ROSWERA 15 mg


Substanta activa: ROSUVASTATINUM
Clasa ATC: C10AA07
Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 20 compr. film.
Producator: KRKA D.D. NOVO MESTO - SLOVENIA


1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Roswera 5 mg comprimate filmate
Roswera 10 mg comprimate filmate
Roswera 15 mg comprimate filmate
Roswera 20 mg comprimate filmate
Roswera 30 mg comprimate filmate
Roswera 40 mg comprimate filmate



2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 15 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 30 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză anhidră 41,9 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză anhidră 41,9 mg.
Fiecare comprimat filmat de 15 mg conţine lactoză anhidră 62,9 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză anhidră 83,8 mg.
Fiecare comprimat filmat de 30 mg conţine lactoză anhidră 125,7 mg.
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conţine lactoză anhidră 167,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.



3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

5 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7 mm), uşor biconvexe, cu margini
teşite, marcate cu “5” pe una dintre feţe.
10 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7,5 mm), uşor biconvexe, cu
margini teşite, marcate cu “10” pe una dintre feţe.
15 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 9 mm), uşor biconvexe, cu margini
teşite, marcate cu “15” pe una dintre feţe.
20 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 10 mm), cu margini teşite.
2

30 mg: comprimate filmate de culoare albă, în formă de capsulă, biconvexe, marcate cu o linie
mediană pe ambele feţe (dimensiuni: 15 mm x 8 mm). Linia mediană are numai rolul de a uşura
ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
40 mg: comprimate filmate de culoare albă, biconvexe, alungite (dimensiuni: 16 mm x 8,5 mm).



4. DATE CLINICE


4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii and copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip
IIa, inclusiv hipercolesterolemia familială - forma heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca
adjuvant al regimului alimentar la pacienţii care nu răspund adecvat numai la regim alimentar şi la alte
metode de tratament non-farmacologic (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate).

Hipercolesterolemie familială - forma homozigotă, ca tratament adjuvant al regimului alimentar şi al
altor metode de scădere a lipidemiei (de exemplu afereza LDL) sau în cazurile în care aceste
tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc major pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant în controlul altor factori de risc.


4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard
care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în
funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile
actuale de tratament.

Roswera poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Este posibil să nu fie disponibile toate concentraţiile de Roswera.

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care iau
pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care trec de pe un tratament cu alt inhibitor de HMG CoA
reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de nivelul individual al colesterolemiei şi
aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse . Dacă este
necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni la 20 mg (vezi pct. 5.1).

Datorită creşterii incidenţei reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg, comparativ cu dozele mai
scăzute (vezi pct. 4.8), creşterea dozei de la 20 mg la 30 mg sau până la doza maximă de 40 mg trebuie
luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în
particular la pacienţii cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea stabilită ca obiectiv al
tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4).

La iniţierea tratamentului cu dozele de 30 mg sau 40 mg este necesară monitorizare de specialitate.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
3

În studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe
zi (vezi pct. 5.1).

Pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Doza iniţială
recomandată la pacienţi cu insuficienţă renala moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) este de
5 mg. Utilizarea dozelor de 30 mg şi 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renala
moderată. Utilizarea Roswera la pacienţi cu insuficienţă renală severă este contraindicată la orice doză
(vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice
la rosuvastatină. Totuşi, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-
Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Roswera este
contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Utilizarea la copii trebuie recomandată de către medicii de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani (stadiul Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată iniţială este de
5 mg pe zi.
 La copiii cu vârsta de 6 ani până la 9 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
orală iniţială recomandată este de 5 mg-10 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea
tratamentului cu doze mai mari de 10 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie.
- La copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 până la 17 ani, cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, doza orală iniţială recomandată este de 5-20 mg o dată pe zi. Siguranţa şi
eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 20 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de
populaţie.

Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a
copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea
tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să urmeze un regim alimentar standard de
scădere a colesterolului; aceast regim alimentar trebuie continuat pe toată perioada tratamentului cu
rosuvastatină.

