KARBICOMBI 8 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karbicombi 8 mg/12,5 mg comprimate
Karbicombi 16 mg/12,5 mg comprimate
Karbicombi 32 mg/12,5 mg comprimate
Karbicombi 32 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Karbicombi 8 mg/12,5 mg comprimat e
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Karbicombi 16 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Karbicombi 32 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Karbicombi 32 mg/25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipient:
8 mg/12,5 mg 16 mg/12,5 mg 32 mg/12,5 mg 32 mg/25 mg
lactoză 73,06 mg 65,46 mg 142,79 mg 130,91 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Karbicombi 8 mg/12,5 mg : comprimate biconvexe, ovale, de culoare albă , cu o linie mediană pe una
dintre feţe .
Linia mediană a re numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Karbicombi 16 mg/12,5 mg : comprimate biconvexe, ovale, de culoare roz deschis, cu o linie mediană
pe una dintre feţe .
Linia mediană are numai rolul d e a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Karbicombi 32 mg/12,5 mg : comprimate biconvexe, ovale, de culoare alb -gălbui , cu o linie mediană
pe una dintre feţe .
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Karbicombi 32 mg/25 mg: comprimate biconvexe, ovale, de culoare roz deschis, cu o linie mediană pe
una dintre feţe .
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale .
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza iniţială recomandată de Karbicombi este de un comprimat o dată pe zi .
Se recomandă creşterea treptată a dozelor componentelor individuale (candesartan cilexetil şi
hidroclorotiazidă ). În caz de necesitate clinică, se poate trece de la monoterapie la utilizarea
Karbicombi . La trecerea de la monoterapia cu hidroclorotiazidă, se recomandă ajustarea dozei de
candesartan cilexetil. Karbicombi poate fi administrat pacienţilor la care tensiunea arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu candesar tan cilexetil sau hidroclorotiazidă sau care sunt trataţi
cu Karbicombi care conţine substanţele active în doze mai mici.
Efectul antihipertensiv maxim este atins , de obicei, în decurs de 4 săptămâni de la iniţierea
tratament ului.
Grupe s peciale de popu laţie
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor .
Pacienţi cu hipovolemie
Creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii care prezintă risc de
apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (la aceşti pacienţi poate fi
luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg candesartan cilexetil).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală sunt recomandate diuretice de ansă, în locul tiazidelor . La pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă ajustarea dozei de candesartan cilexetil
( clearance- ul creatinine i ≥30 ml/min/1 ,73 m
2 suprafaţă corporală (SC) ) anterior iniţierii tratamentului
cu K arbicombi (la aceşti pacienţi doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg).
Karbicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă ( clearance- ul creatininei
<30 ml/min/1 ,73 m2 SC) (vezi pct. 4.3) .
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pa cienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă ajustarea dozei de
candesartan cilexetil anterior iniţierii tratamentului cu Karbicombi (la aceşti pacienţi doza iniţială
recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg).
Karbicombi e ste contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi /sau colesta ză (vezi pct.
4.3) .
Copii şi adolescenţi
Karbicombi nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
3
Administrare o rală.
Karbicombi poate fi administrat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartan ului nu este influenţată de prezenţa alimentelor .
Nu există interacţiuni semnificative clinic între hidroclorotiazidă şi alimente.
4.3 Contraindica ţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţii medicamentului sau la
derivaţii de sulfonamide . Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă .
- Trimestrul al doilea şi al treilea de sa rcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei <30 ml/min/1 ,73 m
2 SC).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
- Hipercalcemie şi hipokaliemie refractară la tratament.
- Gută.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pen tru utilizare
Insuficienţă renală /transplant renal
La această grupă de pacienţi este de preferat administrarea diureticelor de ansă, în locul tiazidelor. În
cazul utilizării Karbicombi la pacienţi i cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a
potasemiei, creatininemiei şi uric emiei .
Nu există date clinice referitoare la administrarea Karbicombi la pacienţii cu transplant renal recent .
Stenoz ă a arterei renale
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină -aldosteron, incluzând antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II (ARA II), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză de
arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic .
Hipovolemie
La pacienţi cu hipovolemie şi/sau hiponatremie poate să apară hipotensiune arterială, aşa cum a fost
descris în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină -angiotensină -aldosteron.
De aceea, utilizarea Karbicombi nu este recomandat ă decât după corectarea dezechilibrului
hidroelectrolitic .
An estezie şi intervenţiile chirurgicale
În timpul anesteziei şi al intervenţiilor chirurgicale, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-
angiotensină. Î n cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă, putând fi necesară
administrarea intravenoasă de lichide şi/sau administrarea de medicamente vasopresoare.
Insuficienţă h epatică
Tiazide le trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insufi cienţă hepatic ă sau boală hepatică
evolutivă , deoarece modificările minore ale dezechilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma
hepatic ă. La pacienţi cu insuficienţă hepatică nu există experienţă clinică în utilizarea Karbicombi.
Stenoză a ortică şi mi tral ă ( cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţi i cu stenoză de valvă aortică
sau mitrală cu simptomatologie hemod inamic ă relevant ă, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă .
Hip eraldosteronism p rimar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la administrarea de antih ipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensin ă-aldosteron. De aceea, la această grupă de
pacienţi nu este recomandată utilizarea Karbicombi .
Dezechilibru e lectrolitic
4
La intervale regulate trebuie efectuate determinări ale electrolitemiei. T iazidele, inclusiv
hidroclorotiazid a, pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipercalcemie , hipokaliemie ,
hiponatremie , hipoma gnezemie şi alcaloză hipocloremic ă).
Diureticele t iazidice pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşteri uşoare şi
intermitent e ale calcemiei . Hipercalcemia m arcată poate fi semn al unei hiperparatiroidii latente .
Înainte de efectuarea in vestigaţiilor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu t iazide trebuie întrerupt .
Hidroclorotiazid a determină creşterea dependentă de doză a excreţiei urinare de potasiu, ceea ce poate
determina hipokaliemie . Acest efect al hidroclorotiazid ei pare mai puţin evident în cazul asocierii cu
candesartan cilexetil. Riscul hipokaliemie i poate fi crescut la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţi i
care urmează un tratament de diureză forţată , la pacienţi i cu aport oral neadecvat de electrol iţi şi la
pacienţi i tra taţi concomit ent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH).
Tratament ul cu candesartan cilexetil poate determina hiperkaliemie, în special în cazul pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală. Utilizarea concomit ent ă a Kar bicombi şi diuretice care
economisesc potas iul, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte
medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină), poate determina creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului .
Se rec omandă monitorizarea periodică a potasemiei . S -a demonstrat că tiazidele determină creşterea
excreţiei renale a magneziului , care poate duce la hipomagneziemie .
Efecte m etabolice şi endocrine
Tratament ul cu diuretic e t iazid ice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozei medicamentelor antidiabetic e, inclusiv a insulinei . În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale colesterol ului şi
trigli ceride lor a fost asociat ă cu terapia cu un diuretic t iazidic. La dozele conţinute de Karbicombi au
fost observate efecte minime. La pacienţii susceptibili, diureticele tiazid ice cresc uricemia şi pot
determina apariţia epidoadelor acute de gută .
F otosensi bilitate
În timpul tratamentului cu tiazide au fost raportate cazuri de f otosensibilitate ( vezi pct. 4.8). La
apariţia unei reacţii de f otosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului . Dacă este necesară
reluarea tratamentului , se recomandă protejarea zonel or expuse la soare sau la raze UV A artificiale .
General e
La pacienţi i cu tonus vascular şi funcţie renală dependente predominant de activitatea sistemului
renin ă-angiotensină -aldosteron ( de exemplu pacienţi i cu insuficienţă cardiacă congestivă sever ă sau
boală renală preexistentă, incluzând stenoza arterei renale ), tratamentul cu medicamente care
influenţează acest sistem, inclu zând ARAII, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azot emie,
oliguri e sau, rareori, insuficienţă renală acută . Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea
excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu ischemie cardiacă sau ateroscleroză cerebrovasculară poate
determina apariţia unui infarct de miocard sau accident vascular cerebral .
