LEVETIRACETAM DESITIN 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Desitin 250 mg granule drajefiate în plic
Levetiracetam Desitin 500 mg granule drajefiate în plic
Levetiracetam Desitin 750 mg granule drajefiate în plic
Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Levetiracetam Desitin 250 mg granule drajefiate în plic
Fiecare plic conţine levetiracetam 250 mg.
Levetiracetam Desitin 500 mg granule drajefiate în plic
Fiecare plic conţine levetiracetam 500 mg.
Levetiracetam Desitin 750 mg granule drajefiate în plic
Fiecare plic conţine levetiracetam 750 mg.
Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic
Fiecare plic conţine levetiracetam 1000 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule drajefiate în plic
Plicuri cu granule drajefiate de culoare albă până la aproape albă, rotunde (cu diametrul de
aproximativ 2 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levetiracetam Desitin este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau
fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta
de 16 ani.
Levetiracetam Desitin este indicat ca terapie adjuvantă
în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună diagnosticaţi cu epilepsie.
2
în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi adulţi şi adolescenţi, începând cu vârsta de 12
ani diagnosticaţi cu epilepsie mioclonică juvenilă.
în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi adulţi şi adolescenţi,
începând cu vârsta de 12 ani diagnosticaţi cu epilepsie generalizată idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni.
Doza maximă este de 1500 mg de două ori pe zi.
Terapie adjuvantă la adulţi (≥ 18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe
tratamentul din prima zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg, de
două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg de două ori pe zi, la
interval de două până la patru săptămâni.
Întreruperea tratamentului
Dacă utilizarea de levetiracetam trebuie întreruptă se recomandă întreruperea treptată (de exemplu la
adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la
interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu
greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie efectuată cu mai mult de 10 mg/kg de două
ori pe zi la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni); diminuarea dozei nu
trebuie efectuată cu mai mult de 7 mg/kg, de două ori pe zi la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi mai jos „Insuficienţă
renală”).
Insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl
cr)
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste,
pornind de la concentraţia creatininei serice (mg/dl), după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl
cr (ml/min) = (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina serică (mg/dl)
3
Apoi Cl
cr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
Cl
cr (ml/min)
Cl
cr (ml/min şi 1,73 m2) = x 1,73
SC subiect (m2)
Tabelul 1: Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 kg, cu
insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi 1,73m²) Doze şi frecvenţa de
administrare
Funcţie renală normală
> 80 între 500 şi 1500 mg de două
ori pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50-79 între 500 şi 1000 mg de două
ori pe zi
Insuficienţă renală moderată 30-49 între 250 şi 750 mg de două
ori pe zi
Insuficienţă renală severă < 30 între 250 şi 500 mg de două
ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în
stadiu terminal care
efectuează şedinţe de dializă
(1) - între 500 şi 1000 mg o dată pe
zi
(2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară cuprinsă între 250 mg şi 500 mg.
La copiii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale,
deoarece clearance-ul levetiracetamului este dependent de funcţia renală. Această recomandare se
bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Cl
cr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat din
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
înălţime (cm) x ks
Cl
cr (ml/min şi 1,73 m2) = -
creatinină serică (mg/dl)
ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescente; ks = 0,7
pentru adolescenţii de sex masculin.
Tabelul 2: Ajustarea dozei la pacienţi sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg,
cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi 1,73m²) Doze şi frecvenţă de administrare
(1)
Sugari cu vârsta
cuprinsă între 1
lună şi 6 luni
Sugari cu vârsta
cuprinsă între 6 şi
23 luni, copii şi
adolescenţi cu
greutate mai mică
de 50 kg
Funcţie renală
normală > 80 7 până la 21
mg/kg (0,07 până 10 până la 30
mg/kg (0,10 până
4
(1)
Pentru doze sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multiplu de 250 mg, atunci când nu se poate
atinge doza recomandată administrând mai multe plicuri, levetiracetam trebuie utilizat sub formă de
soluţie orală.
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare 10,5 mg/kg (0,105
ml/kg).
(3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg). (5) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul
creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică şi concentraţia cea mai adecvată, în funcţie de vârstă,
greutate şi doză.
Forma farmaceutică de granule drajefiate nu este adaptată pentru utilizarea la sugari şi copii cu vârsta
sub 6 ani. Levetiracetam sub formă de soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru această
populaţie. În plus, concentraţiile disponibile ale dozelor de levetiracetam sub formă de granule
drajefiate în plicuri nu sunt potrivite pentru tratamentul iniţial la copii cu greutate mai mică de 25 kg
sau pentru administrarea de doze sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat
levetiracetam sub formă de soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea administrării levetiracetam în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
16 ani nu au fost încă stabilite. la 0,21ml/kg) de
două ori pe zi la 0,30 ml/kg) de
două ori pe zi
Insuficienţă renală
uşoară 50-79 7 până la 14
mg/kg (0,07 până
la 0,14ml/kg) de
două ori pe zi 10 până la 20
mg/kg (0,10 până
la 0,20 ml/kg) de
două ori pe zi
Insuficienţă renală
moderată 30-49 3,5 până la 10,5
mg/kg (0,035
până la
0,105ml/kg) de
două ori pe zi 5 până la 15
mg/kg (0,05 până
la 0,15 ml/kg) de
două ori pe zi
Insuficienţă renală
severă < 30 3,5 până la 7
mg/kg (0,035
până la
0,07ml/kg) de
două ori pe zi 5 până la 10
mg/kg (0,05 până
la 0,10 ml/kg) de
două ori pe zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal care
efectuează şedinţe de
dializă -- 7 până la 14
mg/kg (0,07 până
la 0,14ml/kg) o
dată pe zi
(2) (4) 10 până la 20
mg/kg (0,10 până
la 0,20 ml/kg) o
dată pe zi (3) (5)
5
Nu există date disponibile.
