SEVIKAR HCT 40mg/5 mg/25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat
de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat
de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat
de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat
de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat
de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, de culoare portocaliu deschis, marcate cu C51 pe una dintre feţe, cu
diametrul de 8 mm.
2
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, de culoare galben deschis, marcate cu C53 pe una dintre feţe, cu diametrul
de 9,5 mm.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, de culoare roşu cenuşiu, marcate cu C55 pe una dintre feţe, cu diametrul de
9,5 mm.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate ovale, de culoare galben deschis, marcate cu C54 pe una dintre feţe, cu dimensiuni
de 15 x 7 mm.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate ovale, de culoare roşu cenuşiu, marcate cu C57 pe una dintre feţe, cu dimensiuni de
15 x 7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Terapie de adiţie
Sevikar HCT este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
combinaţia în doză fixă olmesartan medoxomil şi amlodipină administrată ca o formulare alcătuită din
două componente.
Terapie de substituţie
Sevikar HCT este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi, a căror tensiune arterială este
controlată adecvat cu asocierea terapeutică dintre olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă,
administrată sub forma unui comprimat care conţine două substanţe active (olmesartan medoxomil şi
amlodipină sau olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă) şi un comprimat care conţine o singură
substanţă activă (hidroclorotiazidă sau amlodipină).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Sevikar HCT este de 1 comprimat pe zi.
Terapie de adiţie
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg şi amlodipină 5 mg administrată ca o combinaţíe în
doză fixă cu dublă componentă..
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 5 mg, administrată ca o combinaţie în
doză fixă cu dublă componentă sau la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
3
controlată adecvat cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Sevikar HCT 40mg/10 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 10 mg administrată ca o combinaţie în
doză fixă cu dublă componentă sau cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg /12,5 sau cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg.
O titrare treptată a dozelor componentelor individuale este recomandată înainte de trecerea la combinaţie
în doză fixă de trei componente. Atunci când este cazul, din punct de vedere clinic, poate fi luată în
considerare trecerea directă de la dubla combinaţie la combinaţia triplă.
Terapie de substituţie
Pacienţii controlaţi cu doze stabile de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă,
administrate concomitent sub forma unui comprimat care conţine două substanţe active (olmesartan
medoxomil şi amlodipină sau olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă) şi un comprimat care conţine o
singură substanţă activă (hidroclorotiazidă sau amlodipină) pot fi trecuţi la Sevikar HCT care conţine
aceleaşi doze din componentele individuale.
Doza maximă recomandată de Sevikar HCT este de 40 mg/10 mg/25 mg pe zi.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste)
La persoanele vârstnice se recomandată precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii
arteriale, în special în cazul administrării dozei maxime de Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg pe zi.
O creștere a dozei trebuie făcută cu grijă la persoanele vârstnice (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Date foarte limitate sunt disponibile la Sevikar HCT pentru pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste. Se
recomandă precauţie extremă incluzând monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale.
Insuficienţă renală
Doza maximă recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al
creatininei de 30 – 60 ml/min) este de un comprimat Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg, ca urmare a
experienţei limitate cu doza de olmesartan medoxomil 40 mg la această categorie de pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată este recomandată monitorizarea potasemiei şi creatininemiei.
Utilizarea Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
este contraindicată (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Sevikar HCT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza maximă de Sevikar HCT nu trebuie să depăşească
20 mg/5 mg/12,5 mg o dată pe zi. Monitorizarea atentă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale este
recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Ca în cazul tuturor antagoniștilor de calciu, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al
amlodipinei este prelungit la pacienții cu insuficiență hepatică și recomandări cu privire la doze nu au
fost stabilite. Sevikar HCT trebuie să fie, prin urmare, administrat cu precauție la acești pacienți.
Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Administrarea amlodipinei trebuie inițiată cu cea mai mică doză și se titrează încet la pacienții cu
insuficiență hepatică.
4
Utilizarea Sevikar HCT este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi
5.2), colestază sau obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3).
Copii si adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea de Sevikar HCT la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza absenţei
datelor de siguranţă şi eficacitate.
Mod de administrare:
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi.
Sevikar HCT poate fi luat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la derivaţii de sulfonamidă
(deoarece hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă) sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la
pct. 6.1.
Insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Hipopotasemie refractară la tratament, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică.
Insuficienţă hepatică severă, colestază şi tulburări obstructive biliare (vezi pct. 5.2).
Al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a Sevikar HCT cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2 ) (vezi pct.4.5 şi 5.1).
Din cauza componentei amlodipină, Sevikar HCT este contraindicat la pacienţii cu:
- şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- hipotensiune arterială severă
- obstrucţie a căii de ejecţie de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică severă)
- insuficienţă cardiacă instabilă din punct de vedere hemodinamic, după infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu hipovolemie sau depleţie de sodiu:
Hipotensiunea arterială simptomatică poate apărea la pacienţii care prezintă depleţie volemică şi/sau
sodică ca urmare a tratamentului diuretic intensiv, dietei cu restricţie de sare, diareei sau vărsăturilor, în
special după administrarea primei doze. Se recomandă corectarea acestui status înainte de administrarea
Sevikar HCT sau monitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului.
Alte afecţiuni care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron:
La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli renale
preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra
acestui sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală
acută.
Hipertensiune renovasculară:
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală atunci când pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu
medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
5
Insuficienţă renală şi transplant renal:
Când se utilizează Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică
a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei.
Utilizarea Sevikar HCT nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Azotemia asociată cu administrarea de diuretice tiazidice poate apărea la pacienţii cu insuficienţă renală.
Dacă devine evidentă o insuficienţă renală progresivă, este necesară reevaluarea atentă, luându-se în
considerare întreruperea tratamentului diuretic.
Nu există experienţă legată de administrarea Sevikar HCT la pacienţii cu un transplant renal recent sau la
pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal (adică clearance al creatininei <12 ml/min).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină
II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină II sau
aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică este crescută expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil (vezi
pct. 5.2).
În plus, modificările minore ale echilibrului hidro-electrolitic în timpul tratamentului cu tiazide pot
accelera coma hepatică la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecțiuni hepatice progresive.
Este necesară precauţie în cazul administrării Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească
20 mg (vezi pct. 4.2).
La pacienții cu insuficiență hepatică, administrarea amlodipinei trebuie făcută inițial cu doza cea mai mică
a intervalului de dozare și trebuie administrată cu prudenţă, atât la începutul tratamentului cât și atunci
când se crește doza.
Utilizarea Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, colestază sau obstrucţie biliară este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă:
Datorită amlodipinei din Sevikar HCT, ca şi în cazul altor vasodilatatoare, este indicată precauţie specială
la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar:
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
Sevikar HCT nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Efecte metabolice şi endocrine:
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat, poate fi
necesară ajustarea dozei de insulină sau a dozelor medicamentelor antidiabetice orale (vezi pct. 4.5).
Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Creşterea concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride reprezintă reacţii adverse cunoscute ale
terapiei cu diuretice tiazidice.
6
La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate apărea hiperuricemie sau poate fi accelerată instalarea unei gute
manifeste.
Dezechilibru hidroelectrolitic:
Ca în cazul oricărui pacient tratat cu medicamente diuretice, trebuie efectuată determinarea periodică a
electroliţilor serici, la intervale corespunzătoare.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (inclusiv
hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de alarmă ale dezechilibrului hidric sau
electrolitic sunt xerostomie, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, crampe sau durere musculară,
oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum sunt
greaţa sau vărsăturile (vezi pct. 4.8).
Riscul de hipopotasemie este cel mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză
rapidă, la pacienţii care au un aport oral inadecvat de electroliţi şi la pacienţii trataţi concomitent cu
corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).
În schimb, ca urmare a antagonizării receptorilor de angiotensină II (AT
1) de către componenta
olmesartan medoxomil din compoziţia Sevikar HCT poate apărea hiperpotasemie, mai ales în prezenţa
insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace şi diabetului zaharat. Este recomandată monitorizarea
atentă a potasemiei la pacienţii cu risc. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau
substituenţii de sare care conţin potasiu precum şi alte medicamente care pot determina creşterea
concentraţiilor plasmatice de potasiu (de exemplu heparină) trebuie administrate cu precauţie concomitent
cu Sevikar HCT (vezi pct. 4.5) şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei de potasiu.
Nu există dovezi că olmesartan medoxomil ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de diuretice. În
general, deficitul de clor este uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi provoacă o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în
absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calcic. Hipercalcemia poate reprezenta o dovadă de
hiperparatiroidie latentă. Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea de teste ale
funcţiei glandelor paratiroide.
S-a evidenţiat faptul că tiazidele cresc excreţia urinară de magneziu, fapt ce poate duce la
hipomagneziemie.
Hiponatremia de diluţie poate surveni la pacienţii cu edeme, pe vreme foarte călduroasă.
Litiu:
Ca şi în cazul altor antagonişti ai receptorului de angiotensină II, nu este recomandată administrarea
concomitentă de Sevikar HCT şi litiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă cardiacă:
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la persoanele cu predispoziţie, pot fi
anticipate modificări ale funcţiei renale.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ECA) şi
antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu placebo controlat, de lungă
durată cu amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (NYHA III şi IV) incidenţa raportării
edemului pulmonar a fost mai mare la grupul cu amlodipină, comparativ cu grupul cu placebo (vezi pct.
5.1). Blocanţii canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie să fie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece ei pot creşte riscul unor viitoare efecte cardiovasculare şi al
mortalităţii.
7
Enteropatia de tip sprue:
În cazuri foarte rare, diareea severă, cronică cu pierdere substanţială în greutate a fost raportată la pacienții
tratați cu olmesartan câteva luni până la ani de la inițierea tratamentului posibil cauzată de o reacţie de
hipersensibilitate întârziată, localizată. Biopsiile intestinale la aceşti pacienţi au demonstrat de multe ori
atrofie a vilozităților. Dacă un pacient dezvoltă aceste simptome în timpul tratamentului cu olmesartan,
și în absența altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie întrerupt imediat și nu trebuie
repornit. Dacă diareea nu se ameliorează în timpul săptămânii de după întreruperea tratamentului, trebuie
luat în considerare consultul de specialitate (de exemplu, un gastroenterolog).
Miopia acută și glaucomul acut secundar cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni
de la iniţierea tratamentului. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a
vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care
presiunea intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui
tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot
include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă (vezi pct. 4.8).
Sarcina:
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti de angiotensină II în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în
care este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti de angiotensină II, pacientele care
au planificat o sarcină trebuie să fie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de
siguranţă pentru utilizarea în sarcină este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu
antagonişti de angiotensină II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Copii şi adolescenţi:
Sevikar HCT nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Vârstnici:
La vârstnici creşterea dozei trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).
Fotosensibilitate:
În cazul administrării diureticelor tiazide au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct.
4.8). Dacă apare reacţie de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu Sevikar HCT, se recomandă oprirea
tratamentului. Dacă se consideră necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea
regiunilor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.
Alte atenţionări:
Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
La pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic, pot apărea reacţii de hipersensibilitate la
hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.
În cazul utilizării de diuretice tiazidice a fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos
sistemic.
Ca în cazul tuturor celorlalţi antagonişti de angiotensină II, efectul hipotensiv al olmesartan este într-o
oarecare măsură mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând celorlalte
rase, însă, acest efect nu a fost observat în unul dintre cele trei studii clinice cu Sevikar HCT care include
pacienţi aparţinând rasei negre (30%), vezi, de asemenea, pct. 5.1.
8
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale legate de combinaţia în doză fixă Sevikar HCT:
Nu este recomandată utilizarea concomitentă
Litiu:
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi, rar,
cu antagonişti de angiotensină II au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi
toxicităţii litiului. În plus, clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide şi, prin urmare, poate fi crescut
riscul de toxicitate a litiului. Prin urmare, utilizarea concomitentă de Sevikar HCT şi litiu nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea combinaţiei în doză fixă se dovedeşte necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Baclofen:
Poate apărea potenţarea efectului antihipertensiv.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene:
AINS (de exemplu acid acetil salicilic (>3 g/zi), inhibitori ai COX-2 şi AINS neselective) pot reduce
efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice şi antagoniştilor receptorului de angiotensină II.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau persoane vârstnice cu
funcţie renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorului de angiotensină II
cu substanţe care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentară a funcţiei renale, inclusiv
posibilă insuficienţă renală acută care este, de obicei, reversibilă. Ca urmare, combinaţia în doză fixă
trebuie administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie
acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea.
Utilizări concomitente care trebuie urmărite atent
Amifostină:
Poate surveni potenţarea efectului antihipertensiv.
Alte medicamente antihipertensive:
Efectul hipotensiv al Sevikar HCT poate fi crescut de utilizarea concomitentă a altor medicamente
antihipertensive.
Alcool etilic, barbiturice, substanţe narcotice sau antidepresive:
Poate apărea potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Interacţiuni potenţiale legate de olmesartan medoxomil:
Utilizare concomitentă nerecomandată
Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor de angiotensină II sau aliskiren:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de
angiotensină II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice de potasiu:
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare
care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu
heparină, inhibitori ai ECA) poate duce la creşteri ale potasemiei (vezi pct. 4.4). Dacă medicamentele care
9
influenţează concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie prescrise în asociere cu Sevikar HCT, este
recomandată monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Informaţii suplimentare
Colesevelam, chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitentă a clorhidratului de colesevelam, un medicament care se fixează de acizii
biliari, reduce expunerea sistemică, concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi t
1/2. Administrarea
olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam scade efectul interacțiunii
cu alte medicamente. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de doza de
clorhidrat de colesevelam trebuie luată în considerare (vezi pct. 5.2).
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu) s-a observat o scădere uşoară a
biodisponibilităţii olmesartan.
Olmesartan medoxomil nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii
warfarinei sau farmacocineticii digoxinei.
Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte semnificative
clinic asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente la subiecţii sănătoşi.
Olmesartan nu a avut efecte inhibitorii semnificative clinic asupra enzimelor citocromului P450 uman
1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 in vitro şi nu a avut efecte inductoare sau acestea au fost
minime asupra activităţilor citocromului P450 la şobolan. Nu este de aşteptat nicio interacţiune
semnificativă clinic între olmesartan şi medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450
prezentate mai sus.
Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei:
Inhibitorii CYP3A4:
Administrarea concomitentă de amlodipină cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, azoli antifungici, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem)
pot provoca o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină.Traducerea clinică a acestor variaţii
farmacocinetice poate fi mai pronunţată la vârstnici. Astfel, monitorizarea clinică şi ajustarea dozei pot fi
necesare.
