ROSUVASTATINA RATIOPHARM 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Ratiopharm 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Ratiopharm 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 95 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 190 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Rosuvastatină Ratiopharm 10 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de
culoare roz, marcate pe o faţă cu o linie mediană, diametru: 7 mm.
Rosuvastatină Ratiopharm 20 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de
culoare roz, marcate pe o faţă cu o linie mediană, diametru: 9 mm.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al
regimului alimentar atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de
exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al regimului alimentar şi la alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii despre care se cunoaşte că prezintă
factori de risc pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct.5.1), ca adjuvant pentru corectarea
altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie instruit să urmeze un regim alimentar standard
hipolipemiant, care trebuie continuat pe toată durata tratamentului. Doza trebuie individualizată în
funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, utilizând recomandările prezentate.
Rosuvastatina 10, 20 mg comprimate filmate, se administrează în orice moment al zilei, cu sau fără
alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza de iniţiere recomandată este de 5 mg sau 10 mg oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au
urmat niciodată un tratament cu statine, cât şi la pacienţii care sunt trecuţi la un tratament cu un alt
inhibitor de HMG-CoA reductază. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare concentraţia
individuală a colesterolului şi potenţialul risc cardiovascular, precum şi potenţialul risc de reacţii
adverse (vezi mai jos). Ajustarea ulterioară a dozei poate fi făcută după 4 săptămâni, dacă este necesar
(vezi pct. 5.1). Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse în cazul utilizării de 40 mg,
comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg
trebuie avută în vedere numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (în
special cei cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza de
20 mg şi în cazul cărora se va efectua o monitorizare periodică (vezi pct. 4.4). Se recomandă
monitorizarea de către un specialist la iniţierea dozei de 40 mg.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi
(vezi pct.5.1).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către medicii de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-IV)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială uzuală este de 5 mg
pe zi.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea administrării de
doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
La copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea administrării de
doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a
copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4).
Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul
standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu
rosuvastatină.
Experienţa administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr
mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copiii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. De aceea,
rosuvastatina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta >70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară nici o altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu disfunctie renală
3
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este 5 mg.
Doza de 40 mg este contraindicată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea
rosuvastatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată indiferent de doză (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Nu a existat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh
mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a expunerii sistemice în cazul
subiecţilor cu scor Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct.5.2). În cazul acestor pacienţi trebuie efectuată o
evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă la subiecţi cu scor Child-Pugh peste 9.
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Rasa
A fost observată creşterea expunerii sistemice la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii
de origine asiatică este recomandată administrarea unei doze de iniţiere de 5 mg. Doza de 40 mg este
contraindicată la aceşti pacienţi.
Polimorfisme genetice
Sunt cunoscute anumite tipuri de polimorfisme genetice care pot conduce la creşterea expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuţi a avea aceste tipuri specifice de polimorfisme, se
recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4). Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina reprezintă un substrat pentru numeroase proteine de transport (de exemplu, OATP1B1
şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut când rosuvastatina se administrează
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei datorită
interacţiunii cu aceste proteine de transport (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de proteaze
incluzând asocieri de ritonavir şi atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Dacă este
posibil, ar trebui să fie luate în considerare terapii alternative şi, dacă este necesar, trebuie luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În cazurile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este necesară, trebuie evaluat cu atenţie raportul
risc/beneficiu al tratamentului concomitent şi trebuie luată în considerare ajustarea dozei de
rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul
6.1.
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, inclusiv la cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
transaminazelor serice şi în cazul oricărei creşteri a transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a
normalului (LSN).
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min).
- la pacienţii cu miopatie.
- la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu ciclosporină.
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min)
- hipotiroidie
4
- antecedente heredocolaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente personale de toxicitate musculară în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor de
HMG-CoA reductază sau al unui fibrat
- abuzul de alcool etilic
- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului
- pacienţi asiatici
- tratamentul concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii cărora li se administrează doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost
observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă cu dipstick, în principal de etiologie
tubulară, cu caracter tranzitoriu sau intermitent în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că
proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau evolutivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa
raportărilor evenimentelor adverse renale grave în cazul utilizării după punerea pe piaţă este mai mare
pentru doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie luată în considerare pe parcursul
monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg.
Efecte asupra musculaturii scheletice
Efectele asupra musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, au fost
raportate în cazul pacienţilor trataţi cu rosuvastatină pentru toate dozele şi, în special, pentru doze >
20 mg. Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză la utilizarea ezetimibului în asociere cu
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. O interacţiune farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct.4.5),
de aceea, se recomandă prudenţă la asocierea acestora. Similar altor inhibitori ai HMG-CoA
reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării rosuvastatinei după punerea pe piaţă
este mai mare pentru doza de 40 mg.
Determinarea creatin-kinazei
Creatin kinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile
cauze de creştere a CK, deoarece poate determina confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă valorile
CK sunt semnificativ mai mari (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Dacă
repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN, tratamentul nu trebuie iniţiat.
Înainte de iniţierea tratamentului
Rosuvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu prudenţă la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- afecţiuni renale
- hipotiroidie
- antecedente heredo-colaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază
sau fibrat
- abuzul de alcool etilic
- vârsta > 70 ani
- situaţii în care poate apărea creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct. 4.2, 4.5
şi 5.2)
- tratamentul concomitent cu fibraţi.
În cazul unor astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu posibilele beneficii
şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valorile concentraţiilor CK
sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinate
concentraţiile CK.
