MONTELUKAST ALVOGEN 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Alvogen 4 mg comprimate masticabile
Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 4 mg.
Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E 951) 0,24 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Alvogen 4 mg comprimate masticabile este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, ca terapie
adăugată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat,
insuficient controlat de tratamentul cu corticosteroizi inhalatori şi la care beta-agoniştii cu durată scurtă de
acţiune administraţi „la nevoie” asigură un control clinic insuficient al astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast Alvogen 4 mg poate fi utilizat ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de
corticosteroizi inhalatori pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent uşor care
nu au avut recent crize de astm bronşic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală, şi care nu
sunt capabili să utilizeze corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.2).
Montelukast Alvogen 4 mg comprimate masticabile este, de asemenea, indicat pentru profilaxia astmului bronşic
la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, la care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de
efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La copii, acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui adult. La pacienţii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi5 ani doza recomandată este de un comprimat masticabil de 4 mg zilnic, administrat seara. În
cazul în care este administrat în relaţie cu alimentele, montelukastul trebuie administrat cu o oră înainte sau 2 ore
după masă. Nu este necesară ajustarea dozelor la această grupă de vârstă. Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor
2
masticabile de 4 mg nu au fost stabilite la copii cu vârsta sub 2 ani. Ca urmare,forma farmaceutică de
montelukast comprimate masticabile nu este recomandată la copii cu vârsta sub 2 ani.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al montelukastului asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare după o zi.
Pacienţii sunt sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast chiar dacă astmul bronşic este controlat, precum şi
în timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este similară atât la pacienţii de
sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Administrarea montelukast ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori în
astmul bronşic persistent uşor
Nu se recomandă administrarea montelukast în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat.
Administrarea montelukast ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori la copiii
cu astm bronşic persistent uşor trebuie avută în vedere numai la pacienţii care nu au avut recent crize de astm
bronşic grave care au necesitat administrarea de corticosteroiz
corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor este definit prin simptome de astm
bronşic care apar mai frecvent de o dată pe săptămână dar mai puţin de o dată pe zi, simptome nocturne care apar
mai frecvent de două ori pe lună, dar mai puţin de o dată pe săptămână, funcţie respiratorie normală între
episoade. Dacă prin continuarea tratamentului nu este obţinut un control acceptabil al astmului bronşic (de regulă
după o lună de tratament), trebuie analizată necesitatea administrării concomitente sau schimbarea tratamentului,
în mod treptat, cu un alt antiinflamator. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic în ceea ce priveşte controlul astmului
bronşic.
Tratamentul cu montelukast pentru profilaxia astmului bronşic la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani la
care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi principalul
simptom al astmului bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi inhalatori. Pacienţii trebuie
evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. Dacă nu este obţinut un răspuns terapeutic
acceptabil, trebuie avută în vedere administrarea concomitentă a unui alt medicament sau un tratament altervativ.
Tratamentul cu montelukast în relaţie cu alte tratamente ale astmului bronşic
În situaţiile în care montelukast este utilizat ca tratament adăugat la terapia cu corticosteroizi inhalatori,
tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi inhalatori (vezi pct.
4.4).
Alte concentraţii/forme farmaceutice disponibile
10 mg comprimate sunt disponibile pentru administrare la adulţi şi adolecenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
5 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani.
4 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru administrare la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie mestecate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor de
astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de urgenţă adecvate pentru acest scop. În cazul
apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de acţiune administrat
inhalator. Pacienţii trebuie să solicite cât mai repede posibil sfatul medicului curant dacă necesită mai multe
administrări decât în mod obişnuit ale beta-agonistului cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi oral poate fi redusă în cazul în
care montelukast este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate să apară eozinofilie
sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice sindromului Churg-Strauss, o afecţiune
care este frecvent tratată cu corticosteroizi administraţi sistemic. În general, dar nu întotdeauna, aceste cazuri au
fost asociate cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi administraţi oral. Posibilitatea
ca receptorii pentru leucotriene să fie asociaţi cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi exclusă, dar nici
confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi la apariţia eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor
respiratorii, apariţia complicaţiilor cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de simptome
trebuie să fie reexaminaţi, iar tratamentul reevaluat.
Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor masticabile 4 mg nu au fost stabilite la copii cu vârsta sub 2 ani.
Montelukast Alvogen 4 mg comprimate masticabile conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător
pentru persoanele cu fenilcetonurie. Trebuie avut în vedere faptul că fiecare comprimat masticabil Montelukast
Alvogen 4 mg conţine fenilalanină 0,135 mg.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat în asociere cu alte medicamente utilizate frecvent în profilaxia şi tratamentul
astmului bronşic cronic. În cadrul studiilor privind interacţiunile medicamentoase, administrarea montelukastului
în doze clinice recomandate nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii următoarelor
medicamente: teofilină, prednison, prednisolonă, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1),
terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu aproximativ
40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent fenobarbital. Deoarece montelukastul este metabolizat pe
calea izoenzimei CYP3A4, 2C8 și 2C9 este necesară prudenţă, în special la copii, atunci când montelukastul este
administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi
rifampicina.
Efecte ale montelukast asupra altor medicamente
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea, datele obţinute
dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre montelukast şi rosiglitazonă (un substrat test
reprezentantiv pentru medicamentele metabolizate în principal pe calea CYP2C8) au demonstrat că montelukast
nu inhibă CYP2C8 in vivo. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze în mod considerabil
metabolizarea medicamentelor metabolizate pe calea acestei izoenzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi
repaglinidă).