Inductoare CYP3A4:
Nu există date disponibile privind efectul inductoarelor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea
concomitentă de inductoare CYP3A4 (cum sunt: rifampicină, hypericum perforatum) poate să producă
concentraţii plasmatice de amlodipină mai mici. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie împreună cu
inductoare CYP3A4.
Administrarea de amlodipină împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi având ca rezultat amplificarea efectelor prin
hipotensoare.
Dantrolen (soluţie perfuzabilă): la animale s-a observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps
cardiovascular cu hiperkaliemie după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza
riscului de hiperkaliemie se recomandă ca administrarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu,
cum este amlodipina, să fie evitată la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în managementul
hipertermiei maligne.
10
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente:
Efectul hipotensiv al amlodipinei se adaugă efectelor hipotensive ale altor medicamente antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau
warfarinei.
Simvastatina: administrarea concomitentă de doze multiple de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină
rezultă în creşterea cu 77% a expunerii la simvastatină în comparaţie cu simvastatina singură. Se limitează
doza de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii în tratament cu amlodipină.
Tacrolimus: Există un risc de creştere a concentraţiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitentă
cu amlodipina, însă mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este pe deplin înţeles. Pentru a
evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită
monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus şi ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.
Ciclosporină: Intr-un studiu prospectiv efectuat la pacienți cu transplant renal, a fost observată o creștere
medie de 40% a concentraţiilor minime de ciclosporină atunci când este utilizată concomitent cu
amlodipina. Administrarea concomitentă a Sevikar HCT cu ciclosporina poate crește expunerea la
ciclosporină. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei minime de ciclosporină, în timpul
administrării concomitente cu amlodipina şi reducerea dozei de ciclosporină dacă este necesar.
Interacţiuni potenţiale legate de hidroclorotiazidă:
Utilizare concomitentă nerecomandată
Medicamentele care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului
Efectul hidroclorotiazidei de depleţie a potasiului (vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea
concomitentă a altor medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de exemplu alte
diuretice care elimină potasiul, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G
sodică sau derivaţi ai acidului salicilic). Prin urmare, nu este recomandată această utilizare concomitentă.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Săruri de calciu:
Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale calciului, ca urmare a scăderii
excreţiei. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu, concentraţiile plasmatice de calciu trebuie
monitorizate, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.
Rezinele colestiramină şi colestipol:
Absorbţia hidroclorotiazidei este influenţată de prezenţa rezinelor schimbătoare de anioni.
Glicozide digitalice:
Hipopotasemia sau hipomagneziemia induse de tiazide pot favoriza instalarea de aritmii cardiace induse
de digitalice.
Medicamente influenţate de modificările potasemiei:
Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG atunci când Sevikar HCT este administrat
concomitent cu medicamente influenţate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de
exemplu glicozide digitalice şi antiaritmice) şi cu următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor
(tahicardie ventriculară) (inclusiv unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant al
torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- Antiaritmicele de clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- Antiaritmicele de clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
11
- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină IV).
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină):
Efectul miorelaxantelor nedepolarizante poate fi potenţat de către hidroclorotiazidă.
Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden):
Creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a ratei de
evacuare gastrică.
Medicamente antidiabetice (medicamente orale şi insulină):
Tratamentul cu un medicament tiazidic poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozei de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformin:
Metforminul trebuie utilizat cu precauţie, din cauza riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă
insuficienţă renală funcţională, legată de hidroclorotiazidă.
Beta blocante şi diazoxid:
Efectul hiperglicemic al beta blocantelor şi diazoxidului poate fi intensificat de tiazide.
Amine presoare (de exemplu, noradrenalină):
Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol):
Ajustarea dozei de medicamente uricozurice poate fi necesară, deoarece hidroclorotiazida poate determina
creşterea concentraţiei plasmatice de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau
sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a unui tiazidic poate determina creşterea incidenţei reacţiilor
de hipersensibilitate la alopurinol.
Amantadină:
Tiazidele pot determina creşterea riscului de reacţii adverse provocate de amantadină.
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat):
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor
mielosupresoare.
Salicilaţi:
În cazul administrării de doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate amplifica efectul toxic al
salicilaţilor asupra sistemului nervos central.
Metildopa:
Au existat raportări izolate de anemie hemolitică survenite în cazul utilizării concomitente de
hidroclorotiazidă şi metildopa.
Ciclosporină:
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul de hiperuricemie şi de complicaţii de tipul
gutei.
Tetracicline:
Administrarea concomitentă de tetracicline şi tiazide măreşte riscul de creştere a concentraţiei plasmatice
a ureei, indusă de tetraciclină. Această interacţiune nu se aplică, probabil, în cazul administrării
concomitente a doxiciclinei.
12
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea Sevikar HCT este contraindicată în timpul celui de-al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Ţinând cont de efectele componentelor individuale ale acestui medicament combinat asupra sarcinii,
utilizarea Sevikar HCT nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Olmesartan medoxomil
Utilizarea antagoniştilor de angiotensină II nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină
(vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor de angiotensină II este contraindicată în timpul celui de-al 2-lea şi
de-al 3-lea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovada epidemiologică privind riscul
teratogenicităţii după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu a fost
concludentă; însă, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice
controlate privind riscul determinat de antagoniştii receptorului de angiotensină II, pot exista riscuri
similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care este considerată esenţială
continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorului de angiotensină, pacientele care plănuiesc să
rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când se diagnostichează sarcina, tratamentul cu antagonişti ai
receptorului de angiotensină II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiată terapia alternativă.
Expunerea la antagoniştii receptorului de angiotensină II în timpul celui de-al 2-lea şi de-al 3-lea trimestru
de sarcină este cunoscută că induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios,
întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperpotasemie) (vezi de asemenea pct. 5.3).
Dacă expunerea la antagoniştii de angiotensină II a survenit începând din al 2-lea trimestru de sarcină, este
recomandată verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorului de angiotensină II trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există experienţă limitată privind utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, mai ales în primul
trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al
hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină poate afecta perfuzia feto-placentară
şi poate provoca efecte fetale şi neonatale cum sunt icter, tulburări ale echilibrului electrolitic şi
trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale
gestaţionale sau preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volemiei şi de hipoperfuzie placentară,
administrarea neavând un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide,
exceptând rarele situaţii în care nu poate fi utilizat niciun alt tratament.
Amlodipină
Datele referitoare la un număr limitat de sarcini expuse nu evidenţiază faptul că amlodipina sau alţi
antagonişti ai receptorilor de calciu ar avea un efect nociv asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, poate
exista un risc de travaliu prelungit.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea Sevikar HCT în timpul alăptării, Sevikar HCT
nu este recomandat şi sunt preferabile tratamente alternative, cu profiluri de siguranţă mai bine stabilite în
timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Olmesartan se elimină în lapte la femelele de şobolan care alăptează. Cu toate acestea, la om, nu se
cunoaşte dacă olmesartan trece în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă amlodipina se elimină în lapte.
Blocantele canalelor de calciu similare, de tip dihidropiridinic, se elimină în lapte.
13
Hidroclorotiazida se excretă în cantităţi mici în laptele matern. Deoarece tiazidele în doze mari provoacă
intensificarea diurezei pot inhiba producerea de lapte. Utilizarea Sevikar HCT în timpul alăptării nu este
recomandată. Dacă Sevikar HCT este utilizat în timpul alăptării trebuie păstrate cele mai mici doze
posibile.
Fertilitatea
Modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului au fost raportate la unii pacienţi
trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte un potenţial
efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate efecte adverse
asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Cu toate acestea, trebuie reţinut faptul că, ocazional, ameţelile, cefaleea, greaţa sau fatigabilitatea pot să
apară la pacienţii trataţi cu medicamente antihipertensive şi că aceste simptome pot afecta capacitatea de
reacţie.
Se recomandă precauţie, în special, la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa Sevikar HCT a fost investigată în studiile clinice la 7826 pacienţi trataţi cu olmesartan
medoxomil în combinaţie cu amlodipina şi hidroclorotiazida.
Reacţiile adverse din studiile clinice, post-autorizare, studiile de siguranţă şi raportările spontane sunt
rezumate în tabelul 1 pentru Sevikar HCT precum şi pentru componentele individuale olmesartan
medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă pe baza profilului de siguranţă cunoscut al
componentelor.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Sevikar HCT sunt edemul
periferic, cefaleea şi ameţeala.
Următorii termeni au fost utilizaţi pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabel 1 : Situaţia reacţiilor adverse ale Sevikar HCT şi componentele individuale
Clasificarea
MedDRA
pe aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţe
Sevikar HCT Olmesarta
n
Amlodipină HCTZ
Infecţii şi
infestări Infecţie de căi
respiratorii
superioare Frecvente
Rinofaringită Frecvente
Infecţie de căi
urinare Frecvente Frecvente
Sialoadenită Rare
Tulburări Leucopenie Foarte rare Rare
14
hematologice
şi limfatice Trombocitopenie Mai puţin
frecvente Foarte rare Rare
Depresie medulară Rare
Neutropenie/Agranul
ocitoză Rare
Anemie hemolitică Rare
Anemie aplastică Rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii anafilactice Mai puţin
frecvente
Hipersensibilitate
medicamentoasă Foarte rare
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Hiperpotasemie Mai puţin
frecvente Rare
Hipopotasemie Mai puţin
frecvente Frecvente
Anorexie Mai puţin
frecvente
Glicozurie Frecvente
Hipercalcemie Frecvente
Hiperglicemie Foarte rare Frecvente
Hipomagnesiemie Frecvente
Hiponatremie Frecvente
Hipocloremie Frecvente
Hipertrigliceridemie Frecvente Foarte frecvente
Hipocolesterolemie Foarte frecvente
Hiperuricemie Frecvente Foarte frecvente
Alcaloză
hipocloremică Foarte rare
Hiperamilazemie Frecvente
Tulburări
psihice Confuzie Rare Frecvente
Depresie Mai puţin
frecvente Rare
Apatie Rare
Iritabilitate Mai puţin
frecvente
Nelinişte Rare
Modificări ale
dispoziţiei (inclusiv
anxietate) Mai puţin
frecvente
Tulburări de somn
(inclusiv insomnie) Mai puţin
frecventeRare
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeală Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente Rare
Ameţeală posturală Mai puţin
frecvente
Presincopă Mai puţin
frecvente
Disgeuzie Mai puţin
frecvente
Hipertonie Foarte rare
15
Hipoestezie Mai puţin
frecvente
Parestezie Mai puţin
frecvente Rare
Neuropatie periferică Foarte rare
Somnolenţă Frecvente
Sincopă Mai puţin
frecvente
Convulsii Rare
Pierderea apetitului Mai puţin
frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente
Tulburări
oculare Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie,
înceţoşarea vederii) Frecvente Rare
Lăcrimare scăzută Rare
Agravarea miopiei Mai puţin
frecvente
Xantopsie Rare
Miopie acută,
glaucom acut cu
unghi închis (vezi
pct. 4.4) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Tinitus Mai puţin
frecvente
Tulburări
cardiace Palpitaţii Frecvente Frecvente
Tahicardie Mai puţin
frecvente
Infarct miocardic Foarte rare
Aritmie (inclusiv
bradicardie,
tahicardie
ventriculară şi
fibrilaţie atrială) Mai puţin
frecvente Rare
Angina pectorală Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
(incluzând
agravarea
anginei
pectorale)
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială Frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Hiperemie facială Mai puţin
frecvente Frecvente
Hipotensiune
arterială ortostatică Mai puţin
frecvente
Vasculită (inclusiv
angeita necrozantă) Foarte rare Rare
Tromboză Rare
Embolie Rare
16
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Mai puţin
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Bronşită Frecvente
Dispnee Frecvente Rare
Faringită Frecvente
Rinită Frecvente Mai puţin
frecvente
Pneumonie
interstiţială acută Rare
Detresă respiratorie Mai puţin
frecvente
Edem pulmonar Rare
Tulburări
gastro -
intestinale Diaree Frecvente Frecvente Frecvente
Greaţă Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente
Constipaţie Frecvente Frecvente
Uscăciunea gurii Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Durere abdominală
Frecvente Frecvente Frecvente
Modificări ale
tranzitului obişnuit
(inclusiv diaree şi
constipaţie) Frecvente
Meteorism Frecvente
Dispepsie Frecvente Frecvente
Gastrită Foarte rare
Iritaţie gastrică Frecvente
Gastroenterită Frecvente
Hiperplazie gingivală Foarte rare
Ileus paralitic Foarte rare
Pancreatită Foarte rare Rare
Vărsături Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Frecvente
Enteropatie de tip
sprue (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări
hepato-
biliare Hepatite Foarte rare
Icter (icter colestatic
intrahepatic) Foarte rare Rare
Colecistită acută Rare
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie Mai puţin
frecvente
Angioedem Rare Foarte rare
Dermatită alergică Mai puţin
frecvente
Eritem multiform Foarte rare
Eritem Mai puţin
frecvente
Reacţii asemănătoare
lupusului eritematos Rare
17
cutanat
Exantem Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Dermatita exfoliativă Foarte rare
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Reacţii de
fotosensibilitate Foarte rare Mai puţin
frecvente
Prurit Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Purpură Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Edem Quincke Foarte rare
Erupţie cutanată
trazitorie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Reactivarea
lupusului eritematos
cutanat Rare
Necroliza epidermică
toxică Rare
Decolorare cutanată Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens-
Johnson Foarte rare
Urticarie Mai puţin
frecventeMai puţin
frecventeMai puţin
frecvente
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Spasme musculare Frecvente Rare Frecvente
Umflarea
articulaţiilor Frecvente
Slăbiciune musculară Mai puţin
frecvente Rare
Umflarea gleznelor Frecvente
Artralgie Mai puţin
frecvente
Artrită Frecvente
Durere lombară Frecvente Mai puţin
frecvente
Pareză Rare
Mialgie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Dureri osoase Frecvente
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Polachiurie Frecvente
Creşterea frecvenţei
urinării
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală
acută Rare
Hematurie Frecvente
Tulburări de
micţiune Mai puţin
frecvente
Nicturie Mai puţin
frecvente
Nefrită interstiţială Rare
18
Insuficienţă renală Rare Rare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Disfuncţie erectilă Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Mai puţin
frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Astenie Frecvente Mai puţin
frecvente Frecvente
Edem periferic Frecvente Frecvente
Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente
Durere toracică Frecvente Mai puţin
frecvente
Febră Rare
Simptome
asemănătoare gripei Frecvente
Letargie Rare
Stare de rău Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Edem Foarte
frecvente
Durere Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem facial Mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice Creşterea creatininei
sanguine Frecvente Rare Frecvente
Creşterea ureei
sanguine Frecvente Frecvente Frecvente
Creşterea acidului
uric Frecvente
Scăderea potasiului
sanguin Mai puţin
frecvente
Creşterea gama
glutamil transferazei Mai puţin
frecvente
Creşterea alanin
aminotransferazei Mai puţin
frecvente
Creşterea aspartat
aminotransferazei Mai puţin
frecvente
Creşterea enzimelor
hepatice Frecvente Foarte rare
(cea mai
mare parte în
legătură cu
colestaza)
Creşterea creatin
fosfokinazei serice Frecvente
Scăderea greutăţii
corporale Mai puţin
frecvente
Creşterea greutăţii
corporale Mai puţin
frecvente
Cazuri izolate de rabdomioliză, au fost raportate în asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai
receptorilor angiotensinei II. La pacienţii trataţi cu amlodipină au fost raportate cazuri izolate de sindrom
extrapiramidal.
