VALSARTAN TORRENT 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Valsartan Torrent 80 mg comprimate filmate
Valsartan Torrent 160 mg comprimate filmate
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.
Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.
Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.
Un comprimat filmat conţine valsartan 320 mg.
Excipienţi:
75,49 mg lactoză monohidrat / Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
150,98 mg lactoză monohidrat / Valsartan Torrent 80 mg comprimate filmate
301,96 mg lactoză monohidrat / Valsartan Torrent 160 mg comprimate filmate
603,90 mg lactoză monohidrat / Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Valsartan Torrent 40 mg sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă pâna la aproape
albă, prevăzute cu linie mediană pe ambele fețe
Valsartan Torrent 80 mg sunt comprimate filmate de culoare roşie cărămizie, biconvexe, de formă
ovală, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Valsartan Torrent 160 mg sunt comprimate filmate de culoare galbenă, biconvexe, de formă alungită,
cu o linie mediană pe ambele feţe.
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate de culoare galbenă, biconvexe, de formă alungită, cu o
linie mediană pe una din feţe şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă
simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic
recent (12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul simptomatic al insuficienţei cardiace la pacienţii adulţi când nu pot fi utilizaţi inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), sau ca tratament adjuvant pentru inhibitorii ECA când nu
pot fi utilizate beta-blocante (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Valsartan Torrent 80/160 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică
sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent (12 ore-10
zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul simptomatic al insuficienţei cardiace la pacienţii adulţi când nu pot fi utilizaţi inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), sau ca tratament adjuvant pentru inhibitorii ECA când nu
pot fi utilizate beta-blocante (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore
după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe
zi, tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de
două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. La administrarea dozei iniţiale se utilizează
comprimatele divizabile de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă
la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului şi doza ţintă
maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în
vedere o reducere a dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct
3
miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este
recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială de Valsartan Torrent recomandată este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea dozei la 80
mg şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni, până la
administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor
diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice
este de 320 mg, administrată fracţionat.
Va1sartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, administrarea în asociere a valsartanului cu un inhibitor al ECA şi un beta-blocant nu este
recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei
renale.
Valsartan Torrent 80/160 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Doza iniţială de Valsartan Torrent recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv
este present în mod substanţial după 2 săptămâni şi efectele maxime sunt obţinute după 4 săptămâni.
La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg,
până la maximum 320 mg.
De asemenea, Valsartan Torrent poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la aceşti
pacienţi.
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore
după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe
zi, tratamentul cu valsartan trebuie crescut treptat până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi, în
cursul următoarelor câteva săptămâni. La administrarea dozei iniţiale se utilizează
comprimatele divizabile de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă
la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului şi doza ţintă
maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în
vedere o reducere a dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct
miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este
recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă
cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială de Valsartan Torrent recomandată este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea dozei la 80
mg şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută treptat la intervale de cel puţin două săptămâni, până la
administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor
diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice
este de 320 mg, administrată fracţionat.
Va1sartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, administrarea în asociere a valsartanului cu un inhibitor al ECA şi un beta-blocant nu este
recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei
renale.
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Doza iniţială de Valsartan Torrent recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv
este present în mod substanţial după 2 săptămâni şi efectele maxime sunt obţinute după 4 săptămâni.
4
La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg,
până la maximum 320 mg.
De asemenea, Valsartan Torrent poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la aceşti pacienţi.
Informaţii suplimentare privind grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţa renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Valsartan Torrent este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la
pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiunea arterială la copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg, o dată pe zi, la copii cu masă corporală sub 35 kg şi de 80 mg, o dată pe
zi, pentru copii cu masă corporală de 35 kg şi peste. Doza trebuie ajustată pe baza răspunsului
tensiunii arteriale. Pentru dozele maxime studiate în cadrul studiilor clinice, consultaţi tabelul de mai
jos. Dozele mai mari decât cele enumerate nu au fost studiate şi nu sunt, prin urmare, recomandate.
Masă corporală Doza maximă studiată în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă
hepatică
Similar adulţilor, Valsartan Torrent este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă
hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică
este limitată la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de
valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insuficienţa cardiacă şi infarctul miocardic recent la copii şi adolescenţi
Valsartan Torrent nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului
miocardic recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa
şi eficacitatea.
5
Mod de administrare
Valsartan Torrent poate fi luat independent de mese şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemie
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimentele de potasiu, diureticele care reţin potasiu,
substituente minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte
potasemia (heparină, etc.). Potasemia trebuie monitorizată dacă se consideră necesar.
Insuficienţă renală
În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei
10 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie
utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţii cu depleţie sodică şi/sau volemică
La pacienţii cu depleţie severă sodică şi/sau volemică, precum aceia trataţi cu doze crescute de
diuretice, în cazuri rare poate apare hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului
cu valsartan. Depleţia sodică şi/sau volemică trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu
valsartan, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza arterei renale
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau
stenoză pe rinichi unic.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială secundară
renovasculară datorată stenozei unilaterale de arteră renală nu a indus nicio modificare semnificativă
în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatinina serică sau azotul ureic din sânge (BUN). Cu toate
acestea, deoarece alte medicamente care interferă cu sistemul renină-angiotensină pot creşte valorile
ureei sanguine şi creatinina plasmatică la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă
monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului cu valsartan.
Transplantul renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la
pacienţii care au efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronismul primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată o atitudine deosebit de precaută la
pacienţii care suferă de stenoză aortică sau mitrală ori de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
(CMHO).
