol/l
în condiţii de repaus alimentar.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale şi a caracteristicilor sexuale
secundare conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 până la 17
ani în tratament cu rosuvastatină, este limitată la perioada de 2 ani. După un studiu de 2 ani, nu au fost
observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).
7
Într-un studiu clinic la copii şi adolescenţi în tratament cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni,
creşterile CK peste ULN x 10 şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate
fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
Rosuvastatină Krka comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare:
Rosuvastatina este un substrat al anumitor proteine de transport, incuzând transportorul hepatic de
captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a
rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2,
4.4, şi 4.5, tabelul 1).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori
mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi tabelul 1).
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi
pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de protează:
Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de
protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi
tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă, la voluntari
sănătoşi, de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi
ritonavir100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi,
respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a
dozelor de rosuvastatină, pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi
4.5 Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante:
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C
max şi
ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studiile privind interacţiunii specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante în cazul administrării concomitente de fenofibrat, cu toate acestea este
posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de niacină (acid nicotinic)
cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA
reductazei, probabil datorită faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30
mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De
asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg.
Ezetimib:
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a
ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi
exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Rosuvastatină Krka şi
ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide:
Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu
8
şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%.
Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Rosuvastatină Krka.
Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină:
Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea
cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii
intestinale de către eritromicină.
Enzimele citocromului P450:
Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al
izoenzimelor citocromului P450 . În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime.
Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase determinate de metabolizarea mediată de
citocromul P450 . Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi
fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al
CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1):
Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care
determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină
trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare,
tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de
rosuvastatină trebuie redusă astfel încât expunerea la rosuvastatină să nu depăşească pe cea
determinată după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la
administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină
(creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea
atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC).
Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Dozele medicamentelor care determină
interacţiuni rosuvastatină Modificări ale ASC
pentru rosuvastatină *
Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de
două ori
pe zi, timp de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10
zilede 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată
pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1ori ↑
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, timp de 7
zile 10 mg, doză unică 2,8 ori ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori
pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7
zilede 2,1ori ↑
Clopidogrel 300 mg doză de încărcare,
urmată de 75 m
g la interval de 24 ore20 mg, doză unică 2 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
tim
p de 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori
pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7
zilede 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori
pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori pe ziNu este disponibilă de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14
zile 10 mg, o dată pe zi, timp de 14
zilede 1,2 ori ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 m
g de două ori pe zi, timp de 8 zile10 mg, doză unică ↔
9
Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, timp de 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp
de 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp
de 7 zile 10 mg, timp de 7 zile ↔
Rifampicină 450 mg o dată pe zi, timp de 7
zile 20 mg, doză unică
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi,
tim
p de 7 zile 80 mg, doză unică
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 11
zile 80 mg, doză unică
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
28%
Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de
14 zile 20 mg, doză unică
47%
*Datele prezentate prin "de x ori" reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi
monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintădiferenţa
procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină.
Creşterea este indicată prin “”, lipsa modificărilor prin “”, iar scăderea, prin “”,
**În cazul unor studii clinice cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică valoarea semnificativă
Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrate concomitent.
Antagonişti de vitamină K:
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de
Rosuvastatină Krka la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu,
warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio
(INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de Rosuvastatină Krka poate duce la scăderea
INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy)
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC
pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv 34%. Această creştere a concentraţiilor
plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date
de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un
efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată
la femei şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină.
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid
fusidic și statine. Administrarea concomitentă a acestei asocieri poate determina creșterea
concentrațiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic
sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inclusiv unele decese) la pacientii care au primit aceasta combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic
este necesar, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și
pct. 4..
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. Nu se cunoaşte manifestarea
interacţiunilor la copii.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatină Krka este contraindicat în sarcină şi alăptare.
Sarcina
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui
medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat.
Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în laptele matern, la şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern
la om (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la
folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt în general uşoare şi tranzitorii. În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din
cauza reacţiilor adverse.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă după punerea pe piață, următorul tabel prezintă
profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacțiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în
funcție de frecvență şi sisteme de organe (SO).
Frecvenţele reacţiilor adverse au fost clasificate în concordanţă cu următoarea convenţie:
frecvente (≥ 1/100 la 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 la < 1/100); rare (≥ 1/10,000 la
1/1,000); foarte rare (<1/10,000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tabelul 2. Reacțiile adverse pe baza datelor din studiile clinice și experienţa de după punerea pe piaţa
Sisteme de
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersenbilitate,
inclusiv
angioedem
Tulburări
endocrine Diabet zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
11
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderea
memoriei Neuropatie
periferică
Tulburări ale
somnului (inclusiv
insomnie şi
coşmaruri
)
Tulburări
respiratorii, Tuse
Dispnee
toracice şi
mediastinale
Tulburări
gastro- intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
concentraţiilor
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie Sindrom
Stevens-Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Mialgie Miopatie
(inclusiv
miozită)
Rabdomioliză Artralgie Miopatie
necrozantă
mediată imunitar
Tulburări
tendinoase, uneori
complicate prin
ru
ptură de tendon
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie Edeme
1Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol /l,
IMC>
30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine
tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la
“absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o
perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O
creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În
majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a
12
demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină, a fost remarcată hematurie, datele din studiile clinice au
evidenţiat că apariţia acesteia este rară.
Tulburări musculo-scheletice: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la pacienţii
trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze >20 mg, au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi, rareori,
rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.
La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice
de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul
în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>x 5 LVN), tratamentul trebuie întrerupt
temporar (vezi pct. 4.4).
Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de
pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:
- Disfuncţii sexuale
- Cazuri excepţionale de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi
pct. 4.4).
Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice
(reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţi
Creşterea creatinkinazei >10 ori LSN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii
fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut
comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct d evedere, profilul siguranţei rosuvastatinei
a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei
hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun
beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
13
Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07.
