LOVASTATINA ARENA 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LOVASTATINĂ ARENA 20 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine lovastatină 20 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 64,50 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate rotunde, de culoare albă, cu linie mediană de rupere.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Lovastatină Arena este indicată pentru reducerea concetraţiilor crescute de colesterol total şi LDL- colesterol
la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tipurile IIa şi IIb) şi cu hiperlipidemie mixtă, atunci când
răspunsul la dieta hipolipemiantă (în grăsimi saturate) şi colesterol şi la alte tratamente nonfarmacologice nu a
determinat scăderea concentraţiilor de colesterol.
Eficacitatea terapeutică a lovastatinei la pacienţii cu hiperlipoproteinemie tip III sau la pacienţii cu
concentraţii crescute ale colesterolului total datorate concentraţiilor mari ale lipoproteinelor cu densitate
intermediară (IDL) nu a fost studiată.
Este de asemenea indicat la pacienţii adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, ca un adjuvant
al dietei pentru reducerea nivelurilor colesterolului total, al colesterolului LDL şi al apolipoproteinei B.
Prevenirea bolilor cardiovasculare
Lovastatină Arena este indicată în reducerea mortalităţii şi morbiditătii cardiovasculare la pacienţii cu şi fără
boală cardiovasculară aterosclerotică manifestă, dar cu concentraţii crescute ale colesterolului, ca parte a
strategiei tratamentului de scădere a valorilor colesterolului total şi al LDL-colesterolului până la valorile
normale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de administrarea lovastatinei, pacientului i se va institui o dietă standard hipocolesterolemică. Această
dietă trebuie continuată pe tot parcursul tratamentului cu lovastatină. Orice cauză de hipercolesterolemie
secundară trebuie exclusă înainte de iniţierea tratamentului.
Hipercolesterolemie:
Doza iniţială este, în general, de 20 mg pe zi, administrată ca doză unică, la masa de seară.
S-a demonstrat că dozele zilnice unice administrate la masa de seară sunt mai eficace decât aceeaşi doză
administrată la micul dejun, posibil deoarece sinteza colesterolului are loc în principal nocturn. Pacienţii pot fi
2
trataţi cu o doză iniţială de 10 mg lovastatină. Orice ajustări ale dozei trebuie efectuate la intervale de cel
puţin 4 săptamâni. O doză maximă de 80 mg trebuie administrată zilnic, în doză unică sau divizată în 2 doze
administrate la micul dejun sau la masa de seară. Dozele divizate în două prize par să fie mai eficace decât o
singură doză zilnică.
Doza de lovastatină trebuie redusă dacă concentraţiile plasmatice de colesterol lipoproteine cu densitate mică
(LDL-colesterol) scad sub 1,94 mmol/1, sau dacă concentraţiile serice de colesterol total scad sub 3,6 mmol/1.
Alt tratament concomitent:
Lovastatina este eficace ca monoterapie sau în asociere cu fixatori ai acizilor biliari.
La pacienţii trataţi cu ciclosporină, fibraţi sau acid nicotinic şi în acelaşi timp cu lovastatină, doza maximă
recomandată este de 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Deoarece lovastatina nu are o excreţie renală semnificativă, insuficienţa renală moderată nu necesită nici o
reducere a dozei.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), creşterea dozei de lovastatină
peste 20 mg/zi trebuie făcută cu prudenţă şi, dacă este necesar, trebuie începută cu precauţie (vezi pct. 4.4.).
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârste peste 18 ani
Nu este recomandată utilizarea lovastatinei la copii, deoarece nu au fost efectuate studiile de siguranţă şi
eficacitate.
Vârstnici:
Într-un studiu clinic controlat privind tratamentul pacienţilor din grupul cu vârsta peste 60 de ani, efectele au
părut să fie identice cu cele ale celorlalţi pacienţi, fără creşterea marcată a frecvenţei reacţiilor adverse clinice
sau de laborator.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lovastatină sau la oricare dintre excipienţi.
Boală hepatică activă sau concentraţii persistent crescute ale transaminazelor serice, inexplicabile.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu Lovastatină Arena se recomandă controlul hipercolesterolemiei prin dietă,
exerciţii fizice, scădere în greutate la pacienţii cu obezitate, tratarea afecţiuniler asociate (diabet zaharat,
hipotiroidism etc).
Miopatie/Rabdomioliză
Lovastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, produce ocazional miopatie, manifestată prin durere
musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin kinazei (CK) de 10 ori mai mari decât
limita superioară normală (LSN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei, cu sau fără insuficienţă renală acută
secundară mioglobinuriei şi foarte rar au fost raportate cazuri letale. Riscul de miopatie este crescut de
concentraţiile plasmatice ridicate ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Riscul de miopatie/rabdomioliză
este determinat de doză.
Măsurarea creatin kinazei
Creatin kinaza (CK) nu trebuie măsurată după efort intens sau în prezenţa oricărei cauze alternative plauzibilă
pentru creşterea CK, deoarece aceasta face dificilă interpretarea valorii CK. Dacă concentraţiile CK sunt
semnificativ crescute iniţial (>5 x LSN), concentraţiile trebuie remăsurate în următoarele 5-7 zile, pentru
confirmarea rezultatelor.
Înainte de începerea tratamentului
3
Toţi pacienţii care încep tratamentul cu lovastatină, sau cei a căror doză de lovastatină este crescută, trebuie
informaţi despre riscul de miopatie şi să raporteze prompt orice durere musculară neexplicabilă, sensibilitate
sau slăbiciune musculară.
Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. În scopul stabilirii
unei valori iniţiale de referinţă, concentraţia de CK trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului în
următoarele situaţii:
-vârstnici (vârsta peste 70 ani),
-insuficienţă renală,
-hipotiroidism netratat,
-antecedente personale sau familiale sau boli musculare ereditare,
-antecedente de toxicitate musculară la statină sau fibrat,
-alcoolism.
