ATACAND PLUS 32 mg/25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atacand Plus 16 mg/12,5 mg comprimate
Atacand Plus 32 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat Atacand Plus 16 mg/12,5 mg conţine candesartan cilexetil 16 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 68.
Fiecare comprimat Atacand Plus 32 mg/25 mg conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă
25 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 136 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimatele Atacand Plus 16/12,5 mg sunt ovale, biconvexe, de culoarea piersicii, cu o linie
mediană pe ambele feţe şi marcate cu
CSA pe o faţă.
Comprimatele Atacand Plus 32 mg /25 mg sunt ovale, biconvexe, de culoare roz, cu o linie mediană şi
marcate cu CDA pe o faţă şi un marcaj median pe cealaltă faţă.
Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Atacand Plus este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată optim cu monoterapia cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze la pacienţii cu hipertensiune arterială
Doza recomandată de Atacand Plus este de un comprimat o dată pe zi.
Se recomandă creşterea treptată a dozelor componentelor individuale (candesartan cilexetil şi
hidroclorotiazidă). Când este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare o trecere
2
directă de la monoterapie la administrarea Atacand Plus. Creşterea treptată a dozelor de candesartan
cilexetil este recomandată când se trece de la monoterapia cu hidroclorotiazidă. Atacand Plus poate fi
administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată optim cu monoterapia cu
candesartan cilexetil, hidroclorotiazidă sau cu Atacand Plus care conţine substanţele active în doze mai
mici.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv se obţine, de obicei, în primele 4 săptămâni de la
iniţierea tratamentului.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu depleţie intravasculară de volum:
Creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii cu risc de hipotensiune
arterială, cum sunt pacienţii cu posibilă depleţie intravasculară de volum (la aceşti pacienţi poate fi
luată în considerare o doză iniţială de candesartan cilexetil de 4 mg).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienții cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei de 30 -80
ml/min/1,73 m
2 suprafaţă corporală (SC), este recomandată creșterea treptată a dozei.
Atacand Plus este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30
ml/min/1,73 m
2 SC) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară şi moderată cronică.
Atacand Plus este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct.
4.3).
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Atacand Plus la copiii şi adolescenţii cu vârsta mai mică de
18 ani. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Atacand Plus poate fi luat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
Nu există o interacţiune semnificativă clinic între hidroclorotiazidă şi alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi sau la substanţele active derivate
din sulfonamidă. Hidroclorotiazida este o substanţă activă derivată din sulfonamidă.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min/1,73 m
2 SC).
Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
Hipercalcemie şi hipopotasemie refractară la tratament.
Gută.
Administrarea concomitentă a Atacand Plus cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
3
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei
II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu
trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, se pot anticipa
modificări ale funcţiei renale la pacienţii susceptibili trataţi cu Atacand Plus (vezi pct. 4.3).
Transplant renal
Experienţa clinică legată de administrarea Atacand Plus la pacienţii cu un transplant renal recent este
limitată.
Stenoză de arteră renală
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorilor de angiotensină II (ARAII) pot determina creşterea valorilor ureei sanguine şi a creatininei
serice la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Depleţie intravasculară de volum
La pacienţii cu hipovolemie intravasculară şi/sau depleţie sodică poate apărea hipotensiune arterială
simptomatică, aşa cum este descris în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului
renină-angiotensină-aldosteron. De aceea, utilizarea de Atacand Plus nu este recomandată decât dacă
această afecţiune a fost corectată.
Anestezie şi chirurgie
În timpul anesteziei şi intervenţiei chirurgicale la pacienţii trataţi cu ARAII poate apărea hipotensiune
arterială ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar, hipotensiunea arterială poate
fi atât de severă încât este necesară administrarea intravenoasă de lichide şi/sau administrarea de
substanţe vasopresoare.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insufi
cienţă hepatică sau afecţiuni hepatice
evolutive, deoarece modificările minore ale balanţei hidro-electrolitice pot precipita coma hepatică. Nu
există experienţă clinică cu Atacand Plus la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, este indicată precauţie specială la pacienţii cu stenoză de valvă
mitrală sau aortică, semnificative hemodinamic, sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund bine la medicamentele antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. De aceea, la aceşti pacienţi
nu este recomandată utilizarea Atacand Plus.
Dezechilibre electrolitice
Evaluarea periodică a electroliţilor serici trebuie efectuată la intervale adecvate. Tiazidicele, inclusiv
hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibru hidric sau electrolitic (hipercalcemie, hipopotasemie,
hiponatremie, hipomagneziemie şi alcaloză hipocloremică).
4
Diureticele tiazidice pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot provoca creşterea uşoară şi
intermitentă a concentraţiilor plasmatice de calciu. Hipercalcemia marcată poate fi un semn de
hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea de tiazidice înainte de efectuarea analizelor
funcţiei paratiroidiene.
Creşterea excreţiei urinare de potasiu dependentă de doza de hidroclorotiazidă poate duce la
hipopotasemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare mai puţin evident atunci când se administrează în
combinaţie cu candesartan cilexetil. Riscul de hipopotasemie poate fi crescut la pacienţii cu ciroză
hepatică, la pacienţii care urmează un tratament de diureză forţată, la pacienţii cu un aport oral
inadecvat de electroliţi şi la pacienţii trataţi concomitent cu corticosteroizi sau hormon adreno-
corticotrop (ACTH).
Tratamentul cu candesartan cilexetil poate provoca hiperpotasemie, mai ales în prezenţa insuficienţei
cardiace şi/sau insuficienţei renale. Utilizarea concomitentă de Atacand Plus şi inhibitori ECA,
aliskiren, diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituienţi de sare sau alte
medicamente care pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu (de exemplu heparină
sodică) poate duce la creşterea potasemiei. Trebuie efectuată o monitorizare adecvată a concentraţiei
plasmatice de potasiu.
S-a evidenţiat faptul că tiazidele determină creşterea excreţiei renale de magneziu, ceea ce poate duce
la hipomagneziemie.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozei de medicamente antidiabetice, inclusiv insulină. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în
timpul tratamentului cu diuretice tiazidice. Tratamentul cu diuretice tiazidice se poate asocia cu
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor. La dozele conţinute de
Atacand Plus, s-au observat doar efecte minime. Diureticele tiazidice determină creşterea concentraţiei
plasmatice de acid uric şi pot precipita guta la pacienţii predispuşi la această boală.
Fotosensibilitate
În timpul utilizării diureticelor tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct.
4.8). Dacă apare o reacţie de fotosensibilitate, se recomandă oprirea tratamentului. În cazul în care
reluarea administrării tratamentului este considerată esenţială, se recomandă protejarea zonelor expuse
la soare sau la radiaţii UVA artificiale.