Experiența clinică la copiii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr mic
de copii, cu vârste cuprinse între 8 și 17 ani.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 20 mg nu au fost încă stabilite la aceste
grupe de populaţie. Comprimatele de 30 şi 40 mg nu sunt recomandate la copii și adolescenți.

Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare,
Roswera nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani.

Rasă
La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La
pacienţii de origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Dozele de 30 şi 40 mg sunt
contraindicate la aceşti pacienţi.
4

Polimorfism genetic
Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism,
se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.

Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie
La pacienţi cu factori de risc de miopatie doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Dozele de 30 şi 40 mg sunt contraindicate la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent
Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a
rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din
cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitopri
ai proteazelor, inclusiv combinaţi de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi

4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă
este necesar, taerapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul
beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct.

4.5).


4.3 Contraindicaţii

Roswera este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
- la pacienţi cu afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a
transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori
limita superioară a normalului (ULN)
- la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).
- la pacienţi cu miopatie
- la pacienţi care primesc tratament concomitent cu ciclosporină
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri
contraceptive corespunzătoare.

Dozele de 30 şi 40 mg sunt contraindicate la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză.
Astfel de factori de risc sunt:
- insuficienţa renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)
- hipotiroidie
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni ereditare musculare
- antecedente personale de toxicitate musculară la un alt inhibitor al HMG-CoA reductază sau
fibraţi
- consum de alcool etilic în cantitate mare
- situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiei plasmatice a medicamentului
- pacienti cu origine asiatică
- utilizare concomitentă de fibraţi.(Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).


4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte renale
Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg, şi în cele mai
multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi un factor
predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Incidenţa raportărilor de reacţii
adverse severe renale la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a
5

medicamentului, este mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 30 mg sau 40 mg, la efectuarea
controlului de rutină trebuie avută în vedere şi evaluarea funcţiei renale.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie,
miopatie şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi în special la doze de peste 20 mg. În foarte rare
cazuri, a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei.
Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi la utilizarea acestei asocieri, este
necesară precauţie. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei
asociate cu utilizarea Roswera este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea
pe piaţă a medicamentului.

Determinarea valorilor creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa
unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica
interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în
mod semnificativ (>5 x ULN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă
repetarea testului confirmă o valoare iniţială de >5 x ULN, atunci tratamentul nu trebuie început.

Înainte de tratament
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Roswera trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii
care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză:
- insuficienţă renală
- hipotiroidie
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau
a fibraţilor
- consum exagerat de alcool etilic
- vârstă >70 ani
- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
- utilizarea concomitentă a fibraţilor.

La asemenea pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale
(>5 x ULN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă:
concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5 x ULN) sau dacă simptomele musculare sunt
severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt
≤5 ori limita superioară a normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK
revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu Roswera sau cu un alt
inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de
rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost
raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau
după tratamentul cu statine, incusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizat clinic prin astenie
musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă
tratamentul cu statine este întrerupt.

În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent,
nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la
pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este
gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice
macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de
6

miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De
aceea, asocierea Roswera şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea
suplimentară a concentrației plasmatice de lipide prin administrarea asociată de Roswera şi fibraţi sau
niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30 mg şi 40 mg
sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Acidul fusidic nu trebuie administrat concomitent cu statinele. La pacienții tratați cu această
combinație au existat cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) (vezi pct 4.5). La pacienții la care
utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt
pe durata tratamentului cu acid fusidic. Dacă prezintă vreun simptom de slăbiciune musculară, durere
sau sensibilitate musculară, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului.

Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. În
situații excepționale, în cazul în care este nevoie de administrare sistemică prelungită de acid fusidic,
de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, oportunitatea administrării concomitente de statină si
acid fusidic trebuie luată în considerare numai în cazuri individuale și sub supraveghere medicală
atentă.

Roswera nu trebuie utilizat la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe
metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate).
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Roswera trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică.

Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni
după începerea tratamentului. În cazul în care concentrația plasmatică a transaminazelor este de 3 ori
mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Roswera trebuie întrerupt sau doza
trebuie redusă. Incindenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea transaminazelor
hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinate de hipotiroidism sau sindrom nefrotic,
afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Roswera.

Rasa
Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică,
comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Inhibitorii de proteaze
La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în
asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie
luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii
infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii
plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la
pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi
inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Pneumonie interstiţială
La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare
de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că
un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabet zaharat
7

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine.. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de
repaus alimentar între 5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei,
hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în
grupul tratat cu rosuvastatină şi de 2,3% pentru grupul tratat cu placebo, mai ales în cazul pacienţilor
cu glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol /l.

Copii şi adolescenţi
Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale şi a caracteristicilor sexuale
secundare conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 până la 17
ani în tratament cu rosuvastatină, este limitată la perioada de 2 ani. După un studiu de 2 ani, nu au fost
observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic la copii şi adolescenţi în tratament cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni,
creşterile CK peste ULN x 10 şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate
fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).

Roswera comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.


4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei

Inhibitorii proteinelor de transport
Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incuzând transportorul hepatic de captare
OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei
împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi

4.5, tabelul 1).

Ciclosporină
În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari
decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi tabelul 1).
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi
pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Inhibitorii proteazelor
Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de
protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi
tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari
tineri de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi
ritonavir100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi,
respectiv, C
max a rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a
dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale
rosuvastatinie (vetzi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante
8

Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi
ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, totuşi poate apărea o interacţiune
farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de niacină (acid nicotinic)
cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA
reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30
mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De
asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg..

Ezetimib
Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2
ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu
poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Roswera şi ezetimib
(vezi pct. 4.4).

Antiacide
Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu
şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%.
Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Roswera. Nu a fost
studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină
Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea
cu 30% a C
max a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii
intestinale de către eritromicină.

Enzimele citocromului P450
Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al
izoenzimelor citocromului P
450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin
urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de
citocromul P
450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol
(un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi
CYP3A4).

Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1)
Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care
determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină
trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare,
tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de
rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu
depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de
exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg
rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării
concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC).

Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Dozele medicamentelor care determină
interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC
pentru rosuvastatină
*
Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de
două ori pe zi, timp de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10
zile de 7,1 ori 
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică
de 3,1ori 
9

Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Dozele medicamentelor care determină
interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC
pentru rosuvastatină
*
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, timp de
7 zile 10 mg, doză unică 2,8 ori ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 2,1ori 
Clopidogrel 300 mg doză de încărcare,
urmată de 75 mg la interval de 24 ore 20 mg, doză unică 2 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
de 1,9 ori 
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică
de 1,6 ori 
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 1,5 ori 
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică
de 1,4 ori 
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă
de 1,4 ori 
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică
de 1,4 ori 
**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14
zile 10 mg, o dată pe zi, timp de 14
zile de 1,2 ori 
**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică

Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, timp de 7 zile

Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp
de 5 zile 10 mg, doză unică

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp
de 7 zile 10 mg, timp de 7 zile

Rifampicină 450 mg o dată pe zi, timp
de 7 zile 20 mg, doză unică

Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică

Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
11 zile 80 mg, doză unică

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
28% 
Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de
14 zile 20 mg, doză unică
47% 
*Datele prezentate prin "de x ori" reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi
monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintădiferenţa
procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină.
Creşterea este indicată prin “”, lipsa modificărilor prin “”, iar scăderea, prin “”,
**În cazul unor studii clinice cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică valoarea semnificativă

Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrare concomitent

Antagonişti de vitamină K
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de
Roswera la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alt
anticoagulant cumarinic) pot duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea
tratamentului sau scăderea dozelor de Roswera poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se
impune monitorizarea valorilor INR.
10

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy)
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC
pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentrațiilor
plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date
de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un
efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată
la femei şi a fost bine tolerată.

Alte medicamente

Digoxină
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină.

Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid
fusidic și statine. Administrarea concomitentă a acestei asocieri poate determina creșterea
concentrațiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic
sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inclusiv unele decese) la pacientii care au primit aceasta combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic
este necesar, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și
pct. 4..

Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor
medicamentoase la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.


4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Roswera este contraindicat în sarcină şi alăptare.

Sarcina
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui
medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat.

Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în lapte, la şobolan. Nu există date privind excreţia în lapte, la om (vezi pct.

4.3).


4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la
folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.


4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din
cauza reacţiilor adverse.
11


Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studiile clinice şi experienţa vastă după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi sisteme de organe (SO).

- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)
- Rare (1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000),
- Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Sisteme de
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersenbilitate,
inclusiv
an
gioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderea
memoriei Neuropatie
periferică
Tulburări ale
somnului
(inclusiv
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
concentraţiilor
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie Stevens-
Johnson
syndrome
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului Mialgie Miopatie (inclusiv
miozită)
Rabdomioliză Artralgie Miopatie
necrozantă
mediată
imunitar
12

conjunctiv
Tulburări
tendinoase,
uneori
complicate prin
ruptură de
tendon
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Astenie Edeme
1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus
alimentar ≥5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune
arterială ).

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine
tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la
“absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o
perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O
creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În
majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a
demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă.

La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia
este rară.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la
pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze >20 mg, au fost raportate
efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi,
rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.

La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice
de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul
în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>5 ori ULN), tratamentul trebuie întrerupt
temporar (vezi pct. 4.4).

Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de
pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:
13

- Disfuncţii sexuale
- Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament
îndelungat (vezi pct. 4.4).

Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice
(reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Copii şi adolescenţi
Creşterea creatinkinazei de peste 10 x ULN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea
activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut
comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei
a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro. 


4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei
hepatice şi a concentrațiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun
beneficiu.



5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE


5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG-CoA
reductazei, codul ATC: C10AA07.
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în
procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL

Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina scade cocentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte
HDL-colesterolul. De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG,
rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.
14

Tabel 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză
(modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Dose N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie
familială.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la
majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de
aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de
către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10
mg au atins nivelele ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (IÎ 95% -0.0196, -0.0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de
valorile bazale a fost de -0,0014 mm/an (-0.12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină,
comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru cei din grupul placebo. Nu a
fost încă demonstrată relaţia directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului evenimentelor
cardiovasculare. Grupele de populaţie studiate în METEOR prezintă risc scăzut pentru boală
coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Această doză
15

trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (vezi pct.

4.2).

Pentru justificarea utilizării statinelor în prevenţia primară, a fost efectuat un studiu de evaluare
intervenţională cu rosuvastatină (JUPITER), asupra efectelor rosuvastatinei asupra incidenţei
evenimentelor majore cardiovasculare aterosclerotice la 17802 bărbaţi (50 ani) şi femei (60 ani).

Participanţii la studiu au fost repartizaţi randomizat la tratament cu placebo (n=8901) sau rosuvastatină
20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 2 ani.

Concentraţia de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de
mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p=0,028) la tratamentul
cu rosuvastatină versus placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacient-ani
a fost de 8,8. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193).
Într-o analiză post-hoc a unor sub-grupe de pacienţi cu risc crescut (9302 subiecţi) cu un scor de risc
de bază de  5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o
reducere semnificativă a obiectivului combined final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular
cerebral şi infarct de miocard (p=0,0003) la grupul tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo.
Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacient-ani a fost de 5,1. În cadrul acestui
grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,076).

În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu
placebo au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente reacţii adverse care
au determinat întreruperea tratamentului cu fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo),
durere abdominală (0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la
rosuvastatină, 0,03% la placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală
cu grupul placebo au fost: infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită
(7,6% la rosuvastatină, 7,2% la placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi
mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la placebo).

Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, placebo-controlat, de 12 săptămâni (n=176,97 de
sex masculin şi 79 de sex feminin) urmat de o fază deschisa de încă 40 săptămâni (n=173,96 de sex
masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (în stadiu Tanner
II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, la care s-
a administrat rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care la toţi
s-a administrat rosuvastatină o dată pe zi, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ
30% dintre pacienţi aveau vârsta între 1013 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% au fost în
stadii Tanner II, III, IV, şi V.

Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% în urma tratamentului cu
rosuvastatină în doză de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru cei din grupul placebo.

La sfârşitul celor 40 săptămâni de fază deschisă, cu creşterea dozei de până la maxim 20 mg o dată pe
zi, 70 din cei 173 pacienţi (40,5%) au atins nivelul ţintă al concentraţiei LDL-colesterolului de sub 2,8
mmol/l.

După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra creşterii,
greutăţii corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu
(n=176) nu a fost conceput pentru comparaţii ale reacţiilor adverse rare.
16

Rosuvastatina a fost studiată, de asemenea, într-un studiu deschis, de determinare a dozelor, cu durata
de 2 ani, la 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și vârsta cuprinsă între 6 ani și
17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadii Tanner < II-V). Doza inițială pentru toți
pacienții a fost de 5 mg rosuvastatină, o dată pe zi. La pacienții cu varsta de 6 ani până la 9 ani (n =
64), doza a fost crescută până la doza maximă de 10 mg o dată pe zi, iar la pacienții cu vârsta cuprinsă
între 10 ani și 17 ani (n = 134), până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi.

După 24 luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea
inițială a LDL-C a fost de -43% (valoare de referință: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare
grupă de vârstă, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea inițială a LDL-C a fost -
43% (valoare de referință: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl), -45% (valoare de referință: 234 mg/dl, 124
mg/dl), și -35% (valoare de referință: 241 mg / dl, Luna 24: 153 mg / dl), la grupele de vârstă 6 ani
până la <10 ani, 10 ani până la <14 ani, și, respectiv, 14 ani până la <18 ani.

Dozele de rosuvastatină de 5 mg, 10 mg și 20 mg au determinat, de asemenea, modificări medii
semnificative statistic comparativ cu valorile de referință pentru următorii parametrii secundari ai
lipidelor și lipoproteinelor: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C / HDL-C, TC / HDL -C, TG / HDL-C,
non HDL C / HDL-C, ApoB, ApoB / ApoA-1. Aceste modificări au fost fiecare în direcția ameliorării
răspunsului lipidemiei și s-au menținut peste 2 ani.

După 24 luni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, indexului
masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct 4.4).

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu rosuvastatină la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare mixte și prevenirea evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).


5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuţie
Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al
clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului,
în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea dependentă de citocromul P
450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9 iar
izoenzimă 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi
identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50%
mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic.
Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza
circulantă.

Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în
substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este
excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ
20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai
mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de
variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a
17

rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important
pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Liniaritate/nonliniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai
multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă şi sex
Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte
farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei a voluntarilor tineri (vezi “Copii şi
adolescenţi”, de mai jos).

Rasă
Studii de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max la
pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasa albă;
populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max.
O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe
clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici.

Insuficienţă renală
Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară
până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-
desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o
concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului
N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale
rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ
50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Insuficienţă hepatică
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea
expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2
pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină
de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu
au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Copii şi adolescenţi
Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate), la copii și
adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, în vârstă de 10 ani până la 17 ani sau 6 ani
până la 17 ani (în total, 214 pacienți), au demonstrat că nivelul concentraţiei plasmatice la copii și
adolescenți este comparabil sau mai mic decât la pacienții adulți. Expunerea la rosuvastatina a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul, pentru o perioadă de 2 ani.


5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze
repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om.
Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile
clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost
următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice
probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la
nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a
fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea
18

asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi
supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere
sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.



6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE


6.1 Lista excipienţilor

Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 6000
Copolimer bazic de metacrilat de butil


6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.


6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.


6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.


6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere perforate din OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100
comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.


6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.



7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia



8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9170/2016/01-11
19

9171/2016/01-11
9172/2016/01-11
9173/2016/01-11
9174/2016/01-11
9175/2016/01-11



9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Iulie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei - Iulie 2016


10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2016