În aceste situaţii, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu beneficiul posibil şi este recomandată
monitorizarea clinică. Dacă pacientul a avut în antecedente o boală musculară la fibrat sau statină, tratamentul
membrul diferit al clasei trebuie început numai cu precauţie. Dacă concentraţiile de CK au valori iniţiale
semnificativ crescute (>5 x LSN), tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Dacă durerea musculară, slăbiciunea sau crampele musculare apar în timpul tratamentului pacientului cu
lovastatină, concentraţiile de CK ale acestuia trebuie măsurate. Dacă în absenţa unui efort intens aceste
concentraţii sunt semnificativ crescute (>5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele musculare
sunt severe şi produc discomfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt < 5 x LSN, întreruperea
tratamentului trebuie avută în vedere.
Dacă simptomele dispar şi concentraţiile de CK revin la normal, reintroducerea apoi a statinei sau
introducerea unei statine alternative se va face cu cea mai mică doză şi cu supravegherea atentă a pacientului.
Tratamentul cu lovastatină trebuie întrerupt temporar cu câteva zile înaintea unei intervenţii chirurgicale şi în
cazul în care survine orice stare medicală majoră sau chirurgicală.
Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie produs de interacţiunile medicamentoase
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a lovastatinei cu
inhibitorii CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină,
inhibitori ai proteazei HIV, nefazodonă), cât şi de gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este de asemenea crescut de utilizarea concomitentă a altor fibraţi, a
dozelor de niacină care scad lipemia (> 1g/zi) sau de utilizarea concomitentă a amiodaronei sau a
verapamilului cu doze crescute de lovastatină (vezi pct. 4.5).
Prin urmare, referitor la inhibitorii CYP3A4, utilizarea lovastatinei concomitent cu itraconazol, ketoconazol,
inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau
telitromicină nu poate fi evitat, tratamentul cu lovastatină trebuie suspendat în cursul tratamentului. Mai mult,
trebuie manifestată precauţie la asocierea lovastatinei cu unii inhibitori CYP3A4 mai puţin puternici:
ciclosporină, verapamil (vezi pct. 4.2. şi pct. 4.5). Trebuie evitată administrarea lovastatinei concomitent cu
consumul sucului de grapefruit.
Doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină,
danazol, gemfibrozil, sau doze de niacină (> 1g/zi) care scad lipemia. Utilizarea asociată a lovastatinei cu
gemfibrozil trebuie evitată, în afară de cazul când beneficiile par să depăşească riscurile crescute ale acestei
asocieri medicamentoase. Beneficiile utilizării a 20 mg de lovastatină zilnic cu alţi fibraţi, niacină,
ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu grijă faţă de riscurile potenţiale ale acestor combinaţii (vezi pct.
4.2 şi pct. 4.5 ).
Utilizarea asociată a lovastatinei la doze mai mari de 40 de mg zilnic cu amiodaronă sau verapamil trebuie
evitată, în afară de cazul când beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie (vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.5).
4
Efecte hepatice
Creşterea concentraţiilor serice de transaminază (> 3 ori LSN) poate să apară la pacienţii trataţi cu lovastatină,
ele apărând în general în cursul a 3-12 luni de la începerea tratamentului.
Este recomandată efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de tratament şi periodic în timpul tratamentului
(de exemplu la 6 luni), în special la pacienţii cu boală hepatică, la pacienţii cu consum crescut de alcool etilic
şi la pacienţii trataţi cu doze zilnice de lovastatină de 40 mg sau mai mari. Dacă concentraţia plasmatică de
transaminază creşte mai mult de trei ori decât limita superioară a valorilor normale, beneficiul continuării
tratamentului cu Lovastatină Arena trebuie evaluat faţă de riscul potenţial. Dacă concentraţiile transaminazei
rămân ridicate sau chiar cresc în continuare, tratamentul trebuie întrerupt.
Ca şi în cazul altor medicamente care scad lipemia după tratamentul cu Lovastatină Arena au fost raportate
creşteri (< 3 x LSN) moderate ale transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut curând după începerea
tratamentului cu lovastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoţite de nici un simptom iar întreruperea
tratamentului nu a fost necesară.
Lovastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică. Boala hepatică activă
este o contraindicaţie pentru utilizarea Lovastatină Arena (vezi pct. 4.3 ).
Examinări oftalmologice
Posibilitatea opacifierii cristalinului datorită îmbătrânirii poate creşte fără tratamentul cu un medicament.
Rezultatele studiilor clinice pe termen lung nu indică faptul că lovastatina are un efect dăunător asupra
cristalinului la om.
Hipercolesterolemie familială homozigotică
Lovastatină Arena nu este atât de eficace comparativ cu alte statine pentru pacienţii care suferă de
hipercolesterolemie familială homozigotică rară. Aceasta poate fi datorată faptului că aceşti pacienţi nu au
receptori LDL funcţionali. Lovastatină Arena pare mai mult decât uzual să crească concentraţiile
transaminazei serice la aceşti pacienţi homozigotici.
Hipertrigliceridemie
Lovastatină Arena scade concentraţia trigliceridelor doar moderat şi, de aceea, utilizarea sa nu este indicată în
cazurile în care hipertrigliceridemia este principala indicaţie terapeutică (în hiperlipidemia tip I, IV şi V).
Comprimatele de lovastatină conţin lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficienţa de lactază Lapp sau malabsorbţia glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamente care scad lipemia care pot produce miopatie când sunt administrate ca
monoterapie
Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliza, este crescut în timpul administrării concomitente cu gemfibrozil,
fibraţi şi niacină (acid nicotinic) (> 1g/zi).
Interacţiuni farmacocinetice
Efecte ale altor medicamente asupra lovastatinei
Interacţiuni ce implică CYP3A4
Lovastatina este un substrat al citocromului P450 3A4, dar nu are efect inhibitor asupra HMG-CoA
reductazei, de aceea nu pare să afecteze concentraţiile plasmatice ale altor medicamente metabolizate de
CYP3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul miopatiei şi rabdomiolizei, prin creşterea
5
concentraţiei plasmatice de HMG-CoA reductază cu activitate inhibitorie în timpul tratamentului cu
lovastatină. Asemenea inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină,
inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă.