Terapie adjuvantă la sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi
11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) cu greutate sub 50 kg
Levetiracetam sub formă de soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizarea la sugari
şi copii cu vârsta sub 6 ani.
Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi peste, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală pentru
doze mai mici de 250 mg, pentru doze care nu sunt multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată
nu poate fi atinsă luând mai multe plicuri. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere
pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o
doză maximă de 750 mg de două ori pe zi. Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg sau peste
sunt similare celor pentru adulţi.
Terapie adjuvantă la sugari cu vârsta peste 1 lună şi mai mică de 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Mod de administrare
Granulele drajefiate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi
pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
De asemenea, granulele drajefiate pot fi transformate în suspensie, prin adăugarea în cel puţin 10 ml
de apă şi agitare timp de minimum 2 minute, putând fi administrate prin sondă de gavaj, care trebuie
clătită de două ori cu câte 10 ml de apă, imediat după utilizare. Dacă este utilizată această metodă de
administrare, prepararea suspensiei trebuie efectuată imediat înainte de administrare.
Fiecare plic este de unică folosinţă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de stabilirea
dozei (vezi pct. 4.2).
Afecţiune renală acută
Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la
debut variind de la câteva zile la câteva luni.
Hemoleucogramă
În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule
sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu
administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care
prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi
pct. 4.8).
6
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi a comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului
în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Forma farmaceutică de granule drajefiate nu este potrivită pentru utilizarea la sugari şi copii cu vârsta
sub 6 ani.
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Cu toate acestea, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la
copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi
potenţialului fertil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au
utilizat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg şi zi nu au existat dovezi de interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4 - 17 ani) cu
epilepsie a confirmat că tratamentul adjuvant cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale carbamazepinei şi valproatului administrate
concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice
inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale
dozelor.
Probenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un medicament blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.
Metotrexat
S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul
metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la
valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie
monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale
(etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au
fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi
7
warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină,
contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte de şi la o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Gradul de absorbţie al levetiracetamului nu a fost modificat de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcoolul etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din experienţa de după punerea pe piaţă din mai multe registre prospective referitoare
la sarcină au furnizat dovezi privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu
levetiracetam în cursul primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o
creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi
complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare
de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare
monoterapia. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Levetiracetam Desitin nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu
utilizează măsuri contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A
fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această
scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (până la 60% din
concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La femeia gravidă tratată cu levetiracetam trebuie
să se asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o
agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul se excretă în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la
începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului
nervos central. De aceea, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor care efectuează activităţi care
necesită precizie, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu
conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste
activităţi nu este afectată.
8
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce
provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de
3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de
extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi
adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din
experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, conform clasificării pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravității şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10);
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
şi foarte rare (< 1/10000).
Clasificarea
MedDRA ASO
Categoria de frecvenţă
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări
rinofaringită infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice
trombocitopenie
leucopenie pancitopenie,
neutropenie
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie adversă
indusă de
medicament,
asociată cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(Drug reaction with
eosinophilia and
systemic symptoms,
DRESS),
hipersensibilitate
(inclusiv
angioedem şi
anafilaxie
)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
anorexie scădere ponderală,
creştere ponderală hiponatremie
9
Tulburări
psihice
depresie, ostilitate/
agresivitate,
anxietate,
insomnie,
nervozitate/iritabilitatetentativă de suicid,
ideaţie suicidară,
tulburări psihotice,
comportament
anormal,
halucinaţii, furie, stare
confuzională, atac de
panică, labilitate
emoţională/modificări
ale dispoziţiei,
agitaţie suicid,
tulburări de
personalitate,
tulburări ale
gândirii
Tulburări ale
sistemului
nervos
somnolenţă,
cefalee convulsii, tulburări de
echilibru, ameţeli,
letargie, tremor amnezie, afectare a
memoriei, tulburări
de coordonare/ataxie,
parestezii, tulburări
de atenţie coreoatetoză,
diskinezie,
hiperkinezie
Tulburări
oculare
diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare
vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse
Tulburări
gastro-intestinale
dureri abdominale,
diaree, dispepsie,
vărsături, greaţă pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
rezultate anormale ale
testelor funcţionale
hepatice insuficienţă
hepatică,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
erupţii cutanate
alopecie, eczemă,
prurit necroliză
epidermică
toxică, sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
slăbiciune musculară,
mialgie rabdomioliză şi
valoare serică
crescută a
creatinfosfokinazei*
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
afecţiune renală acută
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
astenie/obosealặ
10
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
leziuni
* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.
Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții
adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost
reversibile după întreruperea tratamentului.
Descriere reacţii adverse selectate
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere
cu topiramat. În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu
levetiracetam.
În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci dintre aceşti pacienţi
au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise
de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo.
Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după
punerea pe piaţă.
În plus, 101 sugari cu vârsta sub 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă după punerea pe
piaţă. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârsta sub 12
luni diagnosticaţi cu epilepsie.
Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi
indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile
clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetamului observat
la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii
şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile
adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă
au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale
dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%),
comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta
cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare
(frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul
general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate, privind evaluarea
siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu
levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-
a demonstrat că levetiracetamul nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte
modificarea faţă de valorile iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen
Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi
emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa
cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL
– Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).
11
Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe
termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în
special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducere de vărsături.
Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic şi
poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul
primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1-
pirolidin acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului nu este încă complet elucidat. Experimentele in vitro şi in
vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia
normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul modifică concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin inhibarea
parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de Ca2+ din depozitele intraneuronale. În
plus, are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
induse de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs
specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul
12
veziculelor sinaptice, considerată a fi implicată în fuziunea veziculelor şi exocitoza
neurotransmiţătorilor. Levetiracetamul şi analogii înrudiţi prezintă o ordine a gradului de afinitate
pentru legarea de proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, ce se corelează cu potenţa lor ca
protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date
sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să
contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
Levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare generalizate pentru o
gamă largă de modele la animale, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este
inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate
(descărcare epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), care a confirmat spectrul larg al profilului
farmacologic al levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adjuvantă în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună diagnosticaţi cu epilepsie.
Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost demonstrată în 3 studii dublu-orb,
controlate cu placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg sau
3000 mg, administrate în două prize egale, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni.
Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială
a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7 %,
31,6 % şi 41,3 % dintre pacienţii cărora li s-au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv,
3000 mg levetiracetam şi la 12,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost
stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată
totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză
zilnică fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi, în două prize.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6 % dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4 % dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2 % dintre pacienţi nu au mai
prezentat crize timp de cel puţin un an.
Pentru sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost
stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a
tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-au administrat doze zilnice de levetiracetam de
20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg sub formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere
treptată a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat doza iniţială de 20 mg/kg şi zi, care a
fost crescută până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi doza
iniţială de 25 mg/kg şi zi care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta
cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.
Criteriul principal de eficacitate a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de
pacienţi cu reducere ≥ 50 % a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu
valorile iniţiale), evaluată de un examinator central care a lu
crat în regim orb, utilizând o înregistrare
EEG video cu durata de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin
24 de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6 %
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au
13
fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de
vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6 % dintre pacienţi nu au mai prezentat crize
timp de cel puţin 6 luni, iar 7,8 % dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.
35 de sugari cu vârsta sub 1 an, dintre care numai 13 au avut vârsta sub 6 luni, cu crize convulsive
parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo-controlate.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu vârsta
peste 16 ani cu epilepsie nou diagnosticată.
Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe
paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care au
participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată.
Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu numai crize convulsive parţiale
neprovocate sau crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie
carbamazepină EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până
la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8 % dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele
două grupe de tratament a fost de 0,2 % (IÎ 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre subiecţi nu au
mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi, respectiv,
58,5 % dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi retras la un
număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adjuvantă cu levetiracetam (36 pacienţi
adulţi din 69).
Terapia adjuvantă în crizele mioclonice la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
diagnosticaţi cu epilepsie mioclonică juvenilă
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu - orb, controlat cu placebo, cu o
durată de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie
generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea
pacienţilor incluşi în studiu aveau diagnosticul de epilepsie mioclonică juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize
egale.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50 % a zilelor cu crize mioclonice pe săptămână la 58,3 % dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3 % dintre pacienţi
i cărora li s-a administrat placebo. Prin
continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6 % dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel
puţin 6 luni şi 21,0 % nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adjuvantă în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu
vârsta peste 12 ani diagnosticaţi cu epilepsie generalizată idiopatică
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsia mioclonică juvenilă, absenţa epileptică juvenilă, absenţa epileptică a copilului
sau epilepsia cu crize tip Grand Mal la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fost utilizat în doze
zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg şi zi la copii, administrate în două prize
zilnice.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG pe săptămână la 72,2 % dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin
continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4 % dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-clonice
timp de cel puţin 6 luni şi 31,5 % nu au mai avut crize tonico-clonice timp de cel puţin un an.
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Levetiracetamul este rapid absorbit după
administrare orală, biodisponibilitatea absolută fiind aproape completă.
Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic a fost bioechivalent cu comprimatele filmate
de referinţă din punctul de vedere al expunerii maxime (C
max) şi expunerii totale (ASC) la
levetiracetam: intervalele de încredere 90% ale rapoartelor dintre valorile obţinute la medicamentul
testat şi valorile obţinute la cel de referinţă au fost între 90 şi 113%, respectiv între 97 şi 106%.