La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot apărea reacţii de
hipersensibilitate la hidroclorotiazidă , dar aceste reacţii sunt mai mai probabile la pacienţii cu astfel de
antecedente .
În cazul utilizării diureticelor tiazidice, a fost raportată e xacerbarea sau activarea unui lupus eritematos
si stemic.
Efectul antih ipertensiv al Karbicombi poate fi potenţ at de utilizarea altor antih ipertensive.
Karbicombi conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
Sarcină
5
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii .
În afara cazului în care tratamentul cu AR AII este considerat esenţial, pacientele care intenţionează să
rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă
stabilită pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII
trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi
4.6) .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele investigate în cadrul studiilor clinice de farmaco cinetică includ warfarina, digoxina,
contraceptivele orale (adică asocierea etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida şi nifedipina. În
aceste studii nu au fost observate interacţiuni f armacocinetic e cu semnificaţie clinică.
Este de aşteptat ca efectul kaliuretic al hidroclorotiazid ei să fie potenţat de alte medicamente asociate
cu eliminarea potasiului şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative , amfotericin ă,
carbenoxolonă, penici lină G sodi că, salicilaţi , steroi zi, ACTH ).
Util izarea c oncomit ent de Karbicombi şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu
sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu heparină), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului . Se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Hipokaliemia şi hipomagnezemia determinate de d iuretic predisp un la riscul potenţial al unor efecte
cardiotoxic e ale glicozidelor digitali ce şi antiar itmicelor . Se recomandă monitorizarea periodică a
potasemiei atunci c ând Karbicombi este administrat concomitent cu astfel de medicamente precum şi
cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor:
- Antiaritmice de c lasă Ia ( de exemplu ch inidină, h idro chinidin ă, disopi ramidă).
- Antiaritmice de clasă III ( de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilid ).
- Unele antips ihotic e ( de exemplu, t ioridazină, clorpromazină , levomepromazină ,
trifluoperazin ă, c iamemazin ă, sulpiridă , sultopridă , amisulprid ă, tiapridă , pimozidă ,
haloperidol, droperiodol).
- Altele ( de exemplu bepridil, cisapridă , difemanil, er itrom icin ă i .v ., halofantrin ă,
ketanserin ă, mizolastin ă, pentamidină , sparfloxacină, terfenadin ă, vincamină i.v .).
În timpul administrării concomitente a litiului cu i nhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi toxicitate consecutivă. Un efect similar a fost raportat în cazul ARAII. Utilizarea
candesartan ului şi hidroclorotiazidei concomitent cu litiul nu este recomandat ă. Dacă este necesară
util izarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului .
În cazul în care ARAII sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (adică
inhibitori selectivi ai COX -2, acid acetilsalicilic (>3g /zi) şi AINS neselective), poate să apară scăderea
efectului antihipertensiv .
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate determina creşterea riscului
de deteriorare suplimentară a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apari ţiei insuficienţei renale acute
şi creşterea potasemiei, în special la pacienţii disfuncţie renală preexistentă. Administrarea
concomitentă impune precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi adecvat şi
trebuie luată in considerar e monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior,
periodic .
Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este diminuat de AINS .
Absorbţia de
hidroclorotiazidă este redusă de colestipol sau colestirami nă.
Efectul curarizantelor (de exemplu tubocurarină ) poate fi potenţat de hidroclorotiazidă .
Diureticele t iazidice pot creşte valorile calcemiei din cauza scăderii excreţiei urinare . Dacă este
necesară utilizarea suplimentelor de calciu sau a v itaminei D , trebuie monitorizată calcemia şi doza
trebuie ajustată în c onsecinţă.
6
Efectul hi pergl icemi ant al beta -bloc antelor şi al diazoxidului poate fi crescut de tiazide .
Antic olinergic ele (de exemplu atropin a, biperidenul ) pot creşte biodisponibilitate a diureticelor de tip
tiazidic prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire a stomacului .
T iazide le pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.
Tiazide le pot reduce excreţia renal ă a medicamente lor citostatice (de exempl u, ciclofos famid a,
metotrexat ul) şi poten ţează efectele mielosupresoare ale acestora.
Hipotensiunea arterială postural ă poate creşte în cazul utilizării concomitente de alcool etilic,
barbitur ice sau an estezice.
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor
medicamentelor antidiabetice orale , inclusiv a insulin ei. Metformin a trebuie utilizată cu precauţie, din
cauza riscului de acidoză lactică determinat de insuficienţa renală funcţională asociată cu utilizarea
hidroclorotiazid ei.
Hidroclorotiazid a poate determina scăderea răspunsului vascular la acţiunea aminelor presoare (d e
exemplu, la adrenalină ), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv .
Hidroclorotiazid a poate creşte riscul insuficienţei renale acute, în special în cazul administrării
concomitente de doze mari de substanţe de contrast iodate .
Tratamentul c oncomitent cu ci closporină poate creşte riscul de hiperuric emie şi poate determina
complicaţii de tip gută.
Tratamentul concomit ent cu baclofen, amifostină , antidepresive triciclic e sau neuroleptic e poate
potenţa efectul antihipertensiv şi poate induce hipotensiune arterială .
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII )
Utilizarea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA
II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4) .
Datele epidemiologice referitoare la riscul apariţiei unor efecte teratogene ca urmare a expunerii la
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente. Totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În afara cazului în care
continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână
gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită în
administrarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie oprit
imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină
fetotoxicitate la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios , întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a fun cţiei renale şi a craniului.
Nou -născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4) .
Hidroclorotiazidă
Exist ă date limitate cu privire la utiliza rea hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru.
Datele obţinute din studiile la animale nu sunt suficiente.
7
Hidroclorotiazida trece bariera placentară . Din cauza mecanismului de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea ac esteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta circulaţia feto -
placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi
trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale
gestaţionale şi în preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi al perfuziei
placentare, fără să prezinte vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată î n tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, decât
în cazuri rare, când nu se poate administra alt tratament
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII )
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karbicombi în timpul alăptării, nu se recomandă
administrarea Karbicombi şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative, care prezintă siguranţă stabilită în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui p rematur.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazid a este eliminată în cantităţi mici în laptele matern uman. Administrate în doze mari,
care determină diureză intensă, tiazidele pot inhiba producerea de lapte. Utilizarea Karbicombi în
timpul alăptării nu este recomandat ă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu a fost studiat efectul Karbicombi asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În
cazul în care pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avut în vedere că, în timpul
tratamentului cu Karbicombi , pot apărea ameţeli şi oboseală .
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice c ontrolate cu candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost uşoare
şi tranzitorii . Frecvenţele de întrerupere ale tratament ului din cauza reacţiilor adverse au fost similare
la pacienţii trataţi cu asocierea candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă ( 2,3- 3,3%) şi la pacienţii din
grupul la care s- a administrat placebo (2,7- 4,3%).
În studiile clinice cu candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost numai cele
raportate individual anterior, pentru administrare în monoterapie de candesartan cilexetil şi/sau
hidroclorotiazidă .
T abelul următor prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din
perioada de după punere pe piaţă . În urma unei analize centralizate a datelor obţinute de studiile
clinice efectuate la pacienţii hipertensivi , reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost fost definite
pe baza incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării acestuia, incidenţa fiind cu cel
puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administrării placebo:
Reacţiile adverse se clasi fică în următoarele grupe, în funcţie de frecv enţă:
- Foarte frecvente ( ≥1/10)
- Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi <1/100)
- Rare ( ≥1/10000 şi <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
8
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză.
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie.
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee.
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă.
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a concentraţiilor serice ale enzimelor
hepatice, disfuncţie hepatică sau hepatită.
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit.
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare Durere la nivelul spatelui, artralgie, mialgie.
