LETROZOL KABI 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Letrozol Kabi 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipienţi
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 79,20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate circulare, biconvexe, de culoare galbenă, gravate cu “DB03” pe o faţă şi
neinscripţionate pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la
femei în postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la
femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de cinci ani, terapia
adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat, la
femei în postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză naturală sau indusă
iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Nu s-a demonstrat eficacitatea la femeile cu neoplasm mamar cu receptori hormonali negativi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacienţi adulţi şi vârstnici
Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul
pacienţilor vârstnici.
În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până la
2
apariţia recidivei tumorale. În schema de tratament adjuvant, experienţa clinică este disponibilă pe o durată
de doi ani (durata mediană a tratamentului a fost de 25 de luni).
În schema de tratament adjuvant extins, experienţa clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o
durată de 4 ani (durata mediană a tratamentului).
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau cu metastazare, tratamentul cu Letrozol Kabi trebuie
continuat până la momentul progresiei tumorii, dacă este evidentă.
Copii şi adolescenţi
Nu este cazul.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi/sau renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu o valoare a clearence-ului
creatininei mai mare de 30 ml/min.
Sunt disponibile insuficiente date referitoare la utilizarea medicamentului în caz de insuficienţă renală cu
clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4
şi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Status endocrin de premenopauză; sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 şi pct. 5.3).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacientele al căror status de postmenopauză este neclar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale
LH, FSH şi/sau estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului, în vederea stabilirii cu certitudine a
statusului de menopauză.
Insuficienţă renală
Administrarea letrozolului nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al
creatininei sub 10 ml/min. La acest grup de pacienţi, raportul risc potenţial/beneficiu trebuie evaluat cu
atenţie, înainte de administrarea de Letrozol Kabi.
Insuficienţă hepatică
Administrarea letrozolului a fost studiată numai la un număr limitat de pacienţi, cu boală fără metastazare
şi cu grade diferite de afectare a funcţiei hepatice: insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi
insuficienţă hepatică severă. La voluntarii de sex masculin, fără neoplasm, cu insuficienţă hepatică severă
(ciroză hepatică şi clasă C Child-Pugh), valorile expunerii sistemice şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare au fost crescute de 2-3 ori, comparativ cu cele obţinute la voluntarii sănătoşi. De
aceea, la acest grup de pacienţi, letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi numai după evaluarea atentă
a raportului risc potenţial/beneficiu (vezi pct. 5.2)
Efecte asupra sistemului osos
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de
estrogeni. În schemele de tratament adjuvant şi adjuvant extins, durata mediană de urmărire de 30 luni
respectiv, de 49 luni, nu este suficientă pentru a evalua complet riscul de apariţie a fracturilor, asociat cu
utilizarea de lungă durată a letrozolului. În timpul tratamentului adjuvant cu letrozol, la femeile cu
osteoporoză şi/sau fracturi sau cu risc de apariţie a osteoporozei, trebuie să se evalueze specific densitatea
minerală osoasă prin osteodensitometrie, înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi
trebuie monitorizate pentru apariţia osteoporozei în timpul tratamentului şi după tratamentul cu letrozol.
3
Tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiată după caz şi atent monitorizate (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice de interacţiune cu cimetidină şi warfarină indică faptul că administrarea letrozolului
concomitent cu aceste medicamente nu determină interacţiuni medicamentoase, semnificative clinic.
În plus, o evaluare a bazei de date a studiilor clinice nu a indicat interacţiuni semnificative clinic cu cele
mai frecvente medicamente prescrise.
Până în prezent nu există experienţă clinică în privinţa utilizării letrozolului în asociere cu alte
medicamente antineoplazice.
In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare, trebuie
luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror metabolizare este
dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă
Medicul trebuie să discute despre necesitatea efectuării unui test de sarcină, înainte de începerea
tratamentului cu letrozol şi despre utilizarea metodelor de contracepţie adecvate, la femeile cu potenţial de
a rămâne gravide (de exemplu femeile care sunt în perioada de perimenopauză sau care au intrat recent în
perioada de postmenopauză) până când este stabilit, în mod clar, statusul de postmenopauză (vezi pct. 4.4
şi pct. 5.3).
Sarcina
Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).
Alăptarea
Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece s-a observat apariţia fatigabilităţii şi a ameţelilor în cazul administrării letrozolului, iar
somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau
al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
În general, letrozolul a fost bine tolerat, pe parcursul tuturor studiilor, ca tratament de primă şi de a doua
intenţie al neoplasmului mamar în stadiu avansat şi ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar în stadiu
precoce. Aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol, conform schemelor de tratament pentru
neoplasmul metastazat şi schemelor de tratament adjuvant, aproximativ 70-75% dintre pacientele tratate
conform schemei de tratament adjuvant (atât cele din cadrul grupului de tratament cu letrozol cât şi cele
din cadrul grupului de tratament cu tamoxifen) şi aproximativ 40% dintre pacientele tratate după schema de
tratament adjuvant extins (atât cele din cadrul grupului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul
grupului la care s-a administrat placebo) au prezentat reacţii adverse. În general, reacţiile adverse
observate sunt, în principal, de intensitate uşoară sau moderată. Majoritatea reacţiilor adverse pot fi
4
atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile)
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeurile, artralgiile, greaţa
şi fatigabilitatea. Multe reacţii adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului
estrogenic (de exemplu bufeurile, alopecia şi sângerările vaginale).
După tratamentul adjuvant standard cu tamoxifen, pe o perioadă de urmărire mediană de 28 luni,
următoarele reacţii adverse indiferent de cauza acestora au fost raportate semnificativ mai frecvent în
cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea placebo: bufeuri (50,7% comparativ cu
44,3%), artralgii/artrită (28,5% comparativ cu 23,2%) şi mialgii (10,2% comparativ cu 7,0%). Majoritatea
acestor evenimente adverse a fost observată în cursul primului an de tratament. Incidenţa osteoporozei şi
a fracturilor osoase, raportată de către pacienţi, a fost mai mare la pacienţii trataţi cu letrozol comparativ
cu pacienţii la care s-a administrat placebo (7,5% comparativ cu 6,3% respectiv, 6,7% comparativ cu
5,9%.).
Într-o analiză actualizată în cazul administrării schemei de tratament adjuvant extins, pentru o durată
mediană de tratament de 47 luni în cazul letrozolului şi 28 luni pentru placebo, următoarele reacţii
adverse indiferent de cauza acestora au fost raportate semnificativ mai frecvent în cazul administrării de
letrozol comparativ cu administrarea placebo: bufeuri (60,3% comparativ cu 52,6%), artralgii/artrită
(37,9% comparativ cu 26,8%) şi mialgii (15,8% comparativ cu 8,9%). Majoritatea acestor evenimente
adverse a fost observată în cursul primului an de tratament. La pacienţii din cadrul braţului de tratament
cu placebo care au trecut la tratamentul cu letrozol, au fost observate aceleaşi reacţii adverse. Incidenţa
osteoporozei şi a fracturilor osoase, raportată de către paciente, a fost mai mare la pacientele tratate cu
letrozol comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (12,3% comparativ cu 7,4% respectiv,
10,9 % comparativ cu 7,2%.). La pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol, osteoporoza recent
diagnosticată a fost raportată la 3,6 % din paciente în timp ce fracturile au fost raportate la 5,1 % din
paciente în orice moment după schimbare.
În cazul schemei de tratament adjuvant, au apărut următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza
acestora, în orice moment după randomizare, în grupul de tratament cu letrozol respectiv, în grupul de
tratament cu tamoxifen: evenimente tromboembolice (1,5% comparativ cu 3,2%, p<0,001), angină
pectorală (0,8% comparativ cu 0,8%), infarct miocardic (0,7% comparativ cu 0,4%) şi insuficienţă
cardiacă (0,9% comparativ cu 0,4%, p=0,006).
În cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a letrozolului, au fost raportate următoarele reacţii
adverse la medicament, prezentate în tabelul 1:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordine descrescătoare a frecvenţei, începând cu cele mai frecvente,
utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100); rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipiF
Mai puţin frecvente:
Durere tumorală (nu este valabilă în schemele de tratament adjuvant şi
adjuvant extins )
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Leucopenie
5
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar, hipercolesterolemie
Mai puţin frecvente: Edeme generalizate
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie
Mai puţin frecvente: Anxietate incluzând nervozitate, iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente: Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezii incluzând parestezii,
hipoestezii, tulburări ale gustului, accident vascular cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii, tahicardie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Tromboflebită incluzând tromboflebită superficială şi profundă, hipertensiune
arterială, evenimente cardiace ischemice
Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral de tip
ischemic
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie, diaree
Mai puţin frecvente: Durere abdominală, stomatită, xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută:
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Hipersudoraţie
Frecvente: Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie incluzând erupţie eritematoasă,
maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară.
Mai puţin frecvente: Prurit, xerodermie, urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Reacţie anafilactică, edem angioneurotic, necroliză epidermică toxică, eritem
polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgii
Frecvente: Mialgii, dureri osoase, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente: Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente:
Sângerări vaginale, secreţii vaginale, uscăciunea mucoasei vaginale,
mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie
Frecvente: Stare generală de rău, edeme periferice
Mai puţin frecvente: Febră, uscăciunea mucoaselor, sete
6
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: Creştere ponderală
Mai puţin frecvente: Scădere ponderală
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, inhibitori nesteroidieni ai aromatazei (inhibitor al
biosintezei de estrogeni), medicament antineoplazic, codul ATC: L02BG04.
Efecte farmacodinamice
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este
dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină. La femeile în perioada de
postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza, care
transformă hormonii androgeni suprarenalieni -mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi
estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi realizată,
în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.
Letrozolul este un inhibitor non-steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a
biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.
La femeile sănătoase în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg
şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78%
respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.
La pacientele în postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat, administrarea unor doze zilnice de 0,1
mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale
estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95%, comparativ cu valorile iniţiale. În cazul
administrării unor doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi
sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în
cazul administrării acestor doze, este atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente,
supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata tratamentului.
Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de
0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale
cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului şi ACTH-ului sau ale
activităţii reninei plasmatice.Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament
cu doze zilnice de 0,l mg, 0,25mg, 0,5mg, l mg, 2,5 mg şi 5 mg, nu a indicat nicio diminuare a sintezei
de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi.
7
La femeile sănătoase, aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi
2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni
(androstendionă şi testosteron) iar la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 0,1 până
la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că
blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de
letrozol pacientelor nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană,
conform evaluării prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratament adjuvant
Într-un studiu multicentric, dublu orb, au fost randomizate peste 8000 de femei aflate în perioada de
postmenopauză, cu rezecţie a tumorii neoplazice de sân în stadiu incipient, cu receptori hormonali
pozitivi, în unul dintre următoarele grupuri de tratament:
Opţiunea 1:
A. tamoxifen administrat timp de 5 ani
B. letrozol administrat timp de 5 ani
C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani
D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani
Opţiunea 2:
A. tamoxifen administrat timp de 5 ani
B. letrozol administrat timp de 5 ani
Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele pentru braţele cu tratament în monoterapie, din cadrul fiecărei
opţiuni de randomizare, împreună cu rezultatele pentru braţele cu tratament secvenţial, până la 30 zile
după schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie, comparativ cu cele
referitoare la tratamentul endocrin secvenţial va fi efectuată după obţinerea numărului necesar de
evenimente.
Pacienţii au fost monitorizaţi timp de 26 luni (valoare mediană), 76% dintre pacienţi timp de peste 2
ani, iar 16% (1252 pacienţi) timp de 5 ani sau mai mult.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără boală (SFB) care a fost evaluată
ca perioada de timp dintre randomizare şi apariţia primului eveniment de recurenţă loco-regională sau la
distanţă (metastaze) al bolii primare, apariţia contralaterală a unui cancer mamar invaziv, apariţia unei a
doua tumori primare, alta decât cancerul mamar sau decesul, de orice cauză. Letrozolul a redus riscul de
recurenţă cu 19%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,81; p=0,003). Procentele de supravieţuire fără
boală (SFB), la 5 ani, au fost de 84,0% în cazul administrării letrozolului şi 81,4% în cazul administrării
tamoxifenului. Îmbunătăţirea supravieţuirii fără boală (SFB) a fost observată, cel mai devreme, după 12
luni de tratament cu letrozol şi este menţinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul reduce
semnificativ riscul de recurenţă comparativ cu tamoxifenul, indiferent dacă s-a administrat anterior
chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0.72; p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).
Pentru criteriul final secundar de evaluare, definit ca supravieţuire globală, au fost raportate în total 358
decese (166 în cazul administrării letrozolului şi 192 în cazul administrării tamoxifenului). Nu au existat
diferenţe semnificative între grupurile de tratatament cu privire la supravieţuirea globală (risc relativ 0,86;
p=0,15). Supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (metastaze la distanţă), un parametru
înlocuitor al supravieţuirii globale, a fost semnificativ diferit (risc relativ 0,73; p=0,001) şi în cadrul
subseturilor de stratificare pre-specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficienţă sistemică
cu 17%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,83; p=0,02).
8
Cu toate acestea, în ceea ce priveşte apariţia contralaterală a neoplasmului mamar, în favoarea
tratamentului cu letrozol, au fost obţinute diferenţe nesemnificative (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză
exploratorie a supravieţuirii fără boală (SFB), din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici
axilari, a arătat că tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior celui cu tamoxifen, în ceea ce
priveşte reducerea riscului de recurenţă, la pacientele cu boală cu metastaze ganglionare axilare (risc
relativ 0,71; IÎ 95% 0,59 , 0,85; p=0,0002), în timp ce, în cazul pacientelor cu boală fără metastaze
ganglionare axilare nu s-au înregistrat diferenţe semnificative între tratamente (risc relativ 0,98; IÎ 95%
0,77, 1,25; p=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus obţinut la pacientele cu boală fără metastaze
ganglionare axilare a fost confirmat printr-o analiză de interacţiune exploratorie (p=0,03).
Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ cu
cele tratate cu tamoxifen (1,9% comparativ cu 2,4%). Incidenţa cancerului endometrial a fost, în special,
mai mică în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea tamoxifenului (0,2% comparativ
cu 0,4 %).
Tabelele 2 şi 3 prezintă, pe scurt, aceste rezultate. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4 nu au inclus
rezultatele obţinute în cadrul celor 2 braţe de tratament secvenţial ale opţiunii l de randomizare, adică au
luat în considerare doar rezultatele obţinute în cadrul braţelor de tratament cu monoterapie:
Tabel 2: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală (populaţie în intenţie de tratament ITT)
Letrozol
n=4003
Tamoxifen
n=4007
Risc relativ
(IÎ95%)
Valoare
a p1
Supravieţuirea fără boală (criteriu
principal)-evenimente (definiţia din
protocol, total)
351 428 0,81 (0,70; 0,93) 0,0030
Supravieţuirea fără boală cu
manifestări la distanţă
(metastaze)(criteriu secundar)
184 249 0,73 (0,60; 0.88) 0,0012
Supravieţuirea globală (criteriu
secundar)-număr de decese (total)
166 192 0,86 (0,70; 1,06) 0,1546
Supravieţuirea fără manifestări
sistemice ale bolii (criteriu secundar)
323 383 0,83 (0,72; 0,97) 0,0172
Cancer mamar contralateral
(invaziv)(criteriu secundar)
19 31 0,61 (0,35; 1.08) 0,0910
IÎ = Interval de încredere 1 Testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei adjuvante.