Levetiracetam Desitin 1500 mg granule drajefiate în plic a fost bioechivalent cu comprimatele filmate
de referinţă din punctul de vedere al expunerii maxime (C
max) şi expunerii totale (ASC) la
levetiracetam: intervalele de încredere 90% ale rapoartelor dintre valorile obţinute la medicamentul
testat şi valorile obţinute la cel de referinţă au fost între 89 şi 103%, respectiv între 97 şi 104%. Nu au
existat diferenţe relevante în ceea ce priveşte timpul până la atingerea C
max (tmax) şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½).
Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate mică intra- şi inter-subiecţi. Nu apare nicio
modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi care să susţină existenţa unei
variabilităţi în funcţie de sex, rasă sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este
comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.
Datorită faptului că absorbţia este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din
doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg greutate corporală. De aceea nu
este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimatele administrate oral şi după 4 ore de la administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea absolută după
administrare orală este apropiată de 100%. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore
de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după
administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi. Gradul de absorbţie nu
depinde de doză şi nu este modificat de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său primar nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10 %).
Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de
volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24 % din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează de către izoformele citocromului hepatic P450.
15
Hidroliza grupării acetamidă a fost măsurabilă într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele
sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6 % din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9 % din doză). Alţi metaboliţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6 % din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo pentru levetiracetam sau metabolitul său
primar.
In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea principalelor
izoenzime ale citocromului hepatic P450 uman (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2),
glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxid hidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu
influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele in vivo cu privire la interacţiunile cu anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină
indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea
levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de
doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu pentru întregul organism este
de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95 % din doză (aproximativ
93 % din doză este excretată în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ
0,3 % din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ
66 %, respectiv 24 % din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este de 0,6 ml/min şi kg şi, respectiv, 4,2 ml/min
şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară cu reabsorbţie tubulară
ulterioară, precum şi faptul că metabolitul primar este excretat şi prin secreţie tubulară activă, în plus
faţă de filtrarea glomerulară. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este crescut cu aproximativ 40 % (10
până la 11 ore). Acest lucru este legat de scăderea funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă renală
Valorile clearance-ului aparent pentru levetiracetam şi metabolitul său principal sunt corelate cu
clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct.
4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere a Levetiracetam Desitin, în funcţie de
clearance-ul creatininei.
La subiecţii adulţi cu boală renală în stadiu final, anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost de aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în
cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51 % în cadrul unei şedinţe de dializă tipice, cu
durata de 4 ore.
16
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50 %, ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Copii (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent,
ajustat în funcţie de greutate, a fost cu aproximativ 30 % mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea de doze orale repetate (între 20 şi 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se
obţine după un interval cuprins între 0,5 ore şi 1 oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară
şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi a ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5
ore. Clearance-ul aparent pentru întregul organism a fost de 1,1 ml/min şi kg.
Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani) a unei doze unice
(20 mg/kg) din soluţia orală de levetiracetam 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar
concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele
farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai scurt (5,3 ore) faţa de
adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0,96 ml/min şi kg).
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugarii cu vârstă mai mică şi s-a redus
cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale a existat o creştere de aproximativ 20 % a
clearance-ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un
medicament antiepileptic inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
Reacţiile adverse neobservate în studii clinice dar semnalate în cadrul experimentelor la şobolan şi în
proporţie mai mică la şoarece, la valori de expunere similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă
relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost modificări hepatice, indicând un răspuns adaptativ, cum
sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor
plasmatice ale enzimelor hepatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi per
formanţei reproductive la masculii şi
femelele de şobolan în cazul utilizării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 suprafaţă corporală), făcând parte din generaţia
parentală şi generaţia F1.
17
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani în cazul utilizării
de doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea
dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a
variaţiilor/anomaliilor scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio
creştere a incidenţei malformaţiilor. Doza la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de
3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2 suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri în cazul utilizării de doze
de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg/zi a determinat o toxicitate maternă
marcată şi o scădere a greutăţii fetale asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu malformaţii
cardiovasculare/scheletice. Doza la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost < 200 mg/kg şi
zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată
la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltare peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani în cazul utilizării de
levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă reacţii adverse
(NOAEL) a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi precum şi pentru supravieţuirea, creşterea şi
dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în
mg/m
2 suprafaţă corporală).
În studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de
6 – 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 suprafaţă corporală), nu au fost
observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Povidonă K 30
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Alcool polivinilic
Dioxid de titan Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Plicuri din hârtie-aluminiu-PE
18
Levetiracetam Desitin 250 mg granule drajefiate în plic
Cutii cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 de plicuri
Levetiracetam Desitin 500 mg granule drajefiate în plic
Cutii cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 de plicuri
Levetiracetam Desitin 750 mg granule drajefiate în plic
Cutii cu 20, 50, 60, 100, 200 de plicuri
Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic
Cutii cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 de plicuri
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE
DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH
Weg Beim Jäger 214, D-22335 Hamburg, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8873/2016/01-06
8874/2016/01-06
8875/2016/01-05
8876/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Desitin 250 mg granule drajefiate în plic
Levetiracetam Desitin 500 mg granule drajefiate în plic
Levetiracetam Desitin 750 mg granule drajefiate în plic
Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Levetiracetam Desitin 250 mg granule drajefiate în plic
Fiecare plic conţine levetiracetam 250 mg.