Studii in vitro au indicat că montelukast este un substrat de CYP 2C8, şi într-o măsură mai puțin semnificativă
pentru 2C 9 şi 3A4. Într-un studiu clinic de interactiune medicament-medicament, care a implicat montelukast şi
gemfibrozil (un inhibitor pentru ambele CYP 2C8 şi 2C 9) gemfibrozil a mărit expunerea sistemică la
4
montelukast de 4.4-ori. Nu este necesară ajustarea dozei de montelukast de rutină la administrarea concomitentă
cu gemfibrozil sau alți inhibitori potenţi ai CYP 2C8, dar medicul ar trebui să fie conştient de o posibilă creştere
a reacţiilor adverse.
Pe baza datelor în vitro, interacţiuni clinic importante ale medicamentelor cu inhibitori mai puțin potenți de CYP
2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Co-administrarea de montelukast cu itraconazol, un inhibitor
puternic al CYP 3A4, nu a dus la o creştere semnificativă a expunerii sistemice la montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate privind sarcinile expuse nu sugerează existenţa unei relaţii de cauzalitate între montelukast şi
malformaţii (adică malformaţii ale membrelor) care au fost rar raportate după punerea pe piaţă la nivel mondial.
Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
Alăptărea
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukast se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukast se excretă în laptele uman.
Montelukast poate fi utilizat în timpul alăptării numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, la unele persoane s-au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• 10 mg comprimate filmate la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
• 5 mg comprimate masticabile la aproximativ 1750 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani
• 4 mg comprimate masticabile la 851 de copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de medicament au fost raportate frecvent (≥ 1/100 la <1/10) în cadrul studiilor
clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo:
Aparate, sisteme şi organe Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15
ani şi peste (două studii cu
durata de 12 săptămâni;
n=795) Pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
(un studiu cu durata de 8
săptămâni; n=201) (două
studii cu durata de 56 de
săptămâni; n=615) Pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani
(un studiu cu durata de 12
săptămâni; n=461) (un
studiu cu durata de 48 de
săptămâni; n=278)
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale durere abdominală durere abdominală
Tulburări generale şi la
nivelul locului de sete
5
administrare
În cadrul studiilor clinice efectuate la un număr limitat de pacienţi, tratamentul de lungă durată, de până la 2 ani
în cazul pacienţilor adulţi şi de până la 12 luni în cazul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani, profilul de siguranţă nu s-a modificat.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast timp de cel puţin 3
luni, 338 de copii timp de 6 luni sau mai mult, şi 534 de copii timp de 12 luni sau mai mult. Nici la aceşti
pacienţi profilul de siguranţă nu s-a modificat în timpul tratamentului de lungă durată.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cursul utilizării după punerea pe piaţă:
Reacțiile adverse raportate în cursul utilizării de după punerea pe piaţă sunt listate în tabelul de mai jos după:
sistem, organ, clasă și termeni specifici ai experiențelor adverse. Categoriile de frecvență au fost estimate pe
baza unor studii clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Termeni specifici ai experiențelor
adverse Categoria de frecvență *
Infecții și infectări Infecții respiratorii superioare† Foarte frecvente
Tulburări ale sistemului limfatic si
ale sângelui Tendință de sângerare crescută Rare
Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de hipersesibilitate
incluzând anfilaxie Cu frecvență necunoscută
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rar
Tulburări psihice Vise anormale incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie, hiperactivitate
psihomotorie (incluzând
iritabilitate, neliniște, tremor) Cu frecvență necunoscută
Tulburări de atenţie, dificultăţi de
memorie Rare
Halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar (tentativă de
sinucidere) Foarte rar
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsii Cu frecvență necunoscută
Tulburări cardiace Palpitații Rare
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale Epistaxis Cu frecvență necunoscută
Sindrom Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4) Foarte rar
Tulburări gastrointestinale Diaree‡, greață‡, stare de vom㇠Frecvente
Gură uscată, dispepsie Cu frecvență necunoscută
Tulburări hepatobiliare Nivel ridicat al transaminazelor
serice (ALT, AST) Frecvente
Hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi afectare hepatică
forma mixtă). Foarte rar
Tulburări cutanate și ale țesutului
subcutanat Erupții‡ Frecvente
Echimoze, urticarie, mâncărimi Cu frecvență necunoscută
Angioedem Rare
Eritem nodos, eritem multiform Foarte rare
6
Tulburări musculo-scheletice și ale
țesutului conjunctiv Artralgie, mialgie inclusiv crampe
musculare Cu frecvență necunoscută
Tulburări generale și la nivelul
loculi de administrare Pirexie‡ Frecvente
Astenie/oboseală, stare generală de
rău, edem Cu frecvență necunoscută
*Categoria de frecvență: Definit pentru fiecare Termen al Reacțiilor Adverse după incidența în studiile clinice:
Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 până la <1/10), Cu frecvență necunoscută (≥1/1000 până la <1/100),
Rare (≥1/10000 până la <1/1000), Foarte Rare (<1/10000).
†Aceste reacții adverse, raportate ca și Foarte frecvente la pacienții care au primit montelukast, au fost de
asemenea raportate ca și Foarte frecventă la pacienții care au primit placebo în studiile clinice.
‡Aceasta reacție adversă, raportată ca și Frecventă la pacienții care au primit montelukast, a fost de asemenea
raportată ca și Frecventă la pacienții care au primit placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare ale cărui
detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. În cadrul studiilor
clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze de până la 200 mg/zi
la pacienţi adulţi timp de 22 de săptămâni, iar în cadrul studiilor de scurtă durată montelukastul a fost administrat
în doze de până la 900 mg/zi timp de aproximativ o săptămână, fără reacţii adverse consecutive cu importanţă
clinică.