De aceea, asocierea cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină; claritromicină,
telitromicină şi nefazodonă este contraindicată. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină,
claritromicină sau telitromicină este inevitabil, tratamentul cu lovastatină trebuie suspendat în cursul
tratamentului. Trebuie manifestată precauţie la asocierea lovastatinei cu unii inhibitori CYP3A4 mai puţin
puternici: ciclosporină, verapamil (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5.).
Ciclosporina
Riscul miopatiei/rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a ciclosporinei, în special cu doze
mari de lovastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). De aceea, doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe
zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Deşi mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina
creşte ASC a lovastatinei acid, probabil datorită în parte inhibiţiei CYP3A4.
Danazol
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă a danazolului cu doze mari de
lovastatină (vezi pct. 4.4 ).
Amiodaronă şi verapamil
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de amiodaronă şi
verapamil cu doze mari de inhibitori înrudiţi ai HMG-CoA reductazei (vezi pct. 4.4). De aceea, doza
de lovastatină nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă sau
verapamil, în afara de cazul când beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie şi
rabdomioliză.
Sucul de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Ingerarea concomitentă a unor cantităţi mari (peste 1 litru pe
zi) de suc de grapefruit şi lovastatină au scăzut semnificativ activitatea inhibitorie a HMG-CoA în plasmă. De
aceea, trebuie evitată consumarea sucului de grapefruit în timpul tratamentului cu lovastatină.
Anticoagulante orale
Atunci când lovastatina şi derivaţii de cumarină sunt utilizaţi concomitent, timpul de protrombină poate fi
prelungit la unii pacienţi. La pacienţii cu tratament anticoagulant, timpul de protrombină trebuie determinat
înainte de începerea lovastatinei şi suficient de frecvent în timpul tratamentului iniţial, pentru a fi sigur că nu
are loc o alterare semnificativă a timpului de protrombină. Imediat ce timpul de protrombină stabil a fost
documentat, el poate fi determinat la intervalele recomandate uzual pentru pacienţii trataţi cu terapie
cumarinică. Dacă doza de lovastatină este schimbată sau întreruptă, aceeaşi procedură trebuie să fie repetată.
Tratamentul cu lovastatină nu a fost asociat cu sângerări sau alte schimbări ale timpului de protrombină la
pacienţii care nu sunt trataţi cu anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Lovastatină Arena este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Siguranţa la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu lovastatină la
femeile gravide. Rareori au fost primite rapoarte privind anomaliile congenitale după expunerea intrauterină.
Oricum, într-o analiză prospectivă a 200 de sarcini expuse în timpul primului trimestru la lovastatină sau la un
alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea
observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient statistic pentru excluderea din
incidenţa de fond a incidenţei de 2,5 ori sau mai mare a anomaliilor congenitale.
Deşi nu există nici o dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la fătul pacientelor tratate cu lovastatină sau
cu alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul
mamei cu lovastatină poate reduce concentraţiile fătului de mevalonat, care este un precursor în biosinteza
6
colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea în timpul sarcinii a
medicamentelor care scad lipemia trebuie să aibă un mic impact asupra riscului pe termen lung asociat cu
hipercolesterolemia primară. Din aceste motive, Lovastatină Arena nu trebuie utilizată la femeile gravide, care
încearcă să devină gravide sau suspectate a fi gravide.
Tratamentul cu Lovastatină Arena va fi suspendat pe durata sarcinii sau până s-a stabilit că femeia nu este
gravidă (vezi pct. 4.3 ).
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă lovastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse severe, femeile tratate
cu Lovastatină Arena trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lovastatina nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conducere vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sunt prezentate frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau
a utilizării post-autorizare, pe baza proporţiei incidenţei din studiile clinice mari, pe termen lung, controlate cu
placebo.
Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(> 1/10), frecvente (> 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10000, < 1/1000), sau
foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţii adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Rare: anorexie
Tulburări ale sistemului nervos:
Rare: cefalee, parestezie, ameţeală, neuropatie periferică, disgeuzie, insomnie, anxietate, tulburări ale
somnului.
Tulburări oculare
Rare: vedere înceţoşată, diplopie.
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: constipaţie, dispepsie
Rare: durere abdominală, flatulenţă, diaree, greaţă, vărsături, uscăciunea gurii
Tulburări hepato-biliare
Rare: hepatită/icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: prurit
Rare: alopecie, urticarie, eritem multiform, incluzând sindromul Steven Johnson şi necroliză epidermică
toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie, rabdomioliză, mialgie, crampe musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
Un sindrom aparent de hipersensibilitate s-a raportat rareori, care a inclus unele din următoarele trăsături:
7
anafilaxie, angioedem, sindrom similar lupusului eritematos, polimialgie reumatică, vasculită,
trombocitopenie, leucopenie, euzinofilie, anemie hemolitică, anticorpi nucleari pozitiv, ESR crescut, artrită şi
artralgie, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febră, înroşire, dispnee şi stare de rău indefinit.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşteri ale transaminazelor serice (> 3 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Rare: alte anomalii ale testelor funcţiei hepatice, incluzând creşteri ale fosfatazei alcaline şi ale
bilirubinei; creşteri ale concentraţiilor serice de CK (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Nu poate fi recomandat nici un tratament specific până când nu se va obţine o experienţă cu supradozajul
lovastatinei. Trebuie adoptate măsurile normale şi monitorizarea funcţiei hepatice.
Capacitatea lovastatinei şi a metaboliţilor săi pentru dializă nu este încă cunoscută.
La cinci voluntari sănătoşi li s-a administrat până la 200 mg lovastatină, ca o doză unică, fără reacţii adverse
semnificative clinic. Au fost raportate cazuri izolate de supradozare accidentală. Nici unul dintre pacienţii nu a
avut simptome specifice şi toţi şi-au revenit fără sechele. Cea mai mare doză a fost 5-6 g.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipertrigliceridemiante, inhibitori ai
CoA-REDUCTAZEI, codul ATC: C10AA02
Lovastatina, o lactonă inactivă, este hidrolizată la forma corespunzătoare hidroxiacid după administrare orală.
