OXALIPLATIN EBEWE 5mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin Ebewe 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxalipaltină 5 mg.
10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxalipaltină 50 mg.
20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxalipaltină 100 mg.
30 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxalipaltină 150 mg.
40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxalipaltină 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Lichid limpede, incolor.
pH: 4,0 – 6,0
Osmolaritate: 140 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicat pentru:
tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon stadiul III (stadiul C conform clasificării Duke),
după rezecţia completă a tumorii primare;
tratamentul neoplasmului colorectal metastatic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de personal specializat
instruit, având cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care garantează integritatea
medicamentului, protejarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care
manipulează aceste medicamente, în conformitate cu procedurile standard ale spitalului. Este necesar
să existe o zonă de preparare destinată acestui scop. În acestă zonă sunt interzise fumatul, consumul de
alimente sau băuturi (vezi pct. 6.6 pentru informaţii detaliate).
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este 85 mg/m², administrată intravenos,
repetată la intervale de 2 săptămâni timp de 12 cicluri terapeutice (6 luni).
2
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic este 85 mg/m²,
administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni.
Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu
5-fluorouracil (5-FU).
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluat în 250 până
la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,2 mg/ml şi
0,70 mg/ml; 0,7 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de
85 mg/m2.
Oxaliplatina este administrată, în principal, în asociere cu scheme de tratament pe bază de 5-
fluorouracil în perfuzie continuă. Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost utilizată o
schemă de tratament cu 5-fluorouracil care combină administrarea în bolus cu perfuzia continuă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii privind administrarea oxaliplatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată tratamentul poate fi iniţiat cu doza uzuală recomandată
(vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă hepatică
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au fost în legătură cu caracterul progresiv al bolii şi
cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au fost
efectuate ajustări ale dozei în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale
hepatice.
Pacienţi vârstnici
Nu s-a observat creşterea efectelor toxice severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în
monoterapie sau în asociere cu 5-fluorouracil la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este
necesară ajustarea specifică a dozelor la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există indicaţii relevante pentru utilizarea oxaliplatinei la copii şi adolescenţi. Eficacitatea
oxaliplatinei în monoterapie la copiii şi adolescenţii cu tumori solide nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea de oxaliplatină nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml, trebuie administrată în perfuzie printr-o linie venoasă centrală sau într-o venă
periferică, în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină trebuie să precedată întotdeauna
administrarea de 5-fluorouracil.
În cazul în care se produce extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie diluată înainte de utilizare.Pentru a dilua concentratul pentru soluţie perfuzabilă
trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).
3
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatina este contraindicată la pacienţii care:
au hipersensibilitate cunoscută la oxaliplatină sau oricare dintre excipienţi
alăptează
prezintă, înainte de iniţierea primului ciclu terapeutic, mielosupresie evidenţiată de numărul
iniţial al neutrofilelor < 2 x 109/l şi/sau al trombocitelor < 100 x 109/l
au neuropatie periferică senzitivă însoţită de deficit funcţional înainte de primul ciclu terapeutic
au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub
supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.
Pentru utilizarea la gravide, vezi pct. 4.6.
Din cauza informaţiilor limitate privind siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală moderată,
administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a raportului
beneficiu/risc pentru pacient.
În această situaţie, funcţia renală trebuie atent monitorizată şi doza trebuie ajustată în funcţie de
toxicitate.
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi pentru
simptomele alergice. În caz de reacţie de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie întreruptă
imediat şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată reluarea
administrării oxaliplatinei.
În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic
uzual.
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în
asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen
neurologic înainte de fiecare administrare şi, ulterior, în mod periodic.
La pacienţii la care apare disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în primele
câteva orele de după perfuzia cu durata de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie
administrată în decurs de 6 ore.
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină
recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:
dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau
75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea
doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului
metastatic) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic,
tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.
dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în
considerare reluarea tratamentului.
Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie periferică
senzitivă după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate moderate sau paresteziile care pot
4
interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia
adjuvantă.
Toxicitatea gastrointestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic
profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil.
Dacă apar semne de toxicitate hematologică (număr de neutrofile < 1,5 x 109/l sau număr de
trombocite < 50 x 109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile
analizelor hematologice revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea
fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil,
astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie
amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul
neutrofilelor este ≥ 1,5 x 109/l.
În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (cu sau fără acid folinic), trebuie să se
aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5-fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0 x 109/l),
trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie
scăzută de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau 75 mg/m² (în tratamentul
adjuvant), asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil.
În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri
sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când
investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o penumopatie interstiţială (vezi pct. 4.8).
În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în caz de hipertensiune portală,
care nu sunt determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte
rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de
sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de
6 luni după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea spermei înainte de tratament,
deoarece oxaliplatina poate determina infertilitate care poate fi ireversibilă.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
Efecte imunosupresoare/Creşterea sensibilităţii la infecţii
Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii sau atenuate la pacienţii imunodeprimaţi ca urmare a
utilizării de medicamente citotoxice incluzând oxaliplatina poate determina infecţii grave sau potenţial
letale. Vaccinurile cu virusuri vii trebuie evitate la pacienţii care trataţi cu oxaliplatină. Vaccinurile cu
virusuri inactivate sau inactivate pot fi administrate; cu toate acestea, răspunsul terapeutic la aceste
vaccinuri poate fi diminuat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s-a administrat o doză unică de 85 mg/m2 oxaliplatină imediat înainte de
administrarea de 5-fluorouracil, nu au fost observate modificări ale nivelului de expunere la
5-fluorouracil.
In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situs-urile de legare ale
5
proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron,
paclitaxel şi valproat de sodiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la gravide.
În studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În
consecinţă, nu se recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii, şi nici femeilor aflate la
vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive.
Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru făt şi după consimţământul pacientei.
Trebuie utilizate metode contraceptive eficace în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni
pentru femei şi 6 luni pentru bărbaţi.
Oxaliplatina poate afecta fertilitatea (vezi pct. 4.4).
Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata
terapiei cu oxaliplatină.
Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la gravide.
În studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În
consecinţă, nu se recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii, şi nici femeilor aflate la
vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive.
Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru făt şi după consimţământul pacientei.
Trebuie utilizate metode contraceptive eficace în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni
pentru femei şi 6 luni pentru bărbaţi.
Oxaliplatina poate afecta fertilitatea (vezi pct. 4.4).
Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata
terapiei cu oxaliplatină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a
ameţelilor, stării de greaţă şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi
echilibrul, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje pot fi afectate uşor până la moderat.
Tulburările de vedere, în special cecitatea tranzitorie (reversibilă după întreruperea tratamentului)
poate afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Prin urmare, pacienţii
trebuie avertizaţi despre posibilitatea ca aceste evenimente adverse să influenţeze capacitatea de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil/acid
folinic (5-FU/AF) au fost cele gastrointestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice
(neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă după doză unică şi după
doze repetate). În general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul
asocierii oxaliplatinei cu 5-FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5-FU/AF în monoterapie.
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost
administrată în indicaţiile neoplasm metastatic şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv
1108 pacienţi, în braţele de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe
piaţă.
Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie:
6
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10000 şi, < 1/1000)
foarte rare (< 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Detalii suplimentare sunt oferite după tabel.