Levetiracetam Desitin 500 mg granule drajefiate în plic
Fiecare plic conţine levetiracetam 500 mg.
Levetiracetam Desitin 750 mg granule drajefiate în plic
Fiecare plic conţine levetiracetam 750 mg.
Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic
Fiecare plic conţine levetiracetam 1000 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule drajefiate în plic
Plicuri cu granule drajefiate de culoare albă până la aproape albă, rotunde (cu diametrul de
aproximativ 2 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levetiracetam Desitin este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau
fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta
de 16 ani.
Levetiracetam Desitin este indicat ca terapie adjuvantă
în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună diagnosticaţi cu epilepsie.
2
în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi adulţi şi adolescenţi, începând cu vârsta de 12
ani diagnosticaţi cu epilepsie mioclonică juvenilă.
în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi adulţi şi adolescenţi,
începând cu vârsta de 12 ani diagnosticaţi cu epilepsie generalizată idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni.
Doza maximă este de 1500 mg de două ori pe zi.
Terapie adjuvantă la adulţi (≥ 18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe
tratamentul din prima zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg, de
două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg de două ori pe zi, la
interval de două până la patru săptămâni.
Întreruperea tratamentului
Dacă utilizarea de levetiracetam trebuie întreruptă se recomandă întreruperea treptată (de exemplu la
adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la
interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu
greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie efectuată cu mai mult de 10 mg/kg de două
ori pe zi la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni); diminuarea dozei nu
trebuie efectuată cu mai mult de 7 mg/kg, de două ori pe zi la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi mai jos „Insuficienţă
renală”).
Insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl
cr)
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste,
pornind de la concentraţia creatininei serice (mg/dl), după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl
cr (ml/min) = (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina serică (mg/dl)
3
Apoi Cl
cr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
Cl
cr (ml/min)
Cl
cr (ml/min şi 1,73 m2) = x 1,73
SC subiect (m2)
Tabelul 1: Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 kg, cu
insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi 1,73m²) Doze şi frecvenţa de
administrare
Funcţie renală normală
> 80 între 500 şi 1500 mg de două
ori pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50-79 între 500 şi 1000 mg de două
ori pe zi
Insuficienţă renală moderată 30-49 între 250 şi 750 mg de două
ori pe zi
Insuficienţă renală severă < 30 între 250 şi 500 mg de două
ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în
stadiu terminal care
efectuează şedinţe de dializă
(1) - între 500 şi 1000 mg o dată pe
zi
(2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară cuprinsă între 250 mg şi 500 mg.
La copiii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale,
deoarece clearance-ul levetiracetamului este dependent de funcţia renală. Această recomandare se
bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Cl
cr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat din
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
înălţime (cm) x ks
Cl
cr (ml/min şi 1,73 m2) = -
creatinină serică (mg/dl)
ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescente; ks = 0,7
pentru adolescenţii de sex masculin.
Tabelul 2: Ajustarea dozei la pacienţi sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg,
cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi 1,73m²) Doze şi frecvenţă de administrare
(1)
Sugari cu vârsta
cuprinsă între 1
lună şi 6 luni
Sugari cu vârsta
cuprinsă între 6 şi
23 luni, copii şi
adolescenţi cu
greutate mai mică
de 50 kg
Funcţie renală
normală > 80 7 până la 21
mg/kg (0,07 până 10 până la 30
mg/kg (0,10 până
4
(1)
Pentru doze sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multiplu de 250 mg, atunci când nu se poate
atinge doza recomandată administrând mai multe plicuri, levetiracetam trebuie utilizat sub formă de
soluţie orală.
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare 10,5 mg/kg (0,105
ml/kg).
(3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg). (5) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul
creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică şi concentraţia cea mai adecvată, în funcţie de vârstă,
greutate şi doză.
Forma farmaceutică de granule drajefiate nu este adaptată pentru utilizarea la sugari şi copii cu vârsta
sub 6 ani. Levetiracetam sub formă de soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru această
populaţie. În plus, concentraţiile disponibile ale dozelor de levetiracetam sub formă de granule
drajefiate în plicuri nu sunt potrivite pentru tratamentul iniţial la copii cu greutate mai mică de 25 kg
sau pentru administrarea de doze sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat
levetiracetam sub formă de soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea administrării levetiracetam în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
16 ani nu au fost încă stabilite. la 0,21ml/kg) de
două ori pe zi la 0,30 ml/kg) de
două ori pe zi
Insuficienţă renală
uşoară 50-79 7 până la 14
mg/kg (0,07 până
la 0,14ml/kg) de
două ori pe zi 10 până la 20
mg/kg (0,10 până
la 0,20 ml/kg) de
două ori pe zi
Insuficienţă renală
moderată 30-49 3,5 până la 10,5
mg/kg (0,035
până la
0,105ml/kg) de
două ori pe zi 5 până la 15
mg/kg (0,05 până
la 0,15 ml/kg) de
două ori pe zi
Insuficienţă renală
severă < 30 3,5 până la 7
mg/kg (0,035
până la
0,07ml/kg) de
două ori pe zi 5 până la 10
mg/kg (0,05 până
la 0,10 ml/kg) de
două ori pe zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal care
efectuează şedinţe de
dializă -- 7 până la 14
mg/kg (0,07 până
la 0,14ml/kg) o
dată pe zi
(2) (4) 10 până la 20
mg/kg (0,10 până
la 0,20 ml/kg) o
dată pe zi (3) (5)
5
Nu există date disponibile.