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Foarte rare Disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4).
T abelul următor prezintă reacţiile adverse observate în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă la doze
uzuale de 25 mg sau mai mari .
Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Rare
Leucopenie, neutropenie/agranulocitoză,
tromboci topenie, anemie aplastică , deprimare a
măduvei osoase, anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului imunitar Rare Reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie, dezechilibru
electrol itic (inclu siv hiponatremie şi
hipokaliemie).
Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie, agitaţie.
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Confuzie, vertij.
Rare Parestezii.
Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată tranzitorie.
Tulburări cardiace Rare Aritmii cardiace.
Tulburări vasculare Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială posturală.
Rare Angeită necrozantă (vasculită, vasculită
cutanată).
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Rare Detresă respiratorie (inclusiv pneumonită şi
edem pulmonar).
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin
frecvente
Anorexie, pierdere a apetitului alimentar, iritaţie
gastrică, diaree, constipaţie.
Rare Pancreatită.
9
Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, reacţii de
fotosensibilitate.
Rare Necroliză toxică epidermică, reacţii
asemănătoare lupusului eritematos cutanat ,
reactivare a unui lupus cutanat eritematos.
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Rare Spasme musculare.
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Frecvente Glucozurie.
Rare Disfuncţie renală şi nefrită interstiţială.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Astenie.
Rare Febră.
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a colesterolemiei şi trigliceridemiei.
Rare Creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza profilului farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan cilexetil
sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale
unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil) recuperarea pacienţilor
s -a realizat fără evenimente deosebite.
Principalele efecte ale supradozajului cu hidroclorotiazidă sunt pierderea acută a lichidelor şi
electrol iţilor. Au fost raportate simptome şi semne clinice cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială ,
sete , tahicardi e, artimii ventricular e, seda re/alterare a conştienţei şi spasme muscular e.
Abordare terapeutică
N u există date specific e privind tratamentul supradozajului cu Karbicombi . Totuşi, în caz de
supradozaj, se recomandă următoarele măsuri terapeutice .
Când este indicată, pot fi luate în considerare inducerea vărsăturilor sau lavajul gastric . În cazul
apar iţiei hipotensiunii arteriale si mptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi monitorizarea
semnelor vitale . Pacientul trebuie poziţionat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă această
măsură nu este suficientă, trebuie crescută volemia p rin administrarea de perfuzii, de exemplu, soluţie
salină izotonă . Trebuie verificate echilibrul electrolitic şi echilibrul acido -bazic şi, dacă este necesar,
trebuie corectate. Dacă aceste măsuri terapeutice nu sunt suficiente, se pot administra medicamente
simpatomimetice .
Candesartan ul nu este eliminat prin hemodializă . Nu se cunoaşte proporţia de hidroclorotiazidă care
poate fi eliminată prin h emodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Grupa farmacoterapeutică: medicamente active asupra sistemului renin ă-angiotensină , antagonişti ai
angiotensinei II şi diuretic e, codul ATC: C09DA06.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină -angiotensină -aldosteron şi este
implicată în fiziopatologia hipert ensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni
cardiovasculare. De asemenea, este implicat ă în patogeneza remodelării organelor ţintă. Principalele
efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea sintezei de a ldosteron,
reglarea echilibrului hidro -electrolitic şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul
receptorilor de tip 1 (AT
1) .
Candesartan ul cilexetil este un promedicament , adecvat pentru administrare orală. Este rapid
transformat în metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, în timpul
absorbţiei de la nivelul tractului gastro- intestinal. Candesartanul este un antagonist al receptorului
angiotensinei II, selectiv pentru receptorii AT
1, de care se leagă puternic şi disociază lent. Nu prezintă
activitate agonistă.
Candesartanul nu enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice asociate
uzual cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu există niciun efect asupra degradării kininelor sau
asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii receptorilor angiotensinei II
sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscate . În studiile clinice controlate care au comparat
candesartanul şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii trataţi cu candesartan
cilexetil. Candesartanul nu se leagă de şi nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice
cunoscute a avea rol important pentru reglarea activităţii cardiovascular e. Blocarea receptorilor
angiotensi nei II (AT
1) determină într -o manieră dependentă de doză creşterea valorilor concentraţiilor
plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de
aldosteron.
Efectele administrării candesartanului cilexetil în do ze de 8-16 mg (doz ă medie de 12 mg) zilnic, o
dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio- vasculare au fost evaluate în studiul clinic SCOPE
( Study on Cognition and Prognosis in the Elderly ), care a inclus 4937 pacienţi vârstnici cu
hipertensiune arterială uşoară până la moderată (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 80% dintre pacienţi
având vârsta de 80 ani sau peste), care au fost monitorizaţi, în medie, timp de 3,7 ani. Pacienţilor li s-
au administrat candesartan cilexetil sau placebo, concomiten t cu alte tratamente antihipertensive,
utilizate în funcţie de necesităţi . Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în
grupul de tratament cu candesartan cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu
au existat dif erenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare,
evenimentele cardio -vasculare majore (mortalitate de cauză cardio -vasculară, accidente vasculare
cerebrale non -letale şi infarct miocardic non- letal). În grupul de tratament cu candesartan cilexetil au
fost raportate 26,7 evenimente per 1000 pacienţi-ani, comparativ cu 30 de evenimente per 1000
pacienţi -ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95%: 0,75 până la 1,06, p=0,19) .
Hidroclorotiazidă inhibă reabsorbţi a activă de sodiu, în principal la nivelul tubilor renali distali şi
determină excreţie de sodiu, clor şi apă. Excreţia renal ă de potas iu şi magne ziu este dependentă de
doză , iar reabsorbţia calciului creşte . Hidroclorotiazid a scade volumul plasmatic şi cantitatea de
lichide extracelular e şi reduce travaliul cardiac şi tensiunea arterială. În cazul tratamentului pe termen
lung, scăderea rezistenţei perifer ice contribuie la scăderea tensiunii arteriale.
Studiile clinice vaste au arătat că tratamentul pe ter men lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul de
morbiditate şi mortalitate cardiovasculară.
Candesartan ul şi hidroclorotiazida prezintă efecte antihipertensive aditive.
11
La pacienţii hi pertensivi, Karbicombi determină reduceri dependente de doză şi de lung ă durată ale
tensiunii arteriale , fără să determine creşterea frecvenţei cardiace. Nu sunt semne de hipotensiune
arterială gravă sau excesivă după administrarea primei doze sau efect de rebound după întreruperea
tratament ului. După administra rea unei doze unice de Karbicombi, debutul efectului antih ipertensiv
apare, în general , după 2 ore. În cazul continuării tratamentului, efectul de reducere a tensiunii arteriale
se obţine în patru săptămâni şi este susţinut în timpul tratamentului pe termen lung . Administrarea
Karbicombi o dată pe zi asigură o reducere eficace şi lină a tensiunii arteriale pentru o perioadă de 24
ore , cu diferenţe minime între efectul minim şi maxim în timpul intervalului dintre două administrări .
Într -un studiu dublu- orb randomizat, Karbicombi , administrat o dată pe zi , a scăzut tensiunea arterială
şi a determinat controlul tensiunii arteriale la mai mulţi pacienţi comparativ cu utilizarea combinaţiei
losartan/ hidroclorotiazidă 50 mg/12,5 mg administrată o dată pe zi. În studiile dublu- orb, randomizate,
inciden ţa reacţiilor adverse, în s pecial tuse a, a fost mai scăzută în cazul tratamentului cu candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă comparativ cu utilizarea asocierii inhibitori ECA şi hidroclorotiazidă.
În două studii clinice (randomizate, dublu- orb, placebo control ate, cu grupuri paralel e de pacienţi ) care
au inclus 275 şi, respectiv 1524 pacienţi distribuiţi randomizat , administrarea combinaţiei candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă în doze de 32 mg/ 12,5 mg şi 32 mg/25 mg a determina t scăderi ale tensiunii
arteriale de 22/15 mmHg şi , respectiv 21/14 mmHg şi a fost semnificativ mai eficace comparativ cu
monoterapia
cu componentele respective .