5
Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSN) sau dacă
simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x
LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reiniţierea
tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei în doză minimă şi cu o
monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienţii
asimptomatici. În timpul tratamentului sau după întreruperea tratamentului cu statine, inclusiv
rosuvastatină, au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI). MNMI
este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi valori crescute ale
creatinin-kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În cadrul studiilor clinice nu au existat dovezi privind amplificarea efectelor asupra musculaturii
scheletice la un număr redus de pacienţi care au primit tratament cu rosuvastatină şi terapie
concomitentă. Totuşi, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii care au
primit alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric, inclusiv
gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazei şi antibiotice
macrolide. Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu
gemfibrozil. Beneficiul unor modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea
combinată a rosuvastatinei cu fibraţi sau niacină, trebuie luată în considerare cu prudenţă având în
vedere posibilele riscuri ale unor astfel de asocieri. Doza de 40 mg rosuvastatină este contraindicată în
cazul folosirii concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie administrată la nici un pacient cu o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie pentru apariţia insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau crize convulsive necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu rosuvastatină sau scăderea dozei.
Frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice severe (care constau în principal în creşterea
transaminazelor hepatice) după punerea pe piaţă, care este mai mare pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea de
bază trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu rosuvastatină.
Rasa
Studiile farmacocinetice indică o creştere a expunerii la pacienţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
Creşterea expunerii sistemice a rosuvastatinei a fost observată la subiecţii care primesc rosuvastatină
concomitent cu numeroşi inhibitori de proteaze în asociere cu ritonavir. Trebuie luate în considerare
atât beneficiul hipolipemiant determinat de utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de creştere a concentraţiilor plasmatice a
rosuvastatinei la iniţierea tratamentului şi la creşterea dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu
inhibitori de protează. Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu anumiti inhibitori de protează,
cu excepţia cazului în care doza de rosuvastatină este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Acid fusidic
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic, administrat sistemic sau timp de 7
zile de la încetarea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care utilizarea acidului fusidic,
administrat sistemic, este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata
6
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la
pacienţi care au primit această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat
asistenţă medicală în cazul în care prezintă simtome cum sunt slăbiciune musculară, durere sau
sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic.
În situaţii excepţionale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru
tratarea infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a rosuvastatinei şi acidului fusidic
poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de
lungă durată cu anumite statine (vezi pct.4.8). Caracteristicile descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se
suspicionează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Intoleranţă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Diabet zaharat
Anumite date sugerează că statinele ca şi clasă cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de
diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie la care tratamentul clasic al diabetului
zaharat devine necesar. Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular de către statine
şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii
cu risc (glicemia à jeun 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m
2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa de ansamblu a cazurilor de diabet zaharat raportată a fost 2,8% cu
rosuvastatina şi 2,3% cu placebo, în special la pacienţii cu glicemie în condiţii de repaus alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină,
evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de
tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării
sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni,
creşterile concentraţiilor plasmatice ale CK >10xLSVN şi simptomele musculare apărute după
exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice
efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori ai proteinelor de transport: Rosuvastatina reprezintă un substrat pentru anumite proteine
de transport, inclusiv pentru transportorul OATP1B1 implicat în recaptarea hepatică şi pentru
transportatorul BCRP implicat în eflux. Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu inhibitori ai
acestor proteine de transport poate conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi
la un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5 Tabelul 1).
Ciclosporina: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi
7
Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care utilizează concomitent ciclosporină (vezi
pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de protează: Cu toate că mecanismul exact de interacţiune este necunoscut, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează poate determina o creştere semnificativă a expunerii la
rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă
la voluntari sănătoşi a 10 mg rosuvastatină şi a unei asocieri a doi inhibitori de protează (300 mg
atazanavir / 100 mg ritonavir) a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC a
rosuvastatinei, respectiv cu o creştere de şapte ori a C
max. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi a
unor asocieri de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după evaluarea atentă a reducerii
dozei de rosuvastatină pe baza creşterii aşteptate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5
Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o creştere a 2 ori mai mare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozil, fenofibrat, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc
riscul de miopatie în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil
deoarece aceştia pot determina miopatie şi în administrarea în monoterapie. Doza de 40 mg este
contraindicată în situaţiile administrării concomitente cu un fibrat (vezi punctele 4.3 şi 4.4). De
asemenea, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu doză de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de
1,2 ori a ASC a rosuvastatinei la subiecţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Totuşi, nu poate fi
exclusă o interacţiune farmacodinamică în ceea ce priveşte reacţiile adverse, între rosuvastatină şi
ezetimib (vezi pct.4.4).
Antiacid: Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o scădere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicina: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC (0-t) şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea mobilităţii intestinale induse de eritromicină.
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea
concomitentă a acidului fusidic, administrat sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă
este farmacodinamică, farmacocinetică sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri
(inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienţi care au primit această combinaţie.
Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, administrat sistemic, tratamentul cu rosuvastatină
trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo au arătat faptul că rosuvastatina
nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni rezultate din
metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între
rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi
CYP3A4).
Interacţiuni care solicită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Atunci când este
necesară administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu alte medicamente cunoscute pentru creşterea
expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu o doză de
rosuvastatină de 5 mg o dată pe zi, în cazul în care creşterea preconizată a expunerii (ASC) este de
8
aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza maximă zilnică de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât
expunerea preconizată la rosuvastatină să nu depăşească expunerea obţinută cu o doză zilnică de 40
mg rosuvastatină, administrată fără să interacţioneze cu alte medicamente, de exemplu, o doză de 20
mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg rosuvastatină în asociere cu
atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori).
Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate
Medicament administrat concomitent
şi regimul de dozare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC
*
pentru rosuvastatină
Ciclosporină 75 mg de două ori pe zi
până la 200 mg de două ori pe zi, timp
de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10
zile de 7,1 ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile
10 mg, doză unică
de 2,8 ori
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 2,1 ori
Clopidogrel 300 mg doza de încărcare,
apoi 75 mg pe zi 20 mg, doză unică
de 2 ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică
de 1,6 ori
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 1,5 ori
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă. de 1,4 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică
** de 1,4 ori
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14
zile 20 mg o dată pe zi, timp de 14
zile
** de 1,2 ori
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică
Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, 7 zile
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp
de 5 zile 10 mg, doză unică
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp
de 7 zile 10 mg, 7 zile
Rifampină 450 mg o dată pe zi, timp de
7 zile 20 mg, doză unică
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
11 zile 80 mg, doză unică
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică 20%
Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de
14 zile 20 mg, doză unică 47%
9
Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate
Medicament administrat concomitent
şi regimul de dozare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC
*
pentru rosuvastatină * Datele furnizate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă
şi administrarea în monoterapie a rosuvastatinei. Datele furnizate ca modificări procentuale %
reprezintă diferenţa procentuală relativă % faţă de rosuvastatina administrată în monoterapie
Creşterea este indicată prin „↑”, nicio schimbare prin “”, scăderea prin „↓”
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul
evidenţiază cel mai semnificativ raport
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii vitaminei K: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea treptată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K
(de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (INR). Întreruperea sau scăderea treptată a dozei de rosuvastatină poate
determina scăderea INR. În aceste situaţii se recomandă monitorizarea corespunzătoare a INR.
Contraceptivele orale/tratamentul de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă
de rosuvastatină cu un contraceptiv oral a determinat o creştere a ASC pentru etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Aceste concentraţii plasmatice crescute trebuie luate în
considerare atunci când se decid dozele contraceptivelor orale. Nu există date farmacocinetice
disponibile la subiecții la care se administrează concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, un
efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a fost folosită extensiv la
femei în cadrul studiilor clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Pe baza datelor din studiile de interacţiune specifice, nu sunt aşteptate interacţiuni relevante
din punct de vedere clinic cu digoxina.
Copii şi adolescenţi:
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. Gradul de extindere a interacţiunilor la copii
şi adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deşi colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în
laptele uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este puţin probabil ca
10
rosuvastatina să influenţeze această capacitate. Atunci când sunt conduse vehicule sau sunt folosite
utilaje, trebuie luat în considerare faptul că în timpul tratamentului pot apărea ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate cu rosuvastatină sunt în general uşoare şi tranzitorii. În studii clinice
controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din cauza reacţiilor
adverse.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor obţinute din studiile clinice şi din experienţa extensivă de după punerea pe piaţă,
tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate
mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de sistem, organ, clasă (SOC).
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost clasificată după cum urmează: Frecvente ( 1/100 şi 1/10), Mai
puţin frecvente ( 1/1000 şi 1/100), Rare ( 1/10000 şi 1/1000), Foarte rare ( 1/10000), Cu
frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Cu
frecvenţă
necunoscut
ă
Tulburări
hematologice şi
lim
fatice Trombocitopeni
e
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitat
e, inclusiv
angioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderea
memoriei Neuropatie
periferică
Tulburări
ale somnului
(incluzând
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală Pancreatită Diaree
Tulburări
hepato-biliare Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
11
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Cu
frecvenţă
necunoscut
ă
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Mialgie
Miopatie
(incluzând
miozită)
Rabdomioliză Artralgie
Miopatie
necrozantă
mediată
imun
Afecţiuni
ale
tendoanelor,
uneori
complicate
cu rupturi
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie în condiţii de repaus
alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria, detectată prin testarea cu stick-uri şi în special de etiologie tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Absenţa proteinuriei sau urme ale trecerii proteinelor în
urină la ++ sau mai mult, au fost observate la < 1% dintre pacienţi la un moment dat în timpul
tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră
de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În
majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-a
demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină, dar datele din studiile clinice arată ca
incidenţa apariţiei este scăzută.
Efecte asupra musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice, cum ar fi mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză, asociată
sau nu cu insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu
rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK sunt
crescute (> 5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
12
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, fost observată o creştere a
transaminazelor în relaţie cu doza la un număr mic de pacienţi cărora li se administrează rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4)
Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse
hepatice grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este
mai mare în cazul administrării dozei de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptomele musculare după efort
fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52
săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de
vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu
adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Trebuie monitorizate
funcţia hepatică şi valorile CK. Este improbabil ca hemodializa să prezinte beneficii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei
Codul ATC: C10A A07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză care transformă 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la suprafaţa celulară, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
13
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce valorile crescute al LDL-colesterolului, colesterolul total şi trigliceridelor şi
creşte HDL-colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte
ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total
/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 - Răspunsul în funcţie de doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi
IIb) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
Eficacitatea și siguranța clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, precum şi la grupe speciale de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate obţinute din studiile de fază III au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL-C de
aproximativ 4,8 mmol/l) în scăderea valorilor până la cele ţintă recunoscute de Societatea Europeană
de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg au atins valoarea
ţintă pentru LDL-C, recunoscută de EAS (95% interval de încredere -0.0196, -0.0093; pnesemnificativ]) pentru rosuvastatină, comparativ cu o progresie de
+0.0131 mm/an (1.12%/an [p<0.0001]) pentru placebo. Corelaţia dintre scăderea CIMT şi reducerea
riscului de evenimente cardiovasculare nu a fost demonstrată încă. Populaţia studiată în cadrul studiul
METEOR prezintă risc scăzut de boală cardiacă coronariană şi nu
reprezintă populaţia ţintă pentru
14
doza de 40 mg rosuvastatină. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu
hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (vezi pct.4.2).
În studiul JUPITER ((Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin), efectul rosuvastatinei asupra apariţiei bolilor cardio-vasculare
aterosclerotice grave a fost evaluat la 17802 bărbaţi (≥50 ani) şi femei (≥60 ani).
Participanţii la studiu au fost trataţi aleatoriu cu placebo (n=8901) sau cu rosuvastatină 20 mg o dată
pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pentru o perioadă medie de 2 ani.