Tabelul 1: Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe
Clasificare
MedDRA pe
aparate, organe
şi sisteme
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Infecţii şi
infestări*
Infecţie Rinită
fnfecţii ale
tractului
respirator
superior
keutropenie
febrilă/sepsis
neutropenic
Tulburări
hematologice şi
limfatice*
Anemie
Neutropenie
Trombocitopenie
Leucopenie
Limfopenie
Anemie
hemolitică
Trombocitope
nie
imunoalergică,
Tulburări ale
sistemului
imunitar*
Alergie, reacţii
alergiceH
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
salori anormale
ale glicemiei
eipokaliemie
salori anormale
ale natremiei
Deshidratare Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice
Depresie
Insomnie
Nervozitate
Tulburări ale
sistemului
nervos*
Neuropatie
periferică
senzorială
Cefalee
Tulburări
senzoriale
Disgeuzie
Ameţeli
kevrită motorie
jeningism
Disartrie
Tulburări
oculare
Conjunctivită
Tulburări de
vedere
Reducerea
tranzitorie a
acuităţii
vizuale
Tulburări ale
cmpului
vizual
7
Nevrită optică
Cecitate
tranzitorie,
reversibilă
după
întreruperea
tratamentului
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Ototoxicitate Surditate
Tulburări
vasculare
Epistaxis Hemoragii
nespecificate
Hiperemie
facială
Tromboză
venoasă
profundă
Embolie
pulmonară
Hipertensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Tuse
Sughiţ Boală
interstiţială
pulmonară,
uneori letală
Fibroză
pulmonară**
Tulburări
gastrointestinale
*
Diaree
Greaţă
Vărsături
Stomatită/mucozit
ă
Dureri
abdominale
Constipaţie
Dispepsie
Reflux
gastroesofagian
Hemoragie
gastrointestinală
Hemoragie
rectală
Ileus
Obstrucţie
intestinală
Colită inclusiv
diaree
determinată de
Clostridium
difficile
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Afecţiuni cutanate
Alopecie
Exfoliere
cutanată (adică
sindrom mână-
picior)
Erupţie cutanată
eritematoasă
Erupţie cutanată
tranzitorie
Hiperhidroză
Afecţiuni la
nivelul unghiilor
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Durere de spate Artralgie
Dureri osoase
8
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie
Disurie
Frecvenţă
anormală a
micţiunilor
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Febră++
Reacţie la nivelul
locului de
injectare+++
Fatigabilitate
Astenie
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei alcaline
Creşterea
bilirubinemiei
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a LDH
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor
hepatice
(TGP/ALT,
TGO/AST)
Creştere
ponderală (în
tratamentul
adjuvant)
Creşterea
creatininemiei
Scădere
ponderală (în
tratamentul
metastazelor)
* Vezi informaţii detailate mai jos.
** Vezi pct. 4.4
+ Reacţii alergice frecvente precum erupţie cutanată (în special urticarie), conjunctivită, rinită.
Reacţii anafilactice frecvente, incluzând bronhospasm, senzaţie de durere toracică, angioedem,
hipotensiune arterială şi şoc anafilactic.
++ Foarte frecvente febră, frisoane (tremurături) apărute fie ca urmare a infecţiei (cu sau fără
neutropenie febrilă) sau febră izolată prin mecanism imunologic.
+++ Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare inclusiv durere locală, eritem, edem şi
tromboză. Extravazarea poate determina, de asemenea, durere locală şi inflamaţie, care pot fi severe şi
pot cauza complicaţii inclusiv necroză, în special atunci când oxaliplatina este perfuzată într-o venă
periferică (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare (1/10000)
Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide de la nivel hepatic, cunoscut, de asemenea, ca
hepatopatie venoocluzivă sau manifestări patologice determinate de astfel de afecţiuni ale
ficatului, incluzând peliosis hepatis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză
perisinusoidală. Manifestările clinice pot consta în hipertensiune portală şi/sau creşterea
concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.
9
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare (1/10000)
Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.
Tulburări hematologice şi limfatice
Tabelul 2: Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi
5-FU/AF,
85 mg/m2 la fiecare
2 săptămâni
Tratamentul metastazelor Tratament adjuvant
Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,M 3,S 1,4 0,T 0,T 0,M
Sepsis neutropenic 1,N 0,T 0,4 1,N 0,S 0,4
Experienţă de după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Sindrom hemolitic-uremic
Tulburări gastrointestinale
Tabelul 3: Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi
5-FU/AF,
85 mg/m2 la
fiecare
2 săptămâni
Tratamentul
metastazelor
Tratament
adjuvant
Toate gradele Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Greaţă 69,9 U < N 73,7 4,U 0,P
Diaree 60,8 V O 56,3 8,P 2,R
Vărsături 49,0 S N 47,2 5,P 0,R
Mucozită/Stomatită 39,9 4 < N 42,1 2,U 0,N
Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil
(vezi pct. 4.4).
Sistemul nervos
Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină. Aceasta constă în neuropatie senzitivă
periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de
crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi.
Durata acestor simptome, care, de regulă, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu
numărul acestor cicluri.
Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata
simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă
posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri) riscul de apariţie a
10
simptomelor persistente este de aproximativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m²
(12 cicluri terapeutice).
În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun
simptom. După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au
prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate
interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore
după administrare şi deseori apar ca urmare a expunerii la frig. Acestea se manifestă sub formă de
parestezii, disestezie şi hipoestezie tranzitorii sau sub forma unui sindrom acut de disestezie faringo-
laringiană. La 1% până la 2% dintre pacienţi, acest sindrom acut de disestezie faringo-laringiană este
caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio dovadă
obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm
(fără stridor sau wheezing). Deşi, în astfel de cazuri s-au administrat antihistaminice şi
bronhodilatatoare, simptomele au fost rapid reversibile chiar în absenţa tratamentului. Prelungirea
duratei de perfuzare ajută la reducerea incidenţei acesui sindrom (vezi pct. 4.4). Ocazional, au fost
observate alte simptome, incluzând spasm al maxilarului/spasme musculare/contracţii musculare
involuntare/întinderi musculare/mioclonii, tulburări de coordonare/tulburări de mers/ataxie/tulburări
de echilibru/senzaţie de constricţie faringiană sau toracică/senzaţie de presiune/disconfort/durere.
În plus, pot fi asociate disfuncţii ale nervilor cranieni sau pot apărea ca un eveniment izolat cum sunt
ptoză, diplopie, afonie/disfonie/răguşeală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii
anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie de trigemen/durere
facială/durere oculară, scăderea acuităţii vizuale, tulburări la nivelul câmpului vizual.
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice precum dizartrie,
pierderea reflexelor osteotendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrită
optică.
Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Convulsii
Reacţii alergice
Tabelul 4: Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad.
Oxaliplatină şi 5-FU/AF,
85 mg/m2 la fiecare
2 săptămâni
Tratamentul metastazelor Tratament adjuvant
Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Reacţii alergice/Alergii 9,N N < N 10,3 2,P 0,S
4.9 Supradozaj
Nu este cunoscut un antidot pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj, se anticipează exacerbarea
reacţiilor adverse. Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi trebuie administrat
tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei, cod ATC: L01XA03.
11
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de
platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2-diaminociclohexan („DACH”) şi o
grupare oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, Cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH)platină)].
Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi în ceea ce priveşte activitatea
antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de
neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina prezintă activitate atât in vitro cât şi in vivo
asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.
Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi in
vivo.
Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi acesta nu este pe deplin elucidat, arată
faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN-ul pentru a
forma legături atât inter-, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină
efecte citotoxice şi antineoplazice.
La pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m2 repetat la intervale
de două săptămâni) asociat cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) este raportată în trei studii clinice:
- În cazul tratamentului de primă linie, într-un studiu de fază III, comparativ, cu 2 braţe de
tratament (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000), au fost repartizaţi randomizat 420 pacienţi,
trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N = 210 pacienţi), fie cu asocierea de
oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210 pacienţi).