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în
procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina scade concentraţiilor crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte
HDL-colesterolul.
De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi cresc ApoA-I(vezi
Tabelul 3).
De asemenea, rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi
Apo-B/ApoA-I .
Tabel 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză
(modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)
Doză
N LDL-C C-Total HDL-C TG NonHDL-C Apo-B Apo-A 1
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie
familială.
Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la
majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de
aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de
către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10
mg au atins nivelele ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au
fost trataţi cu rosuvastatina în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele
s-au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă
terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament),
concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C
de către EAS (<3 mmol/l).
Într-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie familială -
forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la tratamentul cu doze de 20-40 mg
rosuvastatina. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.
14
În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor atunci când a fost
administrată în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-
C atunci când a fost administrat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic multi-centric, dublu-orb, controlat cu placebo (METEOR) la 984 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definis ca risc Framingham
20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de
mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p=0,028) la tratamentul
cu rosuvastatină versus placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacient-ani
a fost de 8,8. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193).
Într-o analiză post-hoc a unor sub-grupe de pacienţi cu risc crescut (9302 subiecţi) cu un scor de risc
de bază de ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o
reducere semnificativă a obiectivului combinat final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular
cerebral şi infarct de miocard (p=0,0003) la grupul tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo.
Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacient-ani a fost de 5,1. În cadrul acestui
grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu
placebo au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse
care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo),
durere abdominală (0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la
rosuvastatină, 0,03% la placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală
cu grupul placebo au fost: infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită
(7,6% la rosuvastatină, 7,2% la placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi
mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo, de 12 săptămâni (n=176,97
de sex masculin şi 79 de sex feminin) urmat de o fază deschisa de încă 40 săptămâni (n=173,96 de sex
masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (în stadiu Tanner
II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, la care s-
15
a administrat rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care la toţi
s-a administrat rosuvastatină o dată pe zi, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ
30% dintre pacienţi aveau vârsta între 10−13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% au fost în
stadii Tanner II, III, IV, şi V.
Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% în urma tratamentului cu
rosuvastatină în doză de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru cei din grupul placebo.
La sfârşitul celor 40 săptămâni de fază deschisă, cu creşterea dozei de până la maxim 20 mg o dată pe
zi, 70 din cei 173 pacienţi (40,5%) au atins nivelul ţintă al concentraţiei LDL-colesterolului de sub 2,8
mmol/l.
După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra creşterii,
greutăţii corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu
(n=176) nu a fost conceput pentru comparaţii ale reacţiilor adverse rare.
Rosuvastatina a fost studiată, de asemenea, într-un studiu deschis, de determinare a dozelor, cu durata
de 2 ani, la 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și vârsta cuprinsă între 6 ani și
17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadii Tanner < II-V). Doza inițială pentru toți
pacienții a fost de 5 mg rosuvastatină, o dată pe zi. La pacienții cu varsta de 6 ani până la 9 ani (n =
64), doza a fost crescută până la doza maximă de 10 mg o dată pe zi, iar la pacienții cu vârsta cuprinsă
între 10 ani și 17 ani (n = 134), până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi.
După 24 luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea
inițială a LDL-C a fost de -43% (valoare de referință: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare
grupă de vârstă, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea inițială a LDL-C a fost -
43% (valoare de referință: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl), -45% (valoare de referință: 234 mg/dl, 124
mg/dl), și -35% (valoare de referință: 241 mg / dl, Luna 24: 153 mg / dl), la grupele de vârstă 6 ani
până la <10 ani, 10 ani până la <14 ani, și, respectiv, 14 ani până la <18 ani.
Dozele de rosuvastatină de 5 mg, 10 mg și 20 mg au determinat, de asemenea, modificări medii
semnificative statistic comparativ cu valorile de referință pentru următorii parametrii secundari ai
lipidelor și lipoproteinelor: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C / HDL-C, TC / HDL -C, TG / HDL-C,
non HDL C / HDL-C, ApoB, ApoB / ApoA-1. Aceste modificări au fost fiecare în direcția ameliorării
răspunsului lipidemiei și s-au menținut peste 2 ani.
După 24 luni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, indexului
masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct 4.4).
Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Rosuvastatină KRKA la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru
tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare mixte și prevenirea
evenimentelor cardiovasculare (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și
adolescenți)..
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al
clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
16
Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului,
în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea dependentă de citocromul P450 . Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9 iar
izoenzimă 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi
identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50%
mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic.
Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza
circulantă.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în
substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este
excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ
20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai
mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de
variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a
rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important
pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate/Non-liniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai
multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.
Grupe speciale de populaţie
Vârstă şi sex
Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte
farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei a voluntarilor tineri (vezi “Copii şi
adolescenţi”, de mai jos).
Rasă
Studii de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax
la pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasa albă;
populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi
Cmax . O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat
diferenţe clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici.
Insuficienţă renală
Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară
până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-
desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o
concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului
N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale
rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ
50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea
expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2
pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină
de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu
au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Copii şi adolescenţi
Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate), la copii și
adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, în vârstă de 10 ani până la 17 ani sau 6 ani
17
până la 17 ani (în total, 214 pacienți), au demonstrat că nivelul concentraţiei plasmatice la copii și
adolescenți este comparabil sau mai mic decât la pacienții adulți. Expunerea la rosuvastatina a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul, pentru o perioadă de 2 ani..
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze
repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat niciun risc deosebit pentru om.
Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile
clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost
următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice
probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la
nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a
fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi
supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere
sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 6000
Copolimer bazic de metacrilat de butil
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
18
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9164/2016/01-11
9165/2016/01-11
9166/2016/01-11
9167/2016/01-11
9168/2016/01-11
9169/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iulie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei - Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