În grupul tratat cu rosuvastatină, valorile colesterolului LDL au fost reduse cu 45% (p 20% (1558 subiecţi), în tratamentul cu rosuvastatină comparativ cu placebo, a existat o reducere
semnificativă a punctului final combinat de deces cardiovascular, accident vascular cerebral şi infarct
miocardic (p = 0,028). Reducerea riscului absolut asupra ratei de apariţie a evenimentului la 1000 ani-
pacient a fost de 8,8. Mortalitatea totală a rămas neschimbată în acest grup cu risc ridicat (p = 0,193).
Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc ridicat (9302 subiecţi total), cu un scor de
risc iniţial ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta peste 65 ani), în tratamentul cu
rosuvastatină comparativ cu placebo a existat o reducere semnificativă a punctului final combinat de
deces cardiovascular, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p = 0,0003). Reducerea riscului
absolut asupra ratei de apariţie a evenimentului la 1000 ani-pacient a fost de 5,1. Mortalitatea totală a
rămas neschimbată în acest grup cu risc ridicat (p = 0,076).
În studiul JUPITER au existat 6,6% dintre subiecţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii
trataţi cu placebo care au întrerupt medicaţia din studiu din cauza apariţiei unui eveniment advers. Cele
mai frecvente evenimente adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), dureri abdominale (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie
trecătoare pe piele (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse
apărute la o rată mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% rosuvastatină,
8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dorsalgii (7,6% rosuvastatină, 6,9%
placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, placebo-controlat, de 12 săptămâni (n=176, 97 de
sex masculin şi 79 de sex feminin) urmat de o fază deschisa de încă 40 săptămâni (n=173, 96 de sex
masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (în stadiu Tanner
II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă), care au primit rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg pe zi sau
placebo, timp de 12 săptămâni, după care toţi au primit rosuvastatină o dată pe zi, timp de 40
săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta între 10-13 ani şi
aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% au fost în stadii Tanner II, III, IV, şi V.
Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% ş
i 50,0% în urma tratamentului cu
rosuvastatină în doză de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru cei din grupul placebo.
La sfârşitul celor 40 săptămâni de fază deschisă, cu creşterea dozei de până la maxim 20 mg o dată pe
zi, 70 din cei 173 pacienţi (40,5%) au atins nivelul ţintă al concentraţiei LDL-colesterolului de sub 2,8
mmol/l.
După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra creşterii,
greutăţii corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu
(n=176) nu a fost conceput pentru comparaţii ale reacţiilor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au
fost incluşi 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani (88 de sex masculin şi 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toţi
15
pacienţii a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani (n=64) doza
maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic, iar la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17
ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol faţă de
valoarea iniţială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
iniţială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol faţă de valorile iniţiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares),
au fost -43% (valoarea iniţială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/dl), -45% (valoarea iniţială: 234 mg/dl,
luna 24: 124 mg/dl) şi -35% (valoarea iniţială: 241mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă
6 pâna la <10, 10 până la<14 şi respectiv14 până la <18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg şi 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
faţă de valoarea iniţială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor şi lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătăţirii răspunsurilor lipidice, fiind susţinute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, indicelui de masă corporală (BMI) sau
maturităţii sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a prezenta rezultatele
studiilor privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii şi adolescenţi, în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru
prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de
la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie: Rosuvastatina este captată exclusiv de către ficat, care este locul principal al sintezei
colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ
134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile de
metabolizare in vitro utilizând hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab
pentru metabolizarea bazată pe citocromul P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19,
3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai redusă. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ
decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este
responsabilă de mai mult de 90% din inhibiţia HMG-CoA reductazei.
Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată prin materiile
fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină.
Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la
doze mai mari. Clearance-ul plasmatic în medie geometrică este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient
de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a
rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru
eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Linearitate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări
ale parametrilor farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple.
16
Grupe speciale de pacienţi:
Vârsta şi sexul: La adulți, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă este similară sau chiar mai mica decât cea raportată la pacienții adulți cu dislipidemie
(vezi mai jos “Copii și adolescenți”).
Rasa: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă
caucaziană; Subiecţii asiatici (indieni) au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max
medii. O analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe de farmacocinetică clinic
semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Disfunctie renală: În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi cu stadii diferite de insuficienţă renală,
boală renală uşoară până la moderată nu a avut nici o influenţă asupra concentraţiei plasmatice a
rosuvastatinei sau a metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance
creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori
a concentraţiei metabolitului N-demetil comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru la subiecţi care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari
comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Disfunctie hepatică: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de afectare hepatică nu s-au
înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh ≤ 7.
Totuşi, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel
puţin 2 ori, comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă cu subiecţi
cu scoruri Child-Pugh peste 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina,
implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.
Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a
expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se
cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienţi) au demonstrat că expunerea la copii şi
adolescenţi este comparabilă sau mai mică decât cea la adulţi. Expunerea la rosuvastatină a fost
previzibilă în ceea ce priveşte doza şi timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice
pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile
clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost
următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la ş
oareci, şobolani s-au observat modificări
histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-
o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai
mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe şi la câini.
La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost
evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor, observate la
doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de
expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
17
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 102
Lactoză monohidrat
Crospovidonă (Tip B)
Hidroxipropilceluloză
Carbonat acid de sodiu
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan
Triacetin
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere:
Rosuvastatină Ratiopharm 10, 20 mg comprimate filmate
3 ani
Flacoane din PEID:
Rosuvastatină Ratiopharm 10, 20 mg comprimate filmate
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al sau PVC-PVDC/Al:
7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate
Flacon din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă şi desicant:
30, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ratiopharm GmbH
18
Graf-Arco-Str.3
89079 Ulm, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI (LOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
8414/2015/01-30
8415/2015/01-30
9. DATA AUTORIZĂRII/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
noiembrie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Ratiopharm 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Ratiopharm 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 95 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 190 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Rosuvastatină Ratiopharm 10 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de
culoare roz, marcate pe o faţă cu o linie mediană, diametru: 7 mm.