Într -un studiu randomizat , dublu-orb, cu grupuri paralele de pacienţi, care a inclus 1975 pac ienţi
distribuiţi randomizat, cu tensiune arterială insuficient controlată cu candesartan cilexetil 32 mg
administrat o dată pe zi , asocierea a 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat reduceri
adiţionale ale tensiunii arteriale. Administrarea comb inaţiei candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă în
doză de 32 mg/25 mg s-a dovedit semnificativ mai eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei
candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/12,5 mg , iar reducerea totală a tensiunii
arteriale a fost de 16/10 mmHg şi , respectiv 13/9 mmHg.
Candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă prezintă o eficacitate similară la toţi pacienţii, indiferent de
vârstă şi sex .
Până în prezent, nu există date asupra utilizării candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă la pacienţi i cu
boală renal ă/ne fropat ie, reducere a funcţiei ventricular e stângi /insuficienţă cardiacă congestivă şi
status post infarct de miocard .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomit ent ă de candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă nu determină un efect clinic
semnificativ asupra f armacocinetic ii fiecărei substanţe active.
Absor bţie şi distribu ţie
Candesartan cilexetil
După administrarea orală , candesartan cilexetilul este transformat în substanţa activă, candesartan.
Biodisponibi litatea absolută a candesartanului dup ă administrarea unei soluţii orale de candesartan
cilexetil este de aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan
cilexetil comparativ cu aceeaşi soluţie orală estede aproximati v 34%, cu foarte mici variaţii. Ca
urmare, biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor care conţin candesartan cilexetil este de
14%. Concentraţia maximă plasmatică (C
max) este atinsă în decurs de 3- 4 ore de la administrarea
comprimatului. Concen traţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor , în intervalul
dozelor terapeutice . Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce priveşte profilul
farmacocinetic al candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
candesartan ului (ASC) nu este influenţată în mod semnificativ de consumul concomitent de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul
aparent de distribuţie al candesartanulu i este de 0,1 l/kg.
12
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastrointestinal , având o biodisponibilitate absolută
de a proximat iv 70%. Ingestia concomit ent ă de alimente creşte absorbţia cu aproximat iv 15%.
B iodisponibilitate a poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme pronunţate .
Legarea de proteinele plasma tice a hidroclorotiazidei este de aproximat iv 60%. Volumul a parent de
distribu ţie este de aproximat iv 0,8 l/kg.
Metaboli zare şi elimina re
Candesartan cilexe til
Candesartanul este eliminat, în principal, sub formă nemetabolizată în urină şi bilă şi doar într -o mică
măsură prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu au indicat
prezenţa unui efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu se aşteptă
interac ţiuni in vivo cu medicamente a căror metabolizare depinde de izoenzimele sistemului
citocrom ului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
T impul de înjumătăţire plasmatică prin elimi nare (T
½) este de a proximat iv 9 ore . În cazul administrării
de doze repetate, nu s -a observat acumulare. Timpul de înjumătăţire plasmatică al candesartan ului
rămâne nemodificat ( aproximat iv 9 ore ) după administra rea de candesartan cilexetil în asociere cu
hidroclorotiazidă . Comparativ cu administrarea componentelor în monoterapie, după administrarea de
doze repetate ale combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, nu se produce acumularea de
candesartan.
Clearance- ul plasmatic total al candesartan ului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală de candesartan are loc prin filtrare
glomerular ă şi secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze oral e de candesartan cilexetil
marcat cu
14C, aproximat iv 26% din doză a fost excret ată în urină ca substanţă nemodificată, 7% sub
formă de metabolit inactiv , iar aproximat iv 56% din doză a fost recuperată din materiile fecale ca
substanţă nemodificată şi 10% ca metabolit inactiv .
Hidrocloroti azidă
Hidroclorotiazid a nu este metaboliz ată şi este excretată aproape integral sub formă nemodificată prin
filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare T
½ al
hidroclorotiazidei este de a proximativ 8 or e. A proximat iv 70% din doza orală este eliminată în urină
într -o perioadă de 48 ore . Timpul de înjumătăţire plasmatică al hidroclorotiazid ei nu se modifică
(aproximat iv 8 ore ) după administrarea în asociere cu candesartan cilexetil. După administrarea
comb inaţiei în doze repetate, comparativ cu monoterapia, nu se observă acumularea hidroclorotiazidei .
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Candesartan cilexetil
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) C
max şi ASC ale candesartan ului cresc cu aproximativ
50% şi, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, evoluţia valorilor tensiunii
arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse după administrarea unei doze de Karbicombi sunt similare
la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi şi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, C
max şi ASC ale candesartanului cresc în
timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, dar T
1/2 nu s -a modificat,
comparativ cu pacienţii cu funcţie r enală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ de două ori mai mare la pacienţii cu
i nsuficienţă renală severă. ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a
fost similară cu cea observată la pacienţii cu afecţiuni renale severe.
În două studii clinice care au inclus pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară pâ nă la moderată, s-a
observat o creştere ASC a candesartan ului de a proximat iv 20% într -unul din tre studii, respectiv de
13
80% în celălalt studiu ( vezi pct. 4.2). Nu există date clinice privind pacienţi i cu insuficienţă hepatică
sever ă.
Hidroclorotiazidă
La p acien ţii cu insuficienţă renală, T
½ prin eliminare al hidroclorotiazidei este prelungit .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s -au înregistrat noi dovezi calitative de toxicitate în cazul combinaţiei, comparativ cu cele
observate în cazul fiecărei compone nte. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea
candesartanului în doze mari a determinat efecte la nivelul rinichilor şi asupra parametrilor eritrocitari
la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe . Candesartanul a determinat scăderea valorilor parametrilor
eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Candesartanul a determinat efecte la nivelul
rinichilor (cum sunt nefrită interstiţială, dilatare şi bazofilie a tubulilor, creştere a uremiei şi
creatininemiei), modificări care pot fi consecinţa e fectului hipotensiv care determină afectarea
perfuziei la nivel renal . Adăugarea hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicit atea candesartan ului. În
plus, candesartanul a determinat hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare.
S -a considerat că aces te modificări au fost determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului şi
prezintă semnificaţie clinică redusă. În cazul administrării de candesartan în stadiile tardive ale
gestaţiei a fost observată fetotoxicitate. Adăugarea de hidroclorotiazidă n u a influenţat semnificativ
rezultatul studiilor asupra dezvoltării fetale la şobolani, şoareci sau iepuri (vezi pct. 4.6).
La concentraţii/doze foarte mari, c andesartanul şi hidroclorotiazid a prezintă acţiune genotoxică. Dat ele
testelor de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo arată că este puţin probabil ca în utilizarea clinică
hidroclorotiazida şi candesartan ul să determine efecte mutagene sau clastogene.
Nu a fost evidenţiate efecte carcinogene la niciuna dintre componente .
6. PROPRIETĂŢI FA RMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Karbicombi 8 mg/ 12,5 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Karbicombi 16 mg/ 12,5 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E172)
Karbicombi 32 mg/ 12,5mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
14
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Oxid galben de fer (E172)
Karbicombi 32 mg/ 25 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Comprimate în blister e din PVC -PVDC /Al
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Comprimate în blister e din OPA -Al -PVC /Al
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii (bliste re din PVC -PVDC/Al ) ca re conţin : 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.