Au fost raportate cazuri de supradozaj acut în experienţa de după punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor clinice
efectuate cu montelukast. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu doze de până la 1000 mg (aproximativ 61
mg/kg la un copil cu vârsta de 42 de luni ). Simptomele clinice observate şi rezultatele investigaţiilor de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi şi pacienţii adulţi. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu au existat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate care au apărut
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete,
cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale căilor
respiratorii, antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrinele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici eliberaţi din diverse celule
incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de receptorii cisteinil-
leucotrienelor (CysLT) prezenţi la om la nivelul căilor respiratorii şi determină efecte respiratorii incluzând
bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi recrutarea eozinofilelor.
7
Montelukast este o substanţă activă cu administrare orală care prezintă selectivitate crescută pentru receptorul
CysLT
1 de care se leagă cu afinitate crescută.
În cadrul studiilor clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD
4 inhalată chiar la doze de 5
mg. Bronhodilataţia a fost observată la două ore după administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de
administrarea unui beta-agonist a fost aditiv celui determinat de montelukast. Tratamentul cu montelukast a
inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a bronhoconstricţiei cauzate de expunerea la antigen. Montelukast,
comparativ cu placebo, a scăzut numărul de eozinofile din sângele periferic la copii şi adolescenţi şi pacienţi
adulţi. Într-un alt studiu clinic, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul de eozinofile de la
nivelul căilor respiratorii (măsurat în spută). La adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani,
montelukastul, comparativ cu placebo, a scăzut numărul de eozinofile în sângele periferic, îmbunătăţind astfel
controlul simptomelor astmului bronşic.
În studiile efectuate la adulţi, administrarea montelukastului în doze zilnice de 10 mg o dată pe zi a demonstrat o
îmbunătăţire semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială, 10,4% faţă de 2,7%), a
debitului expirator maximal (PEFR) măsurat înainte de prânz (AM) (modificare faţă de valoarea iniţială, 24,5
l/min faţă de 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea
iniţială, -26,1% faţă de -4,6%) comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor de astm bronşic din
timpul zilei şi nopţii, raportate de către pacienţi, a fost semnificativ superioară, comparativ cu placebo.
Studiile efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea un efect clinic aditiv efectului
corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru beclometazonă inhalatorie în asociere
cu montelukast, comparativ cu beclometazonă a VEMS: 5,43% faţă de 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%
faţă de 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată inhalator (200 micrograme de 2 ori pe zi,
administrată cu ajutorul unui dispozitiv de tip spacer), montelukastul a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid,
deşi în cursul studiului cu durata de 12 săptămâni beclometazona a determinat un efect general al tratamentului
superior (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru montelukast comparativ cu beclometazona pentru VEMS:
7,49% faţă de 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% faţă de -43,89%). Cu toate acestea, comparativ cu
beclometazona, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar (de
exemplu 50% dintre pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11%
sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au
obţinut acelaşi răspuns).
În cadrul unui studiu clinic controlat placebo, efectuat la copii cu vârste cuprinse între 2 şi 5 ani, administrarea
montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control a astmului bronşic comparativ cu placebo,
indiferent dacă se administrează sau nu terapie asociată de control (corticosteroizi administraţi inhalator/prin
nebulizare sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/prin
nicio altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia din timpul zilei
(incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi din timpul nopţii. De asemenea,
montelukast a redus utilizarea beta-agoniştilor administraţi „la nevoie” şi corticosteroizilor utilizaţi ca
medicament pentru situaţii de urgenţă, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de
mai multe zile fără simptome de astm bronşic, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Efectul
terapeutic a apărut după administrarea primei doze.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a scăzut
semnificativ (p ≤ 0,001) incidenţa anuală a episoadelor de exacerbare astmatică (EE), comparativ cu placebo
(1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca ≥ 3 zile consecutiv cu simptomatologie în timpul zilei,
necesitând administrarea de medicamente beta-agoniste sau corticosteroizi (pe cale orală sau inhalatorie) sau
spitalizarea pentru astm bronşic]. Scăderea procentuală a incidenţei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95%
cuprins între 16,9 şi 44,1.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi
8
14 ani, administrarea montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu
placebo (VEMS 8,71% faţă de 4,16%, modificare faţă de valoarea iniţială; debitul expirator maximal măsurat
AM: 27,9 l/min faţă de 17,8 l/min, modificare faţă de valoarea iniţială) şi scăderea utilizării beta-agoniştilor „la
nevoie” (-11,7% faţă de +8,2%, modificare faţă de valoarea iniţială).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 14
ani cu astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei
administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce
priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului de zile fără simptome de astm bronşic (RFDs =
rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul de zile fără simptome de astm
bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului de zile fără simptome de astm bronşic,
utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între -4,7 şi
-0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de
tratament de 12 luni, atât montelukastul cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de
vedere al parametrilor secundari evaluaţi:
- VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând metoda celor mai
mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între -0,06 şi 0,02. Creşterea medie, exprimată
procentual %, faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7%
în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre modificările medii ale VEMS, exprimate procentual %,
faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă, -2,2% cu un IÎ 95% cuprins între -3,6
şi -0,7.
- Procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-agoniste a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul
tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-agoniste, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
- Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la
cabinetul medicului, o vizită la camera de gardă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu
montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%) fiind egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
- Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroizi administraţi sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost 7,3% cu un IÎ
95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată scăderea semnificativă
a bronhospasmului indus de efortul fizic (BIE) (scăderea maximă a VEMS de 22,33% în cazul montelukast,
comparativ cu 32,40% în cazul placebo; timpul până la recuperarea în limita de 5% din VEMS măsurat înainte
de efort a fost de 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest ef
ect s-a menţinut pe toată durata de 12 săptămâni
a studiului. Scăderea BIE a fost, de asemenea, demonstrată în cadrul unui studiu clinic cu durată scurtă, efectuat
la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 14 ani (scăderea maximă a VEMS 18,27% faţă de 26,11%;
timpul până la recuperarea în limita de 5% din VEMS măsurat înainte de efort 17,76 min faţă de 27,98 min). În
ambele studii clinice efectul a fost demonstrat la sfârşitul intervalului, în cadrul unei scheme de administrare cu
doză unică.
La pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid acetilsalicilic cărora li se administrează concomitent tratament cu
corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat
îmbunătăţirea semnificativă a controlului simptomelor astmului bronşic (modificare medie faţă de valoarea
iniţială a VEMS de 8,55% faţă de -1,74% şi reducerea cantităţii totale de beta-agonişti utilizaţi – modificare faţă
de valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
9
Absorbţie
Montelukastul este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatele filmate de 10 mg, valoarea
medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrarea în condiţii de
repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 64%. Biodisponibilitatea
după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de o masă standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost
demonstrate în cadrul studiilor clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat independent de
orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă în două ore după administrarea în condiţii de repaus
alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 73% şi scade la 63% după o masă
standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la copii cu vârste cuprinse între 2 şi 5 ani, în condiţii de
repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Valoarea medie a Cmax este cu 66% mai mare, în
timp ce valoarea medie a C
min este mai mică, comparativ cu adulţii cărora li se administrează comprimatul de 10
mg.
Distribuţie
Montelukast se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie la starea de
echilibru este în medie de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani cărora li s-a administrat montelukast marcat
radioactiv indică o trecere minimă prin bariera hemato-encefalică. În plus, concentraţiile de substanţă marcată
radioactiv la 24 de ore după administrarea dozei au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukastul este metabolizat în proporţie crescută. În cadrul studiilor clinice în care au fost administrate doze
terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru,
atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani au indicat faptul că izoenzimele 3A4, 2A6 şi 2C9
ale citocromului P 450 sunt implicate în metabolizarea montelukastului. Rezultatele altor studii efectuate in vitro
pe microsomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, sau 2D6 ale citocromului
P450 nu sunt inhibate de concentraţiile plasmatice terapeutice de montelukast. Contribuţia metaboliţilor la
efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatical montelukastului este în medie de 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După administrarea unei
doze orale de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanţa marcată radioactiv a fost recuperată în materiile
fecale colectate timp de 5 zile, iar < 0,2% a fost recuperată în urină. Această constatare, corelată cu estimarea
biodisponibilităţii montelukastului după administrare orală, indică faptul că montelukastul şi metaboliţii săi sunt
excretaţi aproape exclusiv prin bilă.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu
au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi
pe cale biliară, nu se anticipează ca la pacienţii cu insuficienţă renală să fie necesară ajustarea dozei. Nu există
date referitoare la profilul farmacocinetic al montelukastului la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor
Child-Pugh > 9).
În cazul administrării unor doze mari de montelukast (de 20 şi de 60 de ori mai mari decât doza recomandată la
adult) a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat în cazul
administrării dozelor recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor de toxicitate efectuate la animale, au fost observate modificări uşoare ale valorilor
concentraţiilor ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor care au fost tranzitorii. Semnele de toxicitate la
animale au fost secreţie salivară crescută, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibre electrolitice.
Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de > 17 ori mai mari decât expunerea sistemică
observată în cazul administrării de doze terapeutice. La maimuţe reacţiile adverse au apărut la doze începând cu
150 mg /kg şi zi (care au determinat o expunere de 232 de ori mai mare decât expunerea sistemică observată în
cazul administrării de doze terapeutice). În studiile efectuate la animale, montelukastul nu a influenţat potenţialul
fertil sau performanţa reproductivă la expuneri sistemice de 24 de ori mai mari decât expunerea sistemică
observată în cazul administrării de doze terapeutice. În studiile privind fertilitatea efectuate la femele de şobolani
a fost observată scăderea uşoară a greutăţii puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de
69 de ori mai mare decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice). În cadrul
cută a osificării incomplete, comparativ cu animalele
de control, la expuneri sistemice de 24 de ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării
de doze terapeutice. Nu au fost observate malformaţii la şobolani. La animale s-a demonstrat că montelukastul
traversează bariera placentară şi se excretă în lapte.
Niciun deces nu a survenit după administrarea pe cale orală a unei doze unice de montelukast sodic de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), doza maximă testată.
Această doză a fost echivalentă cu o doză 25000 de ori mai mare decât doza zilnică recomandată la un om adult
(raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
S-a demonstrat că montelukastul nu este pototoxic la şoareci pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (de aproximativ 200 de ori mai mari faţă de expunerea sistemică).
În cadrul testelor in vitro şi in vivo la rozătoare, montelukastul nu a determinat nici efecte mutagene, nici
carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Aromă de cireşe compusă din:
- Maltodextrină
- Gumă arabică
- Anisaldehidă
- Benzaldehidă
- Cinamaldehidă
- Vanilină
- Heliotropină
- Răşini de ionomeri
Aspartam (E 951)
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
11
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii din carton cu blistere din PA/ALL/PVC-Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 28 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l
5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg, Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3155/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Alvogen 4 mg comprimate masticabile
Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 4 mg.
Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E 951) 0,24 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Alvogen 4 mg comprimate masticabile este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, ca terapie
adăugată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat,
insuficient controlat de tratamentul cu corticosteroizi inhalatori şi la care beta-agoniştii cu durată scurtă de
acţiune administraţi „la nevoie” asigură un control clinic insuficient al astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast Alvogen 4 mg poate fi utilizat ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de
corticosteroizi inhalatori pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent uşor care
nu au avut recent crize de astm bronşic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală, şi care nu
sunt capabili să utilizeze corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.2).
Montelukast Alvogen 4 mg comprimate masticabile este, de asemenea, indicat pentru profilaxia astmului bronşic
la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, la care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de
efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La copii, acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui adult. La pacienţii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi5 ani doza recomandată este de un comprimat masticabil de 4 mg zilnic, administrat seara. În
cazul în care este administrat în relaţie cu alimentele, montelukastul trebuie administrat cu o oră înainte sau 2 ore
după masă. Nu este necesară ajustarea dozelor la această grupă de vârstă. Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor
2
masticabile de 4 mg nu au fost stabilite la copii cu vârsta sub 2 ani. Ca urmare,forma farmaceutică de
montelukast comprimate masticabile nu este recomandată la copii cu vârsta sub 2 ani.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al montelukastului asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare după o zi.
Pacienţii sunt sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast chiar dacă astmul bronşic este controlat, precum şi
în timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este similară atât la pacienţii de
sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Administrarea montelukast ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori în
astmul bronşic persistent uşor
Nu se recomandă administrarea montelukast în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat.
Administrarea montelukast ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori la copiii
cu astm bronşic persistent uşor trebuie avută în vedere numai la pacienţii care nu au avut recent crize de astm
bronşic grave care au necesitat administrarea de corticosteroiz
corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor este definit prin simptome de astm
bronşic care apar mai frecvent de o dată pe săptămână dar mai puţin de o dată pe zi, simptome nocturne care apar
mai frecvent de două ori pe lună, dar mai puţin de o dată pe săptămână, funcţie respiratorie normală între
episoade. Dacă prin continuarea tratamentului nu este obţinut un control acceptabil al astmului bronşic (de regulă
după o lună de tratament), trebuie analizată necesitatea administrării concomitente sau schimbarea tratamentului,
în mod treptat, cu un alt antiinflamator. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic în ceea ce priveşte controlul astmului
bronşic.
Tratamentul cu montelukast pentru profilaxia astmului bronşic la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani la
care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi principalul
simptom al astmului bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi inhalatori. Pacienţii trebuie
evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. Dacă nu este obţinut un răspuns terapeutic
acceptabil, trebuie avută în vedere administrarea concomitentă a unui alt medicament sau un tratament altervativ.
Tratamentul cu montelukast în relaţie cu alte tratamente ale astmului bronşic
În situaţiile în care montelukast este utilizat ca tratament adăugat la terapia cu corticosteroizi inhalatori,
tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi inhalatori (vezi pct.
4.4).
Alte concentraţii/forme farmaceutice disponibile
10 mg comprimate sunt disponibile pentru administrare la adulţi şi adolecenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
5 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani.
4 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru administrare la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie mestecate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor de
astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de urgenţă adecvate pentru acest scop. În cazul
apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de acţiune administrat
inhalator. Pacienţii trebuie să solicite cât mai repede posibil sfatul medicului curant dacă necesită mai multe
administrări decât în mod obişnuit ale beta-agonistului cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi oral poate fi redusă în cazul în
care montelukast este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate să apară eozinofilie
sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice sindromului Churg-Strauss, o afecţiune
care este frecvent tratată cu corticosteroizi administraţi sistemic. În general, dar nu întotdeauna, aceste cazuri au
fost asociate cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi administraţi oral. Posibilitatea
ca receptorii pentru leucotriene să fie asociaţi cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi exclusă, dar nici
confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi la apariţia eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor
respiratorii, apariţia complicaţiilor cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de simptome
trebuie să fie reexaminaţi, iar tratamentul reevaluat.
Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor masticabile 4 mg nu au fost stabilite la copii cu vârsta sub 2 ani.
Montelukast Alvogen 4 mg comprimate masticabile conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător
pentru persoanele cu fenilcetonurie. Trebuie avut în vedere faptul că fiecare comprimat masticabil Montelukast
Alvogen 4 mg conţine fenilalanină 0,135 mg.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat în asociere cu alte medicamente utilizate frecvent în profilaxia şi tratamentul
astmului bronşic cronic. În cadrul studiilor privind interacţiunile medicamentoase, administrarea montelukastului
în doze clinice recomandate nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii următoarelor
medicamente: teofilină, prednison, prednisolonă, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1),
terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu aproximativ
40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent fenobarbital. Deoarece montelukastul este metabolizat pe
calea izoenzimei CYP3A4, 2C8 și 2C9 este necesară prudenţă, în special la copii, atunci când montelukastul este
administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi
rifampicina.
Efecte ale montelukast asupra altor medicamente
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea, datele obţinute
dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre montelukast şi rosiglitazonă (un substrat test
reprezentantiv pentru medicamentele metabolizate în principal pe calea CYP2C8) au demonstrat că montelukast
nu inhibă CYP2C8 in vivo. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze în mod considerabil
metabolizarea medicamentelor metabolizate pe calea acestei izoenzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi
repaglinidă).