Alte reacţii adverse raportate fie în studiile clinice, fie din datele de după punerea pe piaţă referitoare la
utilizarea unei combinaţii în doză fixă de olmesartan medoxomil şi amlodipină şi care nu au fost raportate
19
deja în cazul administrării Sevikar HCT, al monoterapiei cu olmesartan medoxomil sau al monoterapiei cu
amlodipină sau raportate într-o frecvenţă mai mare pentru dubla combinaţie (Tabel 2):
Tabel 2: Combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi amlodipină
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Hipersensibilitate medicamentoasă
Tulburări gastro-
intestinale Mai puţin
frecvente Durere la nivelul abdomenului superior
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Mai puţin
frecvente
Libido scăzut
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Edem cu godeu
Mai puţin
frecvente Letargie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mai puţin
frecvente Dureri ale extremităţilor
Alte reacţii adverse raportate fie în studiile clinice, fie din datele de după punerea pe piaţă referitoare la
utilizarea unei combinaţii în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă şi care nu au fost
raportate deja în cazul administrării Sevikar HCT, al monoterapiei cu olmesartan medoxomil sau al
monoterapiei cu hidroclorotiazidă sau care au fost raportate în frecvenţe mai mari pentru dubla combinaţie
(Tabel 3):
Tabel 3: Combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului
nervos Rare Tulburări ale conştienţei (cum ar fi
pierdere a conştienţei)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin
frecvente Eczeme
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mai puţin
frecvente Dureri ale extremităţilor
Investigaţii diagnostice Rare Scăderi minore ale valorilor medii ale
hemoglobinei şi hematocritului
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
20
4.9 Supradozaj
Simptome
Doza maximă recomandată de Sevikar HCT este de 40 mg/10 mg/25 mg o dată pe zi. Nu există informaţii
legate de supradozajul cu Sevikar HCT la om. Cel mai probabil efect al supradozajului cu Sevikar HCT
este hipotensiunea arterială.
Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi
tahicardia; poate fi întâlnită bradicardie, dacă survine stimularea parasimpatică (vagală).
Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să ducă la vasodilataţie periferică excesivă, cu
hipotensiune arterială marcată şi o posibilă tahicardie reflexă. S-a raportat o hipotensiune arterială
sistemică marcată şi potenţial prelungită, mergând până la şoc, cu evoluţie letală.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţie electrolitică (hipopotasemie, hipocloremie) şi
deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt
greaţa şi somnolenţa. Hipopotasemia poate duce la spasme musculare şi/sau poate accentua aritmiile
cardiace asociate cu utilizarea concomitentă de glicozide digitalice sau de anumite medicamente
antiaritmice.
Tratament
În cazul supradozajului cu Sevikar HCT, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale. Abordarea terapeutică depinde de durata de la ingestie şi de severitatea simptomelor.
Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a demonstrat
faptul că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia amlodipinei reduce
marcat absorbţia amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic apărută ca urmare a unui supradozaj cu Sevikar HCT necesită
susţinere activă a sistemului cardiovascular, inclusiv monitorizarea atentă a funcţiei cardiace şi pulmonare,
poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu picioarele ridicate şi urmărirea cu atenţie a volemiei şi a
debitului urinar. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi de ajutor în refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale, cu condiţia să nu existe contraindicaţii ale utilizării sale. Gluconatul de calciu
administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocadei canalelor de calciu.
Electroliţii serici şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă survine hipotensiunea arterială,
pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal şi se vor administra rapid substituenţi volemici şi
electrolitici.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, probabil, dializa nu este utilă.
Proporţia în care olmesartan sau hidroclorotiazida pot fi dializate nu este cunoscută.
Gradul în care olmesartan şi hidroclorotiazida sunt eliminate prin hemodializă nu a fost stabilit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, blocante ale canalelor de calciu şi diuretice,
codul ATC: C09DX03.
Sevikar HCT este o combinaţie în doză fixă dintre un antagonist al receptorului de angiotensină II,
olmesartan medoxomil, un blocant al canalelor de calciu, besilatul de amlodipină şi un diuretic tiazidic,
hidroclorotiazida. Combinaţia acestor componente are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea
arterială într-o mai mare măsură decât fiecare componentă în parte.
Olmesartan medoxomil este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensină II (tipul AT1), activ pe
cale orală. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron
21
şi joacă un rol semnificativ în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ
vasoconstricţie, stimulare a sintezei şi eliberării de aldosteron, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală a
sodiului. Olmesartan blochează efectele vasoconstrictoare şi de secreţie de aldosteron ale angiotensinei II,
prin blocarea legării acesteia de receptorul AT1 la nivelul ţesuturilor, incluzând muşchii netezi vasculari şi
glanda corticosuprarenală. Acţiunea olmesartan este independentă de sursa sau calea de sinteză a
angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor de angiotensină II (AT1) de către olmesartan duce
la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de renină şi ale concentraţiilor de angiotensină I şi II, precum şi
un grad de scădere a concentraţiilor plasmatice de aldosteron.
În hipertensiunea arterială, olmesartan medoxomil provoacă o reducere de durată şi dependentă de doză a
tensiunii arteriale. Nu a existat nicio dovadă de hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de
tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de revenire a hipertensiunii arteriale după
întreruperea bruscă a tratamentului.
Administrarea o dată pe zi de olmesartan medoxomil furnizează o reducere eficace şi lină a tensiunii
arteriale, pe durata a 24 ore. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi ale tensiunii arteriale similare
cu cele obţinute după administrarea de două ori pe zi, în aceeaşi doză zilnică totală.
În cazul tratamentului continuu, reducerile maxime ale tensiunii arteriale sunt obţinute la 8 săptămâni
după iniţierea terapiei, cu toate că un procent substanţial al efectului hipotensor se observă deja după 2
săptămâni de tratament.
Efectul olmesartan medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.
Studiul randomizat de prevenire a microalbuminuriei diabetice cu olmeasartan (ROADMAP) pe 4447
pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, normo-albuminurie și cel puțin un factor suplimentar de risc
cardiovascular a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia instalarea microalbuminuriei.
În timpul urmăririi pe o durată medie de 3,2 ani, pacienţii au primit olmesartan sau placebo, în plus față de
alte medicamente antihipertensive, cu excepția inhibitorilor ECA sau BRA.
Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului, în obiectivul primar, în timpul până la debutul
microalbuminuriei în favoarea olmesartan. După ajustarea diferenţelor de tensiune arterială scăderea
acestui risc nu a mai fost semnificativă din punct de vedere statistic. 8,2% (178 din 2160) din pacienții din
grupul olmesartan medoxomil și 9,8% (210 din 2139) în grupul placebo au dezvoltat microalbuminurie.
Pentru obiectivele secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 pacienți (4,3%) cu olmesartan
și la 94 pacienți (4,2%), cu placebo. Incidenta mortalităţii de cauză cardiovasculară a fost mai mare cu
olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 pacienţi (0,7%) faţă de 3 pacienţi (0,1%)), în ciuda
ratelor similare de accident vascular cerebral non-letal (14 pacienți (0,6%) faţă de 8 pacienţi (0,4%)),
infarct miocardic non- letal (17 pacienți (0,8%) față de 26 pacienți (1,2%)) și mortalitate de cauză non-
cardiovasculară (11 pacienți (0,5%) față de 12 pacienți (0,5%)). Mortalitatea generală cu olmesartan a
crescut numeric (26 pacienţi (1,2%) față de 15 pacienți (0,7%)), care a fost determinată în principal de
către un număr mai mare de evenimente cardiovasculare letale.
Studiul privind reducerea incidenţei de boală renală în stadiul cel mai avansat în nefropatia diabetică
(ORIENT) a investigat efectele olmesartan asupra rezultatelor renale si cardiovasculare la 577 pacienţi
japonezi şi chinezi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cunoscută. În timpul urmăririi medii de 3,1 ani,
pacienţii au primit olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv
inhibitori ai ECA.
Obiectivul primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininei serice, boala renală
în stadiul cel mai avansat, toate cauzele de mortalitate), a avut loc la 116 pacienţi din grupul cu olmesartan
(41,1%) și 129 pacienți din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p = 0,791). Obiectivul
secundar cardiovascular compus a apărut la 40 pacienți tratați cu olmesartan (14,2%) și la 53 pacienți
cărora li s-a administrat placebo (18,7%). Acest obiectiv compus cardiovascular a inclus decesul de cauză
cardiovasculară la 10 (3,5%) dintre pacienţii care au primit olmesartan faţă de 3 (1,1%) dintre cei care au
primit placebo, mortalitatea generală 19 (6,7%) faţă de 20 (7,0%), accident vascular cerebral non-letal 8
(2,8%) comparativ cu 11 (3,9%) și respectiv, infarct miocardic non-letal 3 (1,1%) față de 7 (2,5%).
22
Componenta amlodipină din compoziţia Sevikar HCT este un blocant al canalelor de calciu care inhibă
influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele potenţial-dependente de tip L de la nivelul
cordului şi muşchilor netezi. Datele experimentale indică faptul că amlodipina se leagă şi de locurile de
legare dihidropiridinice şi de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina este relativ vasoselectivă, cu un efect
mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul
antihipertensiv al amlodipinei este urmare a efectului relaxant direct asupra muşchiului neted arterial, fapt
ce duce la o scădere a rezistenţei periferice şi, astfel, a tensiunii arteriale.
La pacienţii hipertensivi, amlodipina provoacă o reducere dependentă de doză, de lungă durată a tensiunii
arteriale. Nu au existat dovezi de hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de tahifilaxie în
timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound după întreruperea bruscă a
terapiei.
După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o
scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de
lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale
concentraţiilor plasmatice de catecolamine. La pacienţii cu hipertensiune arterială cu funcţie renală
normală, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare
glomerulară şi au efect asupra fluxului plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau
proteinuriei.
În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe
teste de efort efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II-IV NYHA, s-a constatat faptul că
amlodipina nu produce nici o deteriorare clinică, măsurată prin toleranţa la exerciţii fizice, fracţia de
ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice.
Într-un studiu placebo controlat (PRAISE), destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-
IV NYHA, trataţi cu digitalice, diuretice şi inhibitori ai ECA, s-a evidenţiat faptul că amlodipina nu a
determinat o creştere a riscului de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire (PRAISE-2) efectuat cu amlodipină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa
III şi IV NYHA, fără simptome clinice sau elemente obiective sugestive pentru o afecţiune ischemică
subiacentă, trataţi deja cu doze stabile de inhibitori ai ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut
niciun efect asupra mortalităţii cardiovasculare şi totale. La acest grup special de pacienţi, administrarea
de amlodipină s-a asociat cu un număr crescut de raportări de edem pulmonar, în pofida inexistenţei
vreunei diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa agravării insuficienţei cardiace, comparativ cu placebo.
Un studiu randomizat dublu-orb, de morbiditate-mortalitate numit Tratament Antihipertensiv şi
Hipolipemiant pentru Prevenirea Infarctului Miocardic (ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara cele
mai noi tratamente medicamentoase: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau
lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor ECA), ca primă linie de tratament faţă de diureticul-tiazidic, clortalidona
12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.
Un total de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau peste au fost randomizaţi si urmăriţipe o
perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor suplimentar de risc de BC, inclusiv infarct
miocardic în antecedente sau accident vascular cerebral (> 6 luni înainte de înscrierea în studiu) sau alte
BCV aterosclerotice documentate (în total 51,5%), diabet de tip 2 (36,1%), HDL-C 1,25-
1,52] p 0,89-1,02]
p=0,20).
23
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu
este complet cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele tubulare renale ale reabsorbţiei de electroliţi,
crescând în mod direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a
hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de
aldosteron, cu creşteri consecutive ale eliminării urinare de potasiu şi bicarbonat şi scăderi ale potasemiei.
Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II şi, ca urmare, administrarea concomitentă a
unui antagonist al receptorului de angiotensină II tinde să inverseze eliminarea de potasiu asociată cu
utilizarea de diuretice tiazidice. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare la aproximativ 2 ore de
la utilizare, efectul maxim survine la aproximativ 4 ore după administrarea dozei iar acţiunea persistă
aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au demonstrat faptul că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă
administrată în monoterapie reduce riscul de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară.
Rezultate ale studiilor clinice
Într-un studiu placebo controlat, randomizat cu durata de 12 săptămâni, cu un grup paralel de 2492
pacienţi (67% pacienţi caucazieni), tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg a dus la scăderi
semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice comparativ cu tratamentul cu oricare
dintre combinaţiile duble respective, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, olmesartan
medoxomil 40 mg plus hidroclorotiazidă 25 mg şi amlodipină 10 mg plus hidroclorotiazidă 25 mg.
Efectul hipotensiv suplimentar al Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comparativ cu combinaţiile duble
analoge a avut valori cuprinse între -3,8 şi -6,7 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică şi între -7,1 şi -
9,6 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică în poziţia şezând şi a survenit în primele 2 săptămâni.
Procentul de pacienţi care ating valoarea ţintă a tensiunii arteriale (<140/90 mmHg pentru pacienţii non-
diabetici şi <130/80 mmHg pentru pacienţii cu diabet zaharat) la săptămâna 12 a variat între 34,9% şi
46,6% în loturile cu tratament cu combinaţii duble, comparativ cu 64,3% în grupul de tratament cu I
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg.