- La pacienţi trataţi anterior: într-un studiu de fază III, comparativ, cu 3 braţe de treatment
(Rothenberg ML şi colaboratorii, 2003), au fost repartizaţi randomizat 821 pacienţi refractari la
asocierea irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF,trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2,
N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în monoterapie (N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în
asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271 pacienţi).
- În sfârşit, într-un studiu de fază II, necontrolat (André, T şi colaboratorii, 1999), care a inclus
pacienţi refractari la 5-FU/AF în monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu
5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57 pacienţi).
Cele două studii clinice randomizate (de Gramont, A şi colaboratorii) ca terapie de primă linie şi
(Rothenberg ML şi colaboratorii) care au inclus pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de
răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timpulului
până la progresia bolii (TPP), comparativ cu 5-FU/AF în monoterapie. În studiul Rothenberg şi
colaboratorii, efectuat la pacienţi trataţi anterior, refractari la tratament, diferenţa privind
supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxliplatină şi 5-FU/AF comparative cu
monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.
Tabelul 5: Rata de răspuns sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2.
Rata de răspuns % (IÎ 95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
de Gramont, A şi colaboratorii,
2000
Evaluarea răspunsului la intervale
de 8 săptămâni
22
(16-27)
49
(42-46) NA*
Valoarea p = 0,0001
12
Pacienţi trataţi anterior
(Rothenberg, ML şi colaboratorii,
2003) (refractari la CPT-11 + 5-
FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 6 săptămâni
0,7
(0,0-2,7)
11,1
(7,6-15,5)
1,1
(0,2-3,2)
Valoarea p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
(André, T şi colaboratorii, 1999)
(refractari la 5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 12 săptămâni
NA* 23
(13-36) NA*
*NA = nu este cazul.
Tabelul 6: Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la
progresia bolii (TPP) sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a PFS/TTP
median
Luni (ÎI 95%)
Evaluare radiologică independentă cu
analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
(de GramontI A şi colaboratorii, 2000F
6,M
(5,5-6,RF
U,2
(7,2-8,UF
NAG
Valoarea logaritmică a
valorii m = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
(RothembergI ML şi colaboratorii,
2003F
(refractari la CPT-11 H R-FU/AF)
2,S
(1,8-2,VF
5,P
(4,7-6,NF
O,1
(1,6-O,7F
Valoarea logaritmică a
valorii m < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EAndrI T şi colaboratorii, 1999F
(refractari la R-FU/AF)
NAG 5,N
(3,1-5,T)
NAG
NAG = nu este cazul
Tabelul T: Valoarea mediană a supravieţuirii globale (SG) sub tratamentul cu FOLFOX4
comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a SG
Luni (IÎ 95%)
Analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
(de GramontI A şi colaboratorii, 2000F
14,7
(13,M-18,2F
16,2
(14,T-18,2F
NAG
Valoarea logaritmică a
valorii m = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
(Rothemberg ML şi colaboratorii,
2003F
(refractari la CPT-11 H R-FU/AF)
8,U
(7,3-9,3)
9,V
(9,1-10,5F
8,N
(7,2-8,7)
13
Valoarea logaritmică a
valorii P = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
(André, T şi colaboratorii, 1999)
(refractari la 5-FU/AF)
NA* 10,8
(9,3-12,8)
NA*
NA* = nu este cazul.
La pacienţii trataţi anterior (Rothemberg, ML şi colaboratorii, 2003), care au fost iniţial simptomatici,
un procent mai mare dintre cei trataţi cu oxaliplatină şi 5-FU/AF au prezentat o ameliorare
semnificativă a simptomelor determinate de boală, comparativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în
monoterapie (27,7% comparative cu 14,6%; p < 0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000), între cele două grupuri de
tratament nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Cu
toate acestea, scorurile de evaluare a calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, în
ceea ce priveşte starea de sănătate generală şi durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu
oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.
În tratamentul adjuvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC, au fost repartizaţi randomizat
2246 pacienţi (899 stadiul II/Duke B2 şi 1347 în stadiul III/Duke C) urmând să completeze rezecţia
chirurgicală a tumorii primare maligne de colon prin administrarea fie de 5-FU/AF în monoterapie
(LV5FU2, N = 1123 pacienţi (B2/C) = 448/675), fie de oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF
(FOLFOX4, N = 1123 pacienţi, (B2/C) = 451/672).
Tabelul 8: Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru
populaţia globală
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire după 3 ani fără semne de
boală
(I 95%)
73,3
(70,S-75,9)
78,7
(76,O-81,1)
Risc relativ (I 95%)
0,76
(0,64-0,89F
Valoarea logaritmică stratificată m = 0,0008
*urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani).
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără
semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu
5-FU/AF (LV5FU2).
Tabelul 9: Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT) în
funcţie de stadiul bolii
Stadiul bolii Stadiul II
(Duke B2)
Stadiul III
(Duke C)
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire la P ani fără semne de
boală (I 95%)
84,3
(80,V-87,7F
87,4
(84,P-
90,5F
65,8 72,8
(62,O-69,5) (69,4-
76,2)
14
Risc relativ (IÎ 95%) 0,79
(0,57-1,09)
0,75
(0,62-0,90)
Valoarea logaritmică stratificată p = 0,151 p = 0,002
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT)
În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de
evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul de tratament
FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează printr-o
reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie
statistică (risc relativ = 0,90).
Procentele au fost 92,2%, comparativ cu 92,4% la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc
relativ = 1,01) şi 80,4%, comparativ cu 78,1% la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc
relativ = 0,87), pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi
2 studii de fază II (90 pacienţi). Au fost trataţi 159 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 7 luni – 22 ani) cu
tumori solide. Eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copiii şi adolescenţii trataţi nu a fost
stabilită. În ambele studii de fază II, tratamentul a fost oprit din cauza lipsei de răspuns tumorii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei
ultrafiltrabile, reprezentând un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după
administrarea unei perfuzii cu oxaliplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de
trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două
săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare.
Tabelul 10: Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după
administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m2 la intervale de două
săptămâni sau de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni
Doză Cmax
ASC0-48
ASC
t1/2α
t1/2β
t1/2γ
Vss
Cl
μg/ml μg*ore/ml μg*ore/ml ore ore ore l l/oră
85 mg/m2
Media
0,814
4,19
4,68
0,43
16,8
391
440
17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m2
Media
1,21
8,20
11,9
0,28
16,3
273
582
10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valorile medii ale ASC0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5 (130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, Vss, Cl, şi ClR0-48 au fost determinate în ciclul 1.
Valorile Cfinal, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală.
t1/2α, t1/2β, t1/2γ au fost determinaţi prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).
După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în
circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea
ireversibilă de eritrocite şi proteinele plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe
aceste suporturi apropiat de turn-over-ul fiziologic al hematiilor şi al albuminei serice. Nu a fost
15
observată acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m2 la intervale de două
săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în
această matrice. Variabilitatea inter- şi intraindividuală este, în general, mică.
Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi
privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.
Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectată substanţă activă
nemetabolizată în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.
Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusiv speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro-
DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se, în principal, în primele 48 ore după
administrare.
Până în ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale.