Studii in vitro au indicat că montelukast este un substrat de CYP 2C8, şi într-o măsură mai puțin semnificativă
pentru 2C 9 şi 3A4. Într-un studiu clinic de interactiune medicament-medicament, care a implicat montelukast şi
gemfibrozil (un inhibitor pentru ambele CYP 2C8 şi 2C 9) gemfibrozil a mărit expunerea sistemică la
4
montelukast de 4.4-ori. Nu este necesară ajustarea dozei de montelukast de rutină la administrarea concomitentă
cu gemfibrozil sau alți inhibitori potenţi ai CYP 2C8, dar medicul ar trebui să fie conştient de o posibilă creştere
a reacţiilor adverse.
Pe baza datelor în vitro, interacţiuni clinic importante ale medicamentelor cu inhibitori mai puțin potenți de CYP
2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Co-administrarea de montelukast cu itraconazol, un inhibitor
puternic al CYP 3A4, nu a dus la o creştere semnificativă a expunerii sistemice la montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate privind sarcinile expuse nu sugerează existenţa unei relaţii de cauzalitate între montelukast şi
malformaţii (adică malformaţii ale membrelor) care au fost rar raportate după punerea pe piaţă la nivel mondial.
Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
Alăptărea
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukast se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukast se excretă în laptele uman.
Montelukast poate fi utilizat în timpul alăptării numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, la unele persoane s-au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• 10 mg comprimate filmate la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
• 5 mg comprimate masticabile la aproximativ 1750 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani
• 4 mg comprimate masticabile la 851 de copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de medicament au fost raportate frecvent (≥ 1/100 la <1/10) în cadrul studiilor
clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo:
Aparate, sisteme şi organe Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15
ani şi peste (două studii cu
durata de 12 săptămâni;
n=795) Pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
(un studiu cu durata de 8
săptămâni; n=201) (două
studii cu durata de 56 de
săptămâni; n=615) Pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani
(un studiu cu durata de 12
săptămâni; n=461) (un
studiu cu durata de 48 de
săptămâni; n=278)
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale durere abdominală durere abdominală
Tulburări generale şi la
nivelul locului de sete
5
administrare
În cadrul studiilor clinice efectuate la un număr limitat de pacienţi, tratamentul de lungă durată, de până la 2 ani
în cazul pacienţilor adulţi şi de până la 12 luni în cazul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani, profilul de siguranţă nu s-a modificat.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast timp de cel puţin 3
luni, 338 de copii timp de 6 luni sau mai mult, şi 534 de copii timp de 12 luni sau mai mult. Nici la aceşti
pacienţi profilul de siguranţă nu s-a modificat în timpul tratamentului de lungă durată.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cursul utilizării după punerea pe piaţă:
Reacțiile adverse raportate în cursul utilizării de după punerea pe piaţă sunt listate în tabelul de mai jos după:
sistem, organ, clasă și termeni specifici ai experiențelor adverse. Categoriile de frecvență au fost estimate pe
baza unor studii clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Termeni specifici ai experiențelor
adverse Categoria de frecvență *
Infecții și infectări Infecții respiratorii superioare† Foarte frecvente
Tulburări ale sistemului limfatic si
ale sângelui Tendință de sângerare crescută Rare
Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de hipersesibilitate
incluzând anfilaxie Cu frecvență necunoscută
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rar
Tulburări psihice Vise anormale incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie, hiperactivitate
psihomotorie (incluzând
iritabilitate, neliniște, tremor) Cu frecvență necunoscută
Tulburări de atenţie, dificultăţi de
memorie Rare
Halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar (tentativă de
sinucidere) Foarte rar
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsii Cu frecvență necunoscută
Tulburări cardiace Palpitații Rare
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale Epistaxis Cu frecvență necunoscută
Sindrom Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4) Foarte rar
Tulburări gastrointestinale Diaree‡, greață‡, stare de vom㇠Frecvente
Gură uscată, dispepsie Cu frecvență necunoscută
Tulburări hepatobiliare Nivel ridicat al transaminazelor
serice (ALT, AST) Frecvente
Hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi afectare hepatică
forma mixtă). Foarte rar
Tulburări cutanate și ale țesutului
subcutanat Erupții‡ Frecvente
Echimoze, urticarie, mâncărimi Cu frecvență necunoscută
Angioedem Rare
Eritem nodos, eritem multiform Foarte rare
6
Tulburări musculo-scheletice și ale
țesutului conjunctiv Artralgie, mialgie inclusiv crampe
musculare Cu frecvență necunoscută
Tulburări generale și la nivelul
loculi de administrare Pirexie‡ Frecvente
Astenie/oboseală, stare generală de
rău, edem Cu frecvență necunoscută
*Categoria de frecvență: Definit pentru fiecare Termen al Reacțiilor Adverse după incidența în studiile clinice:
Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 până la <1/10), Cu frecvență necunoscută (≥1/1000 până la <1/100),
Rare (≥1/10000 până la <1/1000), Foarte Rare (<1/10000).
†Aceste reacții adverse, raportate ca și Foarte frecvente la pacienții care au primit montelukast, au fost de
asemenea raportate ca și Foarte frecventă la pacienții care au primit placebo în studiile clinice.
‡Aceasta reacție adversă, raportată ca și Frecventă la pacienții care au primit montelukast, a fost de asemenea
raportată ca și Frecventă la pacienții care au primit placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare ale cărui
detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. În cadrul studiilor
clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze de până la 200 mg/zi
la pacienţi adulţi timp de 22 de săptămâni, iar în cadrul studiilor de scurtă durată montelukastul a fost administrat
în doze de până la 900 mg/zi timp de aproximativ o săptămână, fără reacţii adverse consecutive cu importanţă
clinică.