Într-un al doilea studiu cu grup paralel, dublu-orb, randomizat, la 2690 pacienţi (99,9% pacienţi
caucazieni), tratamentul cu Sevikar HCT (20 mg / 5 mg/12,5 mg, 40 mg / 5 mg/12,5 mg, 40 mg /
5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) a condus la reducerea semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale diastolice şi sistolice, comparativ cu combinaţiile duble corespunzătoare, olmesartan
medoxomil 20 mg plus amlodipină 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 5 mg şi
olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg după 10 săptămâni de tratament.
Efectul suplimentar de reducere a tensiunii arteriale cu Sevikar HCT, comparativ cu combinaţiile duble
corespunzătoare a fost între -1,3 si -1,9 mmHg pentru tensiunea diastolică şi între -2,7 şi -4,9 mmHg
pentru tensiunea arterială sistolică.
Proporţiile de pacienţi care au atins nivelul tensiunii arteriale dorit (<140/90 mmHg pentru pacienţi
non-diabetici şi <130/80 mmHg pentru pacienţii cu diabet zaharat), în săptămâna a 10 a, a variat de la
42,7% la 49,6% pentru grupurile tratate cu dubla combinaţie, comparativ cu 52,4% la 58,8% pentru
Sevikar HCT.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, studiu adăugat la 808 pacienţi (99,9% pacienţi caucazieni) cu
tensiunea arterială controlată neadecvat după 8 săptămâni de tratament cu olmesartan medoxomil
40 mg plus amlodipină 10 mg, combinaţie dublă tratamentul cu Sevikar HCT a dus la o reducere
numerică adiţională a tensiunii arteriale la -1,8/-1,0 mmHg la tratamentul cu Sevikar HCT
40 mg/10 mg/12,5 mg şi o reducere adiţională importantă statistic a tensiunii arteriale la -3,6/-
2,8 mmHg la tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg, comparativ cu olmesartan medoxomil
40 mg plus amlodipină 10 mg, combinaţia dublă.
Tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg tripla combinaţie a condus la un procent statistic
semnificativ mai mare de subiecţi care şi-au atins scopul privind tensiunea arterială comparativ cu
olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, terapia cu dublă combinaţie, (41,3% faţă de
24
24,2%); în timp ce tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg, terapia cu triplă combinaţie a dus
la un procent numeric mai mare de subiecţi care şi-au atins obiectivul privind tensiunea arterială,
comparativ cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg terapie cu dublă combinaţie (29,5%
faţă de 24,2%) la subiecţii controlaţi în mod neadecvat cu terapia în combinaţie dublă.
Efectul antihipertensiv al Sevikar HCT a fost similar, indiferent de vârstă şi sex ca şi la pacienţii cu şi
fără diabet zaharat.
Alte informaţii:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor de angiotensină II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de
tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza
unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă nu a avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente, la subiecţii sănătoşi.
După administrare pe cale orală de Sevikar HCT la subiecţii sănătoşi normali, concentraţiile plasmatice
maxime ale olmesartan, amlodipină şi hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1,5 – 3 ore, 6 – 8 ore şi,
respectiv, 1,5 – 2 ore. Frecvenţa şi gradul absorbţiei olmesartan medoxomil, amlodipină şi
hidroclorotiazidă din compoziţia Sevikar HCT sunt similare cu cele observate în cazul administrării
combinaţiei fixe duble de olmesartan medoxomil cu amlodipină împreună cu hidroclorotiazida
administrată sub formă de comprimate cu o singură substanţă activă sau cu cele observate atunci când se
utilizează o combinaţie fixă dublă de olmesartan medoxomil cu hidroclorotiazidă împreună cu amlodipina
administrată sub formă de comprimate cu o singura substanţă activă . Alimentele nu influenţează
biodisponibilitatea Sevikar HCT.
Olmesartan medoxomil
Absorbţie şi distribuţie:
25
Olmesartan medoxomil este un promedicament. Este transformat rapid în metabolitul activ farmacologic,
olmesartan, de către esterazele din mucoasa intestinală şi din sângele portal în timpul absorbţiei din tractul
gastro-intestinal. Nu s-au detectat în plasmă sau emonctorii olmesartan medoxomil nemodificat sau catena
de medoxomil nemodificată. Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartan din forma farmaceutică
comprimat a fost de 25,6%.
Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de olmesartan se atinge la aproximativ 2 ore
după administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice de olmesartan
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor unice administrate oral, de până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartan şi, ca urmare, olmesartan medoxomil se
poate administra cu sau fără alimente.
Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic legate de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica
olmesartan.
Olmesartan se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), însă potenţialul de interacţiuni
semnificative clinic prin deplasarea de pe proteinele de legare dintre olmesartan şi alte substanţe active
care se leagă în proporţie mare administrate concomitent este mic (confirmat prin absenţa interacţiunilor
semnificative clinic dintre olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartan de celulele sanguine
este neglijabilă. Volumul de distribuţie mediu după administrarea pe cale intravenoasă este mic (16 –
29 l).
Metabolizare şi eliminare:
Clearance-ul plasmatic total al olmesartan a fost în mod obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
lent, comparativ cu fluxul hepatic sanguin (aproximativ 90 l/oră). După administrarea orală a unei doze
unice de olmesartan medoxomil marcată cu 14C, 10-16% din radioactivitatea dozei administrate a fost
excretată în urină (majoritatea în următoarele 24 ore de la administrarea dozei) şi restul radioactivităţii
recuperate a fost excretată în materii fecale. Ţinând cont de biodisponibilitatea de 25,6%, se poate calcula
că olmesartan absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin excreţie hepato-
biliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost identificată drept olmesartan. Nu s-a
identificat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea entero-hepatică a olmesartan este minimă.
Deoarece un procent mare de olmesartan este excretat pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie
biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartan variază între 10 şi 15 ore, după
administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru a fost atinsă după 2-5 zile de administrare şi nu
s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-ul renal a fost de
aproximativ 0,5 – 0,7 l/oră şi a fost independent de doză.
Interacţiuni medicamentoase:
Colesevelam, chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitentă de 40 mg olmesartan medoxomil și 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la
subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a Cmax și reducerea de 39% a ASC a olmesartan. Scăderea
efectelor, reducerea cu 4% a Cmax și cu 15% a ASC s-au observat când olmesartan medoxomil a fost
administrat cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olmesartan a fost redus cu 50-52% indiferent dacă este administrat concomitent sau cu 4 ore
înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct. 4.5).
Amlodipină
Absorbţie şi distribuţie:
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu niveluri sanguine de vârf
între 6-12 ore post doză. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 şi 80%. Volumul de
distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina
circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Absorbţia amlodipinei nu este afectată de aportul concomitent de alimente.
26
Metabolizare şi eliminare:
Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este
semnificativ pentru doza de o administrare pe zi. Amlodipina este metabolizată în ficat, în proporţie mare
la metaboliţi inactivi din care 10% compusul de bază şi 60% metaboliţi sunt excretaţi în urină.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie şi distribuţie:
După administrarea pe cale orală a combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, durata de timp
mediană până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de hidroclorotiazidă a fost de 1,5 – 2 ore.
Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 68% şi volumul aparent de distribuţie
este de 0,83 – 1,14 l/kg.
Metabolizare şi eliminare:
Hidroclorotiazida nu este metabolizată la om şi se excretă aproape complet prin urină, sub formă de
substanţă activă nemodificată. Aproximativ 60% din doza administrată oral se elimină sub formă de
substanţă activă nemodificată în 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250 – 300 ml/min. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Sevikar HCT la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială
esenţială.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste):
La pacienţii hipertensivi, ASC pentru olmesartan la starea de echilibru a fost crescută cu aproximativ 35%
la persoanele vârstnice (65-75 ani) şi cu aproximativ 44% la persoanele foarte vârstnice (≥ 75 ani),
comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.2).
Acest lucru poate fi cel puţin parţial legat de o scădere medie a funcţiei renale la această grupă specială de
pacienţi. Dozele recomandate pentru persoanele vârstnice sunt, însă, aceleaşi, deşi este necesară precauţie
în cazul creşterii dozelor.
Durata de timp până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similară la
pacienţii vârstnici şi mai tineri. Clearance-ul creatininei în cazul amlodipinei tinde să fie scăzut, ducând la
creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la persoanele vârstnice.
Creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă congestivă au fost cele anticipate pentru grupa de vârstă a pacienţilor incluşi în acest studiu (vezi
pct. 4.4).
Date limitate sugerează faptul că clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este redus atât la persoane
vârstnice sănătoase cât şi la cei hipertensivi, comparativ cu voluntarii sănătoşi tineri.
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartan la starea de echilibru a crescut cu 62%, 82% şi
179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii
sănătoşi, din grupul de control (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Farmacocinetica olmesartan medoxomil la pacienţii
care efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost studiată.
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare, până la metaboliţi inactivi. Zece la sută din substanţă se
excretă nemodificată în urină. Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu
gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina se poate administra în doză uzuală.
Amlodipina nu este dializabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu
insuficienţă renală.
27
Insuficienţă hepatică:
După administrarea pe cale orală a unei doze unice, valorile ASC pentru olmesartan au fost cu 6% şi 65%
mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, moderată comparativ cu subiecţii
sănătoşi din grupul de control. La subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată fracţiunea liberă de olmesartan la 2 ore după administrarea
dozei este de 0,26%, 0,34% şi, respectiv, 0,41%.
După administrarea repetată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartan este
din nou cu aproximativ 65% mai mare decât la subiecţii sănătoşi similari. C
max medie a olmesartan este
similară la subiecţii cu insuficienţă hepatică şi la cei sănătoşi. Olmesartan medoxomil nu a fost evaluat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Date clinice foarte limitate sunt disponibile în ceea ce priveşte administrarea amlodipinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este scăzut şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este prelungit la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ducând la o creştere a ASC de aproximativ
40% - 60% (vezi pct. 4.2, 4.4).
Insuficienţa hepatică nu influenţează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia în doză fixă olmesartan medoxomil/amlodipină/hidroclorotiazidă
Studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate la şobolani au demonstrat faptul că
administrarea combinaţiei în doză fixă de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă nici nu
a intensificat vreunul dintre fenomenele toxice existente şi raportate anterior în cazul utilizării în
monoterapie a componentelor individuale, nici nu a indus vreun fenomen toxic nou şi nu au fost observate
efecte toxicologice sinergice.
Nu s-au efectuat studii suplimentare privind mutagenitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere pentru Sevikar HCT, ţinându-se cont de profilul de siguranţă bine cunoscut al fiecărei
substanţe active în parte.
Olmesartan medoxomil
În studiile de toxicitate cronică efectuate la şobolani şi câini, olmesartan medoxomil a prezentat efecte
similare cu cele ale altor antagonişti ai receptorului AT1 şi inhibitori ai ECA: creştere a uremiei şi
creatininemiei, reducere a greutăţii inimii, reducere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite,
hemoglobină, hematocrit), indicii histologice de leziune renală (leziuni regenerative ale epiteliului renal,
îngroşare a membranei bazale, dilataţie a tubulilor). Aceste reacţii adverse provocate de acţiunea
farmacologică a olmesartan medoxomil au apărut şi în studiile preclinice efectuate cu alţi antagonişti ai
receptorului AT1 şi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse prin administrarea orală simultană de clorură de
sodiu.
Ca şi alţi antagonişti ai receptorului AT1, s-a observat faptul că olmesartan medoxomil creşte incidenţa
ruperilor cromozomiale în culturile celulare in vitro, nu însă şi in vivo. Datele globale ale unui program
complex de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că olmesartan este foarte puţin probabil să aibă efecte
genotoxice în cazul utilizării clinice.
Olmesartan medoxomil nu a fost carcinogen la şobolani sau la şoareci transgenici.
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, olmesartan medoxomil
nu a afectat fertilitatea şi nu a existat nicio dovadă a unui efect teratogen. La fel ca şi în cazul utilizării
altor antagonişti de angiotensină II, supravieţuirea descendenţilor a fost redusă şi s-a observat dilatarea
pelvisului renal după expunerea femelelor în timpul ultimei părţi a sarcinii şi în timpul alăptării. La iepuri
nu au existat indicii de efecte fetotoxice.
Amlodipină
28
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile de reproducere la şobolani şi şoareci au demonstrat întârzierea parturiţiei, prelungirea duratei
travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă
în mg/kg recomandată la om.
Afectarea fertilităţii
Nu există un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 de zile şi femele
14 zile înainte de împerechere) la doze de până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori
* doza maximă recomandată la om,
de 10 mg la un mg/m2). Într-un alt studiu la şobolani în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi cu
besilat de amlodipină timp de 30 de zile cu o doză comparabilă cu doza la om în funcţie de mg/kg, au fost
observate diminuari ale nivelului plasmatic al hormonului foliculo-stimulant şi testosteronului si
scăderea densității spermei, a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli.
Carcinogeneză, mutageneză
Şobolani şi şoareci trataţi cu amlodipină în dieta timp de doi ani, la concentraţii calculate pentru a oferi
doza zilnică de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg nu au prezentat nicio dovadă de carcinogenitate. Cea mai mare doză
(pentru şoareci, similar cu şi pentru şobolani de 2 ori
* doza maximă recomandată clinic de 10 mg la
un mg/m2) a fost aproape de doza maximă tolerată pentru şoareci dar nu pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte legate de medicament la nivelul genelor sau
cromozomilor.
* În funcţie de greutatea pacientului de 50 kg
Hidroclorotiazidă
Studiile cu hidroclorotiazidă au evidenţiat dovezi echivoce pentru un efect genotoxic sau carcinogen în
unele modele experimentale. Însă, experienţa extensivă cu hidroclorotiazidă nu a evidenţiat o asociere
între utilizarea sa şi creşterea incidenţei neoplasmelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină silicifiată (celuloză microcristalină şi dioxid de siliciu coloidal anhidru)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172) (doar pentru comprimatele filmate 20/5/12,5, 40/10/12,5, 40/10/25)
Oxid negru de fer (E 172) (doar pentru comprimatele filmate 20/5/12,5)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
29
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate
Blister laminat din poliamidă-aluminiu-policlorură de vinil/aluminiu.
Cutii cu 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 şi 10 x 30 comprimate filmate.
Cutii cu blistere perforate unidoză cu 10, 50 şi 500 comprimate filmate.
Flacon cu capacitatea de 30 cm
3 din PEÎD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii,
prevăzut cu desicant silicagel.
Cutii cu 7 şi 30 comprimate filmate.
Flacon cu capacitatea de 60 cm
3 din PEÎD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii,
prevăzut cu desicant silicagel.