Terapie adjuvantă la sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi
11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) cu greutate sub 50 kg
Levetiracetam sub formă de soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizarea la sugari
şi copii cu vârsta sub 6 ani.
Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi peste, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală pentru
doze mai mici de 250 mg, pentru doze care nu sunt multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată
nu poate fi atinsă luând mai multe plicuri. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere
pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o
doză maximă de 750 mg de două ori pe zi. Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg sau peste
sunt similare celor pentru adulţi.
Terapie adjuvantă la sugari cu vârsta peste 1 lună şi mai mică de 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Mod de administrare
Granulele drajefiate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi
pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
De asemenea, granulele drajefiate pot fi transformate în suspensie, prin adăugarea în cel puţin 10 ml
de apă şi agitare timp de minimum 2 minute, putând fi administrate prin sondă de gavaj, care trebuie
clătită de două ori cu câte 10 ml de apă, imediat după utilizare. Dacă este utilizată această metodă de
administrare, prepararea suspensiei trebuie efectuată imediat înainte de administrare.
Fiecare plic este de unică folosinţă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de stabilirea
dozei (vezi pct. 4.2).
Afecţiune renală acută
Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la
debut variind de la câteva zile la câteva luni.
Hemoleucogramă
În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule
sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu
administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care
prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi
pct. 4.8).
6
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi a comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului
în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Forma farmaceutică de granule drajefiate nu este potrivită pentru utilizarea la sugari şi copii cu vârsta
sub 6 ani.
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Cu toate acestea, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la
copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi
potenţialului fertil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au
utilizat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg şi zi nu au existat dovezi de interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4 - 17 ani) cu
epilepsie a confirmat că tratamentul adjuvant cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale carbamazepinei şi valproatului administrate
concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice
inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale
dozelor.
Probenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un medicament blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.
Metotrexat
S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul
metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la
valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie
monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale
(etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au
fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi
7
warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină,
contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte de şi la o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Gradul de absorbţie al levetiracetamului nu a fost modificat de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcoolul etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din experienţa de după punerea pe piaţă din mai multe registre prospective referitoare
la sarcină au furnizat dovezi privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu
levetiracetam în cursul primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o
creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi
complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare
de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare
monoterapia. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Levetiracetam Desitin nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu
utilizează măsuri contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A
fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această
scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (până la 60% din
concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La femeia gravidă tratată cu levetiracetam trebuie
să se asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o
agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul se excretă în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la
începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului
nervos central. De aceea, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor care efectuează activităţi care
necesită precizie, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu
conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste
activităţi nu este afectată.
8
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce
provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de
3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de
extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi
adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din
experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, conform clasificării pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravității şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10);
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
şi foarte rare (< 1/10000).
Clasificarea
MedDRA ASO
Categoria de frecvenţă
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări
rinofaringită infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice
trombocitopenie
leucopenie pancitopenie,
neutropenie
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie adversă
indusă de
medicament,
asociată cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(Drug reaction with
eosinophilia and
systemic symptoms,
DRESS),
hipersensibilitate
(inclusiv
angioedem şi
anafilaxie
)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
anorexie scădere ponderală,
creştere ponderală hiponatremie
9
Tulburări
psihice
depresie, ostilitate/
agresivitate,
anxietate,
insomnie,
nervozitate/iritabilitatetentativă de suicid,
ideaţie suicidară,
tulburări psihotice,
comportament
anormal,
halucinaţii, furie, stare
confuzională, atac de
panică, labilitate
emoţională/modificări
ale dispoziţiei,
agitaţie suicid,
tulburări de
personalitate,
tulburări ale
gândirii
Tulburări ale
sistemului
nervos
somnolenţă,
cefalee convulsii, tulburări de
echilibru, ameţeli,
letargie, tremor amnezie, afectare a
memoriei, tulburări
de coordonare/ataxie,
parestezii, tulburări
de atenţie coreoatetoză,
diskinezie,
hiperkinezie
Tulburări
oculare
diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare
vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse
Tulburări
gastro-intestinale
dureri abdominale,
diaree, dispepsie,
vărsături, greaţă pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
rezultate anormale ale
testelor funcţionale
hepatice insuficienţă
hepatică,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
erupţii cutanate
alopecie, eczemă,
prurit necroliză
epidermică
toxică, sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
slăbiciune musculară,
mialgie rabdomioliză şi
valoare serică
crescută a
creatinfosfokinazei*
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
afecţiune renală acută
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
astenie/obosealặ
10
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
leziuni
* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.
Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții
adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost
reversibile după întreruperea tratamentului.
Descriere reacţii adverse selectate
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere
cu topiramat. În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu
levetiracetam.
În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci dintre aceşti pacienţi
au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise
de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo.
Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după
punerea pe piaţă.
În plus, 101 sugari cu vârsta sub 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă după punerea pe
piaţă. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârsta sub 12
luni diagnosticaţi cu epilepsie.
Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi
indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile
clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetamului observat
la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii
şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile
adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă
au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale
dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%),
comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta
cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare
(frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul
general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate, privind evaluarea
siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu
levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-
a demonstrat că levetiracetamul nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte
modificarea faţă de valorile iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen
Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi
emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa
cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL
– Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).
11
Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe
termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în
special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducere de vărsături.
Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic şi
poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul
primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1-
pirolidin acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului nu este încă complet elucidat. Experimentele in vitro şi in
vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia
normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul modifică concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin inhibarea
parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de Ca2+ din depozitele intraneuronale. În
plus, are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
induse de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs
specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul
12
veziculelor sinaptice, considerată a fi implicată în fuziunea veziculelor şi exocitoza
neurotransmiţătorilor. Levetiracetamul şi analogii înrudiţi prezintă o ordine a gradului de afinitate
pentru legarea de proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, ce se corelează cu potenţa lor ca
protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date
sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să
contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
Levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare generalizate pentru o
gamă largă de modele la animale, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este
inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate
(descărcare epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), care a confirmat spectrul larg al profilului
farmacologic al levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adjuvantă în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună diagnosticaţi cu epilepsie.
Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost demonstrată în 3 studii dublu-orb,
controlate cu placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg sau
3000 mg, administrate în două prize egale, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni.
Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială
a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7 %,
31,6 % şi 41,3 % dintre pacienţii cărora li s-au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv,
3000 mg levetiracetam şi la 12,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost
stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată
totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză
zilnică fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi, în două prize.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6 % dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4 % dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2 % dintre pacienţi nu au mai
prezentat crize timp de cel puţin un an.
Pentru sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost
stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a
tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-au administrat doze zilnice de levetiracetam de
20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg sub formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere
treptată a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat doza iniţială de 20 mg/kg şi zi, care a
fost crescută până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi doza
iniţială de 25 mg/kg şi zi care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta
cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.
Criteriul principal de eficacitate a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de
pacienţi cu reducere ≥ 50 % a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu
valorile iniţiale), evaluată de un examinator central care a lu
crat în regim orb, utilizând o înregistrare
EEG video cu durata de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin
24 de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6 %
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au
13
fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de
vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6 % dintre pacienţi nu au mai prezentat crize
timp de cel puţin 6 luni, iar 7,8 % dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.
35 de sugari cu vârsta sub 1 an, dintre care numai 13 au avut vârsta sub 6 luni, cu crize convulsive
parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo-controlate.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu vârsta
peste 16 ani cu epilepsie nou diagnosticată.
Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe
paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care au
participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată.
Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu numai crize convulsive parţiale
neprovocate sau crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie
carbamazepină EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până
la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8 % dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele
două grupe de tratament a fost de 0,2 % (IÎ 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre subiecţi nu au
mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi, respectiv,
58,5 % dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi retras la un
număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adjuvantă cu levetiracetam (36 pacienţi
adulţi din 69).
Terapia adjuvantă în crizele mioclonice la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
diagnosticaţi cu epilepsie mioclonică juvenilă
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu - orb, controlat cu placebo, cu o
durată de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie
generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea
pacienţilor incluşi în studiu aveau diagnosticul de epilepsie mioclonică juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize
egale.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50 % a zilelor cu crize mioclonice pe săptămână la 58,3 % dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3 % dintre pacienţi
i cărora li s-a administrat placebo. Prin
continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6 % dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel
puţin 6 luni şi 21,0 % nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adjuvantă în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu
vârsta peste 12 ani diagnosticaţi cu epilepsie generalizată idiopatică
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsia mioclonică juvenilă, absenţa epileptică juvenilă, absenţa epileptică a copilului
sau epilepsia cu crize tip Grand Mal la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fost utilizat în doze
zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg şi zi la copii, administrate în două prize
zilnice.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG pe săptămână la 72,2 % dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin
continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4 % dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-clonice
timp de cel puţin 6 luni şi 31,5 % nu au mai avut crize tonico-clonice timp de cel puţin un an.
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Levetiracetamul este rapid absorbit după
administrare orală, biodisponibilitatea absolută fiind aproape completă.
Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic a fost bioechivalent cu comprimatele filmate
de referinţă din punctul de vedere al expunerii maxime (C
max) şi expunerii totale (ASC) la
levetiracetam: intervalele de încredere 90% ale rapoartelor dintre valorile obţinute la medicamentul
testat şi valorile obţinute la cel de referinţă au fost între 90 şi 113%, respectiv între 97 şi 106%.