9
Tabel 3: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, în funcţie de prezenţa sau absenţa
metastazelor ganglionare şi administrarea chimioterapiei adjuvante în antecedente (populaţie în
intenţie de tratament ITT)
Risc relativ (IÎ 95%) Valoare p1
Supravieţuire fără boală
Metastaze ganglionare
-Pozitiv
-Negativ
0,71 (0,59, 0,85)
0,98 (0,77, 1,25)
0,0002
0,8875
Chimioterapie adjuvantă în
antecedente=
-Da=
-Nu=
=
=
0,72 (0,55, 0,95F=
0,84 (0,71, 1,00F=
=
=
0,0178=
0,0435=
Supravieţuire globală
Metastaze ganglionare
-Pozitiv
-Negativ
0,81 (0,63, 1,05)
0,88 (0,59, 1,30)
0,1127
0,5070
Chimioterapie adjuvantă în
antecedente=
-Da=
-Nu=
=
=
0,76 (0,R1, 1,14)=
0,90 (0,71, 1,15F=
=
=
0,1848=
0,3951=
Supravieţuire fără boală cu manifestări la distanţă
Metastaze ganglionare
-Pozitiv
-Negativ
0,67 (0,54, 0,84)
0,90 (0,60, 1,34)
0,0005
0,5973
Chimioterapie adjuvantă în
antecedente=
-Da=
-Nu=
=
=
0,69 (0,50, 0,95F=
0,75 (0,60, 0,95F=
=
=
0,0242=
0,0184=
I = Interval de ncredere=1 Nivelul de semnificaţie conform modelului Cox
Tabel 4: Analiza principală primară: criteriile finale principale de eficacitate, conform opţiunii de
randomizare în braţe de tratament în monoterapie (populaţie ITT)
Obiective Opţiune Parametrii
statistici
Letrozol Tamoxifen
SFB (criteriu final
principal, definiţia
din protocol)
1 Evenimente/n 100/1546 137/1548
RR (IÎ 95%), P 0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
2 Evenimente/n 177/917 202/911
RR (IÎ 95%), P 0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
Global Evenimente/n 277/2463 339/2459
RR (IÎ 95%), P 0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
SFB (cu excepţia
tumorilor maligne
secundare)
1 Evenimente/n 80 / 1546 110 / 1548
RR (IÎ 95%), P 0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
2 Evenimente/n 159 / 917 187 / 911
RR (IÎ 95%), P 0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
Global Evenimente/n 239/2463 297/2459
RR (IÎ 95%), P 0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
Supravieţuirea 1 Evenimente/n 57 / 1546 72 / 1548
10
fără metastaze
(criteriu secundar)
RR (IÎ 95%), P 0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
2 Evenimente/n 98 / 917 124 / 911
RR (IÎ 95%), P 0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
Global Evenimente/n 155 / 2463 196 / 2459
RR (IÎ 95%), P 0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Supravieţuirea
globală (criteriu
secundar)
1 Evenimente/n 41 / 1546 48 / 1548
RR (IÎ 95%), P 0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
2 Evenimente/n 98 / 917 116 / 911
RR (IÎ 95%), P 0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
Global Evenimente/n 139 / 2463 164 / 2459
RR (IÎ 95%), P 0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
Valoarea P prezentată se bazează pe testul Logrank, stratificat în funcţie de chimioterapia adjuvantă
administrată în cazul fiecărei opţiuni de randomizare şi chimioterapia adjuvantă pentru analiza globală.
Durata mediană de tratament (în cazul populaţiei de siguranţă) a fost 25 luni, 73% dintre paciente fiind
tratate timp de peste 2 ani, iar 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani. Durata mediană de
urmărire a fost de 30 de luni, atât în cazul tratamentului cu letrozol, cât şi în cazul tratamentului cu
tamoxifen.
S-a raportat apariţia evenimentelor adverse suspectate ca fiind asociate administrării medicamentului
studiat, la 78% dintre pacienţii trataţi cu letrozol, comparativ cu 73% dintre cei trataţi cu tamoxifen.
Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozolului au fost bufeurile,
transpiraţiile nocturne, artralgiile, creşterea în greutate şi greaţa. Dintre acestea, doar artralgiile au apărut
semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea tamoxifenului
(20% comparativ cu 13% pentru tamoxifen). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu un risc mai mare de
osteoporoză (2,2% comparativ cu 1,2% în cazul administrării tamoxifenului). În general, indiferent de
relaţia de cauzalitate, s-a raportat apariţia evenimentelor cardiovasculare/cerebrovasculare, în orice
moment după randomizare,în proporţie similară, de către pacientele din cadrul ambelor braţe de tratament
(10,8% pentru letrozol, 12,2% pentru tamoxifen). Dintre acestea, evenimentele tromboembolice au fost
raportate semnificativ mai puţin în grupul de tratatament cu letrozol (1,5%) comparativ cu grupul de
tratatament cu tamoxifen (3,2%) (p<0,001), în timp ce insuficienţa cardiacă a fost raportată semnificativ
mai frecvent în cazul administrării letrozolului (0,9%) decât în cazul administrării tamoxifenului (0,4%)
(p=0,006). Dintre pacientele care au prezentat valori iniţiale ale colesterolemiei totale cuprinse în
intervalul valorilor normale, s-au observat creşteri ale acesteia mai mari de 1,5 ori decât limita superioară a
valorilor normale (LSVN) la 5,4% dintre pacientele din cadrul braţului de tratament cu letrozol,
comparativ cu 1,1% dintre cele din cadrul braţului de tratament cu tamoxifen.
Tratament adjuvant extins
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, au fost incluse peste 5100 de
paciente în postmenopauză, cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau de etiologie
necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului adjuvant cu tamoxifen
(4.5 până la 6 ani) şi au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol fie placebo.
Analizele primare efectuate pe o perioadă de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind
urmărite pentru cel puţin 38 luni), au evidenţiat că letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 42%
comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; p=0,00003). În favoarea letrozolului a fost remarcat beneficiul
semnificativ statistic al SFB în ceea ce priveşte statusul ganglionar – metastazarea în ganglionii limfatici
negativă: risc relativ 0,48; p=0,002; metastazarea în ganglionii limfatici pozitivă: risc relativ 0,61;
p=0,002.
Pentru criteriul final secundar de supravieţuire globală (SG), au fost raportate un număr total de 113
decese (51-letrozol, 62-placebo). Per total, nu au fost diferenţe semnificative între grupurile de tratament
11
în ceea ce priveşte SG (risc relativ 0,82; p=0,29).
De altfel, studiul a continuat ulterior, într-o formă deschisă (nu a fost orb) şi pacientele din grupul la care
s-a administrat placebo au putut trece în grupul de tratament cu letrozol, dacă au dorit acest lucru. După ce
studiul nu a mai fost orb, mai mult de 60% dintre pacientele din cadrul grupului la care s-a administrat
placebo, eligibile pentru modificarea tratamentului, au optat pentru trecerea la tratamentul cu letrozol
(adică, populaţia cu terapie adjuvantă extinsă tardivă). Pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol
de la administrarea de placebo nu au fost tratate cu o schemă de terapie adjuvantă cu tamoxifen, pentru o
perioadă cu durată mediană de 31 luni (interval 14 până la 79 luni).
Analizele actualizate privind intenţia de tratament au fost efectuate pe o perioadă de urmărire cu durată
mediană de 49 luni. În grupul de tratament cu letrozol, cel puţin 30% dintre paciente au fost monitorizate
timp de 5 ani şi 59% au fost monitorizate timp de cel puţin 4 ani.
În analiza actualizată cu privire la SFB, letrozolul a redus semnificativ riscul recurenţei cancerului mamar
comparativ cu placebo (risc relativ 0,68; IÎ 95% 0,55, 0,83; p=0,0001). De asemenea, letrozolul a redus
semnificativ, cu 41%, riscul unui cancer contralateral invaziv, nou apărut, comparativ cu placebo (risc
relativ 0,59; IÎ 95% 0,36, 0,96; p=0,03). Nu au fost diferenţe semnificative cu privire la supravieţuirea fără
boală cu manifestări la distanţă sau cu privire la supravieţuirea totală.