Acest acid inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductaza, o enzimă care catalizează
etapa primară şi limitativă a biosintezei colesterolului. În studiile clinice, lovastatina a redus concentraţiile
plasmatice de colesterol total, de LDL-colesterol şi de VLDL-colesterol (lipoproteină cu densitate mică şi
lipoproteină cu densitate foarte mică).
Lovastatina a determinat de asemenea o creştere moderată a HDL-colesterol (lipoproteină cu densitate mare)
şi reducerea trigliceridelor plasmatice.
Forma activă a lovastatinei este un inhibitor specific al HMG-CoA reductazei, enzima care catalizează
conversia HMG-CoA reductazei în mevalonat.
Deoarece conversia HMG-CoA reductazei în mevalonat este o etapă primară a biosintezei colesterolului, se
crede că tratamentul cu lovastatină nu determină acumularea unor steroli toxici.
Mai mult, însăşi HMG-CoA reductaza este rapid convertită în acetil-CoA, care este parte a multor procese de
biosinteză în organism.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lovastatina este o lactonă rapid hidrolizată in vivo în forma corespunzătoare β - hidroxiacid, un inhibitor
potent de HMG – CoA reductază.
După administrarea orală de lovastatină marcată cu C14, 10% din doză a fost excretată în urină şi 83% în
fecale. Proporţia excretată în fecale, reprezentând echivalentul medicamentului absorbit excretat în bilă,
apreciat prin radioactivitate (lovastatina şi metaboliti C14), atinge un maxim la 2 ore şi scade rapid la
aproximavix 10% din valoarea maximă la 24 ore după administrare. Absorbţia lovastatinei estimată relativ la
o doza intravenoasă de referinţă a fost de aproximativ 30% din doza orală la fiecare dintre cele 4 specii de
animale testate. În studiile la animale, după administrare orală, lovastatina a avut o selectivitate mare pentru
ficat, unde a atins concentraţii substanţial mai mari decât în alte ţesuturi. Lovastatina prezintă fenomen
extensiv de prim pasaj hepatic, principalul său loc de acţiune, cu excreţia ulterioară a metaboliţilor săi în bilă.
8
Ca o consecinţă a extracţiei hepatice extensive a lovastatinei, disponibilitatea medicamentului în circulaţia
generală este mică şi variabilă. Într-un studiu la 4 pacienţi hipercolesterolemici care au primit o singură doză,
s-a estimat că mai puţin de 5% din doza orală de lovastatina a ajuns în circulatia generală ca inhibitor activ.
După administrarea comprimatelor de lovastatina, coeficientul de variaţie, calculat ca medie a variaţiilor
individuale, a fost de aproximativ 40% din AUC a activitătii inhibitorii totale în circulaţia generală.
Atât lovastatina cât şi metabolitul său β-hidroxiacid sunt legaţi de proteinele plasmatice umane în proporţie
mare (>95%). Studiile la animale au arătat că lovastatina traversează bariera hematoencefalică şi placentară.
Principalii metaboliţi activi prezenţi în plasma umană sunt β-hidroxiacidul lovastatinei şi derivatul său 6’-
hidroxi şi doi metaboliţi suplimentari. Concentraţiile plasmatice maxime, atât ale inhibitorilor activi cât şi
ale celor totali, au fost atinse în 2-4 ore de la administrare. În timp ce dozele terapeutice recomandate sunt
între 20 şi 80 mg/zi, linearitatea activităţii inhibitorii în circulatia generală a fost stabilită printr-un studiu ce a
utilizat o singură doză de lovastatina de 60-120 mg. Cu doza zilnică unică, concentraţiile plasmatice ale
inhibitorilor totali au atins un nivel constant între a doua şi a treia zi de tratament. Atunci când
lovastatina a fost administrată pe stomacul gol, concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor totali au fost în
medie de două treimi faţă de cele observate în cazul administrării lovastatinei după o masă test standard.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei de 10-30 ml/min), concentraţia plasmatică a
inhibitorilor totali după o singură doză de lovastatină a fost de aproximativ două ori mai mare decât cea
obţinută la voluntarii sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea repetată a lovastatinei în doze mari a avut efecte toxice la diferite specii de animale, care au
fost atribuite unei acţiuni farmacologice excesive. Principalele organe ţintă au fost ficatul şi SNC. In studiile
la câini, după administrarea lovastatinei în doze mari a apărut cataracta; oricum, pe baza concentraţiilor ASC,
pare să fie o margine de siguranţă suficient de mare în legătură cu doza terapeutică la om.
În studii toxicologice genetice in vitro şi in vivo, nu s-a obţinut dovada potenţialului genotoxic.
O incidenţă crescută a tumorilor s-a observat după administrarea lovastatinei în studiile pe termen lung
efectuate la şoarece şi şobolan, pentru detectarea potenţialului tumorigen.
Specii Expunere relativă (prin comparaţie
cu doza terapeutică la om) pe baza
concentraţiilor ASC
Tumori observate
Şobolan 2-7 Carcinoame hepatocelulare
Şoarece 1-2 Papiloame în epiteliul scuamos (non-
glandular) al mucoasei gastrice*
Şoarece 3-4 Carcinoame hepatocelulare şi adenoame
Şoarece 4 Adenoame pulmonare
* La om mucoasa gastrică constă exclusiv din epiteliu glandular.
Semnificaţia acestor rezultate pentru tratamentul pe termen lung la om nu este clară încă.
În studiile toxicologice privind reproducerea, după administrarea dozelor mari (800 mg/kg/zi) la şobolani şi
şoareci au apărut la fetuşi malformaţii scheletale. La iepuri, cu doze de până la 15 mg/kg/zi nu au fost
observate malformaţiii la puii născuţi.
Fertilitatea a fost afectată la câini, cu doze de la 20 mg/kg/zi, dar studiile privind fertilitatea efectuate la
şobolani s-au dovedit negative.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
9
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Butilhidroxianisol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC / Al a 10 comprimate
Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC / Al a 20 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC / Al a 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC / Al a 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC / Al a 20 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate
Cutie cu 7 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC / Al a 20 comprimate
Cutie cu 8 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C ARENA GROUP S.A
Str. Ştefan Mihăileanu, Nr. 31, Etaj 1, Ap. 1,
Sector 2, cod 024022, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7295/2006/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Martie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LOVASTATINĂ ARENA 20 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine lovastatină 20 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 64,50 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate rotunde, de culoare albă, cu linie mediană de rupere.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Lovastatină Arena este indicată pentru reducerea concetraţiilor crescute de colesterol total şi LDL- colesterol
la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tipurile IIa şi IIb) şi cu hiperlipidemie mixtă, atunci când
răspunsul la dieta hipolipemiantă (în grăsimi saturate) şi colesterol şi la alte tratamente nonfarmacologice nu a
determinat scăderea concentraţiilor de colesterol.