Sarcina
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul
6
sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv
alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când
este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie oprit imediat tratamentul cu ARAII şi, dacă este
cazul, să fie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Infarctul miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, în schimb
riscul apariţiei evenimentelor adverse a crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un
inhibitor ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic conduce frecvent la o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla asociere a unui inhibitor ECA, unui beta-blocant şi
valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere pare să crească riscul
de reacţii adverse şi, prin urmare nu este recomandată.
Iniţierea tratamentului la pacienii cu insuficienţă cardiacă trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă conduce frecvent la o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (de
exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu
poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Valsartan Torrent 80/160 mg comprimate filmate
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, în schimb
riscul apariţiei evenimentelor adverse a crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un
inhibitor al ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic conduce frecvent la o anumită reducere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla asociere a unui inhibitor ECA, unui beta-blocant şi
valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere pare să crească riscul
de reacţii adverse şi, prin urmare nu este recomandată.
Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă conduce frecvent la o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice
7
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (de
exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie ai angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu
poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului ă fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Alte probleme date de stimularea sistemului renină-angiotensină
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (de
exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie ai angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţa renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu
poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie
monitorizate cu atenţie în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru se aplică, în special când
valsartanul este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot afecta funcţia renală.
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind
administrarea valsartanului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este
limitată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiul
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicităţii acestuia în
timpul administrării concomitente de inhibitori ECA. Datorită lipsei de experienţă privind utilizarea
concomitentă a valsartanului şi litiului, această asociere nu este recomandată. Dacă utilizarea acestei
asocieri este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor litiului seric.
Diureticele care reţin potasiu, suplimentele de potasiu, substituentele minerale pentru regim
hiposodat şi alte substanţe care pot creşte potasiemia
Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care afectează potasemia cu valsartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Utilizarea concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselectivi
Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, folosirea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu
AINS pot duce la creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi la creşterea potasemiei. De aceea,
la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţei renale precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Alte reacţii
În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu
8
semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină,
furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, unde anomaliile renale primare sunt frecvente,
se recomandă prudenţă la utilizarea concomitentă de valsartan cu alte substanţe care inhibă sistemul
renină-angiotensină-aldosteron care pot creşte valoarea potasiului seric. Funcţia renală şi concentraţia
de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul teratogen în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere a
gradului de risc. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul
indus de utilizarea ARAII, pot exista riscuri similare în cazul acestei clase de medicamente. Cu
excepţia cazurilor în care este continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv
alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când
este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit tratamentul cu ARAII şi, dacă este
cazul, să fie instituit un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkalemie);
vezi şi pct. 5.3, „Date preclinice de siguranţă”.
În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au luat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea valsartaului, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine
stabilit în ceea ce priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui
sugar născut prematur.
Fertilitatea
Valsartanul nu are efecte adverse asupra performanţei funcţiei de reproducere la masculii sau femelele
de şobolan, la doze administrate oral de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori doza
maximă recomandată la om calculată pe bază de mg/m
2 (calculele presupun o doză administrată oral
de 320 mg/ zi şi o masă corporală a pacientului de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea, ocazional,
vertij sau epuizare.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul farmacologic al
9
valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie asociată cu doza sau durata tratamentului şi, de
asemenea, nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.
RA raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor
de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1.000 şi <1/100); rare (≥1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare (<1/10.000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de
laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt
menţionate „cu frecvenţă necunoscută”.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinemiei, scăderea
hematocritului, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice,
inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea
creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Oboseală
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice, randomizate,
dublu-orb, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia
tulburărilor gastro-intestinale izolate (precum durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelii, nu au
fost identificate diferenţe relevente în funcţie de tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între
profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 şi cel raportat
10
anterior pentru pacienţii adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi de dezvoltare a pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 16 ani nu a arătat niciun impact advers, general, clinic relevant după tratamentul cu valsartan de
până la un an.
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a
fost urmat de o extensie deschisă, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri izolate
de valori serice crescute ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la o categorie cu
comorbiditate semnificativă. Nu a fost stabilită nicio relaţie cauzală cu valsartanul.
În cadrul unui al doilea studiu în care au fost randomizaţi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6
ani, nu au avut loc creşteri semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese în
urma tratamentului cu valsartan.
Hiperkaliemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani,
cu afecţiune renală cronică primară.
Profilul de siguranţă constatat în cadrul studiilor clinice controlate la pacienţii adulţi post-infarct
miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă general observat la
pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia de bază a pacienţilor. RA care au
apărut la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos.
Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli în ortostatism
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală şi disfuncţie renală
11
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei azotului ureic din sânge
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, oboseală
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate genera o hipotensiune arterială severă, care poate conduce la alterarea
stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingestie şi de tipul şi severitatea
simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie efectuată
corecţia volemică necesară.
Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: CO9CA03.
Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorilor
angiotensinei II (Ang II). Valsartanul acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT1, care este
răspunzător de efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de Ang II,
după blocarea receptorilor AT1 de către valsartan, pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce pare
să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate de tip agonist
parţial asupra receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20.000 de ori) pentru
receptorii AT1 decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi
nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea
cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II
şi degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei
sau substanţei P, este puţin probabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În cadrul
studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a
fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor
ECA (2,6% faţă de 7,9%). În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse
neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan
şi 19,0% dintre cei trataţi un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii
trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Infarct miocardic recent
Studiul „VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion” (VALIANT) a fost un studiu randomizat,
controlat, multinaţional, dublu-orb, în care au fost înrolaţi 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi
cu semne, simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de
disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin
ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35%, determinată prin ecocardiografie sau angiografie de
contrast ventriculară). Pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în intervalul dintre 12 ore până la
10 zile de la debutul simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-au administrat valsartan,
captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul de evaluare final principal
a fost perioada de timp până la deces de orice cauză.