Rezultatele actualizate ale substudiului (durata mediană de urmărire a fost de 40 luni) cu privire la
densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente înrolate), au evidenţiat faptul că la 2 ani, comparativ cu
rezultatele de la iniţierea studiului, pacientele tratate cu letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO
la nivelul şoldului (mediana scăderii DMO la nivelul şoldului a fost de 3,8% comparativ cu 2% în cazul
administrării placebo p=0,012, ajustată în funcţie de utilizarea de bifosfonaţi, p=0,0018). Pacientele tratate
cu letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO la nivelul colanei vertebrale lombare cu toate că
diferenţa nu a fost semnificativă.
Administrarea concomitentă a suplimentelor de calciu şi vitamina D a fost obligatorie în cadrul
substudiului cu privire la DMO.
Rezultatele actualizate (durata mediană de urmărire a fost de 50 luni) din substudiul privind lipidele (374
paciente incluse) nu au evidenţiat diferenţe semnificative între grupul de tratament cu letrozol şi grupul la
care s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte valoarea colesterolemiei totale sau în ceea ce priveşte
valoare concentraţiei plasmatice a oricărei fracţii lipidice.
În analizele actualizate ale nucleului studiului, în cursul tratamentului, la 11,1% dintre pacientele din
grupul de tratament cu letrozol s-au raportat evenimente adverse cardiovasculare, comparativ cu 8,6%
dintre pacientele din cadrul grupului la care s-a administrat placebo, până la schimbarea tratamentului.
Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (letrozol: 1,3%, placebo: 0,9%); angină pectorală care a
necesitat intervenţie chirurgicală (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), angină pectorală nou apărută sau
agravarea celei preexistente (letrozol 1,7% comparativ cu placebo 1,2%), evenimente tromboembolice
(letrozol 1,0%, placebo 0,6%) şi accidente vasculare cerebrale (letrozol 1,7% comparativ cu placebo
1,3%).
Nu s-au remarcat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte scorurile totale fizice şi mintale, sugerându-se
faptul că, în general, letrozolul nu a agravat calitatea vieţii, comparativ cu placebo.
Diferenţele de tratament, în favoarea administrării de placebo, au fost observate la evaluările pacientelor,
în special în cazul parametrilor pentru activitate fizică, durere corporală, vitalitate, sexuali şi vasomotori.
De altfel, deşi au fost semnificative statistic, aceste diferenţe nu au fost considerate relevante clinic.
12
Tratament de primă intenţie
S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză, cu
cancer mamar în stadiu avansat. În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost superior
tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în ceea ce
priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5:
Tabel 5 Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabilă Parametri statistici Letrozol
n=45P
Tamoxifen
n=454
Timpul până la
progresia bolii
Mediană 9,4 luni 6,0 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,9, 11,6 luni) (5,4, 6,3 luni)
Risc relativ (RR) 0,72
(IÎ 95% pentru RR) (0,62, 0,83)
P <0,0001
Rata răspunsului
obiectiv (RRO)
RC+RP 145 (32%) 95 (21%)
(IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36%) (17, 25%)
Risc relativ (RR) 1,78
(IÎ 95% pentru RR) (1,32, 2,40)
P 0,0002
Rata beneficiului
clinic global
RC+RP+NS ≥ 24 săptămâni 226 (50%) 173 (38%)
Risc relativ 1,62
(IÎ 95% pentru RR) (1,24, 2,11)
P 0,0004
Timpul până la eşecul
terapeutic
Mediană 9,1 luni 5,7 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,6, 9,7 luni) (3,7, 6,1 luni)
Risc relativ (RR) 0,73
(IÎ 95% pentru RR) (0,64, 0,84)
P <0,0001
IÎ = interval de încredere
RR = risc relativ
RC = răspuns complet
RP = răspuns parţial
NS = nicio schimbare
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă, iar rata de răspuns a fost semnificativ mai
mare în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea de tamoxifen la pacientele cu tumori
al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu receptori hormonali pozitivi.
În mod similar, timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung şi frecvenţa de răspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu tratament
adjuvant anti-estrogenic. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării
letrozolului, indiferent de localizarea principală a bolii. În cazul administrării letrozolului, mediana
timpului până la progresia bolii a fost aproximativ de două ori mai mare la pacientele care prezentau doar
boală a ţesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni în cazul administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul
administrării de tamoxifen) şi la pacientele cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni în cazul
administrării letrozolului şi 4,6 luni în cazul administrării de tamoxifen). Frecvenţa de răspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului la pacientele care prezentau doar boală a
ţesuturilor moi (50% în cazul administrării letrozolului comparativ cu 34% în cazul administrării
tamoxifenului) şi la pacientele cu metastaze viscerale (28% în cazul administrării letrozolului comparativ
13
cu 17% în cazul administrării tamoxifenului).
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la apariţia progresiei
bolii sau să se retragă din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost
schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ 36
luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni
(schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
La pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă intenţie cu letrozol a determinat o
valoare mediană a supravieţuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni în cazul tratamentului cu
tamoxifen (p=0,53 conform testului Logrank, fără semnificaţie). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu
o mai bună supravieţuire, pe o perioadă de până la cel puţin 24 de luni. Frecvenţa de supravieţuire la 24
de luni a fost de 64% în cadrul grupului de tratament cu letrozol, comparativ cu 58% în cadrul grupului de
tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra
supravieţuirii totale poate fi explicată datorită protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de
tratament.
Durata totală a terapiei endocrine („timpul până la chimioterapie") a fost semnificativ mai mare în cazul
administrării letrozolului (mediana 16,3 luni, interval de încredere IÎ 95% între 15 şi 18 luni) comparativ
cu administrarea tamoxifenului (mediana 9,3 luni, interval de încredere IÎ 95% între 8 şi 12 luni) (test
logrank p=0,0047).
Tratament de a doua intenţie
S-au desfăşurat două studii clinice controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5
mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în
postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5
mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de acetat
de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%,
p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită
între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În cel de al doilea studiu, rata răspunsului nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat
letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de letrozol 2,5 mg
a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte timpul până la
progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea totală (p=0,002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută medie:
99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: l oră în cazul administrării în
condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax
129 ± 20,3 nmol/1 în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/1 în
cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de
absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic, prin urmare, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul
meselor.
Distribuţie
Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55 % ).
Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După
14
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de
substanţa nemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este distribuit rapid
şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 1,87
± 0,47 l /kg.
Metabolizare şi eliminare
Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea principală de
eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l /oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ
90 l /oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 sunt capabile să transforme
letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori, neindentificaţi, şi excreţia renală directă şi prin
materiile fecale deţine doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză,
88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din
radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului
carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea
zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 şi 6 săptămâni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât concentraţia plasmatică măsurată
după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori mai mari decât concentraţia la starea de
echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o
uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile
plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de
letrozol.
Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.
Grupe speciale de pacienţi
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance-ul creatininei pe 24
de ore între 9 şi 116 m1/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea
unei doze unice de 2,5 mg letrozol. Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de
insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-
Pugh) au fost cu 37 % mai mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate
la voluntarii fără insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după
administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasa C
Child-Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi T1/2 au crescut cu 95%,
respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după evaluarea
raportului risc potenţial/beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În diverse studii preclinice de siguranţa, efectuate la speciile standard de animale , nu au fost observate
dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La
câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate după administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de până
la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei. Valoarea
concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât studiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au identificat niciun
semn de genotoxicitate.