Rosuvastatină Ratiopharm 20 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de
culoare roz, marcate pe o faţă cu o linie mediană, diametru: 9 mm.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al
regimului alimentar atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de
exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al regimului alimentar şi la alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii despre care se cunoaşte că prezintă
factori de risc pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct.5.1), ca adjuvant pentru corectarea
altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie instruit să urmeze un regim alimentar standard
hipolipemiant, care trebuie continuat pe toată durata tratamentului. Doza trebuie individualizată în
funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, utilizând recomandările prezentate.
Rosuvastatina 10, 20 mg comprimate filmate, se administrează în orice moment al zilei, cu sau fără
alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza de iniţiere recomandată este de 5 mg sau 10 mg oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au
urmat niciodată un tratament cu statine, cât şi la pacienţii care sunt trecuţi la un tratament cu un alt
inhibitor de HMG-CoA reductază. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare concentraţia
individuală a colesterolului şi potenţialul risc cardiovascular, precum şi potenţialul risc de reacţii
adverse (vezi mai jos). Ajustarea ulterioară a dozei poate fi făcută după 4 săptămâni, dacă este necesar
(vezi pct. 5.1). Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse în cazul utilizării de 40 mg,
comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg
trebuie avută în vedere numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (în
special cei cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza de
20 mg şi în cazul cărora se va efectua o monitorizare periodică (vezi pct. 4.4). Se recomandă
monitorizarea de către un specialist la iniţierea dozei de 40 mg.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi
(vezi pct.5.1).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către medicii de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-IV)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială uzuală este de 5 mg
pe zi.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea administrării de
doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
La copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea administrării de
doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a
copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4).
Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul
standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu
rosuvastatină.
Experienţa administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr
mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copiii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. De aceea,
rosuvastatina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta >70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară nici o altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu disfunctie renală
3
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este 5 mg.
Doza de 40 mg este contraindicată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea
rosuvastatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată indiferent de doză (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Nu a existat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh
mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a expunerii sistemice în cazul
subiecţilor cu scor Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct.5.2). În cazul acestor pacienţi trebuie efectuată o
evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă la subiecţi cu scor Child-Pugh peste 9.
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Rasa
A fost observată creşterea expunerii sistemice la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii
de origine asiatică este recomandată administrarea unei doze de iniţiere de 5 mg. Doza de 40 mg este
contraindicată la aceşti pacienţi.
Polimorfisme genetice
Sunt cunoscute anumite tipuri de polimorfisme genetice care pot conduce la creşterea expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuţi a avea aceste tipuri specifice de polimorfisme, se
recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4). Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina reprezintă un substrat pentru numeroase proteine de transport (de exemplu, OATP1B1
şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut când rosuvastatina se administrează
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei datorită
interacţiunii cu aceste proteine de transport (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de proteaze
incluzând asocieri de ritonavir şi atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Dacă este
posibil, ar trebui să fie luate în considerare terapii alternative şi, dacă este necesar, trebuie luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În cazurile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este necesară, trebuie evaluat cu atenţie raportul
risc/beneficiu al tratamentului concomitent şi trebuie luată în considerare ajustarea dozei de
rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul
6.1.
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, inclusiv la cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
transaminazelor serice şi în cazul oricărei creşteri a transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a
normalului (LSN).
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min).
- la pacienţii cu miopatie.
- la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu ciclosporină.
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min)
- hipotiroidie
4
- antecedente heredocolaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente personale de toxicitate musculară în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor de
HMG-CoA reductază sau al unui fibrat
- abuzul de alcool etilic
- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului
- pacienţi asiatici
- tratamentul concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii cărora li se administrează doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost
observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă cu dipstick, în principal de etiologie
tubulară, cu caracter tranzitoriu sau intermitent în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că
proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau evolutivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa
raportărilor evenimentelor adverse renale grave în cazul utilizării după punerea pe piaţă este mai mare
pentru doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie luată în considerare pe parcursul
monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg.
Efecte asupra musculaturii scheletice
Efectele asupra musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, au fost
raportate în cazul pacienţilor trataţi cu rosuvastatină pentru toate dozele şi, în special, pentru doze >
20 mg. Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză la utilizarea ezetimibului în asociere cu
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. O interacţiune farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct.4.5),
de aceea, se recomandă prudenţă la asocierea acestora. Similar altor inhibitori ai HMG-CoA
reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării rosuvastatinei după punerea pe piaţă
este mai mare pentru doza de 40 mg.
Determinarea creatin-kinazei
Creatin kinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile
cauze de creştere a CK, deoarece poate determina confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă valorile
CK sunt semnificativ mai mari (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Dacă
repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN, tratamentul nu trebuie iniţiat.
Înainte de iniţierea tratamentului
Rosuvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu prudenţă la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- afecţiuni renale
- hipotiroidie
- antecedente heredo-colaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază
sau fibrat
- abuzul de alcool etilic
- vârsta > 70 ani
- situaţii în care poate apărea creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct. 4.2, 4.5
şi 5.2)
- tratamentul concomitent cu fibraţi.
În cazul unor astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu posibilele beneficii
şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valorile concentraţiilor CK
sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinate
concentraţiile CK.