12
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic,
indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în grupurile cu valsartan (19,9%),
captopril (19,5%) şi cu asocierea valsartan cu captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu
a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a
existat nicio diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză,
pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau boală subiacentă. De asemenea, valsartanul a
fost eficace în prelungirea timpului până la decesul de cauză cardiovasculară şi reducerea incidenţei
mortalităţii cardiovasculare, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei
infarctului miocardic, stopului cardiac resuscitat şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu de
evaluare final secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în
condiţii de postinfarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii
creatininemiei la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu valsartan
plus captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a
diferitelor tipuri de disfuncţie renală s-a produs la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor postinfarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, mortalitatea sau
morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea
valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de
tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică în grupul de pacienţi căruia i s-a
administrat beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la
această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional, care a comparat efectul
valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament
convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m
2. Tratamentul la momentul iniţial a inclus inhibitori
ai ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire în
cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic
Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii primare finale de evaluare: mortalitatea
indiferent de cauză (timpul până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timpul până la apariţia primului eveniment morbid) definită ca
deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără
spitalizare.
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în grupurile cu valsartan (19,7%) şi placebo
(19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a riscului privind
timpul până la prima spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele
care par să fie în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9%
pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) au fost observate la acei pacienţi cărora li s-a
administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de
pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup mortalitatea
indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%:
între –6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat
de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5%
pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost
similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%),
pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia generală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare
semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, inclusiv
dispnee, fatigabilitate, edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o
13
calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure
Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo.
Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al
studiului până la încheierea acestuia, la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei la care s-a administrat
placebo.
Valsartan Torrent 80/160 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Administrarea Valsartan Torrent la pacienţii cu hipertensiune arterială detrmină scăderea tensiunii
arterialefără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în
decurs de 2 ore iar reducerea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. În cazul administrării de doze
repetate, efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni şi efectele
maxime se obţin în decurs de 4 săptămâni şi sunt menţinute de-a lungul tratamentului de lungă durată.
În cazul asocierii cu hidroclorotiazida, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii
arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune de rebound sau cu
alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul
reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) a comparat valsartanul (80-160 mg o dată pe zi) cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) în
ceea ce priveşte reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat de
tip 2 (vârsta medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min;
amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau mare şi cu funcţia renală păstrată
(creatinina sanguină <120 μmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42%
(– 24,2 μg/min; IÎ 95%: între –40,4 şi –19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; IÎ 95%:
între –5,6 şi 14,9) cu amlodipină, în ciuda faptului că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost
similare în cele două grupuri.
Studiul Valsartan Torrent Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar
eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu
diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 μg/min; 20-700 μg/min) şi cu funcţia renală
păstrată (valoarea medie a creatininei serice = 80 μmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi pentru una din
cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul
studiului a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi
cu diabet zaharat de tip 2. După 30 de săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă de momentul
iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi de 44%
pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160-
320 mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de
tip 2.
Infarct miocardic recent
Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat,
controlat, multinaţional, dublu-orb, în care au fost înrolaţi 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi
cu semne, simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de
disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin
ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35%, determinată prin ecocardiografie sau angiografie de
contrast ventriculară). Pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în intervalul dintre 12 ore până la
10 zile de la debutul simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-au administrat valsartan,
captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul de evaluare final principal
a fost perioada de timp până la deces de orice cauză.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic,
indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în grupurile cu valsartan (19,9%),
captopril (19,5%) şi cu asocierea valsartan cu captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu
a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a
existat nicio diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză,
14
pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau boală subiacentă. De asemenea, valsartanul a
fost eficace în prelungirea timpului până la decesul de cauză cardiovasculară şi reducerea incidenţei
mortalităţii cardiovasculare, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei
infarctului miocardic, stopului cardiac resuscitat şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu de
evaluare final secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în
condiţii de postinfarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii
creatininemiei la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu valsartan
plus captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a
diferitelor tipuri de disfuncţie renală s-a produs la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor postinfarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, mortalitatea sau
morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea
valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de
tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică în grupul de pacienţi căruia i s-a
administrat beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la
această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional, care a comparat efectul
valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament
convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m2. Tratamentul la momentul iniţial a inclus inhibitori
ai ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire în
cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic
Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii primare finale de evaluare: mortalitatea
indiferent de cauză (timpul până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timpul până la apariţia primului eveniment morbid) definită ca
deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără
spitalizare.
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în grupurile cu valsartan (19,7%) şi placebo
(19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a riscului privind
timpul până la prima spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele
care par să fie în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9%
pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) au fost observate la acei pacienţi cărora li s-a
administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de
pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup mortalitatea
indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%:
între –6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat
de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5%
pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost
similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%),
pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia generală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare
semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, inclusiv
dispnee, fatigabilitate, edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o
calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure
Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo.
Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al
studiului până la încheierea acestuia, la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei la care s-a administrat
placebo.