15
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat tumori
induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă redusă a
tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a
incidenţei malformaţiilor fetale, în rândul animalelor tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă
aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau
un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Hipromeloză (Methocel E-15 LV) (E 464)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Film
Opadry yellow compus din:
Hipromeloză (Methocel E-15 LV) (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Macrogol/PEG 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire, GU35 0NF, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3882/2011/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Letrozol Kabi 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipienţi
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 79,20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate circulare, biconvexe, de culoare galbenă, gravate cu “DB03” pe o faţă şi
neinscripţionate pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la
femei în postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la
femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de cinci ani, terapia
adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat, la
femei în postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză naturală sau indusă
iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Nu s-a demonstrat eficacitatea la femeile cu neoplasm mamar cu receptori hormonali negativi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacienţi adulţi şi vârstnici
Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul
pacienţilor vârstnici.
În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până la
2
apariţia recidivei tumorale. În schema de tratament adjuvant, experienţa clinică este disponibilă pe o durată
de doi ani (durata mediană a tratamentului a fost de 25 de luni).
În schema de tratament adjuvant extins, experienţa clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o
durată de 4 ani (durata mediană a tratamentului).
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau cu metastazare, tratamentul cu Letrozol Kabi trebuie
continuat până la momentul progresiei tumorii, dacă este evidentă.
Copii şi adolescenţi
Nu este cazul.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi/sau renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu o valoare a clearence-ului
creatininei mai mare de 30 ml/min.
Sunt disponibile insuficiente date referitoare la utilizarea medicamentului în caz de insuficienţă renală cu
clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4
şi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Status endocrin de premenopauză; sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 şi pct. 5.3).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacientele al căror status de postmenopauză este neclar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale
LH, FSH şi/sau estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului, în vederea stabilirii cu certitudine a
statusului de menopauză.
Insuficienţă renală
Administrarea letrozolului nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al
creatininei sub 10 ml/min. La acest grup de pacienţi, raportul risc potenţial/beneficiu trebuie evaluat cu
atenţie, înainte de administrarea de Letrozol Kabi.
Insuficienţă hepatică
Administrarea letrozolului a fost studiată numai la un număr limitat de pacienţi, cu boală fără metastazare
şi cu grade diferite de afectare a funcţiei hepatice: insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi
insuficienţă hepatică severă. La voluntarii de sex masculin, fără neoplasm, cu insuficienţă hepatică severă
(ciroză hepatică şi clasă C Child-Pugh), valorile expunerii sistemice şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare au fost crescute de 2-3 ori, comparativ cu cele obţinute la voluntarii sănătoşi. De
aceea, la acest grup de pacienţi, letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi numai după evaluarea atentă
a raportului risc potenţial/beneficiu (vezi pct. 5.2)
Efecte asupra sistemului osos
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de
estrogeni. În schemele de tratament adjuvant şi adjuvant extins, durata mediană de urmărire de 30 luni
respectiv, de 49 luni, nu este suficientă pentru a evalua complet riscul de apariţie a fracturilor, asociat cu
utilizarea de lungă durată a letrozolului. În timpul tratamentului adjuvant cu letrozol, la femeile cu
osteoporoză şi/sau fracturi sau cu risc de apariţie a osteoporozei, trebuie să se evalueze specific densitatea
minerală osoasă prin osteodensitometrie, înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi
trebuie monitorizate pentru apariţia osteoporozei în timpul tratamentului şi după tratamentul cu letrozol.
3
Tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiată după caz şi atent monitorizate (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice de interacţiune cu cimetidină şi warfarină indică faptul că administrarea letrozolului
concomitent cu aceste medicamente nu determină interacţiuni medicamentoase, semnificative clinic.
În plus, o evaluare a bazei de date a studiilor clinice nu a indicat interacţiuni semnificative clinic cu cele
mai frecvente medicamente prescrise.
Până în prezent nu există experienţă clinică în privinţa utilizării letrozolului în asociere cu alte
medicamente antineoplazice.
In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare, trebuie
luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror metabolizare este
dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă
Medicul trebuie să discute despre necesitatea efectuării unui test de sarcină, înainte de începerea
tratamentului cu letrozol şi despre utilizarea metodelor de contracepţie adecvate, la femeile cu potenţial de
a rămâne gravide (de exemplu femeile care sunt în perioada de perimenopauză sau care au intrat recent în
perioada de postmenopauză) până când este stabilit, în mod clar, statusul de postmenopauză (vezi pct. 4.4
şi pct. 5.3).
Sarcina
Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).
Alăptarea
Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece s-a observat apariţia fatigabilităţii şi a ameţelilor în cazul administrării letrozolului, iar
somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau
al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
În general, letrozolul a fost bine tolerat, pe parcursul tuturor studiilor, ca tratament de primă şi de a doua
intenţie al neoplasmului mamar în stadiu avansat şi ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar în stadiu
precoce. Aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol, conform schemelor de tratament pentru
neoplasmul metastazat şi schemelor de tratament adjuvant, aproximativ 70-75% dintre pacientele tratate
conform schemei de tratament adjuvant (atât cele din cadrul grupului de tratament cu letrozol cât şi cele
din cadrul grupului de tratament cu tamoxifen) şi aproximativ 40% dintre pacientele tratate după schema de
tratament adjuvant extins (atât cele din cadrul grupului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul
grupului la care s-a administrat placebo) au prezentat reacţii adverse. În general, reacţiile adverse
observate sunt, în principal, de intensitate uşoară sau moderată. Majoritatea reacţiilor adverse pot fi
4
atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile)
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeurile, artralgiile, greaţa
şi fatigabilitatea. Multe reacţii adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului
estrogenic (de exemplu bufeurile, alopecia şi sângerările vaginale).
După tratamentul adjuvant standard cu tamoxifen, pe o perioadă de urmărire mediană de 28 luni,
următoarele reacţii adverse indiferent de cauza acestora au fost raportate semnificativ mai frecvent în
cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea placebo: bufeuri (50,7% comparativ cu
44,3%), artralgii/artrită (28,5% comparativ cu 23,2%) şi mialgii (10,2% comparativ cu 7,0%). Majoritatea
acestor evenimente adverse a fost observată în cursul primului an de tratament. Incidenţa osteoporozei şi
a fracturilor osoase, raportată de către pacienţi, a fost mai mare la pacienţii trataţi cu letrozol comparativ
cu pacienţii la care s-a administrat placebo (7,5% comparativ cu 6,3% respectiv, 6,7% comparativ cu
5,9%.).
Într-o analiză actualizată în cazul administrării schemei de tratament adjuvant extins, pentru o durată
mediană de tratament de 47 luni în cazul letrozolului şi 28 luni pentru placebo, următoarele reacţii
adverse indiferent de cauza acestora au fost raportate semnificativ mai frecvent în cazul administrării de
letrozol comparativ cu administrarea placebo: bufeuri (60,3% comparativ cu 52,6%), artralgii/artrită
(37,9% comparativ cu 26,8%) şi mialgii (15,8% comparativ cu 8,9%). Majoritatea acestor evenimente
adverse a fost observată în cursul primului an de tratament. La pacienţii din cadrul braţului de tratament
cu placebo care au trecut la tratamentul cu letrozol, au fost observate aceleaşi reacţii adverse. Incidenţa
osteoporozei şi a fracturilor osoase, raportată de către paciente, a fost mai mare la pacientele tratate cu
letrozol comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (12,3% comparativ cu 7,4% respectiv,
10,9 % comparativ cu 7,2%.). La pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol, osteoporoza recent
diagnosticată a fost raportată la 3,6 % din paciente în timp ce fracturile au fost raportate la 5,1 % din
paciente în orice moment după schimbare.
În cazul schemei de tratament adjuvant, au apărut următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza
acestora, în orice moment după randomizare, în grupul de tratament cu letrozol respectiv, în grupul de
tratament cu tamoxifen: evenimente tromboembolice (1,5% comparativ cu 3,2%, p<0,001), angină
pectorală (0,8% comparativ cu 0,8%), infarct miocardic (0,7% comparativ cu 0,4%) şi insuficienţă
cardiacă (0,9% comparativ cu 0,4%, p=0,006).
În cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a letrozolului, au fost raportate următoarele reacţii
adverse la medicament, prezentate în tabelul 1:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordine descrescătoare a frecvenţei, începând cu cele mai frecvente,
utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100); rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipiF
Mai puţin frecvente:
Durere tumorală (nu este valabilă în schemele de tratament adjuvant şi
adjuvant extins )
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Leucopenie
5
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar, hipercolesterolemie
Mai puţin frecvente: Edeme generalizate
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie
Mai puţin frecvente: Anxietate incluzând nervozitate, iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente: Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezii incluzând parestezii,
hipoestezii, tulburări ale gustului, accident vascular cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii, tahicardie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Tromboflebită incluzând tromboflebită superficială şi profundă, hipertensiune
arterială, evenimente cardiace ischemice
Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral de tip
ischemic
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie, diaree
Mai puţin frecvente: Durere abdominală, stomatită, xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută:
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Hipersudoraţie
Frecvente: Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie incluzând erupţie eritematoasă,
maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară.
Mai puţin frecvente: Prurit, xerodermie, urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Reacţie anafilactică, edem angioneurotic, necroliză epidermică toxică, eritem
polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgii
Frecvente: Mialgii, dureri osoase, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente: Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente:
Sângerări vaginale, secreţii vaginale, uscăciunea mucoasei vaginale,
mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie
Frecvente: Stare generală de rău, edeme periferice
Mai puţin frecvente: Febră, uscăciunea mucoaselor, sete
6
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: Creştere ponderală
Mai puţin frecvente: Scădere ponderală
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, inhibitori nesteroidieni ai aromatazei (inhibitor al
biosintezei de estrogeni), medicament antineoplazic, codul ATC: L02BG04.
Efecte farmacodinamice
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este
dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină. La femeile în perioada de
postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza, care
transformă hormonii androgeni suprarenalieni -mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi
estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi realizată,
în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.
Letrozolul este un inhibitor non-steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a
biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.
La femeile sănătoase în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg
şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78%
respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.
La pacientele în postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat, administrarea unor doze zilnice de 0,1
mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale
estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95%, comparativ cu valorile iniţiale. În cazul
administrării unor doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi
sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în
cazul administrării acestor doze, este atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente,
supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata tratamentului.
Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de
0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale
cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului şi ACTH-ului sau ale
activităţii reninei plasmatice.Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament
cu doze zilnice de 0,l mg, 0,25mg, 0,5mg, l mg, 2,5 mg şi 5 mg, nu a indicat nicio diminuare a sintezei
de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi.
7
La femeile sănătoase, aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi
2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni
(androstendionă şi testosteron) iar la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 0,1 până
la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că
blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de
letrozol pacientelor nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană,
conform evaluării prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratament adjuvant
Într-un studiu multicentric, dublu orb, au fost randomizate peste 8000 de femei aflate în perioada de
postmenopauză, cu rezecţie a tumorii neoplazice de sân în stadiu incipient, cu receptori hormonali
pozitivi, în unul dintre următoarele grupuri de tratament:
Opţiunea 1:
A. tamoxifen administrat timp de 5 ani
B. letrozol administrat timp de 5 ani
C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani
D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani
Opţiunea 2:
A. tamoxifen administrat timp de 5 ani
B. letrozol administrat timp de 5 ani
Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele pentru braţele cu tratament în monoterapie, din cadrul fiecărei
opţiuni de randomizare, împreună cu rezultatele pentru braţele cu tratament secvenţial, până la 30 zile
după schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie, comparativ cu cele
referitoare la tratamentul endocrin secvenţial va fi efectuată după obţinerea numărului necesar de
evenimente.
Pacienţii au fost monitorizaţi timp de 26 luni (valoare mediană), 76% dintre pacienţi timp de peste 2
ani, iar 16% (1252 pacienţi) timp de 5 ani sau mai mult.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără boală (SFB) care a fost evaluată
ca perioada de timp dintre randomizare şi apariţia primului eveniment de recurenţă loco-regională sau la
distanţă (metastaze) al bolii primare, apariţia contralaterală a unui cancer mamar invaziv, apariţia unei a
doua tumori primare, alta decât cancerul mamar sau decesul, de orice cauză. Letrozolul a redus riscul de
recurenţă cu 19%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,81; p=0,003). Procentele de supravieţuire fără
boală (SFB), la 5 ani, au fost de 84,0% în cazul administrării letrozolului şi 81,4% în cazul administrării
tamoxifenului. Îmbunătăţirea supravieţuirii fără boală (SFB) a fost observată, cel mai devreme, după 12
luni de tratament cu letrozol şi este menţinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul reduce
semnificativ riscul de recurenţă comparativ cu tamoxifenul, indiferent dacă s-a administrat anterior
chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0.72; p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).
Pentru criteriul final secundar de evaluare, definit ca supravieţuire globală, au fost raportate în total 358
decese (166 în cazul administrării letrozolului şi 192 în cazul administrării tamoxifenului). Nu au existat
diferenţe semnificative între grupurile de tratatament cu privire la supravieţuirea globală (risc relativ 0,86;
p=0,15). Supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (metastaze la distanţă), un parametru
înlocuitor al supravieţuirii globale, a fost semnificativ diferit (risc relativ 0,73; p=0,001) şi în cadrul
subseturilor de stratificare pre-specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficienţă sistemică
cu 17%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,83; p=0,02).
8
Cu toate acestea, în ceea ce priveşte apariţia contralaterală a neoplasmului mamar, în favoarea
tratamentului cu letrozol, au fost obţinute diferenţe nesemnificative (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză
exploratorie a supravieţuirii fără boală (SFB), din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici
axilari, a arătat că tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior celui cu tamoxifen, în ceea ce
priveşte reducerea riscului de recurenţă, la pacientele cu boală cu metastaze ganglionare axilare (risc
relativ 0,71; IÎ 95% 0,59 , 0,85; p=0,0002), în timp ce, în cazul pacientelor cu boală fără metastaze
ganglionare axilare nu s-au înregistrat diferenţe semnificative între tratamente (risc relativ 0,98; IÎ 95%
0,77, 1,25; p=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus obţinut la pacientele cu boală fără metastaze
ganglionare axilare a fost confirmat printr-o analiză de interacţiune exploratorie (p=0,03).
Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ cu
cele tratate cu tamoxifen (1,9% comparativ cu 2,4%). Incidenţa cancerului endometrial a fost, în special,
mai mică în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea tamoxifenului (0,2% comparativ
cu 0,4 %).
Tabelele 2 şi 3 prezintă, pe scurt, aceste rezultate. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4 nu au inclus
rezultatele obţinute în cadrul celor 2 braţe de tratament secvenţial ale opţiunii l de randomizare, adică au
luat în considerare doar rezultatele obţinute în cadrul braţelor de tratament cu monoterapie:
Tabel 2: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală (populaţie în intenţie de tratament ITT)
Letrozol
n=4003
Tamoxifen
n=4007
Risc relativ
(IÎ95%)
Valoare
a p1
Supravieţuirea fără boală (criteriu
principal)-evenimente (definiţia din
protocol, total)
351 428 0,81 (0,70; 0,93) 0,0030
Supravieţuirea fără boală cu
manifestări la distanţă
(metastaze)(criteriu secundar)
184 249 0,73 (0,60; 0.88) 0,0012
Supravieţuirea globală (criteriu
secundar)-număr de decese (total)
166 192 0,86 (0,70; 1,06) 0,1546
Supravieţuirea fără manifestări
sistemice ale bolii (criteriu secundar)
323 383 0,83 (0,72; 0,97) 0,0172
Cancer mamar contralateral
(invaziv)(criteriu secundar)
19 31 0,61 (0,35; 1.08) 0,0910
IÎ = Interval de încredere 1 Testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei adjuvante.