Au fost raportate cazuri de supradozaj acut în experienţa de după punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor clinice
efectuate cu montelukast. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu doze de până la 1000 mg (aproximativ 61
mg/kg la un copil cu vârsta de 42 de luni ). Simptomele clinice observate şi rezultatele investigaţiilor de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi şi pacienţii adulţi. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu au existat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate care au apărut
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete,
cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale căilor
respiratorii, antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrinele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici eliberaţi din diverse celule
incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de receptorii cisteinil-
leucotrienelor (CysLT) prezenţi la om la nivelul căilor respiratorii şi determină efecte respiratorii incluzând
bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi recrutarea eozinofilelor.
7
Montelukast este o substanţă activă cu administrare orală care prezintă selectivitate crescută pentru receptorul
CysLT
1 de care se leagă cu afinitate crescută.
În cadrul studiilor clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD
4 inhalată chiar la doze de 5
mg. Bronhodilataţia a fost observată la două ore după administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de
administrarea unui beta-agonist a fost aditiv celui determinat de montelukast. Tratamentul cu montelukast a
inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a bronhoconstricţiei cauzate de expunerea la antigen. Montelukast,
comparativ cu placebo, a scăzut numărul de eozinofile din sângele periferic la copii şi adolescenţi şi pacienţi
adulţi. Într-un alt studiu clinic, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul de eozinofile de la
nivelul căilor respiratorii (măsurat în spută). La adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani,
montelukastul, comparativ cu placebo, a scăzut numărul de eozinofile în sângele periferic, îmbunătăţind astfel
controlul simptomelor astmului bronşic.
În studiile efectuate la adulţi, administrarea montelukastului în doze zilnice de 10 mg o dată pe zi a demonstrat o
îmbunătăţire semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială, 10,4% faţă de 2,7%), a
debitului expirator maximal (PEFR) măsurat înainte de prânz (AM) (modificare faţă de valoarea iniţială, 24,5
l/min faţă de 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea
iniţială, -26,1% faţă de -4,6%) comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor de astm bronşic din
timpul zilei şi nopţii, raportate de către pacienţi, a fost semnificativ superioară, comparativ cu placebo.
Studiile efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea un efect clinic aditiv efectului
corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru beclometazonă inhalatorie în asociere
cu montelukast, comparativ cu beclometazonă a VEMS: 5,43% faţă de 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%
faţă de 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată inhalator (200 micrograme de 2 ori pe zi,
administrată cu ajutorul unui dispozitiv de tip spacer), montelukastul a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid,
deşi în cursul studiului cu durata de 12 săptămâni beclometazona a determinat un efect general al tratamentului
superior (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru montelukast comparativ cu beclometazona pentru VEMS:
7,49% faţă de 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% faţă de -43,89%). Cu toate acestea, comparativ cu
beclometazona, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar (de
exemplu 50% dintre pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11%
sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au
obţinut acelaşi răspuns).
În cadrul unui studiu clinic controlat placebo, efectuat la copii cu vârste cuprinse între 2 şi 5 ani, administrarea
montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control a astmului bronşic comparativ cu placebo,
indiferent dacă se administrează sau nu terapie asociată de control (corticosteroizi administraţi inhalator/prin
nebulizare sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/prin
nicio altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia din timpul zilei
(incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi din timpul nopţii. De asemenea,
montelukast a redus utilizarea beta-agoniştilor administraţi „la nevoie” şi corticosteroizilor utilizaţi ca
medicament pentru situaţii de urgenţă, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de
mai multe zile fără simptome de astm bronşic, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Efectul
terapeutic a apărut după administrarea primei doze.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a scăzut
semnificativ (p ≤ 0,001) incidenţa anuală a episoadelor de exacerbare astmatică (EE), comparativ cu placebo
(1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca ≥ 3 zile consecutiv cu simptomatologie în timpul zilei,
necesitând administrarea de medicamente beta-agoniste sau corticosteroizi (pe cale orală sau inhalatorie) sau
spitalizarea pentru astm bronşic]. Scăderea procentuală a incidenţei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95%
cuprins între 16,9 şi 44,1.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi
8
14 ani, administrarea montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu
placebo (VEMS 8,71% faţă de 4,16%, modificare faţă de valoarea iniţială; debitul expirator maximal măsurat
AM: 27,9 l/min faţă de 17,8 l/min, modificare faţă de valoarea iniţială) şi scăderea utilizării beta-agoniştilor „la
nevoie” (-11,7% faţă de +8,2%, modificare faţă de valoarea iniţială).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 14
ani cu astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei
administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce
priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului de zile fără simptome de astm bronşic (RFDs =
rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul de zile fără simptome de astm
bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului de zile fără simptome de astm bronşic,
utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între -4,7 şi
-0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de
tratament de 12 luni, atât montelukastul cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de
vedere al parametrilor secundari evaluaţi:
- VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând metoda celor mai
mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între -0,06 şi 0,02. Creşterea medie, exprimată
procentual %, faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7%
în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre modificările medii ale VEMS, exprimate procentual %,
faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă, -2,2% cu un IÎ 95% cuprins între -3,6
şi -0,7.
- Procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-agoniste a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul
tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-agoniste, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
- Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la
cabinetul medicului, o vizită la camera de gardă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu
montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%) fiind egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
- Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroizi administraţi sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost 7,3% cu un IÎ
95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată scăderea semnificativă
a bronhospasmului indus de efortul fizic (BIE) (scăderea maximă a VEMS de 22,33% în cazul montelukast,
comparativ cu 32,40% în cazul placebo; timpul până la recuperarea în limita de 5% din VEMS măsurat înainte
de efort a fost de 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest ef
ect s-a menţinut pe toată durata de 12 săptămâni
a studiului. Scăderea BIE a fost, de asemenea, demonstrată în cadrul unui studiu clinic cu durată scurtă, efectuat
la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 14 ani (scăderea maximă a VEMS 18,27% faţă de 26,11%;
timpul până la recuperarea în limita de 5% din VEMS măsurat înainte de efort 17,76 min faţă de 27,98 min). În
ambele studii clinice efectul a fost demonstrat la sfârşitul intervalului, în cadrul unei scheme de administrare cu
doză unică.
La pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid acetilsalicilic cărora li se administrează concomitent tratament cu
corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat
îmbunătăţirea semnificativă a controlului simptomelor astmului bronşic (modificare medie faţă de valoarea
iniţială a VEMS de 8,55% faţă de -1,74% şi reducerea cantităţii totale de beta-agonişti utilizaţi – modificare faţă
de valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
9
Absorbţie
Montelukastul este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatele filmate de 10 mg, valoarea
medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrarea în condiţii de
repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 64%. Biodisponibilitatea
după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de o masă standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost
demonstrate în cadrul studiilor clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat independent de
orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă în două ore după administrarea în condiţii de repaus
alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 73% şi scade la 63% după o masă
standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la copii cu vârste cuprinse între 2 şi 5 ani, în condiţii de
repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Valoarea medie a Cmax este cu 66% mai mare, în
timp ce valoarea medie a C
min este mai mică, comparativ cu adulţii cărora li se administrează comprimatul de 10
mg.
Distribuţie
Montelukast se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie la starea de
echilibru este în medie de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani cărora li s-a administrat montelukast marcat
radioactiv indică o trecere minimă prin bariera hemato-encefalică. În plus, concentraţiile de substanţă marcată
radioactiv la 24 de ore după administrarea dozei au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukastul este metabolizat în proporţie crescută. În cadrul studiilor clinice în care au fost administrate doze
terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru,
atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani au indicat faptul că izoenzimele 3A4, 2A6 şi 2C9
ale citocromului P 450 sunt implicate în metabolizarea montelukastului. Rezultatele altor studii efectuate in vitro
pe microsomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, sau 2D6 ale citocromului
P450 nu sunt inhibate de concentraţiile plasmatice terapeutice de montelukast. Contribuţia metaboliţilor la
efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatical montelukastului este în medie de 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După administrarea unei
doze orale de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanţa marcată radioactiv a fost recuperată în materiile
fecale colectate timp de 5 zile, iar < 0,2% a fost recuperată în urină. Această constatare, corelată cu estimarea
biodisponibilităţii montelukastului după administrare orală, indică faptul că montelukastul şi metaboliţii săi sunt
excretaţi aproape exclusiv prin bilă.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu
au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi
pe cale biliară, nu se anticipează ca la pacienţii cu insuficienţă renală să fie necesară ajustarea dozei. Nu există
date referitoare la profilul farmacocinetic al montelukastului la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor
Child-Pugh > 9).
În cazul administrării unor doze mari de montelukast (de 20 şi de 60 de ori mai mari decât doza recomandată la
adult) a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat în cazul
administrării dozelor recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor de toxicitate efectuate la animale, au fost observate modificări uşoare ale valorilor
concentraţiilor ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor care au fost tranzitorii. Semnele de toxicitate la
animale au fost secreţie salivară crescută, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibre electrolitice.
Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de > 17 ori mai mari decât expunerea sistemică
observată în cazul administrării de doze terapeutice. La maimuţe reacţiile adverse au apărut la doze începând cu
150 mg /kg şi zi (care au determinat o expunere de 232 de ori mai mare decât expunerea sistemică observată în
cazul administrării de doze terapeutice). În studiile efectuate la animale, montelukastul nu a influenţat potenţialul
fertil sau performanţa reproductivă la expuneri sistemice de 24 de ori mai mari decât expunerea sistemică
observată în cazul administrării de doze terapeutice. În studiile privind fertilitatea efectuate la femele de şobolani
a fost observată scăderea uşoară a greutăţii puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de
69 de ori mai mare decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice). În cadrul
cută a osificării incomplete, comparativ cu animalele
de control, la expuneri sistemice de 24 de ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării
de doze terapeutice. Nu au fost observate malformaţii la şobolani. La animale s-a demonstrat că montelukastul
traversează bariera placentară şi se excretă în lapte.
Niciun deces nu a survenit după administrarea pe cale orală a unei doze unice de montelukast sodic de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), doza maximă testată.
Această doză a fost echivalentă cu o doză 25000 de ori mai mare decât doza zilnică recomandată la un om adult
(raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
S-a demonstrat că montelukastul nu este pototoxic la şoareci pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (de aproximativ 200 de ori mai mari faţă de expunerea sistemică).
În cadrul testelor in vitro şi in vivo la rozătoare, montelukastul nu a determinat nici efecte mutagene, nici
carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Aromă de cireşe compusă din:
- Maltodextrină
- Gumă arabică
- Anisaldehidă
- Benzaldehidă
- Cinamaldehidă
- Vanilină
- Heliotropină
- Răşini de ionomeri
Aspartam (E 951)
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
11
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii din carton cu blistere din PA/ALL/PVC-Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 28 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l
5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg, Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3155/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