Generalităţi
La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală care depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu medicamente care
influenţează acest sistem, incluzând ARAII, s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie,
oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută. Ca orice alt medicament antihipertensiv, scăderea
excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară
aterosclerotică poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţii cu sau fără istoric medical de
alergie sau astm bronşic, dar sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.
În cazul utilizării diureticelor tiazidice s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos
sistemic.
Efectul antihipertensiv al Atacand Plus poate fi amplificat de alte antihipertensive.
Acest medicament conţine lactoză, ca excipient, iar pacienţii cu tulburări ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcină
5
Tratamentul cu ARAII nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care terapia cu
ARAII este considerată esenţială, pacientele care plănuiesc să rămână însărcinate trebuie trecute la alte
tratamente antihipertensive, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie
început un alt tratament (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţele care au fost investigate în studiile de farmacocinetică clinică includ warfarină, digoxină,
contraceptive orale (de exemplu etinilestradiol/ levonorgestrel), glibenclamidă şi nifedipină. În aceste
studii nu s-au identificat interacţiuni farmacocinetice cu semnificaţie clinică.
Este de aşteptat faptul ca efectul de depleţie potasică al hidroclorotiazidei să fie potenţat de alte
medicamente care au capacitatea de a cauza pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de exemplu alte
diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, derivaţi de acid
salicilic, steroizi, ACTH).
Utilizarea concomitentă de Atacand Plus şi diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu
sau substituenţi de sare sau alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice
de potasiu (de exemplu heparină sodică) poate duce la creşterea potasemiei. Monitorizarea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuată corespunzător (vezi pct. 4.4).
Hipomagneziemia şi hipopotasemia induse de diuretice reprezintă factori catalizatori pentru posibilele
efecte cardiotoxice ale glicozidelor digitalice şi medicamentelor antiaritmicelor. Este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului când se administrează Atacand Plus
împreună cu aceste medicamente, precum şi cu următoarele medicamente care pot induce torsada
vârfurilor:
Antiaritmice din clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilid)
Anumite antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină,
trilfluoperazină, cyamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă,
haloperidol, droperiodol)
Altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrin, ketanserin,
mizolastin, pentamidină, sparfloxicină, terfenadină, vincamină i.v.)
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice de litiu şi ale toxicităţii litiului în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau cu
hidroclorotiazidă. Un efect similar a fost raportat în cazul ARAII. Nu se recomandă utilizarea de
candesartan şi hidroclorotiazidă împreună cu litiu. Dacă se dovedeşte necesară administrarea
concomitentă, este recomandată monitorizarea atentă a concentra
ţiilor plasmatice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare non-steroidiene (AINS)
(adică inhibitori COX-2 selectivi, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS non-selective), poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv.
Ca şi în cazul inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă de ARAII şi AINS poate duce la un risc
crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a
potasemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Administrarea concomitentă trebuie
efectuată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie acordată
atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi la intervale periodice,
după aceea. Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este atenuat de AINS.
Absorbţia hidroclorotiazidei este redusă de colestipol şi colestiramină.
Efectul relaxantelor musculare non-depolarizante (de exemplu tubocurarină) poate fi potenţat de către
hidroclorotiazidă.
6
Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de calciu din cauza scăderii
excreţiei renale. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau vitamina D, concentraţiile plasmatice
de calciu trebuie monitorizate şi doza trebuie ajustată corespunzător.
Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei poate fi amplificat de direticele tiazidice.
Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea
diureticelor de tip tiazidic prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a frecvenţei de evacuare
gastrică.
Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse provocate de amantadină.
Tiazidicele pot scădea excreţia renală de medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă,
metotrexat) crescând astfel efectul mielosupresor al acestora.
Hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de consumul simultan de alcool, utilizarea
concomitentă de barbiturice sau anestezice.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozelor de medicamente antidiabetice, incluzând insulina. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie din
cauza riscului de acidoză lactică indusă de posibila insuficienţă renală funcţională asociată cu
administrarea de hidroclorotiazida.
Hidroclorotiazida poate determina un răspuns arterial descrescător la aminele vasopresoare (de
exemplu, adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.
Hidroclorotiazida poate determina creşterea riscului de insuficienţă renală acută, mai ales în cazul
administrării concomitente de doze mari de substanţe de contrast iodate.
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate determina creşterea riscului de hiperuricemie şi a
complicaţiilor de tipul gutei.
Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostină, antidepresive triciclice sau neuroleptice poate duce
la amplificarea efectului antihipertensiv şi poate induce hipotensiune arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagoniştii angiotensinei II (ARAII)
7
Utilizarea de ARAII nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea de ARAII este contraindicată în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen după expunerea la inhibitori ai ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; însă nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Deşi nu
există date epidemiologice controlate referitoare la riscul utilizării ARAII, pot exista riscuri
asemănătoare şi în cazul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazului în care terapia cu ARAII
este considerată esenţială, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie trecute la alte tratamente
antihipertensive, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este
diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un
alt tratament.
Expunerea la ARAII în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină este cunoscută că induce fetotoxicitate
la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a survenit în cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există experienţă limitată privind utilizarea de hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales în primul
trimestru. Studiile la animale nu sunt suficiente.
Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al
hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină poate compromite perfuzia
feto-placentară şi poate provoca efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, dezechilibrele electrolitice
şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie administrată în edem gestaţional, hipertensiune gestaţională sau
preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuziei placentare, fără a
avea un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii esenţiale la gravide, exceptând
cazurile rare când nu se poate administra alt tratament.
Alăptare
Antagoniştii angiotensinei II (ARAII)
Întrucât nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea Atacand Plus în timpul alăptării,
Atacand Plus nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profiluri de siguranţă
mai bine stabilite în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se elimină în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de diuretice tiazidice în
doze mari induce diureză intensă, cauzând inhibarea producerii de lapte. Utilizarea Atacand Plus în
timpul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. În cazul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, trebuie ţinut cont de faptul că în timpul
tratamentului cu Atacand Plus pot apărea ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost uşoare
şi tranzitorii. Întreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul
8
administrării de candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3-3,3%) şi placebo (2,7-4,3%).
În studiile clinice cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost limitate la cele
raportate anterior în cazul administrării în monoterapie a candesartanului cilexetil şi/sau
hidroclorotiazidei.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din
experienţa de după punerea pe piaţă. Dintr-o analiză centralizată a datelor obţinute din studiile clinice
efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost fost definite pe baza
incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării candesartan cilexetil, incidenţa fiind cu
cel puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administrării placebo.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare
(< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgii, mialgii
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Disfunţie renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacienţii predispuşi (vezi pct.
4.4)
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă, de obicei în
cazul administrării dozelor mai mari de 25 mg.