Cutii cu 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DAIICHI SANKYO EUROPE GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8613/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
8614/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
8615/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
8616/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
8617/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat
de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat
de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat
de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat
de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat
de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, de culoare portocaliu deschis, marcate cu C51 pe una dintre feţe, cu
diametrul de 8 mm.
2
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, de culoare galben deschis, marcate cu C53 pe una dintre feţe, cu diametrul
de 9,5 mm.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, de culoare roşu cenuşiu, marcate cu C55 pe una dintre feţe, cu diametrul de
9,5 mm.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate ovale, de culoare galben deschis, marcate cu C54 pe una dintre feţe, cu dimensiuni
de 15 x 7 mm.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate ovale, de culoare roşu cenuşiu, marcate cu C57 pe una dintre feţe, cu dimensiuni de
15 x 7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Terapie de adiţie
Sevikar HCT este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
combinaţia în doză fixă olmesartan medoxomil şi amlodipină administrată ca o formulare alcătuită din
două componente.
Terapie de substituţie
Sevikar HCT este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi, a căror tensiune arterială este
controlată adecvat cu asocierea terapeutică dintre olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă,
administrată sub forma unui comprimat care conţine două substanţe active (olmesartan medoxomil şi
amlodipină sau olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă) şi un comprimat care conţine o singură
substanţă activă (hidroclorotiazidă sau amlodipină).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Sevikar HCT este de 1 comprimat pe zi.
Terapie de adiţie
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg şi amlodipină 5 mg administrată ca o combinaţíe în
doză fixă cu dublă componentă..
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 5 mg, administrată ca o combinaţie în
doză fixă cu dublă componentă sau la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
3
controlată adecvat cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Sevikar HCT 40mg/10 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 10 mg administrată ca o combinaţie în
doză fixă cu dublă componentă sau cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg /12,5 sau cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg.
O titrare treptată a dozelor componentelor individuale este recomandată înainte de trecerea la combinaţie
în doză fixă de trei componente. Atunci când este cazul, din punct de vedere clinic, poate fi luată în
considerare trecerea directă de la dubla combinaţie la combinaţia triplă.
Terapie de substituţie
Pacienţii controlaţi cu doze stabile de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă,
administrate concomitent sub forma unui comprimat care conţine două substanţe active (olmesartan
medoxomil şi amlodipină sau olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă) şi un comprimat care conţine o
singură substanţă activă (hidroclorotiazidă sau amlodipină) pot fi trecuţi la Sevikar HCT care conţine
aceleaşi doze din componentele individuale.
Doza maximă recomandată de Sevikar HCT este de 40 mg/10 mg/25 mg pe zi.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste)
La persoanele vârstnice se recomandată precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii
arteriale, în special în cazul administrării dozei maxime de Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg pe zi.
O creștere a dozei trebuie făcută cu grijă la persoanele vârstnice (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Date foarte limitate sunt disponibile la Sevikar HCT pentru pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste. Se
recomandă precauţie extremă incluzând monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale.
Insuficienţă renală
Doza maximă recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al
creatininei de 30 – 60 ml/min) este de un comprimat Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg, ca urmare a
experienţei limitate cu doza de olmesartan medoxomil 40 mg la această categorie de pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată este recomandată monitorizarea potasemiei şi creatininemiei.
Utilizarea Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
este contraindicată (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Sevikar HCT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza maximă de Sevikar HCT nu trebuie să depăşească
20 mg/5 mg/12,5 mg o dată pe zi. Monitorizarea atentă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale este
recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Ca în cazul tuturor antagoniștilor de calciu, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al
amlodipinei este prelungit la pacienții cu insuficiență hepatică și recomandări cu privire la doze nu au
fost stabilite. Sevikar HCT trebuie să fie, prin urmare, administrat cu precauție la acești pacienți.
Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Administrarea amlodipinei trebuie inițiată cu cea mai mică doză și se titrează încet la pacienții cu
insuficiență hepatică.
4
Utilizarea Sevikar HCT este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi
5.2), colestază sau obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3).
Copii si adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea de Sevikar HCT la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza absenţei
datelor de siguranţă şi eficacitate.
Mod de administrare:
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi.
Sevikar HCT poate fi luat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la derivaţii de sulfonamidă
(deoarece hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă) sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la
pct. 6.1.
Insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Hipopotasemie refractară la tratament, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică.
Insuficienţă hepatică severă, colestază şi tulburări obstructive biliare (vezi pct. 5.2).
Al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a Sevikar HCT cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2 ) (vezi pct.4.5 şi 5.1).
Din cauza componentei amlodipină, Sevikar HCT este contraindicat la pacienţii cu:
- şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- hipotensiune arterială severă
- obstrucţie a căii de ejecţie de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică severă)
- insuficienţă cardiacă instabilă din punct de vedere hemodinamic, după infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu hipovolemie sau depleţie de sodiu:
Hipotensiunea arterială simptomatică poate apărea la pacienţii care prezintă depleţie volemică şi/sau
sodică ca urmare a tratamentului diuretic intensiv, dietei cu restricţie de sare, diareei sau vărsăturilor, în
special după administrarea primei doze. Se recomandă corectarea acestui status înainte de administrarea
Sevikar HCT sau monitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului.
Alte afecţiuni care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron:
La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli renale
preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra
acestui sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală
acută.
Hipertensiune renovasculară:
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală atunci când pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu
medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
5
Insuficienţă renală şi transplant renal:
Când se utilizează Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică
a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei.
Utilizarea Sevikar HCT nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Azotemia asociată cu administrarea de diuretice tiazidice poate apărea la pacienţii cu insuficienţă renală.
Dacă devine evidentă o insuficienţă renală progresivă, este necesară reevaluarea atentă, luându-se în
considerare întreruperea tratamentului diuretic.
Nu există experienţă legată de administrarea Sevikar HCT la pacienţii cu un transplant renal recent sau la
pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal (adică clearance al creatininei <12 ml/min).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină
II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină II sau
aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică este crescută expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil (vezi
pct. 5.2).
În plus, modificările minore ale echilibrului hidro-electrolitic în timpul tratamentului cu tiazide pot
accelera coma hepatică la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecțiuni hepatice progresive.
Este necesară precauţie în cazul administrării Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească
20 mg (vezi pct. 4.2).
La pacienții cu insuficiență hepatică, administrarea amlodipinei trebuie făcută inițial cu doza cea mai mică
a intervalului de dozare și trebuie administrată cu prudenţă, atât la începutul tratamentului cât și atunci
când se crește doza.
Utilizarea Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, colestază sau obstrucţie biliară este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă:
Datorită amlodipinei din Sevikar HCT, ca şi în cazul altor vasodilatatoare, este indicată precauţie specială
la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar:
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
Sevikar HCT nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Efecte metabolice şi endocrine:
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat, poate fi
necesară ajustarea dozei de insulină sau a dozelor medicamentelor antidiabetice orale (vezi pct. 4.5).
Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Creşterea concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride reprezintă reacţii adverse cunoscute ale
terapiei cu diuretice tiazidice.
6
La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate apărea hiperuricemie sau poate fi accelerată instalarea unei gute
manifeste.
Dezechilibru hidroelectrolitic:
Ca în cazul oricărui pacient tratat cu medicamente diuretice, trebuie efectuată determinarea periodică a
electroliţilor serici, la intervale corespunzătoare.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (inclusiv
hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de alarmă ale dezechilibrului hidric sau
electrolitic sunt xerostomie, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, crampe sau durere musculară,
oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum sunt
greaţa sau vărsăturile (vezi pct. 4.8).
Riscul de hipopotasemie este cel mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză
rapidă, la pacienţii care au un aport oral inadecvat de electroliţi şi la pacienţii trataţi concomitent cu
corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).
În schimb, ca urmare a antagonizării receptorilor de angiotensină II (AT
1) de către componenta
olmesartan medoxomil din compoziţia Sevikar HCT poate apărea hiperpotasemie, mai ales în prezenţa
insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace şi diabetului zaharat. Este recomandată monitorizarea
atentă a potasemiei la pacienţii cu risc. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau
substituenţii de sare care conţin potasiu precum şi alte medicamente care pot determina creşterea
concentraţiilor plasmatice de potasiu (de exemplu heparină) trebuie administrate cu precauţie concomitent
cu Sevikar HCT (vezi pct. 4.5) şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei de potasiu.
Nu există dovezi că olmesartan medoxomil ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de diuretice. În
general, deficitul de clor este uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi provoacă o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în
absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calcic. Hipercalcemia poate reprezenta o dovadă de
hiperparatiroidie latentă. Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea de teste ale
funcţiei glandelor paratiroide.
S-a evidenţiat faptul că tiazidele cresc excreţia urinară de magneziu, fapt ce poate duce la
hipomagneziemie.
Hiponatremia de diluţie poate surveni la pacienţii cu edeme, pe vreme foarte călduroasă.
Litiu:
Ca şi în cazul altor antagonişti ai receptorului de angiotensină II, nu este recomandată administrarea
concomitentă de Sevikar HCT şi litiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă cardiacă:
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la persoanele cu predispoziţie, pot fi
anticipate modificări ale funcţiei renale.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ECA) şi
antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu placebo controlat, de lungă
durată cu amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (NYHA III şi IV) incidenţa raportării
edemului pulmonar a fost mai mare la grupul cu amlodipină, comparativ cu grupul cu placebo (vezi pct.
5.1). Blocanţii canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie să fie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece ei pot creşte riscul unor viitoare efecte cardiovasculare şi al
mortalităţii.
7
Enteropatia de tip sprue:
În cazuri foarte rare, diareea severă, cronică cu pierdere substanţială în greutate a fost raportată la pacienții
tratați cu olmesartan câteva luni până la ani de la inițierea tratamentului posibil cauzată de o reacţie de
hipersensibilitate întârziată, localizată. Biopsiile intestinale la aceşti pacienţi au demonstrat de multe ori
atrofie a vilozităților. Dacă un pacient dezvoltă aceste simptome în timpul tratamentului cu olmesartan,
și în absența altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie întrerupt imediat și nu trebuie
repornit. Dacă diareea nu se ameliorează în timpul săptămânii de după întreruperea tratamentului, trebuie
luat în considerare consultul de specialitate (de exemplu, un gastroenterolog).
Miopia acută și glaucomul acut secundar cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni
de la iniţierea tratamentului. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a
vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care
presiunea intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui
tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot
include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă (vezi pct. 4.8).
Sarcina:
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti de angiotensină II în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în
care este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti de angiotensină II, pacientele care
au planificat o sarcină trebuie să fie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de
siguranţă pentru utilizarea în sarcină este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu
antagonişti de angiotensină II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Copii şi adolescenţi:
Sevikar HCT nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Vârstnici:
La vârstnici creşterea dozei trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).
Fotosensibilitate:
În cazul administrării diureticelor tiazide au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct.
4.8). Dacă apare reacţie de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu Sevikar HCT, se recomandă oprirea
tratamentului. Dacă se consideră necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea
regiunilor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.
Alte atenţionări:
Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
La pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic, pot apărea reacţii de hipersensibilitate la
hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.
În cazul utilizării de diuretice tiazidice a fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos
sistemic.
Ca în cazul tuturor celorlalţi antagonişti de angiotensină II, efectul hipotensiv al olmesartan este într-o
oarecare măsură mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând celorlalte
rase, însă, acest efect nu a fost observat în unul dintre cele trei studii clinice cu Sevikar HCT care include
pacienţi aparţinând rasei negre (30%), vezi, de asemenea, pct. 5.1.
8
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale legate de combinaţia în doză fixă Sevikar HCT:
Nu este recomandată utilizarea concomitentă
Litiu:
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi, rar,
cu antagonişti de angiotensină II au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi
toxicităţii litiului. În plus, clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide şi, prin urmare, poate fi crescut
riscul de toxicitate a litiului. Prin urmare, utilizarea concomitentă de Sevikar HCT şi litiu nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea combinaţiei în doză fixă se dovedeşte necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Baclofen:
Poate apărea potenţarea efectului antihipertensiv.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene:
AINS (de exemplu acid acetil salicilic (>3 g/zi), inhibitori ai COX-2 şi AINS neselective) pot reduce
efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice şi antagoniştilor receptorului de angiotensină II.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau persoane vârstnice cu
funcţie renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorului de angiotensină II
cu substanţe care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentară a funcţiei renale, inclusiv
posibilă insuficienţă renală acută care este, de obicei, reversibilă. Ca urmare, combinaţia în doză fixă
trebuie administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie
acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea.
Utilizări concomitente care trebuie urmărite atent
Amifostină:
Poate surveni potenţarea efectului antihipertensiv.
Alte medicamente antihipertensive:
Efectul hipotensiv al Sevikar HCT poate fi crescut de utilizarea concomitentă a altor medicamente
antihipertensive.
Alcool etilic, barbiturice, substanţe narcotice sau antidepresive:
Poate apărea potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Interacţiuni potenţiale legate de olmesartan medoxomil:
Utilizare concomitentă nerecomandată
Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor de angiotensină II sau aliskiren:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de
angiotensină II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice de potasiu:
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare
care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu
heparină, inhibitori ai ECA) poate duce la creşteri ale potasemiei (vezi pct. 4.4). Dacă medicamentele care
9
influenţează concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie prescrise în asociere cu Sevikar HCT, este
recomandată monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Informaţii suplimentare
Colesevelam, chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitentă a clorhidratului de colesevelam, un medicament care se fixează de acizii
biliari, reduce expunerea sistemică, concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi t
1/2. Administrarea
olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam scade efectul interacțiunii
cu alte medicamente. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de doza de
clorhidrat de colesevelam trebuie luată în considerare (vezi pct. 5.2).
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu) s-a observat o scădere uşoară a
biodisponibilităţii olmesartan.
Olmesartan medoxomil nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii
warfarinei sau farmacocineticii digoxinei.
Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte semnificative
clinic asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente la subiecţii sănătoşi.
Olmesartan nu a avut efecte inhibitorii semnificative clinic asupra enzimelor citocromului P450 uman
1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 in vitro şi nu a avut efecte inductoare sau acestea au fost
minime asupra activităţilor citocromului P450 la şobolan. Nu este de aşteptat nicio interacţiune
semnificativă clinic între olmesartan şi medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450
prezentate mai sus.
Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei:
Inhibitorii CYP3A4:
Administrarea concomitentă de amlodipină cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, azoli antifungici, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem)
pot provoca o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină.Traducerea clinică a acestor variaţii
farmacocinetice poate fi mai pronunţată la vârstnici. Astfel, monitorizarea clinică şi ajustarea dozei pot fi
necesare.