15
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţii cu hipertensiune arterială a determinat scăderea tensiunii
arteriale fără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în
decurs de 2 ore, iar reducerea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore după administrare. După administrarea de doze repetate, efectul
antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni şi efectele maxime se obţin
în decurs de 4 săptămâni şi sunt menţinute de-a lungul tratamentului de lungă durată. În cazul
asocierii cu hidroclorotiazida, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu rebound al hipertensiunii arteriale
sau cu alte evenimente clinice adverse.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul
reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) compară valsartanul (80-160 mg o dată pe zi) cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) în ceea
ce priveşte reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2
(vârsta medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină:
55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau mare şi cu funcţia renală păstrată (creatinina sanguină
<120 μmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (–24,2 μg/min; IÎ 95%:
între –40,4 şi –19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; IÎ 95%: între –5,6 şi 14,9) cu
amlodipină, în ciuda faptului că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare în cele două
grupuri.
Studiul Valsartan Torrent Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar
eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu
diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 μg/min; 20-700 μg/min) şi cu funcţia renală
păstrată (valoarea medie a creatininei serice = 80 μmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi pentru una din
cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul
studiului a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi
cu diabet zaharat de tip 2. După 30 de săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă de momentul
iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi de 44%
pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160-320
mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de
tip 2.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice, randomizate,
dublu-orb, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi la 165 pacienţi
copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost cele mai
frecvente afecţiuni medicale subiacente cu o potenţială contribuţie la hipertensiunea arterială a copiilor
înrolaţi în aceste studii
Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutate corporală <35 kg li s-au administrat 10, 40 sau 80 mg
de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutate corporală
< 35 kg li s-au administrat 20, 80 şi 160 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari).
La sfârşitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi tensiunea
arterială diastolică, în funcţie de doză. În general, cele trei niveluri de dozare a valsartanului (mic,
mediu şi mare) au scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, respectiv 12 mm Hg faţă
de valoarea iniţială. Pacienţii au fost randomizaţi din nou, fie continuând administrarea aceleiaşi doze
de valsartan, fie trecând la placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare dozele medii şi
mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost cu - 4 şi
-7 mm Hg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat tratament placebo. La pacienţii cărora li
16
s-a administrat o doză mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei
următoare a fost similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat tratament placebo. În general,
efectul antihipertensiv în funcţie de doză al valsartanului fost consecvent în cadrul tuturor subgrupelor
demografice.
În cadrul unui alt studiu clinic la 300 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra
comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutate corporală între
≥ 18 kg şi < 35 kg li s-au administrat 80 mg de valsartan sau 10 mg de enalapril; celor cu greutate
corporală între ≥ 35 kg şi < 80 kg li s-au administrat 160 mg de valsartan sau 20 mg de enalapril; celor
cu greutate corporală ≥ 80 kg li s-au administrat 320 mg de valsartan sau 40 mg de enalapril.
Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat
valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p-value non-inferioară <0,0001). Au fost
observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică cu reduceri cu 9,1 mmHg şi
8,5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, la 90, respectiv
75 pacienţi. Nu au fost înscrişi în aceste studii copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, a fost
confirmată eficacitatea valsartanului faţă de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns în
funcţie de doză. În al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari
ale tensiunii arteriale, dar tendinţa de răspuns în funcţie de doză nu a atins un nivel statistic
semnificativ şi diferenţa privind tratamentul faţă de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor
inconsecvenţe, valsartanul nu este recomandat la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu Valsartan Torrent la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţa cardiacă şi
insuficienţa cadiacă după infarctul miocardic recent (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime de
valsartan sunt atinse în 2 – 4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Administrarea
împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată prin ASC) cu aproximativ 40% şi
concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, deşi după aproximativ 8 ore de la
administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare pentru grupul cu
administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu administrare împreună cu alimente. Totuşi,
această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin
urmare, administrarea valsartanului poate să se facă însoţită sau nu de alimente.
Distribuţie:
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă
este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie în proporţie mare la nivel tisular
Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de albumina
plasmatică.
Metabolizare
Biotransformarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din
doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii mici ale unui
metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din
punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică de eliminare multiexponenţială (timpul de înjumătăţire plasmatică
iniţial t
½α <1 oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½ß de aproximativ 9 ore).
Valsartanul este eliminat în principal prin excreţie biliară în fecale (aproximativ 83% din doza
17
admnistrată) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doza administrată), în cea mai mare parte
sub formă nemodificată. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al valsartanului
este de aproximativ 2 l/oră iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul
total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă:
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice
maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele
observate la voluntarii sănătoşi. Valorile ASC şi C
max ale valsartanului cresc aproape proporţional cu
creşterea dozei în intervalul clinic de doze (între 40 şi 160 mg de 2 ori pe zi). Valoarea medie a
factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după
administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă vârsta nu
influenţează clearance-ul aparent.
Valsartan Torrent 80/160 mg comprimate filmate
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă:
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice
maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele
observate la voluntarii sănătoşi. Valorile ASC şi Cmax ale valsartanului cresc aproape proporţional cu
creşterea dozei în intervalul clinic de doze (între 40 şi 160 mg de 2 ori pe zi). Valoarea medie a
factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după
administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă vârsta nu
influenţează clearance-ul aparent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La unii subiecţi vârstnici s-a observat o uşoară creştere a expunerii sistemice la valsartan comparativ
cu subiecţii tineri; cu toate acestea, acest lucru nu s-a dovedit să aibă o semnificaţie clinică.