Cutii (blistere din OPA-Al-PVC/Al ) care conţin : 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eli minarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo me sto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3916/2011/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09 -10 -11 -12 -13 -14- 15-16 -17 -18
3917/2011/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09 -10 -11 -12 -13 -14- 15-16 -17 -18
3918/2011/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09 -10 -11 -12 -13 -14- 15-16 -17 -18
3919/2011/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09 -10 -11 -12 -13 -14- 15-16 -17 -18
15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karbicombi 8 mg/12,5 mg comprimate
Karbicombi 16 mg/12,5 mg comprimate
Karbicombi 32 mg/12,5 mg comprimate
Karbicombi 32 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Karbicombi 8 mg/12,5 mg comprimat e
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Karbicombi 16 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Karbicombi 32 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Karbicombi 32 mg/25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipient:
8 mg/12,5 mg 16 mg/12,5 mg 32 mg/12,5 mg 32 mg/25 mg
lactoză 73,06 mg 65,46 mg 142,79 mg 130,91 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Karbicombi 8 mg/12,5 mg : comprimate biconvexe, ovale, de culoare albă , cu o linie mediană pe una
dintre feţe .
Linia mediană a re numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Karbicombi 16 mg/12,5 mg : comprimate biconvexe, ovale, de culoare roz deschis, cu o linie mediană
pe una dintre feţe .
Linia mediană are numai rolul d e a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Karbicombi 32 mg/12,5 mg : comprimate biconvexe, ovale, de culoare alb -gălbui , cu o linie mediană
pe una dintre feţe .
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Karbicombi 32 mg/25 mg: comprimate biconvexe, ovale, de culoare roz deschis, cu o linie mediană pe
una dintre feţe .
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale .
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza iniţială recomandată de Karbicombi este de un comprimat o dată pe zi .
Se recomandă creşterea treptată a dozelor componentelor individuale (candesartan cilexetil şi
hidroclorotiazidă ). În caz de necesitate clinică, se poate trece de la monoterapie la utilizarea
Karbicombi . La trecerea de la monoterapia cu hidroclorotiazidă, se recomandă ajustarea dozei de
candesartan cilexetil. Karbicombi poate fi administrat pacienţilor la care tensiunea arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu candesar tan cilexetil sau hidroclorotiazidă sau care sunt trataţi
cu Karbicombi care conţine substanţele active în doze mai mici.
Efectul antihipertensiv maxim este atins , de obicei, în decurs de 4 săptămâni de la iniţierea
tratament ului.
Grupe s peciale de popu laţie
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor .
Pacienţi cu hipovolemie
Creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii care prezintă risc de
apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (la aceşti pacienţi poate fi
luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg candesartan cilexetil).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală sunt recomandate diuretice de ansă, în locul tiazidelor . La pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă ajustarea dozei de candesartan cilexetil
( clearance- ul creatinine i ≥30 ml/min/1 ,73 m
2 suprafaţă corporală (SC) ) anterior iniţierii tratamentului
cu K arbicombi (la aceşti pacienţi doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg).
Karbicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă ( clearance- ul creatininei
<30 ml/min/1 ,73 m2 SC) (vezi pct. 4.3) .
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pa cienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă ajustarea dozei de
candesartan cilexetil anterior iniţierii tratamentului cu Karbicombi (la aceşti pacienţi doza iniţială
recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg).
Karbicombi e ste contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi /sau colesta ză (vezi pct.
4.3) .
Copii şi adolescenţi
Karbicombi nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
3
Administrare o rală.
Karbicombi poate fi administrat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartan ului nu este influenţată de prezenţa alimentelor .
Nu există interacţiuni semnificative clinic între hidroclorotiazidă şi alimente.
4.3 Contraindica ţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţii medicamentului sau la
derivaţii de sulfonamide . Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă .
- Trimestrul al doilea şi al treilea de sa rcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei <30 ml/min/1 ,73 m
2 SC).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
- Hipercalcemie şi hipokaliemie refractară la tratament.
- Gută.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pen tru utilizare
Insuficienţă renală /transplant renal
La această grupă de pacienţi este de preferat administrarea diureticelor de ansă, în locul tiazidelor. În
cazul utilizării Karbicombi la pacienţi i cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a
potasemiei, creatininemiei şi uric emiei .
Nu există date clinice referitoare la administrarea Karbicombi la pacienţii cu transplant renal recent .
Stenoz ă a arterei renale
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină -aldosteron, incluzând antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II (ARA II), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză de
arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic .
Hipovolemie
La pacienţi cu hipovolemie şi/sau hiponatremie poate să apară hipotensiune arterială, aşa cum a fost
descris în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină -angiotensină -aldosteron.
De aceea, utilizarea Karbicombi nu este recomandat ă decât după corectarea dezechilibrului
hidroelectrolitic .
An estezie şi intervenţiile chirurgicale
În timpul anesteziei şi al intervenţiilor chirurgicale, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-
angiotensină. Î n cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă, putând fi necesară
administrarea intravenoasă de lichide şi/sau administrarea de medicamente vasopresoare.
Insuficienţă h epatică
Tiazide le trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insufi cienţă hepatic ă sau boală hepatică
evolutivă , deoarece modificările minore ale dezechilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma
hepatic ă. La pacienţi cu insuficienţă hepatică nu există experienţă clinică în utilizarea Karbicombi.
Stenoză a ortică şi mi tral ă ( cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţi i cu stenoză de valvă aortică
sau mitrală cu simptomatologie hemod inamic ă relevant ă, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă .
Hip eraldosteronism p rimar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la administrarea de antih ipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensin ă-aldosteron. De aceea, la această grupă de
pacienţi nu este recomandată utilizarea Karbicombi .
Dezechilibru e lectrolitic
4
La intervale regulate trebuie efectuate determinări ale electrolitemiei. T iazidele, inclusiv
hidroclorotiazid a, pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipercalcemie , hipokaliemie ,
hiponatremie , hipoma gnezemie şi alcaloză hipocloremic ă).
Diureticele t iazidice pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşteri uşoare şi
intermitent e ale calcemiei . Hipercalcemia m arcată poate fi semn al unei hiperparatiroidii latente .
Înainte de efectuarea in vestigaţiilor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu t iazide trebuie întrerupt .
Hidroclorotiazid a determină creşterea dependentă de doză a excreţiei urinare de potasiu, ceea ce poate
determina hipokaliemie . Acest efect al hidroclorotiazid ei pare mai puţin evident în cazul asocierii cu
candesartan cilexetil. Riscul hipokaliemie i poate fi crescut la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţi i
care urmează un tratament de diureză forţată , la pacienţi i cu aport oral neadecvat de electrol iţi şi la
pacienţi i tra taţi concomit ent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH).
Tratament ul cu candesartan cilexetil poate determina hiperkaliemie, în special în cazul pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală. Utilizarea concomit ent ă a Kar bicombi şi diuretice care
economisesc potas iul, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte
medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină), poate determina creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului .
Se rec omandă monitorizarea periodică a potasemiei . S -a demonstrat că tiazidele determină creşterea
excreţiei renale a magneziului , care poate duce la hipomagneziemie .
Efecte m etabolice şi endocrine
Tratament ul cu diuretic e t iazid ice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozei medicamentelor antidiabetic e, inclusiv a insulinei . În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale colesterol ului şi
trigli ceride lor a fost asociat ă cu terapia cu un diuretic t iazidic. La dozele conţinute de Karbicombi au
fost observate efecte minime. La pacienţii susceptibili, diureticele tiazid ice cresc uricemia şi pot
determina apariţia epidoadelor acute de gută .
F otosensi bilitate
În timpul tratamentului cu tiazide au fost raportate cazuri de f otosensibilitate ( vezi pct. 4.8). La
apariţia unei reacţii de f otosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului . Dacă este necesară
reluarea tratamentului , se recomandă protejarea zonel or expuse la soare sau la raze UV A artificiale .
General e
La pacienţi i cu tonus vascular şi funcţie renală dependente predominant de activitatea sistemului
renin ă-angiotensină -aldosteron ( de exemplu pacienţi i cu insuficienţă cardiacă congestivă sever ă sau
boală renală preexistentă, incluzând stenoza arterei renale ), tratamentul cu medicamente care
influenţează acest sistem, inclu zând ARAII, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azot emie,
oliguri e sau, rareori, insuficienţă renală acută . Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea
excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu ischemie cardiacă sau ateroscleroză cerebrovasculară poate
determina apariţia unui infarct de miocard sau accident vascular cerebral .