În caz de insuficienţă renală, a fost observată scăderea semnificativă a clearance-ului, de la
17,6 ± 2,18 l/oră la 9,95 ± 1,91 l/oră şi scăderea semnificativă statistic a volumului de distribuţie de la
330 ± 40,9 la 241 ± 36,1 l. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei renale severe asupra clearance-ului
platinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identficate în studiile preclinice pe modelele animale (şoareci, şobolani, câini şi/sau
maimuţe) în care s-au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul
gastrointestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă
observată la animale este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care
afectează ADN, medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia
efectelor produse la nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus
tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca
fiind specifică câinilor, nu numai din cauza faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că
doze similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m2) au fost bine tolerate la
om. Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele
neurosenzitive acute determinate de oxaliplatină pot implica interacţiunea cu canalele de Na+ voltaj-
dependente.
Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi
a produs toxicitate embriofetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen,
deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline în special 5-fluorouracil, trometanol sau
preparate de acid folinic care conţin trometamol ca excipient şi săruri de trometamol ale altor
substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline afectează negativ stabilitatea oxaliplatinei
(vezi pct. 6.6).
A NU se dilua oxaliplatina cu soluţii saline sau alte soluţii care conţin ioni de clor (incluzând
clorură de calciu, potasiu sau sodiu).
A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6
16
pentru instrucţiuni privind administrarea simultană cu acidul folinic).
A NU se utiliza pentru administrare materiale care conţin aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul ambalat pentru comercializare: 18 luni.
Perioada de valabilitate după diluare:
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării devin responsabilitatea
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 şi
8ºC, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.
Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 7 zile la
temperaturi cuprinse 2 şi 8ºC, protejat de lumină când este diluat cu glucoză 5% pentru a obţine
concentraţii cuprinse între 0,2 mg/ml şi 2,0 mg/ml precum şi pentru 7 zile la temperaturi cuprinse între
20 şi 25ºC, protejat sau nu de lumină, când este diluat cu glucoză 5% pentru a se obţine o concentraţie
de 2,0 mg/ml.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane de sticlă incoloră, închis cu capac din cauciuc halobutil de culoare gri şi sistem de siguranţă
detaşabil din plastic, cu sau fără înveliş de protecţie (Onco-Safe).
Mărimi de ambalaj:
50 mg/10 ml: 1 flacon, 5 flacoane, 10 flacoane
100 mg/20 ml: 1 flacon
150 mg/30 ml: 1 flacon
200 mg/40 ml: 1 flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Similar altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor
de oxaliplatină.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită orice precauţie pentru
a garanta protecţia celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de citotoxice trebuie efectuată de către personal specializat instruit,
având cunoştinţe despre medicamentele utilizate, în condiţii care să garanteze integritatea
medicamentului, protejarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care
manipulează medicamentul, în conformitate cu procedurile standard ale spitalului referitoare la
medicamentele citotoxice. Este necesar să existe o zonă de preparare rezervată acestui scop. În acestă
zonă sunt interzise fumatul, consumul de alimente sau băuturi.
Personalul trebuie să aibe la dispoziţie materiale adecvat destinate manipulării, în special
îmbrăcăminte cu mâneci lungi, mască de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mânuşi de unică
17
folosinţă sterile, câmpuri de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci pentru colectarea
deşeurilor.
Materialele excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie.
Gravidele trebuie avertizate să evite manipularea citotoxicelor.
Orice recipient spart trebuie manipulat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. A se vedea
pct. „Eliminarea”, de mai jos.
În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu tegumentele,
spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu mucoasele,
spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
Precauţii speciale pentru administrare
A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
A NU se administra nediluat.
Se va utiliza ca solvent numai soluţia de glucoză 5%. A NU se utiliza pentru diluare clorură de
sodiu sau soluţii care conţin cloruri.
A NU se amesteca cu niciun alt medicament în aceeaşi pungă de perfuzie şi a NU se administra
simultan prin aceeaşi linie de perfuzie.
A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special 5-fluorouracil, preparate de
acid folinic care conţin trometamol ca excipient şi sărurile de trometamol ale altor substanţe
active. Medicamentele sau soluţiile alcaline afectează negative stabilitatea oxaliplatinei.
Instrucţiuni pentru utilizarea în asociere cu acidul folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat de
disodiu)
Soluţia perfuzabilă de oxaliplatină 85 mg/m2 administrată i.v. în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză
5% se administrează concomitent cu soluţia perfuzabilă i.v. de acid folinic în soluţie de glucoză 5%, în
decurs de 2 până la 6 ore, utilizând o piesă în Y plasată imediat înaintea locului perfuzare.
Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic nu
trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie numai cu soluţie izotonă de glucoză 5%,
niciodată cu soluţii alcaline sau soluţii care conţin clorură de sodiu sau cloruri.
Instrucţiuni privind utilizarea cu 5-fluorouracil
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropiridinelor - adică 5-fluorouracil.
După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzie şi apoi administraţi 5-fluorouracilul.
Pentru informaţii suplimentare referitoare la medicamentele care se administrează concomitent cu
oxaliplatina, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
A se inspecta vizual înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile trebuie
utilizate.
Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie concentrată neutilizată
trebuie eliminată.
Diluarea în vederea administrării în perfuzie intravenoasă
Se extrage din flacon(flacoane) cantitatea necesară de soluţie reconstituită şi apoi se diluează cu
250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină de
minimum 0,2 mg/ml.
A se administra prin perfuzie intravenoasă.
Din punct de vedere microbiologic, acest preparatul trebuie utilizat imediat.
18
Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizarereprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi
cuprinse între 2 şi 8ºC, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate
şi validate.
Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 7 zile la
temperaturi cuprinse între 2 şi 8ºC, protejat de lumină când este diluat cu glucoză 5% până la
concentraţii cuprinse între 0,2 mg/ml şi 2,0 mg/ml precum şi pentru 7 zile la temperaturi cuprinse 20 şi
25ºC, protejat sau nu de lumină când este diluat cu glucoză 5% până la concentraţia de 2,0 mg/ml.
A se inspecta vizual înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile trebuie
utilizate.
Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie perfuzabilă neutilizată
trebuie eliminată (vezi pct. “Eliminare” de mai jos).
A nu se utiliza NICIODATĂ soluţie de clorură de sodiu pentru reconstituire sau diluare.
Perfuzia
Administrarea de oxaliplatină nu necesită hidratare prealabilă.
Oxaliplatina diluată în 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a se obţine o concentraţie
de minimum 0,2 mg/ml trebuie perfuzată fie într-o venă periferică, fie printr-o linie venoasă centrală,
în decurs de 2 până la 6 ore. Atunci când oxaliplatina se administrează în asociere cu 5-fluorouracil,
perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă administrarea de 5-fluorouracil.
Eliminare
Resturile de medicament, precum şi toate materialele utilzate pentru reconstituire, diluare şi
administrare trebuie distruse în conformitate cu procedurilor standard ale spitalului referitoare la
medicamentele citotoxice,cu respectarea reglementărilor locale în vigoare privind eliminarea
deşeurilor toxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE Pharma Ges.m.b. Nfg. kG
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3682/2011/01 – cutie cu 1 flacon a 10 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/02 – cutie cu 1 flacon a 10 ml cu înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/03 – cutie cu 5 flacoane a 10 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/04 – cutie cu 5 flacoane a 10 ml cu înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/05 – cutie cu 10 flacoane a 10 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/06 – cutie cu 10 flacoane a 10 ml cu înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/07 - cutie cu 1 flacon a 20 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/08 - cutie cu 1 flacon a 20 ml cu înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/09 - cutie cu 1 flacon a 40 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/10 - cutie cu 1 flacon a 40 ml cu înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/11 - cutie cu 1 flacon a 30 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/12 - cutie cu 1 flacon a 30 ml cu înveliş protector Onco-Safe
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2011
19
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin Ebewe 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxalipaltină 5 mg.