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Rare Leucopenie,
neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie, anemie aplastică,
deprimare medulară, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie,
dezechilibre electrolitice (inclusiv
hiponatremie şi hipopotasemie)
Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie,
agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Stare confuzională, vertij
Rare Paraestezii
Tulburări oculare Necunoscută Miopie acută, glaucom acut cu unghi
închis
9
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări cardiace Rare Aritmii cardiace
Tulburări vasculare Mai puţin
frecvente Hipotensiune arterială ortostatică
Rare Angeită necrozantă (vasculită, vasculită
cutanată)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Rare Detresă respiratorie (inclusiv
pneumonită şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin
frecvente Anorexie, pierdere a apetitului
alimentar, iritaţie gastrică, diaree,
constipaţie
Rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin
frecvente Erupţie, urticarie, reacţii de
fotosensibilitate
Rare Necroliză epidermică toxică
Cu frecvență
necunoscută Lupus eritematos sistemic
Lupus eritematos cutanat
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Rare Spasm muscular
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Glucozurie
Rare Disfuncţie renală şi nefrită interstiţială
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie
Rare Febră
Investigaţii diagnostice Frecvente Creşteri ale concentraţiilor plasmatice
ale colesterolului şi trigliceridelor
Rare Creşteri ale concentraţiilor plasmatice
ale ureei şi creatininei
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor farmacologice, manifestările principale ale unui supradozaj cu candesartan
cilexetil sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările de
cazuri individuale de supradozaj (de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului
a decurs fără evenimente.
Principala manifestare a unui supradozaj cu hidroclorotiazidă este pierderea acută de lichide şi
electroliţi. Pot fi observate, de asemenea, simptome cum sunt ameţelile, hipotensiunea arterială, setea,
tahicardia, aritmiile ventriculare, sedarea/afectarea conştienţei şi spasme musculare.
Abordare terapeutică
10
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu Atacand Plus.
Însă, în caz de supradozaj, sunt sugerate următoarele măsuri.
Când este indicată, poate fi luată în considerare inducerea emezei sau lavajul gastric. Dacă apare
hipotensiune arterială simptomatică, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi trebuie monitorizate
semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă acest lucru nu
este suficient, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzie de soluţie salină izotonă. Trebuie
verificate echilibrul electrolitic şi echilibrul acido-bazic şi, dacă este necesar, trebuie corectate.
Medicamentele simpatomimetice pot fi administrate dacă măsurile sus-menţionate nu sunt suficiente.
Candesartanul nu poate fi eliminat prin hemodializă. Nu se ştie în ce măsură se elimină prin
hemodializă hidroclorotiazida.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretic, codul ATC: C09DA06
Mecanismul de acţiune
Angiotensina II este hormonul vasoactiv principal al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De
asemenea, are rol în patogeneza hipertrofiei de organ şi a leziunilor de organ ţintă. Efectele fiziologice
majore ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea echilibrului
hidro-electrolitic şi stimularea proliferării celulare sunt mediate prin receptorul de tip 1 (AT
1).
Efecte farmacodinamice
Candesartanul cilexetil este un promedicament care este convertit rapid în medicamentul activ,
candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Candesartanul este
un ARAII, cu selectivitate pentru receptorii AT
1, de care se leagă puternic şi se disociază lent. Nu are
activitate agonistă.
Candesartanul nu influenţează enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice
asociate uzual cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu există niciun efect asupra degradării
kininelor sau asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii receptorilor
angiotensinei II sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscate. În studiile clinice controlate, care
compară candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii trataţi
cu candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau alte
canale ionice cunoscute ca fiind importante pentru reglarea cardiovasculară. Antagonizarea
receptorilor AT
1 duce la creşteri dependente de doză ale concentraţiilor plasmatice de renină,
angiotensină I şi angiotensină II şi la scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Efectele administrării de candesartan cilexetil în doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi
asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat care
a inclus 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta între 70 şi 89 de ani, 21% cu vârsta peste 80 de ani) cu
hipertensiune arterială uşoară şi moderată, urmăriţi o perioadă medie de 3,7 ani (studiul referitor la
funcţia cognitivă şi prognostic la vârstnici). Pacienţilor li s-a administrat candesartan sau placebo,
împreună cu alt tratament antihipertensiv, în funcţie de necesităţi. Hipertensiunea arterială a scăzut de
la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul de tratament cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 în grupul de
control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de
evaluare - evenimente cardiovasculare majore (mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral
non-letal şi infarct miocardic non-letal). Au existat 26,7 evenimente per 1000 de pacienţi-ani în grupul
de tratament cu candesartan, comparativ cu 30,0 evenimente per 1000 de pacienţi-ani în grupul de
control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75 – 1,06, p = 0,19).
11
Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă a sodiului, în principal la nivelul tubilor renali distali şi
facilitează excreţia sodiului, clorului şi apei. Excreţia renală de potasiu şi magneziu creşte dependent
de doză, în timp ce calciul este reabsorbit într-o mai mare măsură.
Hidroclorotiazida determină scăderea volumului plasmatic şi a cantităţii de lichid extracelular şi
reduce travaliul cardiac şi tensiunea arterială. În timpul tratamentului pe termen lung, reducerea
rezistenţei periferice contribuie la reducerea tensiunii arteriale.
Studiile clinice vaste au dovedit că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul de
morbiditate şi mortalitate cardiovasculară.
Candesartanul şi hidroclorotiazida au efecte antihipertensive aditive.
La pacienţii hipertensivi, Atacand Plus duce la reduceri dependente de doză şi de lungă durată ale
tensiunii arteriale, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există dovezi privind hipotensiunea
arterială gravă sau excesivă după administrarea primei doze sau efecte de rebound după întreruperea
tratamentului. După administrarea unei doze unice de Atacand Plus, debutul efectului antihipertensiv
survine, de obicei, în 2 ore. În cazul continuării tratamentului, efectul de reducere a tensiunii arteriale
se obţine în patru săptămâni şi este susţinut în timpul tratamentului pe termen lung. Atacand Plus
administrat o dată pe zi asigură o reducere eficace şi lină a tensiunii arteriale pe 24 de ore, cu diferenţe
mici între efectul minim şi maxim în timpul intervalului dintre două administrări. Într-un studiu
randomizat, dublu orb, Atacand Plus 16 mg/12,5 mg administrat o dată pe zi a redus semnificativ mai
mult tensiunea arterială şi a controlat semnificativ mai mulţi pacienţi, comparativ cu utilizarea
combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă 50 mg/12,5 mg o dată pe zi.
În studii randomizate, dublu orb, incidenţa evenimentelor adverse, mai ales a tusei, a fost mai mică în
timpul tratamentului cu Atacand Plus, comparativ cu tratamentul cu combinaţii dintre inhibitorii ECA
şi hidroclorotiazidă.