Insuficienţa renală
Aşa cum era de aşteptat pentru un medicament cu un clearance renal de numai 30% din clearance-ul
plasmatic total, nu s-a observat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea
sistemică la valsartan. De aceea, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei >10 ml/min). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de
siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei dializaţi, prin urmare
valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat
prin dializă.
Insuficienţa hepatică
Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal sub formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate
acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul
disfuncţiei hepatice. Valsartanul nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct.
4.2, 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu la 26 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu
hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de suspensie de valsartan (în medie:
0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră şi kg) valsartanului a fost
comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a
administrat aceeaşi formă a medicamentului.
18
Insuficienţa renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru femelă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi a lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi
o întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la
pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză
orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de greutate
corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite,
hemoglobină, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere uşoară a urmiei,
hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi
600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60
kg).
La maimuţele marmoset, la doze similare, modificările au fost similare, dar mai severe, în special la
nivel renal, unde modificările au condus la nefropatie însoţită de creşterea uremiei şi creatininemiei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţe marmoset. La dozele terapeutice de valsartan la
om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
Nu s-a dovedit potenţialul mutagen, clastogen sau carcinogen.
Copii şi adolescenţi
Administrarea zilnică pe cale orală la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 ostnatală)
de valsartan în doze mici cum este 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată
pentru copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a condus la deteriorarea
renală persistentă, ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus reprezintă un efect farmacologic
anticipat exagerat al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorului de
tip 1 al angiotensinei II; aceste efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de
viaţă. Această perioadă coincide cu 36 de săptămâni de gestaţie la om, care ocazional se poate prelungi
până la 44 săptămâni după concepţie. Şobolanilor din studiul cu valsartan administrat la animalele
tinere li s-au administrat doze până în ziua 70 şi efectele asupra maturizării renale (4-6 săptămâni
postnatale) nu pot fi excluse. Maturizarea funcţională renală este un proces în desfăşurare în primul an
de viaţă la om. Ca urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copii cu vârsta <1 an în timp ce date
preclinice nu indică o problemă legată de siguranţă la copiii cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Stearat de magneziu
Talc
19
Film
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Valsartan Torrent 80 mg comprimate filmate:
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Valsartan Torrent 160 mg comprimate filmate:
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere din PVC/PE/PVdC-Al: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Valsartan Torrent 40 mg sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă pînă la aproape
albă, prevăzute cu linie mediană pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
sau din PVC/PE/PVdC-Al a 14 sau 28 comprimate filmate.
Valsartan Torrent 80 mg sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roşu-caramiziu,
prevăzute cu linie mediană pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Valsartan Torrent 80 mg comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
sau din PVC/PE/PVdC-Al a 28, 56 sau 98 comprimate filmate.
Valsartan Torrent 160 mg sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, prevăzute cu
linie mediană pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
20
Valsartan Torrent 160 mg comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
sau din PVC/PE/PVdC-Al a 28, 56 sau 98 comprimate filmate.
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, prevazute cu linie
mediană pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
sau din PVC/PE/PVdC-Al a 28, 56 sau 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3670/2011/01-02-03-04
3671/2011/01-02-03-04-05-06
3672/2011/01-02-03-04-05-06
3673/2011/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Valsartan Torrent 80 mg comprimate filmate
Valsartan Torrent 160 mg comprimate filmate
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.
Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.
Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.
Un comprimat filmat conţine valsartan 320 mg.
Excipienţi:
75,49 mg lactoză monohidrat / Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
150,98 mg lactoză monohidrat / Valsartan Torrent 80 mg comprimate filmate
301,96 mg lactoză monohidrat / Valsartan Torrent 160 mg comprimate filmate
603,90 mg lactoză monohidrat / Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Valsartan Torrent 40 mg sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă pâna la aproape
albă, prevăzute cu linie mediană pe ambele fețe
Valsartan Torrent 80 mg sunt comprimate filmate de culoare roşie cărămizie, biconvexe, de formă
ovală, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Valsartan Torrent 160 mg sunt comprimate filmate de culoare galbenă, biconvexe, de formă alungită,
cu o linie mediană pe ambele feţe.
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate de culoare galbenă, biconvexe, de formă alungită, cu o
linie mediană pe una din feţe şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă
simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic
recent (12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul simptomatic al insuficienţei cardiace la pacienţii adulţi când nu pot fi utilizaţi inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), sau ca tratament adjuvant pentru inhibitorii ECA când nu
pot fi utilizate beta-blocante (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Valsartan Torrent 80/160 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică
sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent (12 ore-10
zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul simptomatic al insuficienţei cardiace la pacienţii adulţi când nu pot fi utilizaţi inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), sau ca tratament adjuvant pentru inhibitorii ECA când nu
pot fi utilizate beta-blocante (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore
după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe
zi, tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de
două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. La administrarea dozei iniţiale se utilizează
comprimatele divizabile de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă
la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului şi doza ţintă
maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în
vedere o reducere a dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct
3
miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este
recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială de Valsartan Torrent recomandată este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea dozei la 80
mg şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni, până la
administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor
diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice
este de 320 mg, administrată fracţionat.
Va1sartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, administrarea în asociere a valsartanului cu un inhibitor al ECA şi un beta-blocant nu este
recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei
renale.
Valsartan Torrent 80/160 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Doza iniţială de Valsartan Torrent recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv
este present în mod substanţial după 2 săptămâni şi efectele maxime sunt obţinute după 4 săptămâni.
La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg,
până la maximum 320 mg.