10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxalipaltină 50 mg.
20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxalipaltină 100 mg.
30 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxalipaltină 150 mg.
40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxalipaltină 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Lichid limpede, incolor.
pH: 4,0 – 6,0
Osmolaritate: 140 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicat pentru:
tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon stadiul III (stadiul C conform clasificării Duke),
după rezecţia completă a tumorii primare;
tratamentul neoplasmului colorectal metastatic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de personal specializat
instruit, având cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care garantează integritatea
medicamentului, protejarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care
manipulează aceste medicamente, în conformitate cu procedurile standard ale spitalului. Este necesar
să existe o zonă de preparare destinată acestui scop. În acestă zonă sunt interzise fumatul, consumul de
alimente sau băuturi (vezi pct. 6.6 pentru informaţii detaliate).
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este 85 mg/m², administrată intravenos,
repetată la intervale de 2 săptămâni timp de 12 cicluri terapeutice (6 luni).
2
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic este 85 mg/m²,
administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni.
Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu
5-fluorouracil (5-FU).
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluat în 250 până
la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,2 mg/ml şi
0,70 mg/ml; 0,7 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de
85 mg/m2.
Oxaliplatina este administrată, în principal, în asociere cu scheme de tratament pe bază de 5-
fluorouracil în perfuzie continuă. Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost utilizată o
schemă de tratament cu 5-fluorouracil care combină administrarea în bolus cu perfuzia continuă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii privind administrarea oxaliplatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată tratamentul poate fi iniţiat cu doza uzuală recomandată
(vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă hepatică
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au fost în legătură cu caracterul progresiv al bolii şi
cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au fost
efectuate ajustări ale dozei în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale
hepatice.
Pacienţi vârstnici
Nu s-a observat creşterea efectelor toxice severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în
monoterapie sau în asociere cu 5-fluorouracil la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este
necesară ajustarea specifică a dozelor la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există indicaţii relevante pentru utilizarea oxaliplatinei la copii şi adolescenţi. Eficacitatea
oxaliplatinei în monoterapie la copiii şi adolescenţii cu tumori solide nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea de oxaliplatină nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml, trebuie administrată în perfuzie printr-o linie venoasă centrală sau într-o venă
periferică, în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină trebuie să precedată întotdeauna
administrarea de 5-fluorouracil.
În cazul în care se produce extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie diluată înainte de utilizare.Pentru a dilua concentratul pentru soluţie perfuzabilă
trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).
3
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatina este contraindicată la pacienţii care:
au hipersensibilitate cunoscută la oxaliplatină sau oricare dintre excipienţi
alăptează
prezintă, înainte de iniţierea primului ciclu terapeutic, mielosupresie evidenţiată de numărul
iniţial al neutrofilelor < 2 x 109/l şi/sau al trombocitelor < 100 x 109/l
au neuropatie periferică senzitivă însoţită de deficit funcţional înainte de primul ciclu terapeutic
au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub
supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.
Pentru utilizarea la gravide, vezi pct. 4.6.
Din cauza informaţiilor limitate privind siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală moderată,
administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a raportului
beneficiu/risc pentru pacient.
În această situaţie, funcţia renală trebuie atent monitorizată şi doza trebuie ajustată în funcţie de
toxicitate.
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi pentru
simptomele alergice. În caz de reacţie de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie întreruptă
imediat şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată reluarea
administrării oxaliplatinei.
În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic
uzual.
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în
asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen
neurologic înainte de fiecare administrare şi, ulterior, în mod periodic.
La pacienţii la care apare disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în primele
câteva orele de după perfuzia cu durata de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie
administrată în decurs de 6 ore.
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină
recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:
dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau
75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea
doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului
metastatic) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic,
tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.
dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în
considerare reluarea tratamentului.
Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie periferică
senzitivă după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate moderate sau paresteziile care pot
4
interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia
adjuvantă.
Toxicitatea gastrointestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic
profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil.
Dacă apar semne de toxicitate hematologică (număr de neutrofile < 1,5 x 109/l sau număr de
trombocite < 50 x 109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile
analizelor hematologice revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea
fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil,
astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie
amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul
neutrofilelor este ≥ 1,5 x 109/l.
În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (cu sau fără acid folinic), trebuie să se
aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5-fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0 x 109/l),
trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie
scăzută de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau 75 mg/m² (în tratamentul
adjuvant), asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil.
În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri
sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când
investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o penumopatie interstiţială (vezi pct. 4.8).
În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în caz de hipertensiune portală,
care nu sunt determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte
rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de
sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de
6 luni după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea spermei înainte de tratament,
deoarece oxaliplatina poate determina infertilitate care poate fi ireversibilă.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
Efecte imunosupresoare/Creşterea sensibilităţii la infecţii
Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii sau atenuate la pacienţii imunodeprimaţi ca urmare a
utilizării de medicamente citotoxice incluzând oxaliplatina poate determina infecţii grave sau potenţial
letale. Vaccinurile cu virusuri vii trebuie evitate la pacienţii care trataţi cu oxaliplatină. Vaccinurile cu
virusuri inactivate sau inactivate pot fi administrate; cu toate acestea, răspunsul terapeutic la aceste
vaccinuri poate fi diminuat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s-a administrat o doză unică de 85 mg/m2 oxaliplatină imediat înainte de
administrarea de 5-fluorouracil, nu au fost observate modificări ale nivelului de expunere la
5-fluorouracil.
In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situs-urile de legare ale
5
proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron,
paclitaxel şi valproat de sodiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la gravide.
În studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În
consecinţă, nu se recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii, şi nici femeilor aflate la
vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive.
Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru făt şi după consimţământul pacientei.
Trebuie utilizate metode contraceptive eficace în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni
pentru femei şi 6 luni pentru bărbaţi.
Oxaliplatina poate afecta fertilitatea (vezi pct. 4.4).
Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata
terapiei cu oxaliplatină.
Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la gravide.
În studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În
consecinţă, nu se recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii, şi nici femeilor aflate la
vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive.
Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru făt şi după consimţământul pacientei.
Trebuie utilizate metode contraceptive eficace în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni
pentru femei şi 6 luni pentru bărbaţi.
Oxaliplatina poate afecta fertilitatea (vezi pct. 4.4).
Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata
terapiei cu oxaliplatină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a
ameţelilor, stării de greaţă şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi
echilibrul, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje pot fi afectate uşor până la moderat.
Tulburările de vedere, în special cecitatea tranzitorie (reversibilă după întreruperea tratamentului)
poate afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Prin urmare, pacienţii
trebuie avertizaţi despre posibilitatea ca aceste evenimente adverse să influenţeze capacitatea de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil/acid
folinic (5-FU/AF) au fost cele gastrointestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice
(neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă după doză unică şi după
doze repetate). În general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul
asocierii oxaliplatinei cu 5-FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5-FU/AF în monoterapie.
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost
administrată în indicaţiile neoplasm metastatic şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv
1108 pacienţi, în braţele de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe
piaţă.
Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie:
6
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10000 şi, < 1/1000)
foarte rare (< 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Detalii suplimentare sunt oferite după tabel.