Eficacitatea terapeutică a lovastatinei la pacienţii cu hiperlipoproteinemie tip III sau la pacienţii cu
concentraţii crescute ale colesterolului total datorate concentraţiilor mari ale lipoproteinelor cu densitate
intermediară (IDL) nu a fost studiată.
Este de asemenea indicat la pacienţii adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, ca un adjuvant
al dietei pentru reducerea nivelurilor colesterolului total, al colesterolului LDL şi al apolipoproteinei B.
Prevenirea bolilor cardiovasculare
Lovastatină Arena este indicată în reducerea mortalităţii şi morbiditătii cardiovasculare la pacienţii cu şi fără
boală cardiovasculară aterosclerotică manifestă, dar cu concentraţii crescute ale colesterolului, ca parte a
strategiei tratamentului de scădere a valorilor colesterolului total şi al LDL-colesterolului până la valorile
normale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de administrarea lovastatinei, pacientului i se va institui o dietă standard hipocolesterolemică. Această
dietă trebuie continuată pe tot parcursul tratamentului cu lovastatină. Orice cauză de hipercolesterolemie
secundară trebuie exclusă înainte de iniţierea tratamentului.
Hipercolesterolemie:
Doza iniţială este, în general, de 20 mg pe zi, administrată ca doză unică, la masa de seară.
S-a demonstrat că dozele zilnice unice administrate la masa de seară sunt mai eficace decât aceeaşi doză
administrată la micul dejun, posibil deoarece sinteza colesterolului are loc în principal nocturn. Pacienţii pot fi
2
trataţi cu o doză iniţială de 10 mg lovastatină. Orice ajustări ale dozei trebuie efectuate la intervale de cel
puţin 4 săptamâni. O doză maximă de 80 mg trebuie administrată zilnic, în doză unică sau divizată în 2 doze
administrate la micul dejun sau la masa de seară. Dozele divizate în două prize par să fie mai eficace decât o
singură doză zilnică.
Doza de lovastatină trebuie redusă dacă concentraţiile plasmatice de colesterol lipoproteine cu densitate mică
(LDL-colesterol) scad sub 1,94 mmol/1, sau dacă concentraţiile serice de colesterol total scad sub 3,6 mmol/1.
Alt tratament concomitent:
Lovastatina este eficace ca monoterapie sau în asociere cu fixatori ai acizilor biliari.
La pacienţii trataţi cu ciclosporină, fibraţi sau acid nicotinic şi în acelaşi timp cu lovastatină, doza maximă
recomandată este de 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Deoarece lovastatina nu are o excreţie renală semnificativă, insuficienţa renală moderată nu necesită nici o
reducere a dozei.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), creşterea dozei de lovastatină
peste 20 mg/zi trebuie făcută cu prudenţă şi, dacă este necesar, trebuie începută cu precauţie (vezi pct. 4.4.).
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârste peste 18 ani
Nu este recomandată utilizarea lovastatinei la copii, deoarece nu au fost efectuate studiile de siguranţă şi
eficacitate.
Vârstnici:
Într-un studiu clinic controlat privind tratamentul pacienţilor din grupul cu vârsta peste 60 de ani, efectele au
părut să fie identice cu cele ale celorlalţi pacienţi, fără creşterea marcată a frecvenţei reacţiilor adverse clinice
sau de laborator.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lovastatină sau la oricare dintre excipienţi.
Boală hepatică activă sau concentraţii persistent crescute ale transaminazelor serice, inexplicabile.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu Lovastatină Arena se recomandă controlul hipercolesterolemiei prin dietă,
exerciţii fizice, scădere în greutate la pacienţii cu obezitate, tratarea afecţiuniler asociate (diabet zaharat,
hipotiroidism etc).
Miopatie/Rabdomioliză
Lovastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, produce ocazional miopatie, manifestată prin durere
musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin kinazei (CK) de 10 ori mai mari decât
limita superioară normală (LSN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei, cu sau fără insuficienţă renală acută
secundară mioglobinuriei şi foarte rar au fost raportate cazuri letale. Riscul de miopatie este crescut de
concentraţiile plasmatice ridicate ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Riscul de miopatie/rabdomioliză
este determinat de doză.
Măsurarea creatin kinazei
Creatin kinaza (CK) nu trebuie măsurată după efort intens sau în prezenţa oricărei cauze alternative plauzibilă
pentru creşterea CK, deoarece aceasta face dificilă interpretarea valorii CK. Dacă concentraţiile CK sunt
semnificativ crescute iniţial (>5 x LSN), concentraţiile trebuie remăsurate în următoarele 5-7 zile, pentru
confirmarea rezultatelor.
Înainte de începerea tratamentului
3
Toţi pacienţii care încep tratamentul cu lovastatină, sau cei a căror doză de lovastatină este crescută, trebuie
informaţi despre riscul de miopatie şi să raporteze prompt orice durere musculară neexplicabilă, sensibilitate
sau slăbiciune musculară.
Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. În scopul stabilirii
unei valori iniţiale de referinţă, concentraţia de CK trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului în
următoarele situaţii:
-vârstnici (vârsta peste 70 ani),
-insuficienţă renală,
-hipotiroidism netratat,
-antecedente personale sau familiale sau boli musculare ereditare,
-antecedente de toxicitate musculară la statină sau fibrat,
-alcoolism.