5
Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSN) sau dacă
simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x
LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reiniţierea
tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei în doză minimă şi cu o
monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienţii
asimptomatici. În timpul tratamentului sau după întreruperea tratamentului cu statine, inclusiv
rosuvastatină, au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI). MNMI
este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi valori crescute ale
creatinin-kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În cadrul studiilor clinice nu au existat dovezi privind amplificarea efectelor asupra musculaturii
scheletice la un număr redus de pacienţi care au primit tratament cu rosuvastatină şi terapie
concomitentă. Totuşi, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii care au
primit alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric, inclusiv
gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazei şi antibiotice
macrolide. Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu
gemfibrozil. Beneficiul unor modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea
combinată a rosuvastatinei cu fibraţi sau niacină, trebuie luată în considerare cu prudenţă având în
vedere posibilele riscuri ale unor astfel de asocieri. Doza de 40 mg rosuvastatină este contraindicată în
cazul folosirii concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie administrată la nici un pacient cu o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie pentru apariţia insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau crize convulsive necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu rosuvastatină sau scăderea dozei.
Frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice severe (care constau în principal în creşterea
transaminazelor hepatice) după punerea pe piaţă, care este mai mare pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea de
bază trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu rosuvastatină.
Rasa
Studiile farmacocinetice indică o creştere a expunerii la pacienţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
Creşterea expunerii sistemice a rosuvastatinei a fost observată la subiecţii care primesc rosuvastatină
concomitent cu numeroşi inhibitori de proteaze în asociere cu ritonavir. Trebuie luate în considerare
atât beneficiul hipolipemiant determinat de utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de creştere a concentraţiilor plasmatice a
rosuvastatinei la iniţierea tratamentului şi la creşterea dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu
inhibitori de protează. Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu anumiti inhibitori de protează,
cu excepţia cazului în care doza de rosuvastatină este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Acid fusidic
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic, administrat sistemic sau timp de 7
zile de la încetarea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care utilizarea acidului fusidic,
administrat sistemic, este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata
6
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la
pacienţi care au primit această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat
asistenţă medicală în cazul în care prezintă simtome cum sunt slăbiciune musculară, durere sau
sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic.
În situaţii excepţionale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru
tratarea infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a rosuvastatinei şi acidului fusidic
poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de
lungă durată cu anumite statine (vezi pct.4.8). Caracteristicile descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se
suspicionează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Intoleranţă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Diabet zaharat
Anumite date sugerează că statinele ca şi clasă cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de
diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie la care tratamentul clasic al diabetului
zaharat devine necesar. Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular de către statine
şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii
cu risc (glicemia à jeun 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m
2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa de ansamblu a cazurilor de diabet zaharat raportată a fost 2,8% cu
rosuvastatina şi 2,3% cu placebo, în special la pacienţii cu glicemie în condiţii de repaus alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină,
evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de
tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării
sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni,
creşterile concentraţiilor plasmatice ale CK >10xLSVN şi simptomele musculare apărute după
exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice
efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori ai proteinelor de transport: Rosuvastatina reprezintă un substrat pentru anumite proteine
de transport, inclusiv pentru transportorul OATP1B1 implicat în recaptarea hepatică şi pentru
transportatorul BCRP implicat în eflux. Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu inhibitori ai
acestor proteine de transport poate conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi
la un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5 Tabelul 1).
Ciclosporina: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi
7
Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care utilizează concomitent ciclosporină (vezi
pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de protează: Cu toate că mecanismul exact de interacţiune este necunoscut, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează poate determina o creştere semnificativă a expunerii la
rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă
la voluntari sănătoşi a 10 mg rosuvastatină şi a unei asocieri a doi inhibitori de protează (300 mg
atazanavir / 100 mg ritonavir) a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC a
rosuvastatinei, respectiv cu o creştere de şapte ori a C
max. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi a
unor asocieri de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după evaluarea atentă a reducerii
dozei de rosuvastatină pe baza creşterii aşteptate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5
Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o creştere a 2 ori mai mare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozil, fenofibrat, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc
riscul de miopatie în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil
deoarece aceştia pot determina miopatie şi în administrarea în monoterapie. Doza de 40 mg este
contraindicată în situaţiile administrării concomitente cu un fibrat (vezi punctele 4.3 şi 4.4). De
asemenea, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu doză de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de
1,2 ori a ASC a rosuvastatinei la subiecţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Totuşi, nu poate fi
exclusă o interacţiune farmacodinamică în ceea ce priveşte reacţiile adverse, între rosuvastatină şi
ezetimib (vezi pct.4.4).
Antiacid: Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o scădere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicina: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC (0-t) şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea mobilităţii intestinale induse de eritromicină.
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea
concomitentă a acidului fusidic, administrat sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă
este farmacodinamică, farmacocinetică sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri
(inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienţi care au primit această combinaţie.
Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, administrat sistemic, tratamentul cu rosuvastatină
trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo au arătat faptul că rosuvastatina
nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni rezultate din
metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între
rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi
CYP3A4).
Interacţiuni care solicită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Atunci când este
necesară administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu alte medicamente cunoscute pentru creşterea
expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu o doză de
rosuvastatină de 5 mg o dată pe zi, în cazul în care creşterea preconizată a expunerii (ASC) este de
8
aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza maximă zilnică de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât
expunerea preconizată la rosuvastatină să nu depăşească expunerea obţinută cu o doză zilnică de 40
mg rosuvastatină, administrată fără să interacţioneze cu alte medicamente, de exemplu, o doză de 20
mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg rosuvastatină în asociere cu
atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori).
Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate
Medicament administrat concomitent
şi regimul de dozare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC
*
pentru rosuvastatină
Ciclosporină 75 mg de două ori pe zi
până la 200 mg de două ori pe zi, timp
de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10
zile de 7,1 ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile
10 mg, doză unică
de 2,8 ori
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 2,1 ori
Clopidogrel 300 mg doza de încărcare,
apoi 75 mg pe zi 20 mg, doză unică
de 2 ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică
de 1,6 ori
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 1,5 ori
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă. de 1,4 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică
** de 1,4 ori
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14
zile 20 mg o dată pe zi, timp de 14
zile
** de 1,2 ori
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică
Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, 7 zile
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp
de 5 zile 10 mg, doză unică
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp
de 7 zile 10 mg, 7 zile
Rifampină 450 mg o dată pe zi, timp de
7 zile 20 mg, doză unică
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
11 zile 80 mg, doză unică
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică 20%
Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de
14 zile 20 mg, doză unică 47%
9
Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate
Medicament administrat concomitent
şi regimul de dozare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC
*
pentru rosuvastatină * Datele furnizate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă
şi administrarea în monoterapie a rosuvastatinei. Datele furnizate ca modificări procentuale %
reprezintă diferenţa procentuală relativă % faţă de rosuvastatina administrată în monoterapie
Creşterea este indicată prin „↑”, nicio schimbare prin “”, scăderea prin „↓”
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul
evidenţiază cel mai semnificativ raport
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii vitaminei K: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea treptată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K
(de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (INR). Întreruperea sau scăderea treptată a dozei de rosuvastatină poate
determina scăderea INR. În aceste situaţii se recomandă monitorizarea corespunzătoare a INR.
Contraceptivele orale/tratamentul de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă
de rosuvastatină cu un contraceptiv oral a determinat o creştere a ASC pentru etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Aceste concentraţii plasmatice crescute trebuie luate în
considerare atunci când se decid dozele contraceptivelor orale. Nu există date farmacocinetice
disponibile la subiecții la care se administrează concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, un
efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a fost folosită extensiv la
femei în cadrul studiilor clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Pe baza datelor din studiile de interacţiune specifice, nu sunt aşteptate interacţiuni relevante
din punct de vedere clinic cu digoxina.
Copii şi adolescenţi:
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. Gradul de extindere a interacţiunilor la copii
şi adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deşi colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în
laptele uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este puţin probabil ca
10
rosuvastatina să influenţeze această capacitate. Atunci când sunt conduse vehicule sau sunt folosite
utilaje, trebuie luat în considerare faptul că în timpul tratamentului pot apărea ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate cu rosuvastatină sunt în general uşoare şi tranzitorii. În studii clinice
controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din cauza reacţiilor
adverse.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor obţinute din studiile clinice şi din experienţa extensivă de după punerea pe piaţă,
tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate
mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de sistem, organ, clasă (SOC).
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost clasificată după cum urmează: Frecvente ( 1/100 şi 1/10), Mai
puţin frecvente ( 1/1000 şi 1/100), Rare ( 1/10000 şi 1/1000), Foarte rare ( 1/10000), Cu
frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Cu
frecvenţă
necunoscut
ă
Tulburări
hematologice şi
lim
fatice Trombocitopeni
e
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitat
e, inclusiv
angioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderea
memoriei Neuropatie
periferică
Tulburări
ale somnului
(incluzând
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală Pancreatită Diaree
Tulburări
hepato-biliare Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
11
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Cu
frecvenţă
necunoscut
ă
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Mialgie
Miopatie
(incluzând
miozită)
Rabdomioliză Artralgie
Miopatie
necrozantă
mediată
imun
Afecţiuni
ale
tendoanelor,
uneori
complicate
cu rupturi
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie în condiţii de repaus
alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria, detectată prin testarea cu stick-uri şi în special de etiologie tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Absenţa proteinuriei sau urme ale trecerii proteinelor în
urină la ++ sau mai mult, au fost observate la < 1% dintre pacienţi la un moment dat în timpul
tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră
de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În
majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-a
demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină, dar datele din studiile clinice arată ca
incidenţa apariţiei este scăzută.
Efecte asupra musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice, cum ar fi mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză, asociată
sau nu cu insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu
rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK sunt
crescute (> 5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
12
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, fost observată o creştere a
transaminazelor în relaţie cu doza la un număr mic de pacienţi cărora li se administrează rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4)
Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse
hepatice grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este
mai mare în cazul administrării dozei de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptomele musculare după efort
fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52
săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de
vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu
adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Trebuie monitorizate
funcţia hepatică şi valorile CK. Este improbabil ca hemodializa să prezinte beneficii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei
Codul ATC: C10A A07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză care transformă 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la suprafaţa celulară, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
13
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce valorile crescute al LDL-colesterolului, colesterolul total şi trigliceridelor şi
creşte HDL-colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte
ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total
/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 - Răspunsul în funcţie de doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi
IIb) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
Eficacitatea și siguranța clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, precum şi la grupe speciale de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate obţinute din studiile de fază III au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL-C de
aproximativ 4,8 mmol/l) în scăderea valorilor până la cele ţintă recunoscute de Societatea Europeană
de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg au atins valoarea
ţintă pentru LDL-C, recunoscută de EAS (95% interval de încredere -0.0196, -0.0093; pnesemnificativ]) pentru rosuvastatină, comparativ cu o progresie de
+0.0131 mm/an (1.12%/an [p<0.0001]) pentru placebo. Corelaţia dintre scăderea CIMT şi reducerea
riscului de evenimente cardiovasculare nu a fost demonstrată încă. Populaţia studiată în cadrul studiul
METEOR prezintă risc scăzut de boală cardiacă coronariană şi nu
reprezintă populaţia ţintă pentru
14
doza de 40 mg rosuvastatină. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu
hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (vezi pct.4.2).
În studiul JUPITER ((Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin), efectul rosuvastatinei asupra apariţiei bolilor cardio-vasculare
aterosclerotice grave a fost evaluat la 17802 bărbaţi (≥50 ani) şi femei (≥60 ani).
Participanţii la studiu au fost trataţi aleatoriu cu placebo (n=8901) sau cu rosuvastatină 20 mg o dată
pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pentru o perioadă medie de 2 ani.