Tabelul 1: Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe
Clasificare
MedDRA pe
aparate, organe
şi sisteme
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Infecţii şi
infestări*
Infecţie Rinită
fnfecţii ale
tractului
respirator
superior
keutropenie
febrilă/sepsis
neutropenic
Tulburări
hematologice şi
limfatice*
Anemie
Neutropenie
Trombocitopenie
Leucopenie
Limfopenie
Anemie
hemolitică
Trombocitope
nie
imunoalergică,
Tulburări ale
sistemului
imunitar*
Alergie, reacţii
alergiceH
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
salori anormale
ale glicemiei
eipokaliemie
salori anormale
ale natremiei
Deshidratare Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice
Depresie
Insomnie
Nervozitate
Tulburări ale
sistemului
nervos*
Neuropatie
periferică
senzorială
Cefalee
Tulburări
senzoriale
Disgeuzie
Ameţeli
kevrită motorie
jeningism
Disartrie
Tulburări
oculare
Conjunctivită
Tulburări de
vedere
Reducerea
tranzitorie a
acuităţii
vizuale
Tulburări ale
cmpului
vizual
7
Nevrită optică
Cecitate
tranzitorie,
reversibilă
după
întreruperea
tratamentului
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Ototoxicitate Surditate
Tulburări
vasculare
Epistaxis Hemoragii
nespecificate
Hiperemie
facială
Tromboză
venoasă
profundă
Embolie
pulmonară
Hipertensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Tuse
Sughiţ Boală
interstiţială
pulmonară,
uneori letală
Fibroză
pulmonară**
Tulburări
gastrointestinale
*
Diaree
Greaţă
Vărsături
Stomatită/mucozit
ă
Dureri
abdominale
Constipaţie
Dispepsie
Reflux
gastroesofagian
Hemoragie
gastrointestinală
Hemoragie
rectală
Ileus
Obstrucţie
intestinală
Colită inclusiv
diaree
determinată de
Clostridium
difficile
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Afecţiuni cutanate
Alopecie
Exfoliere
cutanată (adică
sindrom mână-
picior)
Erupţie cutanată
eritematoasă
Erupţie cutanată
tranzitorie
Hiperhidroză
Afecţiuni la
nivelul unghiilor
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Durere de spate Artralgie
Dureri osoase
8
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie
Disurie
Frecvenţă
anormală a
micţiunilor
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Febră++
Reacţie la nivelul
locului de
injectare+++
Fatigabilitate
Astenie
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei alcaline
Creşterea
bilirubinemiei
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a LDH
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor
hepatice
(TGP/ALT,
TGO/AST)
Creştere
ponderală (în
tratamentul
adjuvant)
Creşterea
creatininemiei
Scădere
ponderală (în
tratamentul
metastazelor)
* Vezi informaţii detailate mai jos.
** Vezi pct. 4.4
+ Reacţii alergice frecvente precum erupţie cutanată (în special urticarie), conjunctivită, rinită.
Reacţii anafilactice frecvente, incluzând bronhospasm, senzaţie de durere toracică, angioedem,
hipotensiune arterială şi şoc anafilactic.
++ Foarte frecvente febră, frisoane (tremurături) apărute fie ca urmare a infecţiei (cu sau fără
neutropenie febrilă) sau febră izolată prin mecanism imunologic.
+++ Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare inclusiv durere locală, eritem, edem şi
tromboză. Extravazarea poate determina, de asemenea, durere locală şi inflamaţie, care pot fi severe şi
pot cauza complicaţii inclusiv necroză, în special atunci când oxaliplatina este perfuzată într-o venă
periferică (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare (1/10000)
Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide de la nivel hepatic, cunoscut, de asemenea, ca
hepatopatie venoocluzivă sau manifestări patologice determinate de astfel de afecţiuni ale
ficatului, incluzând peliosis hepatis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză
perisinusoidală. Manifestările clinice pot consta în hipertensiune portală şi/sau creşterea
concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.
9
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare (1/10000)
Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.
Tulburări hematologice şi limfatice
Tabelul 2: Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi
5-FU/AF,
85 mg/m2 la fiecare
2 săptămâni
Tratamentul metastazelor Tratament adjuvant
Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,M 3,S 1,4 0,T 0,T 0,M
Sepsis neutropenic 1,N 0,T 0,4 1,N 0,S 0,4
Experienţă de după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Sindrom hemolitic-uremic
Tulburări gastrointestinale
Tabelul 3: Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi
5-FU/AF,
85 mg/m2 la
fiecare
2 săptămâni
Tratamentul
metastazelor
Tratament
adjuvant
Toate gradele Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Greaţă 69,9 U < N 73,7 4,U 0,P
Diaree 60,8 V O 56,3 8,P 2,R
Vărsături 49,0 S N 47,2 5,P 0,R
Mucozită/Stomatită 39,9 4 < N 42,1 2,U 0,N
Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil
(vezi pct. 4.4).
Sistemul nervos
Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină. Aceasta constă în neuropatie senzitivă
periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de
crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi.
Durata acestor simptome, care, de regulă, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu
numărul acestor cicluri.
Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata
simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă
posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri) riscul de apariţie a
10
simptomelor persistente este de aproximativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m²
(12 cicluri terapeutice).
În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun
simptom. După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au
prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate
interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore
după administrare şi deseori apar ca urmare a expunerii la frig. Acestea se manifestă sub formă de
parestezii, disestezie şi hipoestezie tranzitorii sau sub forma unui sindrom acut de disestezie faringo-
laringiană. La 1% până la 2% dintre pacienţi, acest sindrom acut de disestezie faringo-laringiană este
caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio dovadă
obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm
(fără stridor sau wheezing). Deşi, în astfel de cazuri s-au administrat antihistaminice şi
bronhodilatatoare, simptomele au fost rapid reversibile chiar în absenţa tratamentului. Prelungirea
duratei de perfuzare ajută la reducerea incidenţei acesui sindrom (vezi pct. 4.4). Ocazional, au fost
observate alte simptome, incluzând spasm al maxilarului/spasme musculare/contracţii musculare
involuntare/întinderi musculare/mioclonii, tulburări de coordonare/tulburări de mers/ataxie/tulburări
de echilibru/senzaţie de constricţie faringiană sau toracică/senzaţie de presiune/disconfort/durere.
În plus, pot fi asociate disfuncţii ale nervilor cranieni sau pot apărea ca un eveniment izolat cum sunt
ptoză, diplopie, afonie/disfonie/răguşeală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii
anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie de trigemen/durere
facială/durere oculară, scăderea acuităţii vizuale, tulburări la nivelul câmpului vizual.
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice precum dizartrie,
pierderea reflexelor osteotendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrită
optică.
Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Convulsii
Reacţii alergice
Tabelul 4: Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad.
Oxaliplatină şi 5-FU/AF,
85 mg/m2 la fiecare
2 săptămâni
Tratamentul metastazelor Tratament adjuvant
Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Reacţii alergice/Alergii 9,N N < N 10,3 2,P 0,S
4.9 Supradozaj
Nu este cunoscut un antidot pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj, se anticipează exacerbarea
reacţiilor adverse. Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi trebuie administrat
tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei, cod ATC: L01XA03.
11
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de
platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2-diaminociclohexan („DACH”) şi o
grupare oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, Cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH)platină)].
Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi în ceea ce priveşte activitatea
antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de
neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina prezintă activitate atât in vitro cât şi in vivo
asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.
Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi in
vivo.
Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi acesta nu este pe deplin elucidat, arată
faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN-ul pentru a
forma legături atât inter-, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină
efecte citotoxice şi antineoplazice.
La pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m2 repetat la intervale
de două săptămâni) asociat cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) este raportată în trei studii clinice:
- În cazul tratamentului de primă linie, într-un studiu de fază III, comparativ, cu 2 braţe de
tratament (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000), au fost repartizaţi randomizat 420 pacienţi,
trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N = 210 pacienţi), fie cu asocierea de
oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210 pacienţi).