În aceste situaţii, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu beneficiul posibil şi este recomandată
monitorizarea clinică. Dacă pacientul a avut în antecedente o boală musculară la fibrat sau statină, tratamentul
membrul diferit al clasei trebuie început numai cu precauţie. Dacă concentraţiile de CK au valori iniţiale
semnificativ crescute (>5 x LSN), tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Dacă durerea musculară, slăbiciunea sau crampele musculare apar în timpul tratamentului pacientului cu
lovastatină, concentraţiile de CK ale acestuia trebuie măsurate. Dacă în absenţa unui efort intens aceste
concentraţii sunt semnificativ crescute (>5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele musculare
sunt severe şi produc discomfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt < 5 x LSN, întreruperea
tratamentului trebuie avută în vedere.
Dacă simptomele dispar şi concentraţiile de CK revin la normal, reintroducerea apoi a statinei sau
introducerea unei statine alternative se va face cu cea mai mică doză şi cu supravegherea atentă a pacientului.
Tratamentul cu lovastatină trebuie întrerupt temporar cu câteva zile înaintea unei intervenţii chirurgicale şi în
cazul în care survine orice stare medicală majoră sau chirurgicală.
Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie produs de interacţiunile medicamentoase
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a lovastatinei cu
inhibitorii CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină,
inhibitori ai proteazei HIV, nefazodonă), cât şi de gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este de asemenea crescut de utilizarea concomitentă a altor fibraţi, a
dozelor de niacină care scad lipemia (> 1g/zi) sau de utilizarea concomitentă a amiodaronei sau a
verapamilului cu doze crescute de lovastatină (vezi pct. 4.5).
Prin urmare, referitor la inhibitorii CYP3A4, utilizarea lovastatinei concomitent cu itraconazol, ketoconazol,
inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau
telitromicină nu poate fi evitat, tratamentul cu lovastatină trebuie suspendat în cursul tratamentului. Mai mult,
trebuie manifestată precauţie la asocierea lovastatinei cu unii inhibitori CYP3A4 mai puţin puternici:
ciclosporină, verapamil (vezi pct. 4.2. şi pct. 4.5). Trebuie evitată administrarea lovastatinei concomitent cu
consumul sucului de grapefruit.
Doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină,
danazol, gemfibrozil, sau doze de niacină (> 1g/zi) care scad lipemia. Utilizarea asociată a lovastatinei cu
gemfibrozil trebuie evitată, în afară de cazul când beneficiile par să depăşească riscurile crescute ale acestei
asocieri medicamentoase. Beneficiile utilizării a 20 mg de lovastatină zilnic cu alţi fibraţi, niacină,
ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu grijă faţă de riscurile potenţiale ale acestor combinaţii (vezi pct.
4.2 şi pct. 4.5 ).
Utilizarea asociată a lovastatinei la doze mai mari de 40 de mg zilnic cu amiodaronă sau verapamil trebuie
evitată, în afară de cazul când beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie (vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.5).
4
Efecte hepatice
Creşterea concentraţiilor serice de transaminază (> 3 ori LSN) poate să apară la pacienţii trataţi cu lovastatină,
ele apărând în general în cursul a 3-12 luni de la începerea tratamentului.
Este recomandată efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de tratament şi periodic în timpul tratamentului
(de exemplu la 6 luni), în special la pacienţii cu boală hepatică, la pacienţii cu consum crescut de alcool etilic
şi la pacienţii trataţi cu doze zilnice de lovastatină de 40 mg sau mai mari. Dacă concentraţia plasmatică de
transaminază creşte mai mult de trei ori decât limita superioară a valorilor normale, beneficiul continuării
tratamentului cu Lovastatină Arena trebuie evaluat faţă de riscul potenţial. Dacă concentraţiile transaminazei
rămân ridicate sau chiar cresc în continuare, tratamentul trebuie întrerupt.
Ca şi în cazul altor medicamente care scad lipemia după tratamentul cu Lovastatină Arena au fost raportate
creşteri (< 3 x LSN) moderate ale transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut curând după începerea
tratamentului cu lovastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoţite de nici un simptom iar întreruperea
tratamentului nu a fost necesară.
Lovastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică. Boala hepatică activă
este o contraindicaţie pentru utilizarea Lovastatină Arena (vezi pct. 4.3 ).
Examinări oftalmologice
Posibilitatea opacifierii cristalinului datorită îmbătrânirii poate creşte fără tratamentul cu un medicament.
Rezultatele studiilor clinice pe termen lung nu indică faptul că lovastatina are un efect dăunător asupra
cristalinului la om.
Hipercolesterolemie familială homozigotică
Lovastatină Arena nu este atât de eficace comparativ cu alte statine pentru pacienţii care suferă de
hipercolesterolemie familială homozigotică rară. Aceasta poate fi datorată faptului că aceşti pacienţi nu au
receptori LDL funcţionali. Lovastatină Arena pare mai mult decât uzual să crească concentraţiile
transaminazei serice la aceşti pacienţi homozigotici.
Hipertrigliceridemie
Lovastatină Arena scade concentraţia trigliceridelor doar moderat şi, de aceea, utilizarea sa nu este indicată în
cazurile în care hipertrigliceridemia este principala indicaţie terapeutică (în hiperlipidemia tip I, IV şi V).
Comprimatele de lovastatină conţin lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficienţa de lactază Lapp sau malabsorbţia glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamente care scad lipemia care pot produce miopatie când sunt administrate ca
monoterapie
Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliza, este crescut în timpul administrării concomitente cu gemfibrozil,
fibraţi şi niacină (acid nicotinic) (> 1g/zi).
Interacţiuni farmacocinetice
Efecte ale altor medicamente asupra lovastatinei
Interacţiuni ce implică CYP3A4
Lovastatina este un substrat al citocromului P450 3A4, dar nu are efect inhibitor asupra HMG-CoA
reductazei, de aceea nu pare să afecteze concentraţiile plasmatice ale altor medicamente metabolizate de
CYP3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul miopatiei şi rabdomiolizei, prin creşterea
5
concentraţiei plasmatice de HMG-CoA reductază cu activitate inhibitorie în timpul tratamentului cu
lovastatină. Asemenea inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină,
inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă.