În grupul tratat cu rosuvastatină, valorile colesterolului LDL au fost reduse cu 45% (p 20% (1558 subiecţi), în tratamentul cu rosuvastatină comparativ cu placebo, a existat o reducere
semnificativă a punctului final combinat de deces cardiovascular, accident vascular cerebral şi infarct
miocardic (p = 0,028). Reducerea riscului absolut asupra ratei de apariţie a evenimentului la 1000 ani-
pacient a fost de 8,8. Mortalitatea totală a rămas neschimbată în acest grup cu risc ridicat (p = 0,193).
Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc ridicat (9302 subiecţi total), cu un scor de
risc iniţial ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta peste 65 ani), în tratamentul cu
rosuvastatină comparativ cu placebo a existat o reducere semnificativă a punctului final combinat de
deces cardiovascular, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p = 0,0003). Reducerea riscului
absolut asupra ratei de apariţie a evenimentului la 1000 ani-pacient a fost de 5,1. Mortalitatea totală a
rămas neschimbată în acest grup cu risc ridicat (p = 0,076).
În studiul JUPITER au existat 6,6% dintre subiecţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii
trataţi cu placebo care au întrerupt medicaţia din studiu din cauza apariţiei unui eveniment advers. Cele
mai frecvente evenimente adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), dureri abdominale (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie
trecătoare pe piele (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse
apărute la o rată mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% rosuvastatină,
8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dorsalgii (7,6% rosuvastatină, 6,9%
placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, placebo-controlat, de 12 săptămâni (n=176, 97 de
sex masculin şi 79 de sex feminin) urmat de o fază deschisa de încă 40 săptămâni (n=173, 96 de sex
masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (în stadiu Tanner
II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă), care au primit rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg pe zi sau
placebo, timp de 12 săptămâni, după care toţi au primit rosuvastatină o dată pe zi, timp de 40
săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta între 10-13 ani şi
aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% au fost în stadii Tanner II, III, IV, şi V.
Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% ş
i 50,0% în urma tratamentului cu
rosuvastatină în doză de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru cei din grupul placebo.
La sfârşitul celor 40 săptămâni de fază deschisă, cu creşterea dozei de până la maxim 20 mg o dată pe
zi, 70 din cei 173 pacienţi (40,5%) au atins nivelul ţintă al concentraţiei LDL-colesterolului de sub 2,8
mmol/l.
După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra creşterii,
greutăţii corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu
(n=176) nu a fost conceput pentru comparaţii ale reacţiilor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au
fost incluşi 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani (88 de sex masculin şi 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toţi
15
pacienţii a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani (n=64) doza
maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic, iar la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17
ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol faţă de
valoarea iniţială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
iniţială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol faţă de valorile iniţiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares),
au fost -43% (valoarea iniţială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/dl), -45% (valoarea iniţială: 234 mg/dl,
luna 24: 124 mg/dl) şi -35% (valoarea iniţială: 241mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă
6 pâna la <10, 10 până la<14 şi respectiv14 până la <18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg şi 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
faţă de valoarea iniţială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor şi lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătăţirii răspunsurilor lipidice, fiind susţinute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, indicelui de masă corporală (BMI) sau
maturităţii sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a prezenta rezultatele
studiilor privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii şi adolescenţi, în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru
prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de
la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie: Rosuvastatina este captată exclusiv de către ficat, care este locul principal al sintezei
colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ
134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile de
metabolizare in vitro utilizând hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab
pentru metabolizarea bazată pe citocromul P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19,
3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai redusă. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ
decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este
responsabilă de mai mult de 90% din inhibiţia HMG-CoA reductazei.
Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată prin materiile
fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină.
Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la
doze mai mari. Clearance-ul plasmatic în medie geometrică este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient
de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a
rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru
eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Linearitate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări
ale parametrilor farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple.
16
Grupe speciale de pacienţi:
Vârsta şi sexul: La adulți, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă este similară sau chiar mai mica decât cea raportată la pacienții adulți cu dislipidemie
(vezi mai jos “Copii și adolescenți”).
Rasa: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă
caucaziană; Subiecţii asiatici (indieni) au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max
medii. O analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe de farmacocinetică clinic
semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Disfunctie renală: În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi cu stadii diferite de insuficienţă renală,
boală renală uşoară până la moderată nu a avut nici o influenţă asupra concentraţiei plasmatice a
rosuvastatinei sau a metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance
creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori
a concentraţiei metabolitului N-demetil comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru la subiecţi care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari
comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Disfunctie hepatică: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de afectare hepatică nu s-au
înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh ≤ 7.
Totuşi, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel
puţin 2 ori, comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă cu subiecţi
cu scoruri Child-Pugh peste 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina,
implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.
Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a
expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se
cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienţi) au demonstrat că expunerea la copii şi
adolescenţi este comparabilă sau mai mică decât cea la adulţi. Expunerea la rosuvastatină a fost
previzibilă în ceea ce priveşte doza şi timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice
pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile
clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost
următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la ş
oareci, şobolani s-au observat modificări
histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-
o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai
mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe şi la câini.
La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost
evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor, observate la
doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de
expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
17
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 102
Lactoză monohidrat
Crospovidonă (Tip B)
Hidroxipropilceluloză
Carbonat acid de sodiu
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan
Triacetin
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere:
Rosuvastatină Ratiopharm 10, 20 mg comprimate filmate
3 ani
Flacoane din PEID:
Rosuvastatină Ratiopharm 10, 20 mg comprimate filmate
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al sau PVC-PVDC/Al:
7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate
Flacon din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă şi desicant:
30, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ratiopharm GmbH
18
Graf-Arco-Str.3
89079 Ulm, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI (LOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
8414/2015/01-30
8415/2015/01-30
9. DATA AUTORIZĂRII/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
noiembrie 2016