- La pacienţi trataţi anterior: într-un studiu de fază III, comparativ, cu 3 braţe de treatment
(Rothenberg ML şi colaboratorii, 2003), au fost repartizaţi randomizat 821 pacienţi refractari la
asocierea irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF,trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2,
N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în monoterapie (N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în
asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271 pacienţi).
- În sfârşit, într-un studiu de fază II, necontrolat (André, T şi colaboratorii, 1999), care a inclus
pacienţi refractari la 5-FU/AF în monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu
5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57 pacienţi).
Cele două studii clinice randomizate (de Gramont, A şi colaboratorii) ca terapie de primă linie şi
(Rothenberg ML şi colaboratorii) care au inclus pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de
răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timpulului
până la progresia bolii (TPP), comparativ cu 5-FU/AF în monoterapie. În studiul Rothenberg şi
colaboratorii, efectuat la pacienţi trataţi anterior, refractari la tratament, diferenţa privind
supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxliplatină şi 5-FU/AF comparative cu
monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.
Tabelul 5: Rata de răspuns sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2.
Rata de răspuns % (IÎ 95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
de Gramont, A şi colaboratorii,
2000
Evaluarea răspunsului la intervale
de 8 săptămâni
22
(16-27)
49
(42-46) NA*
Valoarea p = 0,0001
12
Pacienţi trataţi anterior
(Rothenberg, ML şi colaboratorii,
2003) (refractari la CPT-11 + 5-
FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 6 săptămâni
0,7
(0,0-2,7)
11,1
(7,6-15,5)
1,1
(0,2-3,2)
Valoarea p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
(André, T şi colaboratorii, 1999)
(refractari la 5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 12 săptămâni
NA* 23
(13-36) NA*
*NA = nu este cazul.
Tabelul 6: Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la
progresia bolii (TPP) sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a PFS/TTP
median
Luni (ÎI 95%)
Evaluare radiologică independentă cu
analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
(de GramontI A şi colaboratorii, 2000F
6,M
(5,5-6,RF
U,2
(7,2-8,UF
NAG
Valoarea logaritmică a
valorii m = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
(RothembergI ML şi colaboratorii,
2003F
(refractari la CPT-11 H R-FU/AF)
2,S
(1,8-2,VF
5,P
(4,7-6,NF
O,1
(1,6-O,7F
Valoarea logaritmică a
valorii m < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EAndrI T şi colaboratorii, 1999F
(refractari la R-FU/AF)
NAG 5,N
(3,1-5,T)
NAG
NAG = nu este cazul
Tabelul T: Valoarea mediană a supravieţuirii globale (SG) sub tratamentul cu FOLFOX4
comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a SG
Luni (IÎ 95%)
Analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
(de GramontI A şi colaboratorii, 2000F
14,7
(13,M-18,2F
16,2
(14,T-18,2F
NAG
Valoarea logaritmică a
valorii m = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
(Rothemberg ML şi colaboratorii,
2003F
(refractari la CPT-11 H R-FU/AF)
8,U
(7,3-9,3)
9,V
(9,1-10,5F
8,N
(7,2-8,7)
13
Valoarea logaritmică a
valorii P = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
(André, T şi colaboratorii, 1999)
(refractari la 5-FU/AF)
NA* 10,8
(9,3-12,8)
NA*
NA* = nu este cazul.
La pacienţii trataţi anterior (Rothemberg, ML şi colaboratorii, 2003), care au fost iniţial simptomatici,
un procent mai mare dintre cei trataţi cu oxaliplatină şi 5-FU/AF au prezentat o ameliorare
semnificativă a simptomelor determinate de boală, comparativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în
monoterapie (27,7% comparative cu 14,6%; p < 0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000), între cele două grupuri de
tratament nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Cu
toate acestea, scorurile de evaluare a calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, în
ceea ce priveşte starea de sănătate generală şi durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu
oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.
În tratamentul adjuvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC, au fost repartizaţi randomizat
2246 pacienţi (899 stadiul II/Duke B2 şi 1347 în stadiul III/Duke C) urmând să completeze rezecţia
chirurgicală a tumorii primare maligne de colon prin administrarea fie de 5-FU/AF în monoterapie
(LV5FU2, N = 1123 pacienţi (B2/C) = 448/675), fie de oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF
(FOLFOX4, N = 1123 pacienţi, (B2/C) = 451/672).
Tabelul 8: Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru
populaţia globală
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire după 3 ani fără semne de
boală
(I 95%)
73,3
(70,S-75,9)
78,7
(76,O-81,1)
Risc relativ (I 95%)
0,76
(0,64-0,89F
Valoarea logaritmică stratificată m = 0,0008
*urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani).
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără
semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu
5-FU/AF (LV5FU2).
Tabelul 9: Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT) în
funcţie de stadiul bolii
Stadiul bolii Stadiul II
(Duke B2)
Stadiul III
(Duke C)
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire la P ani fără semne de
boală (I 95%)
84,3
(80,V-87,7F
87,4
(84,P-
90,5F
65,8 72,8
(62,O-69,5) (69,4-
76,2)
14
Risc relativ (IÎ 95%) 0,79
(0,57-1,09)
0,75
(0,62-0,90)
Valoarea logaritmică stratificată p = 0,151 p = 0,002
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT)
În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de
evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul de tratament
FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează printr-o
reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie
statistică (risc relativ = 0,90).
Procentele au fost 92,2%, comparativ cu 92,4% la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc
relativ = 1,01) şi 80,4%, comparativ cu 78,1% la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc
relativ = 0,87), pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi
2 studii de fază II (90 pacienţi). Au fost trataţi 159 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 7 luni – 22 ani) cu
tumori solide. Eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copiii şi adolescenţii trataţi nu a fost
stabilită. În ambele studii de fază II, tratamentul a fost oprit din cauza lipsei de răspuns tumorii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei
ultrafiltrabile, reprezentând un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după
administrarea unei perfuzii cu oxaliplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de
trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două
săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare.
Tabelul 10: Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după
administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m2 la intervale de două
săptămâni sau de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni
Doză Cmax
ASC0-48
ASC
t1/2α
t1/2β
t1/2γ
Vss
Cl
μg/ml μg*ore/ml μg*ore/ml ore ore ore l l/oră
85 mg/m2
Media
0,814
4,19
4,68
0,43
16,8
391
440
17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m2
Media
1,21
8,20
11,9
0,28
16,3
273
582
10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valorile medii ale ASC0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5 (130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, Vss, Cl, şi ClR0-48 au fost determinate în ciclul 1.
Valorile Cfinal, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală.
t1/2α, t1/2β, t1/2γ au fost determinaţi prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).
După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în
circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea
ireversibilă de eritrocite şi proteinele plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe
aceste suporturi apropiat de turn-over-ul fiziologic al hematiilor şi al albuminei serice. Nu a fost
15
observată acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m2 la intervale de două
săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în
această matrice. Variabilitatea inter- şi intraindividuală este, în general, mică.
Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi
privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.
Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectată substanţă activă
nemetabolizată în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.
Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusiv speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro-
DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se, în principal, în primele 48 ore după
administrare.
Până în ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale.