De aceea, asocierea cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină; claritromicină,
telitromicină şi nefazodonă este contraindicată. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină,
claritromicină sau telitromicină este inevitabil, tratamentul cu lovastatină trebuie suspendat în cursul
tratamentului. Trebuie manifestată precauţie la asocierea lovastatinei cu unii inhibitori CYP3A4 mai puţin
puternici: ciclosporină, verapamil (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5.).
Ciclosporina
Riscul miopatiei/rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a ciclosporinei, în special cu doze
mari de lovastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). De aceea, doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe
zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Deşi mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina
creşte ASC a lovastatinei acid, probabil datorită în parte inhibiţiei CYP3A4.
Danazol
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă a danazolului cu doze mari de
lovastatină (vezi pct. 4.4 ).
Amiodaronă şi verapamil
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de amiodaronă şi
verapamil cu doze mari de inhibitori înrudiţi ai HMG-CoA reductazei (vezi pct. 4.4). De aceea, doza
de lovastatină nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă sau
verapamil, în afara de cazul când beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie şi
rabdomioliză.
Sucul de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Ingerarea concomitentă a unor cantităţi mari (peste 1 litru pe
zi) de suc de grapefruit şi lovastatină au scăzut semnificativ activitatea inhibitorie a HMG-CoA în plasmă. De
aceea, trebuie evitată consumarea sucului de grapefruit în timpul tratamentului cu lovastatină.
Anticoagulante orale
Atunci când lovastatina şi derivaţii de cumarină sunt utilizaţi concomitent, timpul de protrombină poate fi
prelungit la unii pacienţi. La pacienţii cu tratament anticoagulant, timpul de protrombină trebuie determinat
înainte de începerea lovastatinei şi suficient de frecvent în timpul tratamentului iniţial, pentru a fi sigur că nu
are loc o alterare semnificativă a timpului de protrombină. Imediat ce timpul de protrombină stabil a fost
documentat, el poate fi determinat la intervalele recomandate uzual pentru pacienţii trataţi cu terapie
cumarinică. Dacă doza de lovastatină este schimbată sau întreruptă, aceeaşi procedură trebuie să fie repetată.
Tratamentul cu lovastatină nu a fost asociat cu sângerări sau alte schimbări ale timpului de protrombină la
pacienţii care nu sunt trataţi cu anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Lovastatină Arena este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Siguranţa la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu lovastatină la
femeile gravide. Rareori au fost primite rapoarte privind anomaliile congenitale după expunerea intrauterină.
Oricum, într-o analiză prospectivă a 200 de sarcini expuse în timpul primului trimestru la lovastatină sau la un
alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea
observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient statistic pentru excluderea din
incidenţa de fond a incidenţei de 2,5 ori sau mai mare a anomaliilor congenitale.
Deşi nu există nici o dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la fătul pacientelor tratate cu lovastatină sau
cu alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul
mamei cu lovastatină poate reduce concentraţiile fătului de mevalonat, care este un precursor în biosinteza
6
colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea în timpul sarcinii a
medicamentelor care scad lipemia trebuie să aibă un mic impact asupra riscului pe termen lung asociat cu
hipercolesterolemia primară. Din aceste motive, Lovastatină Arena nu trebuie utilizată la femeile gravide, care
încearcă să devină gravide sau suspectate a fi gravide.
Tratamentul cu Lovastatină Arena va fi suspendat pe durata sarcinii sau până s-a stabilit că femeia nu este
gravidă (vezi pct. 4.3 ).
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă lovastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse severe, femeile tratate
cu Lovastatină Arena trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lovastatina nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conducere vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sunt prezentate frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau
a utilizării post-autorizare, pe baza proporţiei incidenţei din studiile clinice mari, pe termen lung, controlate cu
placebo.
Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(> 1/10), frecvente (> 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10000, < 1/1000), sau
foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţii adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Rare: anorexie
Tulburări ale sistemului nervos:
Rare: cefalee, parestezie, ameţeală, neuropatie periferică, disgeuzie, insomnie, anxietate, tulburări ale
somnului.
Tulburări oculare
Rare: vedere înceţoşată, diplopie.
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: constipaţie, dispepsie
Rare: durere abdominală, flatulenţă, diaree, greaţă, vărsături, uscăciunea gurii
Tulburări hepato-biliare
Rare: hepatită/icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: prurit
Rare: alopecie, urticarie, eritem multiform, incluzând sindromul Steven Johnson şi necroliză epidermică
toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie, rabdomioliză, mialgie, crampe musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
Un sindrom aparent de hipersensibilitate s-a raportat rareori, care a inclus unele din următoarele trăsături:
7
anafilaxie, angioedem, sindrom similar lupusului eritematos, polimialgie reumatică, vasculită,
trombocitopenie, leucopenie, euzinofilie, anemie hemolitică, anticorpi nucleari pozitiv, ESR crescut, artrită şi
artralgie, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febră, înroşire, dispnee şi stare de rău indefinit.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşteri ale transaminazelor serice (> 3 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Rare: alte anomalii ale testelor funcţiei hepatice, incluzând creşteri ale fosfatazei alcaline şi ale
bilirubinei; creşteri ale concentraţiilor serice de CK (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Nu poate fi recomandat nici un tratament specific până când nu se va obţine o experienţă cu supradozajul
lovastatinei. Trebuie adoptate măsurile normale şi monitorizarea funcţiei hepatice.
Capacitatea lovastatinei şi a metaboliţilor săi pentru dializă nu este încă cunoscută.
La cinci voluntari sănătoşi li s-a administrat până la 200 mg lovastatină, ca o doză unică, fără reacţii adverse
semnificative clinic. Au fost raportate cazuri izolate de supradozare accidentală. Nici unul dintre pacienţii nu a
avut simptome specifice şi toţi şi-au revenit fără sechele. Cea mai mare doză a fost 5-6 g.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipertrigliceridemiante, inhibitori ai
CoA-REDUCTAZEI, codul ATC: C10AA02
Lovastatina, o lactonă inactivă, este hidrolizată la forma corespunzătoare hidroxiacid după administrare orală.
Acest acid inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductaza, o enzimă care catalizează
etapa primară şi limitativă a biosintezei colesterolului. În studiile clinice, lovastatina a redus concentraţiile
plasmatice de colesterol total, de LDL-colesterol şi de VLDL-colesterol (lipoproteină cu densitate mică şi
lipoproteină cu densitate foarte mică).