Inductoare CYP3A4:
Nu există date disponibile privind efectul inductoarelor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea
concomitentă de inductoare CYP3A4 (cum sunt: rifampicină, hypericum perforatum) poate să producă
concentraţii plasmatice de amlodipină mai mici. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie împreună cu
inductoare CYP3A4.
Administrarea de amlodipină împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi având ca rezultat amplificarea efectelor prin
hipotensoare.
Dantrolen (soluţie perfuzabilă): la animale s-a observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps
cardiovascular cu hiperkaliemie după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza
riscului de hiperkaliemie se recomandă ca administrarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu,
cum este amlodipina, să fie evitată la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în managementul
hipertermiei maligne.
10
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente:
Efectul hipotensiv al amlodipinei se adaugă efectelor hipotensive ale altor medicamente antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau
warfarinei.
Simvastatina: administrarea concomitentă de doze multiple de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină
rezultă în creşterea cu 77% a expunerii la simvastatină în comparaţie cu simvastatina singură. Se limitează
doza de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii în tratament cu amlodipină.
Tacrolimus: Există un risc de creştere a concentraţiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitentă
cu amlodipina, însă mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este pe deplin înţeles. Pentru a
evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită
monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus şi ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.
Ciclosporină: Intr-un studiu prospectiv efectuat la pacienți cu transplant renal, a fost observată o creștere
medie de 40% a concentraţiilor minime de ciclosporină atunci când este utilizată concomitent cu
amlodipina. Administrarea concomitentă a Sevikar HCT cu ciclosporina poate crește expunerea la
ciclosporină. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei minime de ciclosporină, în timpul
administrării concomitente cu amlodipina şi reducerea dozei de ciclosporină dacă este necesar.
Interacţiuni potenţiale legate de hidroclorotiazidă:
Utilizare concomitentă nerecomandată
Medicamentele care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului
Efectul hidroclorotiazidei de depleţie a potasiului (vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea
concomitentă a altor medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de exemplu alte
diuretice care elimină potasiul, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G
sodică sau derivaţi ai acidului salicilic). Prin urmare, nu este recomandată această utilizare concomitentă.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Săruri de calciu:
Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale calciului, ca urmare a scăderii
excreţiei. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu, concentraţiile plasmatice de calciu trebuie
monitorizate, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.
Rezinele colestiramină şi colestipol:
Absorbţia hidroclorotiazidei este influenţată de prezenţa rezinelor schimbătoare de anioni.
Glicozide digitalice:
Hipopotasemia sau hipomagneziemia induse de tiazide pot favoriza instalarea de aritmii cardiace induse
de digitalice.
Medicamente influenţate de modificările potasemiei:
Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG atunci când Sevikar HCT este administrat
concomitent cu medicamente influenţate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de
exemplu glicozide digitalice şi antiaritmice) şi cu următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor
(tahicardie ventriculară) (inclusiv unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant al
torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- Antiaritmicele de clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- Antiaritmicele de clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
11
- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină IV).
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină):
Efectul miorelaxantelor nedepolarizante poate fi potenţat de către hidroclorotiazidă.
Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden):
Creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a ratei de
evacuare gastrică.
Medicamente antidiabetice (medicamente orale şi insulină):
Tratamentul cu un medicament tiazidic poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozei de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformin:
Metforminul trebuie utilizat cu precauţie, din cauza riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă
insuficienţă renală funcţională, legată de hidroclorotiazidă.
Beta blocante şi diazoxid:
Efectul hiperglicemic al beta blocantelor şi diazoxidului poate fi intensificat de tiazide.
Amine presoare (de exemplu, noradrenalină):
Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol):
Ajustarea dozei de medicamente uricozurice poate fi necesară, deoarece hidroclorotiazida poate determina
creşterea concentraţiei plasmatice de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau
sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a unui tiazidic poate determina creşterea incidenţei reacţiilor
de hipersensibilitate la alopurinol.
Amantadină:
Tiazidele pot determina creşterea riscului de reacţii adverse provocate de amantadină.
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat):
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor
mielosupresoare.
Salicilaţi:
În cazul administrării de doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate amplifica efectul toxic al
salicilaţilor asupra sistemului nervos central.
Metildopa:
Au existat raportări izolate de anemie hemolitică survenite în cazul utilizării concomitente de
hidroclorotiazidă şi metildopa.
Ciclosporină:
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul de hiperuricemie şi de complicaţii de tipul
gutei.
Tetracicline:
Administrarea concomitentă de tetracicline şi tiazide măreşte riscul de creştere a concentraţiei plasmatice
a ureei, indusă de tetraciclină. Această interacţiune nu se aplică, probabil, în cazul administrării
concomitente a doxiciclinei.
12
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea Sevikar HCT este contraindicată în timpul celui de-al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Ţinând cont de efectele componentelor individuale ale acestui medicament combinat asupra sarcinii,
utilizarea Sevikar HCT nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Olmesartan medoxomil
Utilizarea antagoniştilor de angiotensină II nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină
(vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor de angiotensină II este contraindicată în timpul celui de-al 2-lea şi
de-al 3-lea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovada epidemiologică privind riscul
teratogenicităţii după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu a fost
concludentă; însă, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice
controlate privind riscul determinat de antagoniştii receptorului de angiotensină II, pot exista riscuri
similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care este considerată esenţială
continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorului de angiotensină, pacientele care plănuiesc să
rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când se diagnostichează sarcina, tratamentul cu antagonişti ai
receptorului de angiotensină II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiată terapia alternativă.
Expunerea la antagoniştii receptorului de angiotensină II în timpul celui de-al 2-lea şi de-al 3-lea trimestru
de sarcină este cunoscută că induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios,
întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperpotasemie) (vezi de asemenea pct. 5.3).
Dacă expunerea la antagoniştii de angiotensină II a survenit începând din al 2-lea trimestru de sarcină, este
recomandată verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorului de angiotensină II trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există experienţă limitată privind utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, mai ales în primul
trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al
hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină poate afecta perfuzia feto-placentară
şi poate provoca efecte fetale şi neonatale cum sunt icter, tulburări ale echilibrului electrolitic şi
trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale
gestaţionale sau preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volemiei şi de hipoperfuzie placentară,
administrarea neavând un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide,
exceptând rarele situaţii în care nu poate fi utilizat niciun alt tratament.
Amlodipină
Datele referitoare la un număr limitat de sarcini expuse nu evidenţiază faptul că amlodipina sau alţi
antagonişti ai receptorilor de calciu ar avea un efect nociv asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, poate
exista un risc de travaliu prelungit.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea Sevikar HCT în timpul alăptării, Sevikar HCT
nu este recomandat şi sunt preferabile tratamente alternative, cu profiluri de siguranţă mai bine stabilite în
timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Olmesartan se elimină în lapte la femelele de şobolan care alăptează. Cu toate acestea, la om, nu se
cunoaşte dacă olmesartan trece în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă amlodipina se elimină în lapte.
Blocantele canalelor de calciu similare, de tip dihidropiridinic, se elimină în lapte.
13
Hidroclorotiazida se excretă în cantităţi mici în laptele matern. Deoarece tiazidele în doze mari provoacă
intensificarea diurezei pot inhiba producerea de lapte. Utilizarea Sevikar HCT în timpul alăptării nu este
recomandată. Dacă Sevikar HCT este utilizat în timpul alăptării trebuie păstrate cele mai mici doze
posibile.
Fertilitatea
Modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului au fost raportate la unii pacienţi
trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte un potenţial
efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate efecte adverse
asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Cu toate acestea, trebuie reţinut faptul că, ocazional, ameţelile, cefaleea, greaţa sau fatigabilitatea pot să
apară la pacienţii trataţi cu medicamente antihipertensive şi că aceste simptome pot afecta capacitatea de
reacţie.
Se recomandă precauţie, în special, la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa Sevikar HCT a fost investigată în studiile clinice la 7826 pacienţi trataţi cu olmesartan
medoxomil în combinaţie cu amlodipina şi hidroclorotiazida.
Reacţiile adverse din studiile clinice, post-autorizare, studiile de siguranţă şi raportările spontane sunt
rezumate în tabelul 1 pentru Sevikar HCT precum şi pentru componentele individuale olmesartan
medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă pe baza profilului de siguranţă cunoscut al
componentelor.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Sevikar HCT sunt edemul
periferic, cefaleea şi ameţeala.
Următorii termeni au fost utilizaţi pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabel 1 : Situaţia reacţiilor adverse ale Sevikar HCT şi componentele individuale
Clasificarea
MedDRA
pe aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţe
Sevikar HCT Olmesarta
n
Amlodipină HCTZ
Infecţii şi
infestări Infecţie de căi
respiratorii
superioare Frecvente
Rinofaringită Frecvente
Infecţie de căi
urinare Frecvente Frecvente
Sialoadenită Rare
Tulburări Leucopenie Foarte rare Rare
14
hematologice
şi limfatice Trombocitopenie Mai puţin
frecvente Foarte rare Rare
Depresie medulară Rare
Neutropenie/Agranul
ocitoză Rare
Anemie hemolitică Rare
Anemie aplastică Rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii anafilactice Mai puţin
frecvente
Hipersensibilitate
medicamentoasă Foarte rare
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Hiperpotasemie Mai puţin
frecvente Rare
Hipopotasemie Mai puţin
frecvente Frecvente
Anorexie Mai puţin
frecvente
Glicozurie Frecvente
Hipercalcemie Frecvente
Hiperglicemie Foarte rare Frecvente
Hipomagnesiemie Frecvente
Hiponatremie Frecvente
Hipocloremie Frecvente
Hipertrigliceridemie Frecvente Foarte frecvente
Hipocolesterolemie Foarte frecvente
Hiperuricemie Frecvente Foarte frecvente
Alcaloză
hipocloremică Foarte rare
Hiperamilazemie Frecvente
Tulburări
psihice Confuzie Rare Frecvente
Depresie Mai puţin
frecvente Rare
Apatie Rare
Iritabilitate Mai puţin
frecvente
Nelinişte Rare
Modificări ale
dispoziţiei (inclusiv
anxietate) Mai puţin
frecvente
Tulburări de somn
(inclusiv insomnie) Mai puţin
frecventeRare
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeală Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente Rare
Ameţeală posturală Mai puţin
frecvente
Presincopă Mai puţin
frecvente
Disgeuzie Mai puţin
frecvente
Hipertonie Foarte rare
15
Hipoestezie Mai puţin
frecvente
Parestezie Mai puţin
frecvente Rare
Neuropatie periferică Foarte rare
Somnolenţă Frecvente
Sincopă Mai puţin
frecvente
Convulsii Rare
Pierderea apetitului Mai puţin
frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente
Tulburări
oculare Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie,
înceţoşarea vederii) Frecvente Rare
Lăcrimare scăzută Rare
Agravarea miopiei Mai puţin
frecvente
Xantopsie Rare
Miopie acută,
glaucom acut cu
unghi închis (vezi
pct. 4.4) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Tinitus Mai puţin
frecvente
Tulburări
cardiace Palpitaţii Frecvente Frecvente
Tahicardie Mai puţin
frecvente
Infarct miocardic Foarte rare
Aritmie (inclusiv
bradicardie,
tahicardie
ventriculară şi
fibrilaţie atrială) Mai puţin
frecvente Rare
Angina pectorală Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
(incluzând
agravarea
anginei
pectorale)
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială Frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Hiperemie facială Mai puţin
frecvente Frecvente
Hipotensiune
arterială ortostatică Mai puţin
frecvente
Vasculită (inclusiv
angeita necrozantă) Foarte rare Rare
Tromboză Rare
Embolie Rare
16
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Mai puţin
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Bronşită Frecvente
Dispnee Frecvente Rare
Faringită Frecvente
Rinită Frecvente Mai puţin
frecvente
Pneumonie
interstiţială acută Rare
Detresă respiratorie Mai puţin
frecvente
Edem pulmonar Rare
Tulburări
gastro -
intestinale Diaree Frecvente Frecvente Frecvente
Greaţă Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente
Constipaţie Frecvente Frecvente
Uscăciunea gurii Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Durere abdominală
Frecvente Frecvente Frecvente
Modificări ale
tranzitului obişnuit
(inclusiv diaree şi
constipaţie) Frecvente
Meteorism Frecvente
Dispepsie Frecvente Frecvente
Gastrită Foarte rare
Iritaţie gastrică Frecvente
Gastroenterită Frecvente
Hiperplazie gingivală Foarte rare
Ileus paralitic Foarte rare
Pancreatită Foarte rare Rare
Vărsături Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Frecvente
Enteropatie de tip
sprue (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări
hepato-
biliare Hepatite Foarte rare
Icter (icter colestatic
intrahepatic) Foarte rare Rare
Colecistită acută Rare
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie Mai puţin
frecvente
Angioedem Rare Foarte rare
Dermatită alergică Mai puţin
frecvente
Eritem multiform Foarte rare
Eritem Mai puţin
frecvente
Reacţii asemănătoare
lupusului eritematos Rare
17
cutanat
Exantem Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Dermatita exfoliativă Foarte rare
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Reacţii de
fotosensibilitate Foarte rare Mai puţin
frecvente
Prurit Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Purpură Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Edem Quincke Foarte rare
Erupţie cutanată
trazitorie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Reactivarea
lupusului eritematos
cutanat Rare
Necroliza epidermică
toxică Rare
Decolorare cutanată Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens-
Johnson Foarte rare
Urticarie Mai puţin
frecventeMai puţin
frecventeMai puţin
frecvente
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Spasme musculare Frecvente Rare Frecvente
Umflarea
articulaţiilor Frecvente
Slăbiciune musculară Mai puţin
frecvente Rare
Umflarea gleznelor Frecvente
Artralgie Mai puţin
frecvente
Artrită Frecvente
Durere lombară Frecvente Mai puţin
frecvente
Pareză Rare
Mialgie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Dureri osoase Frecvente
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Polachiurie Frecvente
Creşterea frecvenţei
urinării
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală
acută Rare
Hematurie Frecvente
Tulburări de
micţiune Mai puţin
frecvente
Nicturie Mai puţin
frecvente
Nefrită interstiţială Rare
18
Insuficienţă renală Rare Rare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Disfuncţie erectilă Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Mai puţin
frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Astenie Frecvente Mai puţin
frecvente Frecvente
Edem periferic Frecvente Frecvente
Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente
Durere toracică Frecvente Mai puţin
frecvente
Febră Rare
Simptome
asemănătoare gripei Frecvente
Letargie Rare
Stare de rău Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Edem Foarte
frecvente
Durere Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem facial Mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice Creşterea creatininei
sanguine Frecvente Rare Frecvente
Creşterea ureei
sanguine Frecvente Frecvente Frecvente
Creşterea acidului
uric Frecvente
Scăderea potasiului
sanguin Mai puţin
frecvente
Creşterea gama
glutamil transferazei Mai puţin
frecvente
Creşterea alanin
aminotransferazei Mai puţin
frecvente
Creşterea aspartat
aminotransferazei Mai puţin
frecvente
Creşterea enzimelor
hepatice Frecvente Foarte rare
(cea mai
mare parte în
legătură cu
colestaza)
Creşterea creatin
fosfokinazei serice Frecvente
Scăderea greutăţii
corporale Mai puţin
frecvente
Creşterea greutăţii
corporale Mai puţin
frecvente
Cazuri izolate de rabdomioliză, au fost raportate în asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai
receptorilor angiotensinei II. La pacienţii trataţi cu amlodipină au fost raportate cazuri izolate de sindrom
extrapiramidal.