În caz de insuficienţă renală, a fost observată scăderea semnificativă a clearance-ului, de la
17,6 ± 2,18 l/oră la 9,95 ± 1,91 l/oră şi scăderea semnificativă statistic a volumului de distribuţie de la
330 ± 40,9 la 241 ± 36,1 l. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei renale severe asupra clearance-ului
platinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identficate în studiile preclinice pe modelele animale (şoareci, şobolani, câini şi/sau
maimuţe) în care s-au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul
gastrointestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă
observată la animale este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care
afectează ADN, medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia
efectelor produse la nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus
tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca
fiind specifică câinilor, nu numai din cauza faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că
doze similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m2) au fost bine tolerate la
om. Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele
neurosenzitive acute determinate de oxaliplatină pot implica interacţiunea cu canalele de Na+ voltaj-
dependente.
Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi
a produs toxicitate embriofetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen,
deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline în special 5-fluorouracil, trometanol sau
preparate de acid folinic care conţin trometamol ca excipient şi săruri de trometamol ale altor
substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline afectează negativ stabilitatea oxaliplatinei
(vezi pct. 6.6).
A NU se dilua oxaliplatina cu soluţii saline sau alte soluţii care conţin ioni de clor (incluzând
clorură de calciu, potasiu sau sodiu).
A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6
16
pentru instrucţiuni privind administrarea simultană cu acidul folinic).
A NU se utiliza pentru administrare materiale care conţin aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul ambalat pentru comercializare: 18 luni.
Perioada de valabilitate după diluare:
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării devin responsabilitatea
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 şi
8ºC, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.
Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 7 zile la
temperaturi cuprinse 2 şi 8ºC, protejat de lumină când este diluat cu glucoză 5% pentru a obţine
concentraţii cuprinse între 0,2 mg/ml şi 2,0 mg/ml precum şi pentru 7 zile la temperaturi cuprinse între
20 şi 25ºC, protejat sau nu de lumină, când este diluat cu glucoză 5% pentru a se obţine o concentraţie
de 2,0 mg/ml.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane de sticlă incoloră, închis cu capac din cauciuc halobutil de culoare gri şi sistem de siguranţă
detaşabil din plastic, cu sau fără înveliş de protecţie (Onco-Safe).
Mărimi de ambalaj:
50 mg/10 ml: 1 flacon, 5 flacoane, 10 flacoane
100 mg/20 ml: 1 flacon
150 mg/30 ml: 1 flacon
200 mg/40 ml: 1 flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Similar altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor
de oxaliplatină.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită orice precauţie pentru
a garanta protecţia celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de citotoxice trebuie efectuată de către personal specializat instruit,
având cunoştinţe despre medicamentele utilizate, în condiţii care să garanteze integritatea
medicamentului, protejarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care
manipulează medicamentul, în conformitate cu procedurile standard ale spitalului referitoare la
medicamentele citotoxice. Este necesar să existe o zonă de preparare rezervată acestui scop. În acestă
zonă sunt interzise fumatul, consumul de alimente sau băuturi.
Personalul trebuie să aibe la dispoziţie materiale adecvat destinate manipulării, în special
îmbrăcăminte cu mâneci lungi, mască de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mânuşi de unică
17
folosinţă sterile, câmpuri de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci pentru colectarea
deşeurilor.
Materialele excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie.
Gravidele trebuie avertizate să evite manipularea citotoxicelor.
Orice recipient spart trebuie manipulat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. A se vedea
pct. „Eliminarea”, de mai jos.
În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu tegumentele,
spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu mucoasele,
spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
Precauţii speciale pentru administrare
A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
A NU se administra nediluat.
Se va utiliza ca solvent numai soluţia de glucoză 5%. A NU se utiliza pentru diluare clorură de
sodiu sau soluţii care conţin cloruri.
A NU se amesteca cu niciun alt medicament în aceeaşi pungă de perfuzie şi a NU se administra
simultan prin aceeaşi linie de perfuzie.
A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special 5-fluorouracil, preparate de
acid folinic care conţin trometamol ca excipient şi sărurile de trometamol ale altor substanţe
active. Medicamentele sau soluţiile alcaline afectează negative stabilitatea oxaliplatinei.
Instrucţiuni pentru utilizarea în asociere cu acidul folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat de
disodiu)
Soluţia perfuzabilă de oxaliplatină 85 mg/m2 administrată i.v. în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză
5% se administrează concomitent cu soluţia perfuzabilă i.v. de acid folinic în soluţie de glucoză 5%, în
decurs de 2 până la 6 ore, utilizând o piesă în Y plasată imediat înaintea locului perfuzare.
Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic nu
trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie numai cu soluţie izotonă de glucoză 5%,
niciodată cu soluţii alcaline sau soluţii care conţin clorură de sodiu sau cloruri.
Instrucţiuni privind utilizarea cu 5-fluorouracil
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropiridinelor - adică 5-fluorouracil.
După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzie şi apoi administraţi 5-fluorouracilul.
Pentru informaţii suplimentare referitoare la medicamentele care se administrează concomitent cu
oxaliplatina, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
A se inspecta vizual înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile trebuie
utilizate.
Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie concentrată neutilizată
trebuie eliminată.
Diluarea în vederea administrării în perfuzie intravenoasă
Se extrage din flacon(flacoane) cantitatea necesară de soluţie reconstituită şi apoi se diluează cu
250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină de
minimum 0,2 mg/ml.
A se administra prin perfuzie intravenoasă.
Din punct de vedere microbiologic, acest preparatul trebuie utilizat imediat.
18
Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizarereprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi
cuprinse între 2 şi 8ºC, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate
şi validate.
Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 7 zile la
temperaturi cuprinse între 2 şi 8ºC, protejat de lumină când este diluat cu glucoză 5% până la
concentraţii cuprinse între 0,2 mg/ml şi 2,0 mg/ml precum şi pentru 7 zile la temperaturi cuprinse 20 şi
25ºC, protejat sau nu de lumină când este diluat cu glucoză 5% până la concentraţia de 2,0 mg/ml.
A se inspecta vizual înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile trebuie
utilizate.
Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie perfuzabilă neutilizată
trebuie eliminată (vezi pct. “Eliminare” de mai jos).
A nu se utiliza NICIODATĂ soluţie de clorură de sodiu pentru reconstituire sau diluare.
Perfuzia
Administrarea de oxaliplatină nu necesită hidratare prealabilă.
Oxaliplatina diluată în 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a se obţine o concentraţie
de minimum 0,2 mg/ml trebuie perfuzată fie într-o venă periferică, fie printr-o linie venoasă centrală,
în decurs de 2 până la 6 ore. Atunci când oxaliplatina se administrează în asociere cu 5-fluorouracil,
perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă administrarea de 5-fluorouracil.
Eliminare
Resturile de medicament, precum şi toate materialele utilzate pentru reconstituire, diluare şi
administrare trebuie distruse în conformitate cu procedurilor standard ale spitalului referitoare la
medicamentele citotoxice,cu respectarea reglementărilor locale în vigoare privind eliminarea
deşeurilor toxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE Pharma Ges.m.b. Nfg. kG
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3682/2011/01 – cutie cu 1 flacon a 10 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/02 – cutie cu 1 flacon a 10 ml cu înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/03 – cutie cu 5 flacoane a 10 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/04 – cutie cu 5 flacoane a 10 ml cu înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/05 – cutie cu 10 flacoane a 10 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/06 – cutie cu 10 flacoane a 10 ml cu înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/07 - cutie cu 1 flacon a 20 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/08 - cutie cu 1 flacon a 20 ml cu înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/09 - cutie cu 1 flacon a 40 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/10 - cutie cu 1 flacon a 40 ml cu înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/11 - cutie cu 1 flacon a 30 ml fără înveliş protector Onco-Safe
3682/2011/12 - cutie cu 1 flacon a 30 ml cu înveliş protector Onco-Safe
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2011
19
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2012