În două studii clinice (randomizate, dublu orb, controlate placebo, cu grupuri paralele) care au inclus
275 şi, respectiv, 1524 de pacienţi randomizaţi, administrarea combinaţiilor candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă în doze de 32 mg/12,5 mg şi 32 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii
arteriale de 22/15 mmHg şi, respectiv, 21/14 mmHg şi a fost semnificativ mai eficiace comparativ cu
monoterapia cu componentele respective.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, care a inclus 1975 de pacienţi
randomizaţi, necontrolaţi terapeutic optim cu doza de 32 mg candesartan cilexetil administrată o dată
pe zi, adăugarea la schema de tratament a dozei de 12,5 mg sau 25 mg de hidroclorotiazidă a dus la
scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale. Combinaţia candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă 32
mg/25 mg a fost semnificativ mai eficace decât combinaţia 32 mg/12,5 mg iar reducerile medii globale
ale tensiunii arteriale au fost de 16/10 mmHg şi, respectiv, 13/9 mmHg.
Eficacitatea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiază nu este influenţată de vârsta sau sexul
pacienţilor.
Până în prezent nu există date referitoare la utilizarea de candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la
pacienţii cu boală renală/nefropatie, reducere a funcţiei ventriculului stâng/insuficienţă cardiacă
congestivă şi post infarct miocardic.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
12
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă nu are niciun efect
semnificativ clinic asupra farmacocineticii celor două medicamente.
Absorbţie şi distribuţie
Candesartan cilexetil
După administrare pe cale orală, candesartanul cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a candesartanului cilexetil, administrat în
forma farmaceutică de comprimat, comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu
variabilitate foarte mică. Concentraţia plasmatică maximă medie (C
max) este atinsă după 3-4 ore de la
administrare. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul
dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica
candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului
nu este influenţată semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 99%). Volumul aparent de
distribuţie al candesartanului este 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul de gastro-intestinal, cu o biodisponibilitate absolută
de aproximativ 70%. Ingestia concomitentă de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.
Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme accentuate.
Legarea de proteinele plasmatice a hidroclorotiazidei este de aproximativ 60%. Volumul aparent de
distribuţie este de aproximativ 0,8 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartan cilexetil
13
Candesartanul este eliminat în principal pe cale renală şi biliară şi doar într-o mică măsură este
eliminat prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile indică că nu există
niciun efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor in vitro, nu sunt de aşteptat interacţiuni in
vivo cu medicamentele a căror metabolizare este dependentă de izoenzimele CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 ale citocromului P450. Timpul de înjumătăţire
plasmatică (t
½) al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu apare acumulare după administrarea
de doze repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică al candesartanului rămâne nemodificat
(aproximativ 9 ore) după administrarea de candesartan cilexetil în combinaţie cu hidroclorotiazidă.
Comparativ cu monoterapia, nu s-a observat acumulare suplimentară de candesartan după
administrarea de doze repetate din combinaţie.
Clearance-ul plasmatic total de candesartan este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal
de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală de candesartan se face atât prin filtrare glomerulară
cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de candesartan cilexetil
marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi 7% sub
formă de metabolit inactiv, în vreme ce aproximativ 56% din doză este recuperată din fecale, sub
formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată şi se excretă aproape complet sub formă de substanţă
nemodificată, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică t
½
al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% dintr-o doză orală este eliminată pe
cale urinară în următoarele 48 de ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al hidroclorotiazidei rămâne
nemodificat (aproximativ 8 ore) după administrarea de hidroclorotiazidă în combinaţie cu candesartan
cilexetil. Comparativ cu monoterapia, nu s-a observat acumulare suplimentară de hidroclorotiazidă
după administrarea de doze repetate din combinaţie.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Candesartan cilexetil
La subiecţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani), C
max şi ASC ale candesartanului sunt crescute cu
aproximativ 50% şi, respectiv 80%, comparativ cu subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii
arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după administrarea unei doze de Atacand
Plus la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată, C
max şi ASC ale candesartanului au crescut în
timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, dar timpul de înjumătăţire
plasmatică t
½ nu s-a modificat comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările
corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50% şi, respectiv
110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică t
½ al candesartanului a fost aproximativ dublu la pacienţii cu
insuficienţă renală severă. Farmacocinetica la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost
similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, care au inclus atât pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară cât şi moderată, a existat o
creştere a ASC medii de candesartan cu aproximativ 20% într-unul dintre studii şi cu 80% în celălalt
studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Hidroclorotiazidă
Timpul de înjumătăţire plasmatică t
½ al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă
renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-au înregistrat noi dovezi calitative de toxicitate în cazul combinaţiei, comparativ cu cele
observate în cazul fiecărei componente. În studiile de siguranţă preclinică, administrarea
candesartanulului în monoterapie în doze mari a avut efecte asupra rinichilor şi asupra parametrilor
eritrocitari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a provocat o scădere a parametrilor
eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt regenerarea,
14
dilatarea şi bazofilia tubulilor; creşterile concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină) au fost induse
de candesartan şi pot fi secundare efectului hipotensiv, ducând la alterări ale perfuziei renale.
Adăugarea de hidroclorotiazidă potenţează nefrotoxicitatea candesartanului. În plus, candesartanul a
indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind
provocate de acţiunea farmacologică a candesartanului şi prezintă semnificaţie clinică redusă.
În cazul administrării de candesartan în stadiile tardive ale gestaţiei a fost observată fetotoxicitate.
Adăugarea de hidroclorotiazidă nu a influenţat semnificativ rezultatul studiilor asupra dezvoltării
fetale la şobolani, şoareci sau iepuri (vezi pct. 4.6).
Atât candesartanul cât şi hidroclorotiazida prezintă activitate genotoxică la concentraţii/doze foarte
mari. Date din studiile de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo indică faptul că, în condiţiile
utilizării clinice, este puţin probabil acţiunea mutagenă sau clastogenă a candesartanului şi
hidroclorotiazidei.
Nu există dovezi care să indice carcinogenitatea pentru nici una dintre cele două substanţe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză
Oxid brun-roşcat de fer (E 172) - Atacand Plus 16 mg/12,5 mg
Oxid galben de fer (E 172) Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Amidon de porumb
Macrogol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
[Atacand Plus 16 mg/12,5 mg:] Cutie cu blistere din PVC/PVDC/Al cu 7, 14, 15, 28, 28X1 (blister
unidoză), 30, 50, 50x1 (blister unidoză), 56, 56X1 (blister unidoză), 98, 98x1 (blister unidoză), 100 şi
300 comprimate
[Atacand Plus 16 mg/12,5 mg :] Flacoane din PEÎD cu 100 comprimate
[Atacand Plus 32 mg/25mg:] Cutie cu blistere din PVC/PVDC/Al cu 7, 14, 15, 28, 28X1 (blister
unidoză), 30, 50, 50x1 (blister unidoză), 56, 56X1 (blister unidoză), 98, 98x1 (blister unidoză), 100 şi
300 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
15
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca AB,
SE-15185, Södertälje, Suedia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3853/2011/01-18
3855/2011/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atacand Plus 16 mg/12,5 mg comprimate
Atacand Plus 32 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat Atacand Plus 16 mg/12,5 mg conţine candesartan cilexetil 16 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 68.