Lovastatina a determinat de asemenea o creştere moderată a HDL-colesterol (lipoproteină cu densitate mare)
şi reducerea trigliceridelor plasmatice.
Forma activă a lovastatinei este un inhibitor specific al HMG-CoA reductazei, enzima care catalizează
conversia HMG-CoA reductazei în mevalonat.
Deoarece conversia HMG-CoA reductazei în mevalonat este o etapă primară a biosintezei colesterolului, se
crede că tratamentul cu lovastatină nu determină acumularea unor steroli toxici.
Mai mult, însăşi HMG-CoA reductaza este rapid convertită în acetil-CoA, care este parte a multor procese de
biosinteză în organism.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lovastatina este o lactonă rapid hidrolizată in vivo în forma corespunzătoare β - hidroxiacid, un inhibitor
potent de HMG – CoA reductază.
După administrarea orală de lovastatină marcată cu C14, 10% din doză a fost excretată în urină şi 83% în
fecale. Proporţia excretată în fecale, reprezentând echivalentul medicamentului absorbit excretat în bilă,
apreciat prin radioactivitate (lovastatina şi metaboliti C14), atinge un maxim la 2 ore şi scade rapid la
aproximavix 10% din valoarea maximă la 24 ore după administrare. Absorbţia lovastatinei estimată relativ la
o doza intravenoasă de referinţă a fost de aproximativ 30% din doza orală la fiecare dintre cele 4 specii de
animale testate. În studiile la animale, după administrare orală, lovastatina a avut o selectivitate mare pentru
ficat, unde a atins concentraţii substanţial mai mari decât în alte ţesuturi. Lovastatina prezintă fenomen
extensiv de prim pasaj hepatic, principalul său loc de acţiune, cu excreţia ulterioară a metaboliţilor săi în bilă.
8
Ca o consecinţă a extracţiei hepatice extensive a lovastatinei, disponibilitatea medicamentului în circulaţia
generală este mică şi variabilă. Într-un studiu la 4 pacienţi hipercolesterolemici care au primit o singură doză,
s-a estimat că mai puţin de 5% din doza orală de lovastatina a ajuns în circulatia generală ca inhibitor activ.
După administrarea comprimatelor de lovastatina, coeficientul de variaţie, calculat ca medie a variaţiilor
individuale, a fost de aproximativ 40% din AUC a activitătii inhibitorii totale în circulaţia generală.
Atât lovastatina cât şi metabolitul său β-hidroxiacid sunt legaţi de proteinele plasmatice umane în proporţie
mare (>95%). Studiile la animale au arătat că lovastatina traversează bariera hematoencefalică şi placentară.
Principalii metaboliţi activi prezenţi în plasma umană sunt β-hidroxiacidul lovastatinei şi derivatul său 6’-
hidroxi şi doi metaboliţi suplimentari. Concentraţiile plasmatice maxime, atât ale inhibitorilor activi cât şi
ale celor totali, au fost atinse în 2-4 ore de la administrare. În timp ce dozele terapeutice recomandate sunt
între 20 şi 80 mg/zi, linearitatea activităţii inhibitorii în circulatia generală a fost stabilită printr-un studiu ce a
utilizat o singură doză de lovastatina de 60-120 mg. Cu doza zilnică unică, concentraţiile plasmatice ale
inhibitorilor totali au atins un nivel constant între a doua şi a treia zi de tratament. Atunci când
lovastatina a fost administrată pe stomacul gol, concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor totali au fost în
medie de două treimi faţă de cele observate în cazul administrării lovastatinei după o masă test standard.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei de 10-30 ml/min), concentraţia plasmatică a
inhibitorilor totali după o singură doză de lovastatină a fost de aproximativ două ori mai mare decât cea
obţinută la voluntarii sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea repetată a lovastatinei în doze mari a avut efecte toxice la diferite specii de animale, care au
fost atribuite unei acţiuni farmacologice excesive. Principalele organe ţintă au fost ficatul şi SNC. In studiile
la câini, după administrarea lovastatinei în doze mari a apărut cataracta; oricum, pe baza concentraţiilor ASC,
pare să fie o margine de siguranţă suficient de mare în legătură cu doza terapeutică la om.
În studii toxicologice genetice in vitro şi in vivo, nu s-a obţinut dovada potenţialului genotoxic.
O incidenţă crescută a tumorilor s-a observat după administrarea lovastatinei în studiile pe termen lung
efectuate la şoarece şi şobolan, pentru detectarea potenţialului tumorigen.
Specii Expunere relativă (prin comparaţie
cu doza terapeutică la om) pe baza
concentraţiilor ASC
Tumori observate
Şobolan 2-7 Carcinoame hepatocelulare
Şoarece 1-2 Papiloame în epiteliul scuamos (non-
glandular) al mucoasei gastrice*
Şoarece 3-4 Carcinoame hepatocelulare şi adenoame
Şoarece 4 Adenoame pulmonare
* La om mucoasa gastrică constă exclusiv din epiteliu glandular.
Semnificaţia acestor rezultate pentru tratamentul pe termen lung la om nu este clară încă.
În studiile toxicologice privind reproducerea, după administrarea dozelor mari (800 mg/kg/zi) la şobolani şi
şoareci au apărut la fetuşi malformaţii scheletale. La iepuri, cu doze de până la 15 mg/kg/zi nu au fost
observate malformaţiii la puii născuţi.
Fertilitatea a fost afectată la câini, cu doze de la 20 mg/kg/zi, dar studiile privind fertilitatea efectuate la
şobolani s-au dovedit negative.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
9
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Butilhidroxianisol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC / Al a 10 comprimate
Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC / Al a 20 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC / Al a 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC / Al a 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC / Al a 20 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate
Cutie cu 7 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC / Al a 20 comprimate
Cutie cu 8 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C ARENA GROUP S.A
Str. Ştefan Mihăileanu, Nr. 31, Etaj 1, Ap. 1,
Sector 2, cod 024022, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7295/2006/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Martie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