La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot apărea reacţii de
hipersensibilitate la hidroclorotiazidă , dar aceste reacţii sunt mai mai probabile la pacienţii cu astfel de
antecedente .
În cazul utilizării diureticelor tiazidice, a fost raportată e xacerbarea sau activarea unui lupus eritematos
si stemic.
Efectul antih ipertensiv al Karbicombi poate fi potenţ at de utilizarea altor antih ipertensive.
Karbicombi conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
Sarcină
5
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii .
În afara cazului în care tratamentul cu AR AII este considerat esenţial, pacientele care intenţionează să
rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă
stabilită pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII
trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi
4.6) .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele investigate în cadrul studiilor clinice de farmaco cinetică includ warfarina, digoxina,
contraceptivele orale (adică asocierea etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida şi nifedipina. În
aceste studii nu au fost observate interacţiuni f armacocinetic e cu semnificaţie clinică.
Este de aşteptat ca efectul kaliuretic al hidroclorotiazid ei să fie potenţat de alte medicamente asociate
cu eliminarea potasiului şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative , amfotericin ă,
carbenoxolonă, penici lină G sodi că, salicilaţi , steroi zi, ACTH ).
Util izarea c oncomit ent de Karbicombi şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu
sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu heparină), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului . Se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Hipokaliemia şi hipomagnezemia determinate de d iuretic predisp un la riscul potenţial al unor efecte
cardiotoxic e ale glicozidelor digitali ce şi antiar itmicelor . Se recomandă monitorizarea periodică a
potasemiei atunci c ând Karbicombi este administrat concomitent cu astfel de medicamente precum şi
cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor:
- Antiaritmice de c lasă Ia ( de exemplu ch inidină, h idro chinidin ă, disopi ramidă).
- Antiaritmice de clasă III ( de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilid ).
- Unele antips ihotic e ( de exemplu, t ioridazină, clorpromazină , levomepromazină ,
trifluoperazin ă, c iamemazin ă, sulpiridă , sultopridă , amisulprid ă, tiapridă , pimozidă ,
haloperidol, droperiodol).
- Altele ( de exemplu bepridil, cisapridă , difemanil, er itrom icin ă i .v ., halofantrin ă,
ketanserin ă, mizolastin ă, pentamidină , sparfloxacină, terfenadin ă, vincamină i.v .).
În timpul administrării concomitente a litiului cu i nhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi toxicitate consecutivă. Un efect similar a fost raportat în cazul ARAII. Utilizarea
candesartan ului şi hidroclorotiazidei concomitent cu litiul nu este recomandat ă. Dacă este necesară
util izarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului .
În cazul în care ARAII sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (adică
inhibitori selectivi ai COX -2, acid acetilsalicilic (>3g /zi) şi AINS neselective), poate să apară scăderea
efectului antihipertensiv .
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate determina creşterea riscului
de deteriorare suplimentară a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apari ţiei insuficienţei renale acute
şi creşterea potasemiei, în special la pacienţii disfuncţie renală preexistentă. Administrarea
concomitentă impune precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi adecvat şi
trebuie luată in considerar e monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior,
periodic .
Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este diminuat de AINS .
Absorbţia de
hidroclorotiazidă este redusă de colestipol sau colestirami nă.
Efectul curarizantelor (de exemplu tubocurarină ) poate fi potenţat de hidroclorotiazidă .
Diureticele t iazidice pot creşte valorile calcemiei din cauza scăderii excreţiei urinare . Dacă este
necesară utilizarea suplimentelor de calciu sau a v itaminei D , trebuie monitorizată calcemia şi doza
trebuie ajustată în c onsecinţă.
6
Efectul hi pergl icemi ant al beta -bloc antelor şi al diazoxidului poate fi crescut de tiazide .
Antic olinergic ele (de exemplu atropin a, biperidenul ) pot creşte biodisponibilitate a diureticelor de tip
tiazidic prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire a stomacului .
T iazide le pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.
Tiazide le pot reduce excreţia renal ă a medicamente lor citostatice (de exempl u, ciclofos famid a,
metotrexat ul) şi poten ţează efectele mielosupresoare ale acestora.
Hipotensiunea arterială postural ă poate creşte în cazul utilizării concomitente de alcool etilic,
barbitur ice sau an estezice.
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor
medicamentelor antidiabetice orale , inclusiv a insulin ei. Metformin a trebuie utilizată cu precauţie, din
cauza riscului de acidoză lactică determinat de insuficienţa renală funcţională asociată cu utilizarea
hidroclorotiazid ei.
Hidroclorotiazid a poate determina scăderea răspunsului vascular la acţiunea aminelor presoare (d e
exemplu, la adrenalină ), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv .
Hidroclorotiazid a poate creşte riscul insuficienţei renale acute, în special în cazul administrării
concomitente de doze mari de substanţe de contrast iodate .
Tratamentul c oncomitent cu ci closporină poate creşte riscul de hiperuric emie şi poate determina
complicaţii de tip gută.
Tratamentul concomit ent cu baclofen, amifostină , antidepresive triciclic e sau neuroleptic e poate
potenţa efectul antihipertensiv şi poate induce hipotensiune arterială .
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII )
Utilizarea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA
II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4) .
Datele epidemiologice referitoare la riscul apariţiei unor efecte teratogene ca urmare a expunerii la
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente. Totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În afara cazului în care
continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână
gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită în
administrarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie oprit
imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină
fetotoxicitate la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios , întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a fun cţiei renale şi a craniului.
Nou -născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4) .
Hidroclorotiazidă
Exist ă date limitate cu privire la utiliza rea hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru.
Datele obţinute din studiile la animale nu sunt suficiente.
7
Hidroclorotiazida trece bariera placentară . Din cauza mecanismului de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea ac esteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta circulaţia feto -
placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi
trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale
gestaţionale şi în preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi al perfuziei
placentare, fără să prezinte vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată î n tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, decât
în cazuri rare, când nu se poate administra alt tratament
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII )
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karbicombi în timpul alăptării, nu se recomandă
administrarea Karbicombi şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative, care prezintă siguranţă stabilită în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui p rematur.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazid a este eliminată în cantităţi mici în laptele matern uman. Administrate în doze mari,
care determină diureză intensă, tiazidele pot inhiba producerea de lapte. Utilizarea Karbicombi în
timpul alăptării nu este recomandat ă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu a fost studiat efectul Karbicombi asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În
cazul în care pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avut în vedere că, în timpul
tratamentului cu Karbicombi , pot apărea ameţeli şi oboseală .
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice c ontrolate cu candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost uşoare
şi tranzitorii . Frecvenţele de întrerupere ale tratament ului din cauza reacţiilor adverse au fost similare
la pacienţii trataţi cu asocierea candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă ( 2,3- 3,3%) şi la pacienţii din
grupul la care s- a administrat placebo (2,7- 4,3%).
În studiile clinice cu candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost numai cele
raportate individual anterior, pentru administrare în monoterapie de candesartan cilexetil şi/sau
hidroclorotiazidă .
T abelul următor prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din
perioada de după punere pe piaţă . În urma unei analize centralizate a datelor obţinute de studiile
clinice efectuate la pacienţii hipertensivi , reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost fost definite
pe baza incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării acestuia, incidenţa fiind cu cel
puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administrării placebo:
Reacţiile adverse se clasi fică în următoarele grupe, în funcţie de frecv enţă:
- Foarte frecvente ( ≥1/10)
- Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi <1/100)
- Rare ( ≥1/10000 şi <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
8
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză.
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie.
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee.
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă.
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a concentraţiilor serice ale enzimelor
hepatice, disfuncţie hepatică sau hepatită.
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit.
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare Durere la nivelul spatelui, artralgie, mialgie.