Alte reacţii adverse raportate fie în studiile clinice, fie din datele de după punerea pe piaţă referitoare la
utilizarea unei combinaţii în doză fixă de olmesartan medoxomil şi amlodipină şi care nu au fost raportate
19
deja în cazul administrării Sevikar HCT, al monoterapiei cu olmesartan medoxomil sau al monoterapiei cu
amlodipină sau raportate într-o frecvenţă mai mare pentru dubla combinaţie (Tabel 2):
Tabel 2: Combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi amlodipină
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Hipersensibilitate medicamentoasă
Tulburări gastro-
intestinale Mai puţin
frecvente Durere la nivelul abdomenului superior
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Mai puţin
frecvente
Libido scăzut
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Edem cu godeu
Mai puţin
frecvente Letargie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mai puţin
frecvente Dureri ale extremităţilor
Alte reacţii adverse raportate fie în studiile clinice, fie din datele de după punerea pe piaţă referitoare la
utilizarea unei combinaţii în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă şi care nu au fost
raportate deja în cazul administrării Sevikar HCT, al monoterapiei cu olmesartan medoxomil sau al
monoterapiei cu hidroclorotiazidă sau care au fost raportate în frecvenţe mai mari pentru dubla combinaţie
(Tabel 3):
Tabel 3: Combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului
nervos Rare Tulburări ale conştienţei (cum ar fi
pierdere a conştienţei)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin
frecvente Eczeme
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mai puţin
frecvente Dureri ale extremităţilor
Investigaţii diagnostice Rare Scăderi minore ale valorilor medii ale
hemoglobinei şi hematocritului
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
20
4.9 Supradozaj
Simptome
Doza maximă recomandată de Sevikar HCT este de 40 mg/10 mg/25 mg o dată pe zi. Nu există informaţii
legate de supradozajul cu Sevikar HCT la om. Cel mai probabil efect al supradozajului cu Sevikar HCT
este hipotensiunea arterială.
Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi
tahicardia; poate fi întâlnită bradicardie, dacă survine stimularea parasimpatică (vagală).
Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să ducă la vasodilataţie periferică excesivă, cu
hipotensiune arterială marcată şi o posibilă tahicardie reflexă. S-a raportat o hipotensiune arterială
sistemică marcată şi potenţial prelungită, mergând până la şoc, cu evoluţie letală.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţie electrolitică (hipopotasemie, hipocloremie) şi
deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt
greaţa şi somnolenţa. Hipopotasemia poate duce la spasme musculare şi/sau poate accentua aritmiile
cardiace asociate cu utilizarea concomitentă de glicozide digitalice sau de anumite medicamente
antiaritmice.
Tratament
În cazul supradozajului cu Sevikar HCT, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale. Abordarea terapeutică depinde de durata de la ingestie şi de severitatea simptomelor.
Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a demonstrat
faptul că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia amlodipinei reduce
marcat absorbţia amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic apărută ca urmare a unui supradozaj cu Sevikar HCT necesită
susţinere activă a sistemului cardiovascular, inclusiv monitorizarea atentă a funcţiei cardiace şi pulmonare,
poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu picioarele ridicate şi urmărirea cu atenţie a volemiei şi a
debitului urinar. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi de ajutor în refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale, cu condiţia să nu existe contraindicaţii ale utilizării sale. Gluconatul de calciu
administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocadei canalelor de calciu.
Electroliţii serici şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă survine hipotensiunea arterială,
pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal şi se vor administra rapid substituenţi volemici şi
electrolitici.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, probabil, dializa nu este utilă.
Proporţia în care olmesartan sau hidroclorotiazida pot fi dializate nu este cunoscută.
Gradul în care olmesartan şi hidroclorotiazida sunt eliminate prin hemodializă nu a fost stabilit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, blocante ale canalelor de calciu şi diuretice,
codul ATC: C09DX03.
Sevikar HCT este o combinaţie în doză fixă dintre un antagonist al receptorului de angiotensină II,
olmesartan medoxomil, un blocant al canalelor de calciu, besilatul de amlodipină şi un diuretic tiazidic,
hidroclorotiazida. Combinaţia acestor componente are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea
arterială într-o mai mare măsură decât fiecare componentă în parte.
Olmesartan medoxomil este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensină II (tipul AT1), activ pe
cale orală. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron
21
şi joacă un rol semnificativ în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ
vasoconstricţie, stimulare a sintezei şi eliberării de aldosteron, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală a
sodiului. Olmesartan blochează efectele vasoconstrictoare şi de secreţie de aldosteron ale angiotensinei II,
prin blocarea legării acesteia de receptorul AT1 la nivelul ţesuturilor, incluzând muşchii netezi vasculari şi
glanda corticosuprarenală. Acţiunea olmesartan este independentă de sursa sau calea de sinteză a
angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor de angiotensină II (AT1) de către olmesartan duce
la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de renină şi ale concentraţiilor de angiotensină I şi II, precum şi
un grad de scădere a concentraţiilor plasmatice de aldosteron.
În hipertensiunea arterială, olmesartan medoxomil provoacă o reducere de durată şi dependentă de doză a
tensiunii arteriale. Nu a existat nicio dovadă de hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de
tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de revenire a hipertensiunii arteriale după
întreruperea bruscă a tratamentului.
Administrarea o dată pe zi de olmesartan medoxomil furnizează o reducere eficace şi lină a tensiunii
arteriale, pe durata a 24 ore. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi ale tensiunii arteriale similare
cu cele obţinute după administrarea de două ori pe zi, în aceeaşi doză zilnică totală.
În cazul tratamentului continuu, reducerile maxime ale tensiunii arteriale sunt obţinute la 8 săptămâni
după iniţierea terapiei, cu toate că un procent substanţial al efectului hipotensor se observă deja după 2
săptămâni de tratament.
Efectul olmesartan medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.
Studiul randomizat de prevenire a microalbuminuriei diabetice cu olmeasartan (ROADMAP) pe 4447
pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, normo-albuminurie și cel puțin un factor suplimentar de risc
cardiovascular a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia instalarea microalbuminuriei.
În timpul urmăririi pe o durată medie de 3,2 ani, pacienţii au primit olmesartan sau placebo, în plus față de
alte medicamente antihipertensive, cu excepția inhibitorilor ECA sau BRA.
Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului, în obiectivul primar, în timpul până la debutul
microalbuminuriei în favoarea olmesartan. După ajustarea diferenţelor de tensiune arterială scăderea
acestui risc nu a mai fost semnificativă din punct de vedere statistic. 8,2% (178 din 2160) din pacienții din
grupul olmesartan medoxomil și 9,8% (210 din 2139) în grupul placebo au dezvoltat microalbuminurie.
Pentru obiectivele secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 pacienți (4,3%) cu olmesartan
și la 94 pacienți (4,2%), cu placebo. Incidenta mortalităţii de cauză cardiovasculară a fost mai mare cu
olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 pacienţi (0,7%) faţă de 3 pacienţi (0,1%)), în ciuda
ratelor similare de accident vascular cerebral non-letal (14 pacienți (0,6%) faţă de 8 pacienţi (0,4%)),
infarct miocardic non- letal (17 pacienți (0,8%) față de 26 pacienți (1,2%)) și mortalitate de cauză non-
cardiovasculară (11 pacienți (0,5%) față de 12 pacienți (0,5%)). Mortalitatea generală cu olmesartan a
crescut numeric (26 pacienţi (1,2%) față de 15 pacienți (0,7%)), care a fost determinată în principal de
către un număr mai mare de evenimente cardiovasculare letale.
Studiul privind reducerea incidenţei de boală renală în stadiul cel mai avansat în nefropatia diabetică
(ORIENT) a investigat efectele olmesartan asupra rezultatelor renale si cardiovasculare la 577 pacienţi
japonezi şi chinezi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cunoscută. În timpul urmăririi medii de 3,1 ani,
pacienţii au primit olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv
inhibitori ai ECA.
Obiectivul primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininei serice, boala renală
în stadiul cel mai avansat, toate cauzele de mortalitate), a avut loc la 116 pacienţi din grupul cu olmesartan
(41,1%) și 129 pacienți din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p = 0,791). Obiectivul
secundar cardiovascular compus a apărut la 40 pacienți tratați cu olmesartan (14,2%) și la 53 pacienți
cărora li s-a administrat placebo (18,7%). Acest obiectiv compus cardiovascular a inclus decesul de cauză
cardiovasculară la 10 (3,5%) dintre pacienţii care au primit olmesartan faţă de 3 (1,1%) dintre cei care au
primit placebo, mortalitatea generală 19 (6,7%) faţă de 20 (7,0%), accident vascular cerebral non-letal 8
(2,8%) comparativ cu 11 (3,9%) și respectiv, infarct miocardic non-letal 3 (1,1%) față de 7 (2,5%).
22
Componenta amlodipină din compoziţia Sevikar HCT este un blocant al canalelor de calciu care inhibă
influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele potenţial-dependente de tip L de la nivelul
cordului şi muşchilor netezi. Datele experimentale indică faptul că amlodipina se leagă şi de locurile de
legare dihidropiridinice şi de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina este relativ vasoselectivă, cu un efect
mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul
antihipertensiv al amlodipinei este urmare a efectului relaxant direct asupra muşchiului neted arterial, fapt
ce duce la o scădere a rezistenţei periferice şi, astfel, a tensiunii arteriale.
La pacienţii hipertensivi, amlodipina provoacă o reducere dependentă de doză, de lungă durată a tensiunii
arteriale. Nu au existat dovezi de hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de tahifilaxie în
timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound după întreruperea bruscă a
terapiei.
După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o
scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de
lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale
concentraţiilor plasmatice de catecolamine. La pacienţii cu hipertensiune arterială cu funcţie renală
normală, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare
glomerulară şi au efect asupra fluxului plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau
proteinuriei.
În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe
teste de efort efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II-IV NYHA, s-a constatat faptul că
amlodipina nu produce nici o deteriorare clinică, măsurată prin toleranţa la exerciţii fizice, fracţia de
ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice.
Într-un studiu placebo controlat (PRAISE), destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-
IV NYHA, trataţi cu digitalice, diuretice şi inhibitori ai ECA, s-a evidenţiat faptul că amlodipina nu a
determinat o creştere a riscului de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire (PRAISE-2) efectuat cu amlodipină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa
III şi IV NYHA, fără simptome clinice sau elemente obiective sugestive pentru o afecţiune ischemică
subiacentă, trataţi deja cu doze stabile de inhibitori ai ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut
niciun efect asupra mortalităţii cardiovasculare şi totale. La acest grup special de pacienţi, administrarea
de amlodipină s-a asociat cu un număr crescut de raportări de edem pulmonar, în pofida inexistenţei
vreunei diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa agravării insuficienţei cardiace, comparativ cu placebo.
Un studiu randomizat dublu-orb, de morbiditate-mortalitate numit Tratament Antihipertensiv şi
Hipolipemiant pentru Prevenirea Infarctului Miocardic (ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara cele
mai noi tratamente medicamentoase: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau
lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor ECA), ca primă linie de tratament faţă de diureticul-tiazidic, clortalidona
12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.
Un total de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau peste au fost randomizaţi si urmăriţipe o
perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor suplimentar de risc de BC, inclusiv infarct
miocardic în antecedente sau accident vascular cerebral (> 6 luni înainte de înscrierea în studiu) sau alte
BCV aterosclerotice documentate (în total 51,5%), diabet de tip 2 (36,1%), HDL-C 1,25-
1,52] p 0,89-1,02]
p=0,20).
23
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu
este complet cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele tubulare renale ale reabsorbţiei de electroliţi,
crescând în mod direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a
hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de
aldosteron, cu creşteri consecutive ale eliminării urinare de potasiu şi bicarbonat şi scăderi ale potasemiei.
Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II şi, ca urmare, administrarea concomitentă a
unui antagonist al receptorului de angiotensină II tinde să inverseze eliminarea de potasiu asociată cu
utilizarea de diuretice tiazidice. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare la aproximativ 2 ore de
la utilizare, efectul maxim survine la aproximativ 4 ore după administrarea dozei iar acţiunea persistă
aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au demonstrat faptul că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă
administrată în monoterapie reduce riscul de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară.
Rezultate ale studiilor clinice
Într-un studiu placebo controlat, randomizat cu durata de 12 săptămâni, cu un grup paralel de 2492
pacienţi (67% pacienţi caucazieni), tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg a dus la scăderi
semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice comparativ cu tratamentul cu oricare
dintre combinaţiile duble respective, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, olmesartan
medoxomil 40 mg plus hidroclorotiazidă 25 mg şi amlodipină 10 mg plus hidroclorotiazidă 25 mg.
Efectul hipotensiv suplimentar al Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comparativ cu combinaţiile duble
analoge a avut valori cuprinse între -3,8 şi -6,7 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică şi între -7,1 şi -
9,6 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică în poziţia şezând şi a survenit în primele 2 săptămâni.
Procentul de pacienţi care ating valoarea ţintă a tensiunii arteriale (<140/90 mmHg pentru pacienţii non-
diabetici şi <130/80 mmHg pentru pacienţii cu diabet zaharat) la săptămâna 12 a variat între 34,9% şi
46,6% în loturile cu tratament cu combinaţii duble, comparativ cu 64,3% în grupul de tratament cu I
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg.