De asemenea, Valsartan Torrent poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la aceşti
pacienţi.
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore
după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe
zi, tratamentul cu valsartan trebuie crescut treptat până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi, în
cursul următoarelor câteva săptămâni. La administrarea dozei iniţiale se utilizează
comprimatele divizabile de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă
la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului şi doza ţintă
maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în
vedere o reducere a dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct
miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este
recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă
cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială de Valsartan Torrent recomandată este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea dozei la 80
mg şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută treptat la intervale de cel puţin două săptămâni, până la
administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor
diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice
este de 320 mg, administrată fracţionat.
Va1sartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, administrarea în asociere a valsartanului cu un inhibitor al ECA şi un beta-blocant nu este
recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei
renale.
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Doza iniţială de Valsartan Torrent recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv
este present în mod substanţial după 2 săptămâni şi efectele maxime sunt obţinute după 4 săptămâni.
4
La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg,
până la maximum 320 mg.
De asemenea, Valsartan Torrent poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la aceşti pacienţi.
Informaţii suplimentare privind grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţa renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Valsartan Torrent este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la
pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiunea arterială la copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg, o dată pe zi, la copii cu masă corporală sub 35 kg şi de 80 mg, o dată pe
zi, pentru copii cu masă corporală de 35 kg şi peste. Doza trebuie ajustată pe baza răspunsului
tensiunii arteriale. Pentru dozele maxime studiate în cadrul studiilor clinice, consultaţi tabelul de mai
jos. Dozele mai mari decât cele enumerate nu au fost studiate şi nu sunt, prin urmare, recomandate.
Masă corporală Doza maximă studiată în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă
hepatică
Similar adulţilor, Valsartan Torrent este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă
hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică
este limitată la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de
valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insuficienţa cardiacă şi infarctul miocardic recent la copii şi adolescenţi
Valsartan Torrent nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului
miocardic recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa
şi eficacitatea.
5
Mod de administrare
Valsartan Torrent poate fi luat independent de mese şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemie
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimentele de potasiu, diureticele care reţin potasiu,
substituente minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte
potasemia (heparină, etc.). Potasemia trebuie monitorizată dacă se consideră necesar.
Insuficienţă renală
În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei
10 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie
utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţii cu depleţie sodică şi/sau volemică
La pacienţii cu depleţie severă sodică şi/sau volemică, precum aceia trataţi cu doze crescute de
diuretice, în cazuri rare poate apare hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului
cu valsartan. Depleţia sodică şi/sau volemică trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu
valsartan, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza arterei renale
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau
stenoză pe rinichi unic.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială secundară
renovasculară datorată stenozei unilaterale de arteră renală nu a indus nicio modificare semnificativă
în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatinina serică sau azotul ureic din sânge (BUN). Cu toate
acestea, deoarece alte medicamente care interferă cu sistemul renină-angiotensină pot creşte valorile
ureei sanguine şi creatinina plasmatică la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă
monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului cu valsartan.
Transplantul renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la
pacienţii care au efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronismul primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată o atitudine deosebit de precaută la
pacienţii care suferă de stenoză aortică sau mitrală ori de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
(CMHO).
Sarcina
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul
6
sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv
alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când
este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie oprit imediat tratamentul cu ARAII şi, dacă este
cazul, să fie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Infarctul miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, în schimb
riscul apariţiei evenimentelor adverse a crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un
inhibitor ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic conduce frecvent la o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla asociere a unui inhibitor ECA, unui beta-blocant şi
valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere pare să crească riscul
de reacţii adverse şi, prin urmare nu este recomandată.
Iniţierea tratamentului la pacienii cu insuficienţă cardiacă trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă conduce frecvent la o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (de
exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu
poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Valsartan Torrent 80/160 mg comprimate filmate
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, în schimb
riscul apariţiei evenimentelor adverse a crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un
inhibitor al ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic conduce frecvent la o anumită reducere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla asociere a unui inhibitor ECA, unui beta-blocant şi
valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere pare să crească riscul
de reacţii adverse şi, prin urmare nu este recomandată.
Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă conduce frecvent la o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice
7
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (de
exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie ai angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu
poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului ă fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Alte probleme date de stimularea sistemului renină-angiotensină
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (de
exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie ai angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţa renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu
poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie
monitorizate cu atenţie în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru se aplică, în special când
valsartanul este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot afecta funcţia renală.
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind
administrarea valsartanului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este
limitată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiul
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicităţii acestuia în
timpul administrării concomitente de inhibitori ECA. Datorită lipsei de experienţă privind utilizarea
concomitentă a valsartanului şi litiului, această asociere nu este recomandată. Dacă utilizarea acestei
asocieri este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor litiului seric.
Diureticele care reţin potasiu, suplimentele de potasiu, substituentele minerale pentru regim
hiposodat şi alte substanţe care pot creşte potasiemia
Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care afectează potasemia cu valsartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Utilizarea concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselectivi
Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, folosirea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu
AINS pot duce la creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi la creşterea potasemiei. De aceea,
la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţei renale precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Alte reacţii
În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu
8
semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină,
furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, unde anomaliile renale primare sunt frecvente,
se recomandă prudenţă la utilizarea concomitentă de valsartan cu alte substanţe care inhibă sistemul
renină-angiotensină-aldosteron care pot creşte valoarea potasiului seric. Funcţia renală şi concentraţia
de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul teratogen în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere a
gradului de risc. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul
indus de utilizarea ARAII, pot exista riscuri similare în cazul acestei clase de medicamente. Cu
excepţia cazurilor în care este continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv
alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când
este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit tratamentul cu ARAII şi, dacă este
cazul, să fie instituit un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkalemie);
vezi şi pct. 5.3, „Date preclinice de siguranţă”.