Levetiracetam Desitin 1500 mg granule drajefiate în plic a fost bioechivalent cu comprimatele filmate
de referinţă din punctul de vedere al expunerii maxime (C
max) şi expunerii totale (ASC) la
levetiracetam: intervalele de încredere 90% ale rapoartelor dintre valorile obţinute la medicamentul
testat şi valorile obţinute la cel de referinţă au fost între 89 şi 103%, respectiv între 97 şi 104%. Nu au
existat diferenţe relevante în ceea ce priveşte timpul până la atingerea C
max (tmax) şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½).
Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate mică intra- şi inter-subiecţi. Nu apare nicio
modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi care să susţină existenţa unei
variabilităţi în funcţie de sex, rasă sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este
comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.
Datorită faptului că absorbţia este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din
doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg greutate corporală. De aceea nu
este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimatele administrate oral şi după 4 ore de la administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea absolută după
administrare orală este apropiată de 100%. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore
de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după
administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi. Gradul de absorbţie nu
depinde de doză şi nu este modificat de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său primar nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10 %).
Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de
volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24 % din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează de către izoformele citocromului hepatic P450.
15
Hidroliza grupării acetamidă a fost măsurabilă într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele
sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6 % din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9 % din doză). Alţi metaboliţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6 % din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo pentru levetiracetam sau metabolitul său
primar.
In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea principalelor
izoenzime ale citocromului hepatic P450 uman (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2),
glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxid hidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu
influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele in vivo cu privire la interacţiunile cu anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină
indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea
levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de
doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu pentru întregul organism este
de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95 % din doză (aproximativ
93 % din doză este excretată în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ
0,3 % din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ
66 %, respectiv 24 % din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este de 0,6 ml/min şi kg şi, respectiv, 4,2 ml/min
şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară cu reabsorbţie tubulară
ulterioară, precum şi faptul că metabolitul primar este excretat şi prin secreţie tubulară activă, în plus
faţă de filtrarea glomerulară. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este crescut cu aproximativ 40 % (10
până la 11 ore). Acest lucru este legat de scăderea funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă renală
Valorile clearance-ului aparent pentru levetiracetam şi metabolitul său principal sunt corelate cu
clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct.
4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere a Levetiracetam Desitin, în funcţie de
clearance-ul creatininei.
La subiecţii adulţi cu boală renală în stadiu final, anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost de aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în
cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51 % în cadrul unei şedinţe de dializă tipice, cu
durata de 4 ore.
16
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50 %, ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Copii (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent,
ajustat în funcţie de greutate, a fost cu aproximativ 30 % mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea de doze orale repetate (între 20 şi 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se
obţine după un interval cuprins între 0,5 ore şi 1 oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară
şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi a ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5
ore. Clearance-ul aparent pentru întregul organism a fost de 1,1 ml/min şi kg.
Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani) a unei doze unice
(20 mg/kg) din soluţia orală de levetiracetam 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar
concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele
farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai scurt (5,3 ore) faţa de
adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0,96 ml/min şi kg).
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugarii cu vârstă mai mică şi s-a redus
cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale a existat o creştere de aproximativ 20 % a
clearance-ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un
medicament antiepileptic inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
Reacţiile adverse neobservate în studii clinice dar semnalate în cadrul experimentelor la şobolan şi în
proporţie mai mică la şoarece, la valori de expunere similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă
relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost modificări hepatice, indicând un răspuns adaptativ, cum
sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor
plasmatice ale enzimelor hepatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi per
formanţei reproductive la masculii şi
femelele de şobolan în cazul utilizării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 suprafaţă corporală), făcând parte din generaţia
parentală şi generaţia F1.
17
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani în cazul utilizării
de doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea
dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a
variaţiilor/anomaliilor scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio
creştere a incidenţei malformaţiilor. Doza la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de
3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2 suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri în cazul utilizării de doze
de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg/zi a determinat o toxicitate maternă
marcată şi o scădere a greutăţii fetale asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu malformaţii
cardiovasculare/scheletice. Doza la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost < 200 mg/kg şi
zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată
la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltare peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani în cazul utilizării de
levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă reacţii adverse
(NOAEL) a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi precum şi pentru supravieţuirea, creşterea şi
dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în
mg/m
2 suprafaţă corporală).
În studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de
6 – 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 suprafaţă corporală), nu au fost
observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Povidonă K 30
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Alcool polivinilic
Dioxid de titan Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Plicuri din hârtie-aluminiu-PE
18
Levetiracetam Desitin 250 mg granule drajefiate în plic
Cutii cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 de plicuri
Levetiracetam Desitin 500 mg granule drajefiate în plic
Cutii cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 de plicuri
Levetiracetam Desitin 750 mg granule drajefiate în plic
Cutii cu 20, 50, 60, 100, 200 de plicuri
Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic
Cutii cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 de plicuri
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE
DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH
Weg Beim Jäger 214, D-22335 Hamburg, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8873/2016/01-06
8874/2016/01-06
8875/2016/01-05
8876/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