9
Tabel 3: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, în funcţie de prezenţa sau absenţa
metastazelor ganglionare şi administrarea chimioterapiei adjuvante în antecedente (populaţie în
intenţie de tratament ITT)
Risc relativ (IÎ 95%) Valoare p1
Supravieţuire fără boală
Metastaze ganglionare
-Pozitiv
-Negativ
0,71 (0,59, 0,85)
0,98 (0,77, 1,25)
0,0002
0,8875
Chimioterapie adjuvantă în
antecedente=
-Da=
-Nu=
=
=
0,72 (0,55, 0,95F=
0,84 (0,71, 1,00F=
=
=
0,0178=
0,0435=
Supravieţuire globală
Metastaze ganglionare
-Pozitiv
-Negativ
0,81 (0,63, 1,05)
0,88 (0,59, 1,30)
0,1127
0,5070
Chimioterapie adjuvantă în
antecedente=
-Da=
-Nu=
=
=
0,76 (0,R1, 1,14)=
0,90 (0,71, 1,15F=
=
=
0,1848=
0,3951=
Supravieţuire fără boală cu manifestări la distanţă
Metastaze ganglionare
-Pozitiv
-Negativ
0,67 (0,54, 0,84)
0,90 (0,60, 1,34)
0,0005
0,5973
Chimioterapie adjuvantă în
antecedente=
-Da=
-Nu=
=
=
0,69 (0,50, 0,95F=
0,75 (0,60, 0,95F=
=
=
0,0242=
0,0184=
I = Interval de ncredere=1 Nivelul de semnificaţie conform modelului Cox
Tabel 4: Analiza principală primară: criteriile finale principale de eficacitate, conform opţiunii de
randomizare în braţe de tratament în monoterapie (populaţie ITT)
Obiective Opţiune Parametrii
statistici
Letrozol Tamoxifen
SFB (criteriu final
principal, definiţia
din protocol)
1 Evenimente/n 100/1546 137/1548
RR (IÎ 95%), P 0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
2 Evenimente/n 177/917 202/911
RR (IÎ 95%), P 0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
Global Evenimente/n 277/2463 339/2459
RR (IÎ 95%), P 0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
SFB (cu excepţia
tumorilor maligne
secundare)
1 Evenimente/n 80 / 1546 110 / 1548
RR (IÎ 95%), P 0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
2 Evenimente/n 159 / 917 187 / 911
RR (IÎ 95%), P 0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
Global Evenimente/n 239/2463 297/2459
RR (IÎ 95%), P 0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
Supravieţuirea 1 Evenimente/n 57 / 1546 72 / 1548
10
fără metastaze
(criteriu secundar)
RR (IÎ 95%), P 0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
2 Evenimente/n 98 / 917 124 / 911
RR (IÎ 95%), P 0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
Global Evenimente/n 155 / 2463 196 / 2459
RR (IÎ 95%), P 0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Supravieţuirea
globală (criteriu
secundar)
1 Evenimente/n 41 / 1546 48 / 1548
RR (IÎ 95%), P 0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
2 Evenimente/n 98 / 917 116 / 911
RR (IÎ 95%), P 0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
Global Evenimente/n 139 / 2463 164 / 2459
RR (IÎ 95%), P 0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
Valoarea P prezentată se bazează pe testul Logrank, stratificat în funcţie de chimioterapia adjuvantă
administrată în cazul fiecărei opţiuni de randomizare şi chimioterapia adjuvantă pentru analiza globală.
Durata mediană de tratament (în cazul populaţiei de siguranţă) a fost 25 luni, 73% dintre paciente fiind
tratate timp de peste 2 ani, iar 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani. Durata mediană de
urmărire a fost de 30 de luni, atât în cazul tratamentului cu letrozol, cât şi în cazul tratamentului cu
tamoxifen.
S-a raportat apariţia evenimentelor adverse suspectate ca fiind asociate administrării medicamentului
studiat, la 78% dintre pacienţii trataţi cu letrozol, comparativ cu 73% dintre cei trataţi cu tamoxifen.
Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozolului au fost bufeurile,
transpiraţiile nocturne, artralgiile, creşterea în greutate şi greaţa. Dintre acestea, doar artralgiile au apărut
semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea tamoxifenului
(20% comparativ cu 13% pentru tamoxifen). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu un risc mai mare de
osteoporoză (2,2% comparativ cu 1,2% în cazul administrării tamoxifenului). În general, indiferent de
relaţia de cauzalitate, s-a raportat apariţia evenimentelor cardiovasculare/cerebrovasculare, în orice
moment după randomizare,în proporţie similară, de către pacientele din cadrul ambelor braţe de tratament
(10,8% pentru letrozol, 12,2% pentru tamoxifen). Dintre acestea, evenimentele tromboembolice au fost
raportate semnificativ mai puţin în grupul de tratatament cu letrozol (1,5%) comparativ cu grupul de
tratatament cu tamoxifen (3,2%) (p<0,001), în timp ce insuficienţa cardiacă a fost raportată semnificativ
mai frecvent în cazul administrării letrozolului (0,9%) decât în cazul administrării tamoxifenului (0,4%)
(p=0,006). Dintre pacientele care au prezentat valori iniţiale ale colesterolemiei totale cuprinse în
intervalul valorilor normale, s-au observat creşteri ale acesteia mai mari de 1,5 ori decât limita superioară a
valorilor normale (LSVN) la 5,4% dintre pacientele din cadrul braţului de tratament cu letrozol,
comparativ cu 1,1% dintre cele din cadrul braţului de tratament cu tamoxifen.
Tratament adjuvant extins
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, au fost incluse peste 5100 de
paciente în postmenopauză, cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau de etiologie
necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului adjuvant cu tamoxifen
(4.5 până la 6 ani) şi au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol fie placebo.
Analizele primare efectuate pe o perioadă de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind
urmărite pentru cel puţin 38 luni), au evidenţiat că letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 42%
comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; p=0,00003). În favoarea letrozolului a fost remarcat beneficiul
semnificativ statistic al SFB în ceea ce priveşte statusul ganglionar – metastazarea în ganglionii limfatici
negativă: risc relativ 0,48; p=0,002; metastazarea în ganglionii limfatici pozitivă: risc relativ 0,61;
p=0,002.
Pentru criteriul final secundar de supravieţuire globală (SG), au fost raportate un număr total de 113
decese (51-letrozol, 62-placebo). Per total, nu au fost diferenţe semnificative între grupurile de tratament
11
în ceea ce priveşte SG (risc relativ 0,82; p=0,29).
De altfel, studiul a continuat ulterior, într-o formă deschisă (nu a fost orb) şi pacientele din grupul la care
s-a administrat placebo au putut trece în grupul de tratament cu letrozol, dacă au dorit acest lucru. După ce
studiul nu a mai fost orb, mai mult de 60% dintre pacientele din cadrul grupului la care s-a administrat
placebo, eligibile pentru modificarea tratamentului, au optat pentru trecerea la tratamentul cu letrozol
(adică, populaţia cu terapie adjuvantă extinsă tardivă). Pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol
de la administrarea de placebo nu au fost tratate cu o schemă de terapie adjuvantă cu tamoxifen, pentru o
perioadă cu durată mediană de 31 luni (interval 14 până la 79 luni).
Analizele actualizate privind intenţia de tratament au fost efectuate pe o perioadă de urmărire cu durată
mediană de 49 luni. În grupul de tratament cu letrozol, cel puţin 30% dintre paciente au fost monitorizate
timp de 5 ani şi 59% au fost monitorizate timp de cel puţin 4 ani.
În analiza actualizată cu privire la SFB, letrozolul a redus semnificativ riscul recurenţei cancerului mamar
comparativ cu placebo (risc relativ 0,68; IÎ 95% 0,55, 0,83; p=0,0001). De asemenea, letrozolul a redus
semnificativ, cu 41%, riscul unui cancer contralateral invaziv, nou apărut, comparativ cu placebo (risc
relativ 0,59; IÎ 95% 0,36, 0,96; p=0,03). Nu au fost diferenţe semnificative cu privire la supravieţuirea fără
boală cu manifestări la distanţă sau cu privire la supravieţuirea totală.