Fiecare comprimat Atacand Plus 32 mg/25 mg conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă
25 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 136 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimatele Atacand Plus 16/12,5 mg sunt ovale, biconvexe, de culoarea piersicii, cu o linie
mediană pe ambele feţe şi marcate cu
CSA pe o faţă.
Comprimatele Atacand Plus 32 mg /25 mg sunt ovale, biconvexe, de culoare roz, cu o linie mediană şi
marcate cu CDA pe o faţă şi un marcaj median pe cealaltă faţă.
Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Atacand Plus este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată optim cu monoterapia cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze la pacienţii cu hipertensiune arterială
Doza recomandată de Atacand Plus este de un comprimat o dată pe zi.
Se recomandă creşterea treptată a dozelor componentelor individuale (candesartan cilexetil şi
hidroclorotiazidă). Când este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare o trecere
2
directă de la monoterapie la administrarea Atacand Plus. Creşterea treptată a dozelor de candesartan
cilexetil este recomandată când se trece de la monoterapia cu hidroclorotiazidă. Atacand Plus poate fi
administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată optim cu monoterapia cu
candesartan cilexetil, hidroclorotiazidă sau cu Atacand Plus care conţine substanţele active în doze mai
mici.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv se obţine, de obicei, în primele 4 săptămâni de la
iniţierea tratamentului.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu depleţie intravasculară de volum:
Creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii cu risc de hipotensiune
arterială, cum sunt pacienţii cu posibilă depleţie intravasculară de volum (la aceşti pacienţi poate fi
luată în considerare o doză iniţială de candesartan cilexetil de 4 mg).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienții cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei de 30 -80
ml/min/1,73 m
2 suprafaţă corporală (SC), este recomandată creșterea treptată a dozei.
Atacand Plus este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30
ml/min/1,73 m
2 SC) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară şi moderată cronică.
Atacand Plus este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct.
4.3).
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Atacand Plus la copiii şi adolescenţii cu vârsta mai mică de
18 ani. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Atacand Plus poate fi luat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
Nu există o interacţiune semnificativă clinic între hidroclorotiazidă şi alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi sau la substanţele active derivate
din sulfonamidă. Hidroclorotiazida este o substanţă activă derivată din sulfonamidă.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min/1,73 m
2 SC).
Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
Hipercalcemie şi hipopotasemie refractară la tratament.
Gută.
Administrarea concomitentă a Atacand Plus cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
3
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei
II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu
trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, se pot anticipa
modificări ale funcţiei renale la pacienţii susceptibili trataţi cu Atacand Plus (vezi pct. 4.3).
Transplant renal
Experienţa clinică legată de administrarea Atacand Plus la pacienţii cu un transplant renal recent este
limitată.
Stenoză de arteră renală
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorilor de angiotensină II (ARAII) pot determina creşterea valorilor ureei sanguine şi a creatininei
serice la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Depleţie intravasculară de volum
La pacienţii cu hipovolemie intravasculară şi/sau depleţie sodică poate apărea hipotensiune arterială
simptomatică, aşa cum este descris în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului
renină-angiotensină-aldosteron. De aceea, utilizarea de Atacand Plus nu este recomandată decât dacă
această afecţiune a fost corectată.
Anestezie şi chirurgie
În timpul anesteziei şi intervenţiei chirurgicale la pacienţii trataţi cu ARAII poate apărea hipotensiune
arterială ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar, hipotensiunea arterială poate
fi atât de severă încât este necesară administrarea intravenoasă de lichide şi/sau administrarea de
substanţe vasopresoare.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insufi
cienţă hepatică sau afecţiuni hepatice
evolutive, deoarece modificările minore ale balanţei hidro-electrolitice pot precipita coma hepatică. Nu
există experienţă clinică cu Atacand Plus la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, este indicată precauţie specială la pacienţii cu stenoză de valvă
mitrală sau aortică, semnificative hemodinamic, sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund bine la medicamentele antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. De aceea, la aceşti pacienţi
nu este recomandată utilizarea Atacand Plus.
Dezechilibre electrolitice
Evaluarea periodică a electroliţilor serici trebuie efectuată la intervale adecvate. Tiazidicele, inclusiv
hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibru hidric sau electrolitic (hipercalcemie, hipopotasemie,
hiponatremie, hipomagneziemie şi alcaloză hipocloremică).
4
Diureticele tiazidice pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot provoca creşterea uşoară şi
intermitentă a concentraţiilor plasmatice de calciu. Hipercalcemia marcată poate fi un semn de
hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea de tiazidice înainte de efectuarea analizelor
funcţiei paratiroidiene.
Creşterea excreţiei urinare de potasiu dependentă de doza de hidroclorotiazidă poate duce la
hipopotasemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare mai puţin evident atunci când se administrează în
combinaţie cu candesartan cilexetil. Riscul de hipopotasemie poate fi crescut la pacienţii cu ciroză
hepatică, la pacienţii care urmează un tratament de diureză forţată, la pacienţii cu un aport oral
inadecvat de electroliţi şi la pacienţii trataţi concomitent cu corticosteroizi sau hormon adreno-
corticotrop (ACTH).
Tratamentul cu candesartan cilexetil poate provoca hiperpotasemie, mai ales în prezenţa insuficienţei
cardiace şi/sau insuficienţei renale. Utilizarea concomitentă de Atacand Plus şi inhibitori ECA,
aliskiren, diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituienţi de sare sau alte
medicamente care pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu (de exemplu heparină
sodică) poate duce la creşterea potasemiei. Trebuie efectuată o monitorizare adecvată a concentraţiei
plasmatice de potasiu.
S-a evidenţiat faptul că tiazidele determină creşterea excreţiei renale de magneziu, ceea ce poate duce
la hipomagneziemie.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozei de medicamente antidiabetice, inclusiv insulină. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în
timpul tratamentului cu diuretice tiazidice. Tratamentul cu diuretice tiazidice se poate asocia cu
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor. La dozele conţinute de
Atacand Plus, s-au observat doar efecte minime. Diureticele tiazidice determină creşterea concentraţiei
plasmatice de acid uric şi pot precipita guta la pacienţii predispuşi la această boală.
Fotosensibilitate
În timpul utilizării diureticelor tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct.
4.8). Dacă apare o reacţie de fotosensibilitate, se recomandă oprirea tratamentului. În cazul în care
reluarea administrării tratamentului este considerată esenţială, se recomandă protejarea zonelor expuse
la soare sau la radiaţii UVA artificiale.
Generalităţi
La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală care depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu medicamente care
influenţează acest sistem, incluzând ARAII, s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie,
oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută. Ca orice alt medicament antihipertensiv, scăderea
excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară
aterosclerotică poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţii cu sau fără istoric medical de
alergie sau astm bronşic, dar sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.