În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au luat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea valsartaului, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine
stabilit în ceea ce priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui
sugar născut prematur.
Fertilitatea
Valsartanul nu are efecte adverse asupra performanţei funcţiei de reproducere la masculii sau femelele
de şobolan, la doze administrate oral de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori doza
maximă recomandată la om calculată pe bază de mg/m
2 (calculele presupun o doză administrată oral
de 320 mg/ zi şi o masă corporală a pacientului de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea, ocazional,
vertij sau epuizare.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul farmacologic al
9
valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie asociată cu doza sau durata tratamentului şi, de
asemenea, nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.
RA raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor
de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1.000 şi <1/100); rare (≥1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare (<1/10.000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de
laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt
menţionate „cu frecvenţă necunoscută”.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinemiei, scăderea
hematocritului, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice,
inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea
creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Oboseală
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice, randomizate,
dublu-orb, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia
tulburărilor gastro-intestinale izolate (precum durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelii, nu au
fost identificate diferenţe relevente în funcţie de tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între
profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 şi cel raportat
10
anterior pentru pacienţii adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi de dezvoltare a pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 16 ani nu a arătat niciun impact advers, general, clinic relevant după tratamentul cu valsartan de
până la un an.
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a
fost urmat de o extensie deschisă, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri izolate
de valori serice crescute ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la o categorie cu
comorbiditate semnificativă. Nu a fost stabilită nicio relaţie cauzală cu valsartanul.
În cadrul unui al doilea studiu în care au fost randomizaţi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6
ani, nu au avut loc creşteri semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese în
urma tratamentului cu valsartan.
Hiperkaliemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani,
cu afecţiune renală cronică primară.
Profilul de siguranţă constatat în cadrul studiilor clinice controlate la pacienţii adulţi post-infarct
miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă general observat la
pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia de bază a pacienţilor. RA care au
apărut la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos.
Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli în ortostatism
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală şi disfuncţie renală
11
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei azotului ureic din sânge
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, oboseală
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate genera o hipotensiune arterială severă, care poate conduce la alterarea
stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingestie şi de tipul şi severitatea
simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie efectuată
corecţia volemică necesară.
Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: CO9CA03.
Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorilor
angiotensinei II (Ang II). Valsartanul acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT1, care este
răspunzător de efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de Ang II,
după blocarea receptorilor AT1 de către valsartan, pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce pare
să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate de tip agonist
parţial asupra receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20.000 de ori) pentru
receptorii AT1 decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi
nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea
cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II
şi degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei
sau substanţei P, este puţin probabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În cadrul
studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a
fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor
ECA (2,6% faţă de 7,9%). În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse
neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan
şi 19,0% dintre cei trataţi un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii
trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Infarct miocardic recent
Studiul „VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion” (VALIANT) a fost un studiu randomizat,
controlat, multinaţional, dublu-orb, în care au fost înrolaţi 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi
cu semne, simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de
disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin
ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35%, determinată prin ecocardiografie sau angiografie de
contrast ventriculară). Pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în intervalul dintre 12 ore până la
10 zile de la debutul simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-au administrat valsartan,
captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul de evaluare final principal
a fost perioada de timp până la deces de orice cauză.
12
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic,
indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în grupurile cu valsartan (19,9%),
captopril (19,5%) şi cu asocierea valsartan cu captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu
a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a
existat nicio diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză,
pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau boală subiacentă. De asemenea, valsartanul a
fost eficace în prelungirea timpului până la decesul de cauză cardiovasculară şi reducerea incidenţei
mortalităţii cardiovasculare, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei
infarctului miocardic, stopului cardiac resuscitat şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu de
evaluare final secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în
condiţii de postinfarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii
creatininemiei la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu valsartan
plus captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a
diferitelor tipuri de disfuncţie renală s-a produs la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor postinfarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, mortalitatea sau
morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea
valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de
tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică în grupul de pacienţi căruia i s-a
administrat beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la
această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional, care a comparat efectul
valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament
convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m
2. Tratamentul la momentul iniţial a inclus inhibitori
ai ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire în
cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic
Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii primare finale de evaluare: mortalitatea
indiferent de cauză (timpul până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timpul până la apariţia primului eveniment morbid) definită ca
deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără
spitalizare.
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în grupurile cu valsartan (19,7%) şi placebo
(19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a riscului privind
timpul până la prima spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele
care par să fie în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9%
pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) au fost observate la acei pacienţi cărora li s-a
administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de
pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup mortalitatea
indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%:
între –6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat
de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5%
pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost
similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%),
pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia generală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare
semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, inclusiv
dispnee, fatigabilitate, edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o
13
calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure
Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo.
Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al
studiului până la încheierea acestuia, la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei la care s-a administrat
placebo.
Valsartan Torrent 80/160 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Administrarea Valsartan Torrent la pacienţii cu hipertensiune arterială detrmină scăderea tensiunii
arterialefără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în
decurs de 2 ore iar reducerea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. În cazul administrării de doze
repetate, efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni şi efectele
maxime se obţin în decurs de 4 săptămâni şi sunt menţinute de-a lungul tratamentului de lungă durată.