Într-un al doilea studiu cu grup paralel, dublu-orb, randomizat, la 2690 pacienţi (99,9% pacienţi
caucazieni), tratamentul cu Sevikar HCT (20 mg / 5 mg/12,5 mg, 40 mg / 5 mg/12,5 mg, 40 mg /
5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) a condus la reducerea semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale diastolice şi sistolice, comparativ cu combinaţiile duble corespunzătoare, olmesartan
medoxomil 20 mg plus amlodipină 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 5 mg şi
olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg după 10 săptămâni de tratament.
Efectul suplimentar de reducere a tensiunii arteriale cu Sevikar HCT, comparativ cu combinaţiile duble
corespunzătoare a fost între -1,3 si -1,9 mmHg pentru tensiunea diastolică şi între -2,7 şi -4,9 mmHg
pentru tensiunea arterială sistolică.
Proporţiile de pacienţi care au atins nivelul tensiunii arteriale dorit (<140/90 mmHg pentru pacienţi
non-diabetici şi <130/80 mmHg pentru pacienţii cu diabet zaharat), în săptămâna a 10 a, a variat de la
42,7% la 49,6% pentru grupurile tratate cu dubla combinaţie, comparativ cu 52,4% la 58,8% pentru
Sevikar HCT.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, studiu adăugat la 808 pacienţi (99,9% pacienţi caucazieni) cu
tensiunea arterială controlată neadecvat după 8 săptămâni de tratament cu olmesartan medoxomil
40 mg plus amlodipină 10 mg, combinaţie dublă tratamentul cu Sevikar HCT a dus la o reducere
numerică adiţională a tensiunii arteriale la -1,8/-1,0 mmHg la tratamentul cu Sevikar HCT
40 mg/10 mg/12,5 mg şi o reducere adiţională importantă statistic a tensiunii arteriale la -3,6/-
2,8 mmHg la tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg, comparativ cu olmesartan medoxomil
40 mg plus amlodipină 10 mg, combinaţia dublă.
Tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg tripla combinaţie a condus la un procent statistic
semnificativ mai mare de subiecţi care şi-au atins scopul privind tensiunea arterială comparativ cu
olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, terapia cu dublă combinaţie, (41,3% faţă de
24
24,2%); în timp ce tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg, terapia cu triplă combinaţie a dus
la un procent numeric mai mare de subiecţi care şi-au atins obiectivul privind tensiunea arterială,
comparativ cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg terapie cu dublă combinaţie (29,5%
faţă de 24,2%) la subiecţii controlaţi în mod neadecvat cu terapia în combinaţie dublă.
Efectul antihipertensiv al Sevikar HCT a fost similar, indiferent de vârstă şi sex ca şi la pacienţii cu şi
fără diabet zaharat.
Alte informaţii:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor de angiotensină II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de
tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza
unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă nu a avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente, la subiecţii sănătoşi.
După administrare pe cale orală de Sevikar HCT la subiecţii sănătoşi normali, concentraţiile plasmatice
maxime ale olmesartan, amlodipină şi hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1,5 – 3 ore, 6 – 8 ore şi,
respectiv, 1,5 – 2 ore. Frecvenţa şi gradul absorbţiei olmesartan medoxomil, amlodipină şi
hidroclorotiazidă din compoziţia Sevikar HCT sunt similare cu cele observate în cazul administrării
combinaţiei fixe duble de olmesartan medoxomil cu amlodipină împreună cu hidroclorotiazida
administrată sub formă de comprimate cu o singură substanţă activă sau cu cele observate atunci când se
utilizează o combinaţie fixă dublă de olmesartan medoxomil cu hidroclorotiazidă împreună cu amlodipina
administrată sub formă de comprimate cu o singura substanţă activă . Alimentele nu influenţează
biodisponibilitatea Sevikar HCT.
Olmesartan medoxomil
Absorbţie şi distribuţie:
25
Olmesartan medoxomil este un promedicament. Este transformat rapid în metabolitul activ farmacologic,
olmesartan, de către esterazele din mucoasa intestinală şi din sângele portal în timpul absorbţiei din tractul
gastro-intestinal. Nu s-au detectat în plasmă sau emonctorii olmesartan medoxomil nemodificat sau catena
de medoxomil nemodificată. Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartan din forma farmaceutică
comprimat a fost de 25,6%.
Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de olmesartan se atinge la aproximativ 2 ore
după administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice de olmesartan
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor unice administrate oral, de până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartan şi, ca urmare, olmesartan medoxomil se
poate administra cu sau fără alimente.
Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic legate de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica
olmesartan.
Olmesartan se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), însă potenţialul de interacţiuni
semnificative clinic prin deplasarea de pe proteinele de legare dintre olmesartan şi alte substanţe active
care se leagă în proporţie mare administrate concomitent este mic (confirmat prin absenţa interacţiunilor
semnificative clinic dintre olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartan de celulele sanguine
este neglijabilă. Volumul de distribuţie mediu după administrarea pe cale intravenoasă este mic (16 –
29 l).
Metabolizare şi eliminare:
Clearance-ul plasmatic total al olmesartan a fost în mod obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
lent, comparativ cu fluxul hepatic sanguin (aproximativ 90 l/oră). După administrarea orală a unei doze
unice de olmesartan medoxomil marcată cu 14C, 10-16% din radioactivitatea dozei administrate a fost
excretată în urină (majoritatea în următoarele 24 ore de la administrarea dozei) şi restul radioactivităţii
recuperate a fost excretată în materii fecale. Ţinând cont de biodisponibilitatea de 25,6%, se poate calcula
că olmesartan absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin excreţie hepato-
biliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost identificată drept olmesartan. Nu s-a
identificat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea entero-hepatică a olmesartan este minimă.
Deoarece un procent mare de olmesartan este excretat pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie
biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartan variază între 10 şi 15 ore, după
administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru a fost atinsă după 2-5 zile de administrare şi nu
s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-ul renal a fost de
aproximativ 0,5 – 0,7 l/oră şi a fost independent de doză.
Interacţiuni medicamentoase:
Colesevelam, chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitentă de 40 mg olmesartan medoxomil și 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la
subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a Cmax și reducerea de 39% a ASC a olmesartan. Scăderea
efectelor, reducerea cu 4% a Cmax și cu 15% a ASC s-au observat când olmesartan medoxomil a fost
administrat cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olmesartan a fost redus cu 50-52% indiferent dacă este administrat concomitent sau cu 4 ore
înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct. 4.5).
Amlodipină
Absorbţie şi distribuţie:
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu niveluri sanguine de vârf
între 6-12 ore post doză. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 şi 80%. Volumul de
distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina
circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Absorbţia amlodipinei nu este afectată de aportul concomitent de alimente.
26
Metabolizare şi eliminare:
Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este
semnificativ pentru doza de o administrare pe zi. Amlodipina este metabolizată în ficat, în proporţie mare
la metaboliţi inactivi din care 10% compusul de bază şi 60% metaboliţi sunt excretaţi în urină.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie şi distribuţie:
După administrarea pe cale orală a combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, durata de timp
mediană până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de hidroclorotiazidă a fost de 1,5 – 2 ore.
Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 68% şi volumul aparent de distribuţie
este de 0,83 – 1,14 l/kg.
Metabolizare şi eliminare:
Hidroclorotiazida nu este metabolizată la om şi se excretă aproape complet prin urină, sub formă de
substanţă activă nemodificată. Aproximativ 60% din doza administrată oral se elimină sub formă de
substanţă activă nemodificată în 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250 – 300 ml/min. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Sevikar HCT la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială
esenţială.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste):
La pacienţii hipertensivi, ASC pentru olmesartan la starea de echilibru a fost crescută cu aproximativ 35%
la persoanele vârstnice (65-75 ani) şi cu aproximativ 44% la persoanele foarte vârstnice (≥ 75 ani),
comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.2).
Acest lucru poate fi cel puţin parţial legat de o scădere medie a funcţiei renale la această grupă specială de
pacienţi. Dozele recomandate pentru persoanele vârstnice sunt, însă, aceleaşi, deşi este necesară precauţie
în cazul creşterii dozelor.
Durata de timp până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similară la
pacienţii vârstnici şi mai tineri. Clearance-ul creatininei în cazul amlodipinei tinde să fie scăzut, ducând la
creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la persoanele vârstnice.
Creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă congestivă au fost cele anticipate pentru grupa de vârstă a pacienţilor incluşi în acest studiu (vezi
pct. 4.4).
Date limitate sugerează faptul că clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este redus atât la persoane
vârstnice sănătoase cât şi la cei hipertensivi, comparativ cu voluntarii sănătoşi tineri.
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartan la starea de echilibru a crescut cu 62%, 82% şi
179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii
sănătoşi, din grupul de control (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Farmacocinetica olmesartan medoxomil la pacienţii
care efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost studiată.
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare, până la metaboliţi inactivi. Zece la sută din substanţă se
excretă nemodificată în urină. Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu
gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina se poate administra în doză uzuală.
Amlodipina nu este dializabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu
insuficienţă renală.
27
Insuficienţă hepatică:
După administrarea pe cale orală a unei doze unice, valorile ASC pentru olmesartan au fost cu 6% şi 65%
mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, moderată comparativ cu subiecţii
sănătoşi din grupul de control. La subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată fracţiunea liberă de olmesartan la 2 ore după administrarea
dozei este de 0,26%, 0,34% şi, respectiv, 0,41%.
După administrarea repetată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartan este
din nou cu aproximativ 65% mai mare decât la subiecţii sănătoşi similari. C
max medie a olmesartan este
similară la subiecţii cu insuficienţă hepatică şi la cei sănătoşi. Olmesartan medoxomil nu a fost evaluat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Date clinice foarte limitate sunt disponibile în ceea ce priveşte administrarea amlodipinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este scăzut şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este prelungit la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ducând la o creştere a ASC de aproximativ
40% - 60% (vezi pct. 4.2, 4.4).
Insuficienţa hepatică nu influenţează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia în doză fixă olmesartan medoxomil/amlodipină/hidroclorotiazidă
Studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate la şobolani au demonstrat faptul că
administrarea combinaţiei în doză fixă de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă nici nu
a intensificat vreunul dintre fenomenele toxice existente şi raportate anterior în cazul utilizării în
monoterapie a componentelor individuale, nici nu a indus vreun fenomen toxic nou şi nu au fost observate
efecte toxicologice sinergice.
Nu s-au efectuat studii suplimentare privind mutagenitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere pentru Sevikar HCT, ţinându-se cont de profilul de siguranţă bine cunoscut al fiecărei
substanţe active în parte.
Olmesartan medoxomil
În studiile de toxicitate cronică efectuate la şobolani şi câini, olmesartan medoxomil a prezentat efecte
similare cu cele ale altor antagonişti ai receptorului AT1 şi inhibitori ai ECA: creştere a uremiei şi
creatininemiei, reducere a greutăţii inimii, reducere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite,
hemoglobină, hematocrit), indicii histologice de leziune renală (leziuni regenerative ale epiteliului renal,
îngroşare a membranei bazale, dilataţie a tubulilor). Aceste reacţii adverse provocate de acţiunea
farmacologică a olmesartan medoxomil au apărut şi în studiile preclinice efectuate cu alţi antagonişti ai
receptorului AT1 şi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse prin administrarea orală simultană de clorură de
sodiu.
Ca şi alţi antagonişti ai receptorului AT1, s-a observat faptul că olmesartan medoxomil creşte incidenţa
ruperilor cromozomiale în culturile celulare in vitro, nu însă şi in vivo. Datele globale ale unui program
complex de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că olmesartan este foarte puţin probabil să aibă efecte
genotoxice în cazul utilizării clinice.
Olmesartan medoxomil nu a fost carcinogen la şobolani sau la şoareci transgenici.
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, olmesartan medoxomil
nu a afectat fertilitatea şi nu a existat nicio dovadă a unui efect teratogen. La fel ca şi în cazul utilizării
altor antagonişti de angiotensină II, supravieţuirea descendenţilor a fost redusă şi s-a observat dilatarea
pelvisului renal după expunerea femelelor în timpul ultimei părţi a sarcinii şi în timpul alăptării. La iepuri
nu au existat indicii de efecte fetotoxice.
Amlodipină
28
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile de reproducere la şobolani şi şoareci au demonstrat întârzierea parturiţiei, prelungirea duratei
travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă
în mg/kg recomandată la om.
Afectarea fertilităţii
Nu există un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 de zile şi femele
14 zile înainte de împerechere) la doze de până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori
* doza maximă recomandată la om,
de 10 mg la un mg/m2). Într-un alt studiu la şobolani în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi cu
besilat de amlodipină timp de 30 de zile cu o doză comparabilă cu doza la om în funcţie de mg/kg, au fost
observate diminuari ale nivelului plasmatic al hormonului foliculo-stimulant şi testosteronului si
scăderea densității spermei, a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli.
Carcinogeneză, mutageneză
Şobolani şi şoareci trataţi cu amlodipină în dieta timp de doi ani, la concentraţii calculate pentru a oferi
doza zilnică de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg nu au prezentat nicio dovadă de carcinogenitate. Cea mai mare doză
(pentru şoareci, similar cu şi pentru şobolani de 2 ori
* doza maximă recomandată clinic de 10 mg la
un mg/m2) a fost aproape de doza maximă tolerată pentru şoareci dar nu pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte legate de medicament la nivelul genelor sau
cromozomilor.
* În funcţie de greutatea pacientului de 50 kg
Hidroclorotiazidă
Studiile cu hidroclorotiazidă au evidenţiat dovezi echivoce pentru un efect genotoxic sau carcinogen în
unele modele experimentale. Însă, experienţa extensivă cu hidroclorotiazidă nu a evidenţiat o asociere
între utilizarea sa şi creşterea incidenţei neoplasmelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină silicifiată (celuloză microcristalină şi dioxid de siliciu coloidal anhidru)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172) (doar pentru comprimatele filmate 20/5/12,5, 40/10/12,5, 40/10/25)
Oxid negru de fer (E 172) (doar pentru comprimatele filmate 20/5/12,5)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
29
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate
Blister laminat din poliamidă-aluminiu-policlorură de vinil/aluminiu.
Cutii cu 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 şi 10 x 30 comprimate filmate.
Cutii cu blistere perforate unidoză cu 10, 50 şi 500 comprimate filmate.
Flacon cu capacitatea de 30 cm
3 din PEÎD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii,
prevăzut cu desicant silicagel.
Cutii cu 7 şi 30 comprimate filmate.
Flacon cu capacitatea de 60 cm
3 din PEÎD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii,
prevăzut cu desicant silicagel.
Cutii cu 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DAIICHI SANKYO EUROPE GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8613/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
8614/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
8615/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
8616/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
8617/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