În cazul utilizării diureticelor tiazidice s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos
sistemic.
Efectul antihipertensiv al Atacand Plus poate fi amplificat de alte antihipertensive.
Acest medicament conţine lactoză, ca excipient, iar pacienţii cu tulburări ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcină
5
Tratamentul cu ARAII nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care terapia cu
ARAII este considerată esenţială, pacientele care plănuiesc să rămână însărcinate trebuie trecute la alte
tratamente antihipertensive, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie
început un alt tratament (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţele care au fost investigate în studiile de farmacocinetică clinică includ warfarină, digoxină,
contraceptive orale (de exemplu etinilestradiol/ levonorgestrel), glibenclamidă şi nifedipină. În aceste
studii nu s-au identificat interacţiuni farmacocinetice cu semnificaţie clinică.
Este de aşteptat faptul ca efectul de depleţie potasică al hidroclorotiazidei să fie potenţat de alte
medicamente care au capacitatea de a cauza pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de exemplu alte
diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, derivaţi de acid
salicilic, steroizi, ACTH).
Utilizarea concomitentă de Atacand Plus şi diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu
sau substituenţi de sare sau alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice
de potasiu (de exemplu heparină sodică) poate duce la creşterea potasemiei. Monitorizarea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuată corespunzător (vezi pct. 4.4).
Hipomagneziemia şi hipopotasemia induse de diuretice reprezintă factori catalizatori pentru posibilele
efecte cardiotoxice ale glicozidelor digitalice şi medicamentelor antiaritmicelor. Este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului când se administrează Atacand Plus
împreună cu aceste medicamente, precum şi cu următoarele medicamente care pot induce torsada
vârfurilor:
Antiaritmice din clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilid)
Anumite antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină,
trilfluoperazină, cyamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă,
haloperidol, droperiodol)
Altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrin, ketanserin,
mizolastin, pentamidină, sparfloxicină, terfenadină, vincamină i.v.)
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice de litiu şi ale toxicităţii litiului în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau cu
hidroclorotiazidă. Un efect similar a fost raportat în cazul ARAII. Nu se recomandă utilizarea de
candesartan şi hidroclorotiazidă împreună cu litiu. Dacă se dovedeşte necesară administrarea
concomitentă, este recomandată monitorizarea atentă a concentra
ţiilor plasmatice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare non-steroidiene (AINS)
(adică inhibitori COX-2 selectivi, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS non-selective), poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv.
Ca şi în cazul inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă de ARAII şi AINS poate duce la un risc
crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a
potasemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Administrarea concomitentă trebuie
efectuată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie acordată
atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi la intervale periodice,
după aceea. Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este atenuat de AINS.
Absorbţia hidroclorotiazidei este redusă de colestipol şi colestiramină.
Efectul relaxantelor musculare non-depolarizante (de exemplu tubocurarină) poate fi potenţat de către
hidroclorotiazidă.
6
Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de calciu din cauza scăderii
excreţiei renale. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau vitamina D, concentraţiile plasmatice
de calciu trebuie monitorizate şi doza trebuie ajustată corespunzător.
Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei poate fi amplificat de direticele tiazidice.
Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea
diureticelor de tip tiazidic prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a frecvenţei de evacuare
gastrică.
Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse provocate de amantadină.
Tiazidicele pot scădea excreţia renală de medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă,
metotrexat) crescând astfel efectul mielosupresor al acestora.
Hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de consumul simultan de alcool, utilizarea
concomitentă de barbiturice sau anestezice.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozelor de medicamente antidiabetice, incluzând insulina. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie din
cauza riscului de acidoză lactică indusă de posibila insuficienţă renală funcţională asociată cu
administrarea de hidroclorotiazida.
Hidroclorotiazida poate determina un răspuns arterial descrescător la aminele vasopresoare (de
exemplu, adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.
Hidroclorotiazida poate determina creşterea riscului de insuficienţă renală acută, mai ales în cazul
administrării concomitente de doze mari de substanţe de contrast iodate.
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate determina creşterea riscului de hiperuricemie şi a
complicaţiilor de tipul gutei.
Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostină, antidepresive triciclice sau neuroleptice poate duce
la amplificarea efectului antihipertensiv şi poate induce hipotensiune arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagoniştii angiotensinei II (ARAII)
7
Utilizarea de ARAII nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea de ARAII este contraindicată în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen după expunerea la inhibitori ai ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; însă nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Deşi nu
există date epidemiologice controlate referitoare la riscul utilizării ARAII, pot exista riscuri
asemănătoare şi în cazul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazului în care terapia cu ARAII
este considerată esenţială, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie trecute la alte tratamente
antihipertensive, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este
diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un
alt tratament.
Expunerea la ARAII în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină este cunoscută că induce fetotoxicitate
la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a survenit în cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există experienţă limitată privind utilizarea de hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales în primul
trimestru. Studiile la animale nu sunt suficiente.
Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al
hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină poate compromite perfuzia
feto-placentară şi poate provoca efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, dezechilibrele electrolitice
şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie administrată în edem gestaţional, hipertensiune gestaţională sau
preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuziei placentare, fără a
avea un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii esenţiale la gravide, exceptând
cazurile rare când nu se poate administra alt tratament.
Alăptare
Antagoniştii angiotensinei II (ARAII)
Întrucât nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea Atacand Plus în timpul alăptării,
Atacand Plus nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profiluri de siguranţă
mai bine stabilite în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se elimină în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de diuretice tiazidice în
doze mari induce diureză intensă, cauzând inhibarea producerii de lapte. Utilizarea Atacand Plus în
timpul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. În cazul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, trebuie ţinut cont de faptul că în timpul
tratamentului cu Atacand Plus pot apărea ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost uşoare
şi tranzitorii. Întreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul
8
administrării de candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3-3,3%) şi placebo (2,7-4,3%).
În studiile clinice cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost limitate la cele
raportate anterior în cazul administrării în monoterapie a candesartanului cilexetil şi/sau
hidroclorotiazidei.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din
experienţa de după punerea pe piaţă. Dintr-o analiză centralizată a datelor obţinute din studiile clinice
efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost fost definite pe baza
incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării candesartan cilexetil, incidenţa fiind cu
cel puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administrării placebo.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare
(< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgii, mialgii
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Disfunţie renală, inclusiv insuficienţă
renală la pacienţii predispuşi (vezi pct.
4.4)
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă, de obicei în
cazul administrării dozelor mai mari de 25 mg.