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Foarte rare Disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4).
T abelul următor prezintă reacţiile adverse observate în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă la doze
uzuale de 25 mg sau mai mari .
Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Rare
Leucopenie, neutropenie/agranulocitoză,
tromboci topenie, anemie aplastică , deprimare a
măduvei osoase, anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului imunitar Rare Reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie, dezechilibru
electrol itic (inclu siv hiponatremie şi
hipokaliemie).
Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie, agitaţie.
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Confuzie, vertij.
Rare Parestezii.
Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată tranzitorie.
Tulburări cardiace Rare Aritmii cardiace.
Tulburări vasculare Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială posturală.
Rare Angeită necrozantă (vasculită, vasculită
cutanată).
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Rare Detresă respiratorie (inclusiv pneumonită şi
edem pulmonar).
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin
frecvente
Anorexie, pierdere a apetitului alimentar, iritaţie
gastrică, diaree, constipaţie.
Rare Pancreatită.
9
Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, reacţii de
fotosensibilitate.
Rare Necroliză toxică epidermică, reacţii
asemănătoare lupusului eritematos cutanat ,
reactivare a unui lupus cutanat eritematos.
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Rare Spasme musculare.
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Frecvente Glucozurie.
Rare Disfuncţie renală şi nefrită interstiţială.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Astenie.
Rare Febră.
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a colesterolemiei şi trigliceridemiei.
Rare Creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza profilului farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan cilexetil
sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale
unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil) recuperarea pacienţilor
s -a realizat fără evenimente deosebite.
Principalele efecte ale supradozajului cu hidroclorotiazidă sunt pierderea acută a lichidelor şi
electrol iţilor. Au fost raportate simptome şi semne clinice cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială ,
sete , tahicardi e, artimii ventricular e, seda re/alterare a conştienţei şi spasme muscular e.
Abordare terapeutică
N u există date specific e privind tratamentul supradozajului cu Karbicombi . Totuşi, în caz de
supradozaj, se recomandă următoarele măsuri terapeutice .
Când este indicată, pot fi luate în considerare inducerea vărsăturilor sau lavajul gastric . În cazul
apar iţiei hipotensiunii arteriale si mptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi monitorizarea
semnelor vitale . Pacientul trebuie poziţionat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă această
măsură nu este suficientă, trebuie crescută volemia p rin administrarea de perfuzii, de exemplu, soluţie
salină izotonă . Trebuie verificate echilibrul electrolitic şi echilibrul acido -bazic şi, dacă este necesar,
trebuie corectate. Dacă aceste măsuri terapeutice nu sunt suficiente, se pot administra medicamente
simpatomimetice .
Candesartan ul nu este eliminat prin hemodializă . Nu se cunoaşte proporţia de hidroclorotiazidă care
poate fi eliminată prin h emodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Grupa farmacoterapeutică: medicamente active asupra sistemului renin ă-angiotensină , antagonişti ai
angiotensinei II şi diuretic e, codul ATC: C09DA06.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină -angiotensină -aldosteron şi este
implicată în fiziopatologia hipert ensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni
cardiovasculare. De asemenea, este implicat ă în patogeneza remodelării organelor ţintă. Principalele
efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea sintezei de a ldosteron,
reglarea echilibrului hidro -electrolitic şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul
receptorilor de tip 1 (AT
1) .
Candesartan ul cilexetil este un promedicament , adecvat pentru administrare orală. Este rapid
transformat în metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, în timpul
absorbţiei de la nivelul tractului gastro- intestinal. Candesartanul este un antagonist al receptorului
angiotensinei II, selectiv pentru receptorii AT
1, de care se leagă puternic şi disociază lent. Nu prezintă
activitate agonistă.
Candesartanul nu enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice asociate
uzual cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu există niciun efect asupra degradării kininelor sau
asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii receptorilor angiotensinei II
sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscate . În studiile clinice controlate care au comparat
candesartanul şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii trataţi cu candesartan
cilexetil. Candesartanul nu se leagă de şi nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice
cunoscute a avea rol important pentru reglarea activităţii cardiovascular e. Blocarea receptorilor
angiotensi nei II (AT
1) determină într -o manieră dependentă de doză creşterea valorilor concentraţiilor
plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de
aldosteron.
Efectele administrării candesartanului cilexetil în do ze de 8-16 mg (doz ă medie de 12 mg) zilnic, o
dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio- vasculare au fost evaluate în studiul clinic SCOPE
( Study on Cognition and Prognosis in the Elderly ), care a inclus 4937 pacienţi vârstnici cu
hipertensiune arterială uşoară până la moderată (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 80% dintre pacienţi
având vârsta de 80 ani sau peste), care au fost monitorizaţi, în medie, timp de 3,7 ani. Pacienţilor li s-
au administrat candesartan cilexetil sau placebo, concomiten t cu alte tratamente antihipertensive,
utilizate în funcţie de necesităţi . Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în
grupul de tratament cu candesartan cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu
au existat dif erenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare,
evenimentele cardio -vasculare majore (mortalitate de cauză cardio -vasculară, accidente vasculare
cerebrale non -letale şi infarct miocardic non- letal). În grupul de tratament cu candesartan cilexetil au
fost raportate 26,7 evenimente per 1000 pacienţi-ani, comparativ cu 30 de evenimente per 1000
pacienţi -ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95%: 0,75 până la 1,06, p=0,19) .
Hidroclorotiazidă inhibă reabsorbţi a activă de sodiu, în principal la nivelul tubilor renali distali şi
determină excreţie de sodiu, clor şi apă. Excreţia renal ă de potas iu şi magne ziu este dependentă de
doză , iar reabsorbţia calciului creşte . Hidroclorotiazid a scade volumul plasmatic şi cantitatea de
lichide extracelular e şi reduce travaliul cardiac şi tensiunea arterială. În cazul tratamentului pe termen
lung, scăderea rezistenţei perifer ice contribuie la scăderea tensiunii arteriale.
Studiile clinice vaste au arătat că tratamentul pe ter men lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul de
morbiditate şi mortalitate cardiovasculară.
Candesartan ul şi hidroclorotiazida prezintă efecte antihipertensive aditive.
11
La pacienţii hi pertensivi, Karbicombi determină reduceri dependente de doză şi de lung ă durată ale
tensiunii arteriale , fără să determine creşterea frecvenţei cardiace. Nu sunt semne de hipotensiune
arterială gravă sau excesivă după administrarea primei doze sau efect de rebound după întreruperea
tratament ului. După administra rea unei doze unice de Karbicombi, debutul efectului antih ipertensiv
apare, în general , după 2 ore. În cazul continuării tratamentului, efectul de reducere a tensiunii arteriale
se obţine în patru săptămâni şi este susţinut în timpul tratamentului pe termen lung . Administrarea
Karbicombi o dată pe zi asigură o reducere eficace şi lină a tensiunii arteriale pentru o perioadă de 24
ore , cu diferenţe minime între efectul minim şi maxim în timpul intervalului dintre două administrări .
Într -un studiu dublu- orb randomizat, Karbicombi , administrat o dată pe zi , a scăzut tensiunea arterială
şi a determinat controlul tensiunii arteriale la mai mulţi pacienţi comparativ cu utilizarea combinaţiei
losartan/ hidroclorotiazidă 50 mg/12,5 mg administrată o dată pe zi. În studiile dublu- orb, randomizate,
inciden ţa reacţiilor adverse, în s pecial tuse a, a fost mai scăzută în cazul tratamentului cu candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă comparativ cu utilizarea asocierii inhibitori ECA şi hidroclorotiazidă.
În două studii clinice (randomizate, dublu- orb, placebo control ate, cu grupuri paralel e de pacienţi ) care
au inclus 275 şi, respectiv 1524 pacienţi distribuiţi randomizat , administrarea combinaţiei candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă în doze de 32 mg/ 12,5 mg şi 32 mg/25 mg a determina t scăderi ale tensiunii
arteriale de 22/15 mmHg şi , respectiv 21/14 mmHg şi a fost semnificativ mai eficace comparativ cu
monoterapia
cu componentele respective .