Rezultatele actualizate ale substudiului (durata mediană de urmărire a fost de 40 luni) cu privire la
densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente înrolate), au evidenţiat faptul că la 2 ani, comparativ cu
rezultatele de la iniţierea studiului, pacientele tratate cu letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO
la nivelul şoldului (mediana scăderii DMO la nivelul şoldului a fost de 3,8% comparativ cu 2% în cazul
administrării placebo p=0,012, ajustată în funcţie de utilizarea de bifosfonaţi, p=0,0018). Pacientele tratate
cu letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO la nivelul colanei vertebrale lombare cu toate că
diferenţa nu a fost semnificativă.
Administrarea concomitentă a suplimentelor de calciu şi vitamina D a fost obligatorie în cadrul
substudiului cu privire la DMO.
Rezultatele actualizate (durata mediană de urmărire a fost de 50 luni) din substudiul privind lipidele (374
paciente incluse) nu au evidenţiat diferenţe semnificative între grupul de tratament cu letrozol şi grupul la
care s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte valoarea colesterolemiei totale sau în ceea ce priveşte
valoare concentraţiei plasmatice a oricărei fracţii lipidice.
În analizele actualizate ale nucleului studiului, în cursul tratamentului, la 11,1% dintre pacientele din
grupul de tratament cu letrozol s-au raportat evenimente adverse cardiovasculare, comparativ cu 8,6%
dintre pacientele din cadrul grupului la care s-a administrat placebo, până la schimbarea tratamentului.
Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (letrozol: 1,3%, placebo: 0,9%); angină pectorală care a
necesitat intervenţie chirurgicală (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), angină pectorală nou apărută sau
agravarea celei preexistente (letrozol 1,7% comparativ cu placebo 1,2%), evenimente tromboembolice
(letrozol 1,0%, placebo 0,6%) şi accidente vasculare cerebrale (letrozol 1,7% comparativ cu placebo
1,3%).
Nu s-au remarcat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte scorurile totale fizice şi mintale, sugerându-se
faptul că, în general, letrozolul nu a agravat calitatea vieţii, comparativ cu placebo.
Diferenţele de tratament, în favoarea administrării de placebo, au fost observate la evaluările pacientelor,
în special în cazul parametrilor pentru activitate fizică, durere corporală, vitalitate, sexuali şi vasomotori.
De altfel, deşi au fost semnificative statistic, aceste diferenţe nu au fost considerate relevante clinic.
12
Tratament de primă intenţie
S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză, cu
cancer mamar în stadiu avansat. În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost superior
tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în ceea ce
priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5:
Tabel 5 Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabilă Parametri statistici Letrozol
n=45P
Tamoxifen
n=454
Timpul până la
progresia bolii
Mediană 9,4 luni 6,0 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,9, 11,6 luni) (5,4, 6,3 luni)
Risc relativ (RR) 0,72
(IÎ 95% pentru RR) (0,62, 0,83)
P <0,0001
Rata răspunsului
obiectiv (RRO)
RC+RP 145 (32%) 95 (21%)
(IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36%) (17, 25%)
Risc relativ (RR) 1,78
(IÎ 95% pentru RR) (1,32, 2,40)
P 0,0002
Rata beneficiului
clinic global
RC+RP+NS ≥ 24 săptămâni 226 (50%) 173 (38%)
Risc relativ 1,62
(IÎ 95% pentru RR) (1,24, 2,11)
P 0,0004
Timpul până la eşecul
terapeutic
Mediană 9,1 luni 5,7 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,6, 9,7 luni) (3,7, 6,1 luni)
Risc relativ (RR) 0,73
(IÎ 95% pentru RR) (0,64, 0,84)
P <0,0001
IÎ = interval de încredere
RR = risc relativ
RC = răspuns complet
RP = răspuns parţial
NS = nicio schimbare
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă, iar rata de răspuns a fost semnificativ mai
mare în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea de tamoxifen la pacientele cu tumori
al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu receptori hormonali pozitivi.
În mod similar, timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung şi frecvenţa de răspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu tratament
adjuvant anti-estrogenic. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării
letrozolului, indiferent de localizarea principală a bolii. În cazul administrării letrozolului, mediana
timpului până la progresia bolii a fost aproximativ de două ori mai mare la pacientele care prezentau doar
boală a ţesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni în cazul administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul
administrării de tamoxifen) şi la pacientele cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni în cazul
administrării letrozolului şi 4,6 luni în cazul administrării de tamoxifen). Frecvenţa de răspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului la pacientele care prezentau doar boală a
ţesuturilor moi (50% în cazul administrării letrozolului comparativ cu 34% în cazul administrării
tamoxifenului) şi la pacientele cu metastaze viscerale (28% în cazul administrării letrozolului comparativ
13
cu 17% în cazul administrării tamoxifenului).
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la apariţia progresiei
bolii sau să se retragă din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost
schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ 36
luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni
(schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
La pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă intenţie cu letrozol a determinat o
valoare mediană a supravieţuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni în cazul tratamentului cu
tamoxifen (p=0,53 conform testului Logrank, fără semnificaţie). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu
o mai bună supravieţuire, pe o perioadă de până la cel puţin 24 de luni. Frecvenţa de supravieţuire la 24
de luni a fost de 64% în cadrul grupului de tratament cu letrozol, comparativ cu 58% în cadrul grupului de
tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra
supravieţuirii totale poate fi explicată datorită protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de
tratament.
Durata totală a terapiei endocrine („timpul până la chimioterapie") a fost semnificativ mai mare în cazul
administrării letrozolului (mediana 16,3 luni, interval de încredere IÎ 95% între 15 şi 18 luni) comparativ
cu administrarea tamoxifenului (mediana 9,3 luni, interval de încredere IÎ 95% între 8 şi 12 luni) (test
logrank p=0,0047).
Tratament de a doua intenţie
S-au desfăşurat două studii clinice controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5
mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în
postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5
mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de acetat
de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%,
p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită
între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În cel de al doilea studiu, rata răspunsului nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat
letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de letrozol 2,5 mg
a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte timpul până la
progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea totală (p=0,002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută medie:
99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: l oră în cazul administrării în
condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax
129 ± 20,3 nmol/1 în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/1 în
cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de
absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic, prin urmare, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul
meselor.
Distribuţie
Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55 % ).
Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După
14
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de
substanţa nemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este distribuit rapid
şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 1,87
± 0,47 l /kg.
Metabolizare şi eliminare
Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea principală de
eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l /oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ
90 l /oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 sunt capabile să transforme
letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori, neindentificaţi, şi excreţia renală directă şi prin
materiile fecale deţine doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză,
88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din
radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului
carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea
zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 şi 6 săptămâni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât concentraţia plasmatică măsurată
după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori mai mari decât concentraţia la starea de
echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o
uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile
plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de
letrozol.
Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.
Grupe speciale de pacienţi
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance-ul creatininei pe 24
de ore între 9 şi 116 m1/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea
unei doze unice de 2,5 mg letrozol. Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de
insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-
Pugh) au fost cu 37 % mai mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate
la voluntarii fără insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după
administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasa C
Child-Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi T1/2 au crescut cu 95%,
respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după evaluarea
raportului risc potenţial/beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În diverse studii preclinice de siguranţa, efectuate la speciile standard de animale , nu au fost observate
dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La
câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate după administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de până
la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei. Valoarea
concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât studiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au identificat niciun
semn de genotoxicitate.
15
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat tumori
induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă redusă a
tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a
incidenţei malformaţiilor fetale, în rândul animalelor tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă
aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau
un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Hipromeloză (Methocel E-15 LV) (E 464)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Film
Opadry yellow compus din:
Hipromeloză (Methocel E-15 LV) (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Macrogol/PEG 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire, GU35 0NF, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3882/2011/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2011