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Rare Leucopenie,
neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie, anemie aplastică,
deprimare medulară, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie,
dezechilibre electrolitice (inclusiv
hiponatremie şi hipopotasemie)
Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie,
agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Stare confuzională, vertij
Rare Paraestezii
Tulburări oculare Necunoscută Miopie acută, glaucom acut cu unghi
închis
9
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări cardiace Rare Aritmii cardiace
Tulburări vasculare Mai puţin
frecvente Hipotensiune arterială ortostatică
Rare Angeită necrozantă (vasculită, vasculită
cutanată)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Rare Detresă respiratorie (inclusiv
pneumonită şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin
frecvente Anorexie, pierdere a apetitului
alimentar, iritaţie gastrică, diaree,
constipaţie
Rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin
frecvente Erupţie, urticarie, reacţii de
fotosensibilitate
Rare Necroliză epidermică toxică
Cu frecvență
necunoscută Lupus eritematos sistemic
Lupus eritematos cutanat
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Rare Spasm muscular
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Glucozurie
Rare Disfuncţie renală şi nefrită interstiţială
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie
Rare Febră
Investigaţii diagnostice Frecvente Creşteri ale concentraţiilor plasmatice
ale colesterolului şi trigliceridelor
Rare Creşteri ale concentraţiilor plasmatice
ale ureei şi creatininei
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor farmacologice, manifestările principale ale unui supradozaj cu candesartan
cilexetil sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările de
cazuri individuale de supradozaj (de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului
a decurs fără evenimente.
Principala manifestare a unui supradozaj cu hidroclorotiazidă este pierderea acută de lichide şi
electroliţi. Pot fi observate, de asemenea, simptome cum sunt ameţelile, hipotensiunea arterială, setea,
tahicardia, aritmiile ventriculare, sedarea/afectarea conştienţei şi spasme musculare.
Abordare terapeutică
10
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu Atacand Plus.
Însă, în caz de supradozaj, sunt sugerate următoarele măsuri.
Când este indicată, poate fi luată în considerare inducerea emezei sau lavajul gastric. Dacă apare
hipotensiune arterială simptomatică, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi trebuie monitorizate
semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă acest lucru nu
este suficient, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzie de soluţie salină izotonă. Trebuie
verificate echilibrul electrolitic şi echilibrul acido-bazic şi, dacă este necesar, trebuie corectate.
Medicamentele simpatomimetice pot fi administrate dacă măsurile sus-menţionate nu sunt suficiente.
Candesartanul nu poate fi eliminat prin hemodializă. Nu se ştie în ce măsură se elimină prin
hemodializă hidroclorotiazida.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretic, codul ATC: C09DA06
Mecanismul de acţiune
Angiotensina II este hormonul vasoactiv principal al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De
asemenea, are rol în patogeneza hipertrofiei de organ şi a leziunilor de organ ţintă. Efectele fiziologice
majore ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea echilibrului
hidro-electrolitic şi stimularea proliferării celulare sunt mediate prin receptorul de tip 1 (AT
1).
Efecte farmacodinamice
Candesartanul cilexetil este un promedicament care este convertit rapid în medicamentul activ,
candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Candesartanul este
un ARAII, cu selectivitate pentru receptorii AT
1, de care se leagă puternic şi se disociază lent. Nu are
activitate agonistă.
Candesartanul nu influenţează enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice
asociate uzual cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu există niciun efect asupra degradării
kininelor sau asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii receptorilor
angiotensinei II sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscate. În studiile clinice controlate, care
compară candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii trataţi
cu candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau alte
canale ionice cunoscute ca fiind importante pentru reglarea cardiovasculară. Antagonizarea
receptorilor AT
1 duce la creşteri dependente de doză ale concentraţiilor plasmatice de renină,
angiotensină I şi angiotensină II şi la scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Efectele administrării de candesartan cilexetil în doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi
asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat care
a inclus 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta între 70 şi 89 de ani, 21% cu vârsta peste 80 de ani) cu
hipertensiune arterială uşoară şi moderată, urmăriţi o perioadă medie de 3,7 ani (studiul referitor la
funcţia cognitivă şi prognostic la vârstnici). Pacienţilor li s-a administrat candesartan sau placebo,
împreună cu alt tratament antihipertensiv, în funcţie de necesităţi. Hipertensiunea arterială a scăzut de
la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul de tratament cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 în grupul de
control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de
evaluare - evenimente cardiovasculare majore (mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral
non-letal şi infarct miocardic non-letal). Au existat 26,7 evenimente per 1000 de pacienţi-ani în grupul
de tratament cu candesartan, comparativ cu 30,0 evenimente per 1000 de pacienţi-ani în grupul de
control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75 – 1,06, p = 0,19).
11
Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă a sodiului, în principal la nivelul tubilor renali distali şi
facilitează excreţia sodiului, clorului şi apei. Excreţia renală de potasiu şi magneziu creşte dependent
de doză, în timp ce calciul este reabsorbit într-o mai mare măsură.
Hidroclorotiazida determină scăderea volumului plasmatic şi a cantităţii de lichid extracelular şi
reduce travaliul cardiac şi tensiunea arterială. În timpul tratamentului pe termen lung, reducerea
rezistenţei periferice contribuie la reducerea tensiunii arteriale.
Studiile clinice vaste au dovedit că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul de
morbiditate şi mortalitate cardiovasculară.
Candesartanul şi hidroclorotiazida au efecte antihipertensive aditive.
La pacienţii hipertensivi, Atacand Plus duce la reduceri dependente de doză şi de lungă durată ale
tensiunii arteriale, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există dovezi privind hipotensiunea
arterială gravă sau excesivă după administrarea primei doze sau efecte de rebound după întreruperea
tratamentului. După administrarea unei doze unice de Atacand Plus, debutul efectului antihipertensiv
survine, de obicei, în 2 ore. În cazul continuării tratamentului, efectul de reducere a tensiunii arteriale
se obţine în patru săptămâni şi este susţinut în timpul tratamentului pe termen lung. Atacand Plus
administrat o dată pe zi asigură o reducere eficace şi lină a tensiunii arteriale pe 24 de ore, cu diferenţe
mici între efectul minim şi maxim în timpul intervalului dintre două administrări. Într-un studiu
randomizat, dublu orb, Atacand Plus 16 mg/12,5 mg administrat o dată pe zi a redus semnificativ mai
mult tensiunea arterială şi a controlat semnificativ mai mulţi pacienţi, comparativ cu utilizarea
combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă 50 mg/12,5 mg o dată pe zi.
În studii randomizate, dublu orb, incidenţa evenimentelor adverse, mai ales a tusei, a fost mai mică în
timpul tratamentului cu Atacand Plus, comparativ cu tratamentul cu combinaţii dintre inhibitorii ECA
şi hidroclorotiazidă.