Într -un studiu randomizat , dublu-orb, cu grupuri paralele de pacienţi, care a inclus 1975 pac ienţi
distribuiţi randomizat, cu tensiune arterială insuficient controlată cu candesartan cilexetil 32 mg
administrat o dată pe zi , asocierea a 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat reduceri
adiţionale ale tensiunii arteriale. Administrarea comb inaţiei candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă în
doză de 32 mg/25 mg s-a dovedit semnificativ mai eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei
candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/12,5 mg , iar reducerea totală a tensiunii
arteriale a fost de 16/10 mmHg şi , respectiv 13/9 mmHg.
Candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă prezintă o eficacitate similară la toţi pacienţii, indiferent de
vârstă şi sex .
Până în prezent, nu există date asupra utilizării candesartan cilexetil/ hidroclorotiazidă la pacienţi i cu
boală renal ă/ne fropat ie, reducere a funcţiei ventricular e stângi /insuficienţă cardiacă congestivă şi
status post infarct de miocard .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomit ent ă de candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă nu determină un efect clinic
semnificativ asupra f armacocinetic ii fiecărei substanţe active.
Absor bţie şi distribu ţie
Candesartan cilexetil
După administrarea orală , candesartan cilexetilul este transformat în substanţa activă, candesartan.
Biodisponibi litatea absolută a candesartanului dup ă administrarea unei soluţii orale de candesartan
cilexetil este de aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan
cilexetil comparativ cu aceeaşi soluţie orală estede aproximati v 34%, cu foarte mici variaţii. Ca
urmare, biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor care conţin candesartan cilexetil este de
14%. Concentraţia maximă plasmatică (C
max) este atinsă în decurs de 3- 4 ore de la administrarea
comprimatului. Concen traţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor , în intervalul
dozelor terapeutice . Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce priveşte profilul
farmacocinetic al candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
candesartan ului (ASC) nu este influenţată în mod semnificativ de consumul concomitent de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul
aparent de distribuţie al candesartanulu i este de 0,1 l/kg.
12
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastrointestinal , având o biodisponibilitate absolută
de a proximat iv 70%. Ingestia concomit ent ă de alimente creşte absorbţia cu aproximat iv 15%.
B iodisponibilitate a poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme pronunţate .
Legarea de proteinele plasma tice a hidroclorotiazidei este de aproximat iv 60%. Volumul a parent de
distribu ţie este de aproximat iv 0,8 l/kg.
Metaboli zare şi elimina re
Candesartan cilexe til
Candesartanul este eliminat, în principal, sub formă nemetabolizată în urină şi bilă şi doar într -o mică
măsură prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu au indicat
prezenţa unui efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu se aşteptă
interac ţiuni in vivo cu medicamente a căror metabolizare depinde de izoenzimele sistemului
citocrom ului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
T impul de înjumătăţire plasmatică prin elimi nare (T
½) este de a proximat iv 9 ore . În cazul administrării
de doze repetate, nu s -a observat acumulare. Timpul de înjumătăţire plasmatică al candesartan ului
rămâne nemodificat ( aproximat iv 9 ore ) după administra rea de candesartan cilexetil în asociere cu
hidroclorotiazidă . Comparativ cu administrarea componentelor în monoterapie, după administrarea de
doze repetate ale combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, nu se produce acumularea de
candesartan.
Clearance- ul plasmatic total al candesartan ului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală de candesartan are loc prin filtrare
glomerular ă şi secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze oral e de candesartan cilexetil
marcat cu
14C, aproximat iv 26% din doză a fost excret ată în urină ca substanţă nemodificată, 7% sub
formă de metabolit inactiv , iar aproximat iv 56% din doză a fost recuperată din materiile fecale ca
substanţă nemodificată şi 10% ca metabolit inactiv .
Hidrocloroti azidă
Hidroclorotiazid a nu este metaboliz ată şi este excretată aproape integral sub formă nemodificată prin
filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare T
½ al
hidroclorotiazidei este de a proximativ 8 or e. A proximat iv 70% din doza orală este eliminată în urină
într -o perioadă de 48 ore . Timpul de înjumătăţire plasmatică al hidroclorotiazid ei nu se modifică
(aproximat iv 8 ore ) după administrarea în asociere cu candesartan cilexetil. După administrarea
comb inaţiei în doze repetate, comparativ cu monoterapia, nu se observă acumularea hidroclorotiazidei .
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Candesartan cilexetil
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) C
max şi ASC ale candesartan ului cresc cu aproximativ
50% şi, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, evoluţia valorilor tensiunii
arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse după administrarea unei doze de Karbicombi sunt similare
la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi şi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, C
max şi ASC ale candesartanului cresc în
timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, dar T
1/2 nu s -a modificat,
comparativ cu pacienţii cu funcţie r enală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ de două ori mai mare la pacienţii cu
i nsuficienţă renală severă. ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a
fost similară cu cea observată la pacienţii cu afecţiuni renale severe.
În două studii clinice care au inclus pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară pâ nă la moderată, s-a
observat o creştere ASC a candesartan ului de a proximat iv 20% într -unul din tre studii, respectiv de
13
80% în celălalt studiu ( vezi pct. 4.2). Nu există date clinice privind pacienţi i cu insuficienţă hepatică
sever ă.
Hidroclorotiazidă
La p acien ţii cu insuficienţă renală, T
½ prin eliminare al hidroclorotiazidei este prelungit .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s -au înregistrat noi dovezi calitative de toxicitate în cazul combinaţiei, comparativ cu cele
observate în cazul fiecărei compone nte. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea
candesartanului în doze mari a determinat efecte la nivelul rinichilor şi asupra parametrilor eritrocitari
la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe . Candesartanul a determinat scăderea valorilor parametrilor
eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Candesartanul a determinat efecte la nivelul
rinichilor (cum sunt nefrită interstiţială, dilatare şi bazofilie a tubulilor, creştere a uremiei şi
creatininemiei), modificări care pot fi consecinţa e fectului hipotensiv care determină afectarea
perfuziei la nivel renal . Adăugarea hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicit atea candesartan ului. În
plus, candesartanul a determinat hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare.
S -a considerat că aces te modificări au fost determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului şi
prezintă semnificaţie clinică redusă. În cazul administrării de candesartan în stadiile tardive ale
gestaţiei a fost observată fetotoxicitate. Adăugarea de hidroclorotiazidă n u a influenţat semnificativ
rezultatul studiilor asupra dezvoltării fetale la şobolani, şoareci sau iepuri (vezi pct. 4.6).
La concentraţii/doze foarte mari, c andesartanul şi hidroclorotiazid a prezintă acţiune genotoxică. Dat ele
testelor de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo arată că este puţin probabil ca în utilizarea clinică
hidroclorotiazida şi candesartan ul să determine efecte mutagene sau clastogene.
Nu a fost evidenţiate efecte carcinogene la niciuna dintre componente .
6. PROPRIETĂŢI FA RMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Karbicombi 8 mg/ 12,5 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Karbicombi 16 mg/ 12,5 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E172)
Karbicombi 32 mg/ 12,5mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
14
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Oxid galben de fer (E172)
Karbicombi 32 mg/ 25 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Comprimate în blister e din PVC -PVDC /Al
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Comprimate în blister e din OPA -Al -PVC /Al
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii (bliste re din PVC -PVDC/Al ) ca re conţin : 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.
Cutii (blistere din OPA-Al-PVC/Al ) care conţin : 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eli minarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo me sto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3916/2011/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09 -10 -11 -12 -13 -14- 15-16 -17 -18
3917/2011/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09 -10 -11 -12 -13 -14- 15-16 -17 -18
3918/2011/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09 -10 -11 -12 -13 -14- 15-16 -17 -18
3919/2011/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09 -10 -11 -12 -13 -14- 15-16 -17 -18
15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