În două studii clinice (randomizate, dublu orb, controlate placebo, cu grupuri paralele) care au inclus
275 şi, respectiv, 1524 de pacienţi randomizaţi, administrarea combinaţiilor candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă în doze de 32 mg/12,5 mg şi 32 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii
arteriale de 22/15 mmHg şi, respectiv, 21/14 mmHg şi a fost semnificativ mai eficiace comparativ cu
monoterapia cu componentele respective.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, care a inclus 1975 de pacienţi
randomizaţi, necontrolaţi terapeutic optim cu doza de 32 mg candesartan cilexetil administrată o dată
pe zi, adăugarea la schema de tratament a dozei de 12,5 mg sau 25 mg de hidroclorotiazidă a dus la
scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale. Combinaţia candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă 32
mg/25 mg a fost semnificativ mai eficace decât combinaţia 32 mg/12,5 mg iar reducerile medii globale
ale tensiunii arteriale au fost de 16/10 mmHg şi, respectiv, 13/9 mmHg.
Eficacitatea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiază nu este influenţată de vârsta sau sexul
pacienţilor.
Până în prezent nu există date referitoare la utilizarea de candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la
pacienţii cu boală renală/nefropatie, reducere a funcţiei ventriculului stâng/insuficienţă cardiacă
congestivă şi post infarct miocardic.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
12
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă nu are niciun efect
semnificativ clinic asupra farmacocineticii celor două medicamente.
Absorbţie şi distribuţie
Candesartan cilexetil
După administrare pe cale orală, candesartanul cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a candesartanului cilexetil, administrat în
forma farmaceutică de comprimat, comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu
variabilitate foarte mică. Concentraţia plasmatică maximă medie (C
max) este atinsă după 3-4 ore de la
administrare. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul
dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica
candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului
nu este influenţată semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 99%). Volumul aparent de
distribuţie al candesartanului este 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul de gastro-intestinal, cu o biodisponibilitate absolută
de aproximativ 70%. Ingestia concomitentă de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.
Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme accentuate.
Legarea de proteinele plasmatice a hidroclorotiazidei este de aproximativ 60%. Volumul aparent de
distribuţie este de aproximativ 0,8 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartan cilexetil
13
Candesartanul este eliminat în principal pe cale renală şi biliară şi doar într-o mică măsură este
eliminat prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile indică că nu există
niciun efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor in vitro, nu sunt de aşteptat interacţiuni in
vivo cu medicamentele a căror metabolizare este dependentă de izoenzimele CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 ale citocromului P450. Timpul de înjumătăţire
plasmatică (t
½) al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu apare acumulare după administrarea
de doze repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică al candesartanului rămâne nemodificat
(aproximativ 9 ore) după administrarea de candesartan cilexetil în combinaţie cu hidroclorotiazidă.
Comparativ cu monoterapia, nu s-a observat acumulare suplimentară de candesartan după
administrarea de doze repetate din combinaţie.
Clearance-ul plasmatic total de candesartan este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal
de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală de candesartan se face atât prin filtrare glomerulară
cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de candesartan cilexetil
marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi 7% sub
formă de metabolit inactiv, în vreme ce aproximativ 56% din doză este recuperată din fecale, sub
formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată şi se excretă aproape complet sub formă de substanţă
nemodificată, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică t
½
al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% dintr-o doză orală este eliminată pe
cale urinară în următoarele 48 de ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al hidroclorotiazidei rămâne
nemodificat (aproximativ 8 ore) după administrarea de hidroclorotiazidă în combinaţie cu candesartan
cilexetil. Comparativ cu monoterapia, nu s-a observat acumulare suplimentară de hidroclorotiazidă
după administrarea de doze repetate din combinaţie.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Candesartan cilexetil
La subiecţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani), C
max şi ASC ale candesartanului sunt crescute cu
aproximativ 50% şi, respectiv 80%, comparativ cu subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii
arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după administrarea unei doze de Atacand
Plus la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată, C
max şi ASC ale candesartanului au crescut în
timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, dar timpul de înjumătăţire
plasmatică t
½ nu s-a modificat comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările
corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50% şi, respectiv
110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică t
½ al candesartanului a fost aproximativ dublu la pacienţii cu
insuficienţă renală severă. Farmacocinetica la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost
similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, care au inclus atât pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară cât şi moderată, a existat o
creştere a ASC medii de candesartan cu aproximativ 20% într-unul dintre studii şi cu 80% în celălalt
studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Hidroclorotiazidă
Timpul de înjumătăţire plasmatică t
½ al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă
renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-au înregistrat noi dovezi calitative de toxicitate în cazul combinaţiei, comparativ cu cele
observate în cazul fiecărei componente. În studiile de siguranţă preclinică, administrarea
candesartanulului în monoterapie în doze mari a avut efecte asupra rinichilor şi asupra parametrilor
eritrocitari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a provocat o scădere a parametrilor
eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt regenerarea,
14
dilatarea şi bazofilia tubulilor; creşterile concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină) au fost induse
de candesartan şi pot fi secundare efectului hipotensiv, ducând la alterări ale perfuziei renale.
Adăugarea de hidroclorotiazidă potenţează nefrotoxicitatea candesartanului. În plus, candesartanul a
indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind
provocate de acţiunea farmacologică a candesartanului şi prezintă semnificaţie clinică redusă.
În cazul administrării de candesartan în stadiile tardive ale gestaţiei a fost observată fetotoxicitate.
Adăugarea de hidroclorotiazidă nu a influenţat semnificativ rezultatul studiilor asupra dezvoltării
fetale la şobolani, şoareci sau iepuri (vezi pct. 4.6).
Atât candesartanul cât şi hidroclorotiazida prezintă activitate genotoxică la concentraţii/doze foarte
mari. Date din studiile de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo indică faptul că, în condiţiile
utilizării clinice, este puţin probabil acţiunea mutagenă sau clastogenă a candesartanului şi
hidroclorotiazidei.
Nu există dovezi care să indice carcinogenitatea pentru nici una dintre cele două substanţe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză
Oxid brun-roşcat de fer (E 172) - Atacand Plus 16 mg/12,5 mg
Oxid galben de fer (E 172) Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Amidon de porumb
Macrogol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
[Atacand Plus 16 mg/12,5 mg:] Cutie cu blistere din PVC/PVDC/Al cu 7, 14, 15, 28, 28X1 (blister
unidoză), 30, 50, 50x1 (blister unidoză), 56, 56X1 (blister unidoză), 98, 98x1 (blister unidoză), 100 şi
300 comprimate
[Atacand Plus 16 mg/12,5 mg :] Flacoane din PEÎD cu 100 comprimate
[Atacand Plus 32 mg/25mg:] Cutie cu blistere din PVC/PVDC/Al cu 7, 14, 15, 28, 28X1 (blister
unidoză), 30, 50, 50x1 (blister unidoză), 56, 56X1 (blister unidoză), 98, 98x1 (blister unidoză), 100 şi
300 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
15
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca AB,
SE-15185, Södertälje, Suedia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3853/2011/01-18
3855/2011/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