În cazul asocierii cu hidroclorotiazida, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii
arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune de rebound sau cu
alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul
reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) a comparat valsartanul (80-160 mg o dată pe zi) cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) în
ceea ce priveşte reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat de
tip 2 (vârsta medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min;
amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau mare şi cu funcţia renală păstrată
(creatinina sanguină <120 μmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42%
(– 24,2 μg/min; IÎ 95%: între –40,4 şi –19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; IÎ 95%:
între –5,6 şi 14,9) cu amlodipină, în ciuda faptului că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost
similare în cele două grupuri.
Studiul Valsartan Torrent Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar
eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu
diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 μg/min; 20-700 μg/min) şi cu funcţia renală
păstrată (valoarea medie a creatininei serice = 80 μmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi pentru una din
cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul
studiului a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi
cu diabet zaharat de tip 2. După 30 de săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă de momentul
iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi de 44%
pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160-
320 mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de
tip 2.
Infarct miocardic recent
Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat,
controlat, multinaţional, dublu-orb, în care au fost înrolaţi 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi
cu semne, simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de
disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin
ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35%, determinată prin ecocardiografie sau angiografie de
contrast ventriculară). Pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în intervalul dintre 12 ore până la
10 zile de la debutul simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-au administrat valsartan,
captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul de evaluare final principal
a fost perioada de timp până la deces de orice cauză.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic,
indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în grupurile cu valsartan (19,9%),
captopril (19,5%) şi cu asocierea valsartan cu captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu
a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a
existat nicio diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză,
14
pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau boală subiacentă. De asemenea, valsartanul a
fost eficace în prelungirea timpului până la decesul de cauză cardiovasculară şi reducerea incidenţei
mortalităţii cardiovasculare, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei
infarctului miocardic, stopului cardiac resuscitat şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu de
evaluare final secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în
condiţii de postinfarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii
creatininemiei la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu valsartan
plus captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a
diferitelor tipuri de disfuncţie renală s-a produs la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor postinfarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, mortalitatea sau
morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea
valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de
tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică în grupul de pacienţi căruia i s-a
administrat beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la
această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional, care a comparat efectul
valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament
convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m2. Tratamentul la momentul iniţial a inclus inhibitori
ai ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire în
cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic
Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii primare finale de evaluare: mortalitatea
indiferent de cauză (timpul până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timpul până la apariţia primului eveniment morbid) definită ca
deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără
spitalizare.
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în grupurile cu valsartan (19,7%) şi placebo
(19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a riscului privind
timpul până la prima spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele
care par să fie în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9%
pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) au fost observate la acei pacienţi cărora li s-a
administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de
pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup mortalitatea
indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%:
între –6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat
de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5%
pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost
similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%),
pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia generală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare
semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, inclusiv
dispnee, fatigabilitate, edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o
calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure
Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo.
Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al
studiului până la încheierea acestuia, la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei la care s-a administrat
placebo.
15
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţii cu hipertensiune arterială a determinat scăderea tensiunii
arteriale fără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în
decurs de 2 ore, iar reducerea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore după administrare. După administrarea de doze repetate, efectul
antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni şi efectele maxime se obţin
în decurs de 4 săptămâni şi sunt menţinute de-a lungul tratamentului de lungă durată. În cazul
asocierii cu hidroclorotiazida, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu rebound al hipertensiunii arteriale
sau cu alte evenimente clinice adverse.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul
reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) compară valsartanul (80-160 mg o dată pe zi) cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) în ceea
ce priveşte reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2
(vârsta medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină:
55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau mare şi cu funcţia renală păstrată (creatinina sanguină
<120 μmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (–24,2 μg/min; IÎ 95%:
între –40,4 şi –19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; IÎ 95%: între –5,6 şi 14,9) cu
amlodipină, în ciuda faptului că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare în cele două
grupuri.
Studiul Valsartan Torrent Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar
eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu
diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 μg/min; 20-700 μg/min) şi cu funcţia renală
păstrată (valoarea medie a creatininei serice = 80 μmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi pentru una din
cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul
studiului a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi
cu diabet zaharat de tip 2. După 30 de săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă de momentul
iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi de 44%
pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160-320
mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de
tip 2.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice, randomizate,
dublu-orb, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi la 165 pacienţi
copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost cele mai
frecvente afecţiuni medicale subiacente cu o potenţială contribuţie la hipertensiunea arterială a copiilor
înrolaţi în aceste studii
Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutate corporală <35 kg li s-au administrat 10, 40 sau 80 mg
de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutate corporală
< 35 kg li s-au administrat 20, 80 şi 160 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari).
La sfârşitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi tensiunea
arterială diastolică, în funcţie de doză. În general, cele trei niveluri de dozare a valsartanului (mic,
mediu şi mare) au scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, respectiv 12 mm Hg faţă
de valoarea iniţială. Pacienţii au fost randomizaţi din nou, fie continuând administrarea aceleiaşi doze
de valsartan, fie trecând la placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare dozele medii şi
mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost cu - 4 şi
-7 mm Hg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat tratament placebo. La pacienţii cărora li
16
s-a administrat o doză mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei
următoare a fost similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat tratament placebo. În general,
efectul antihipertensiv în funcţie de doză al valsartanului fost consecvent în cadrul tuturor subgrupelor
demografice.
În cadrul unui alt studiu clinic la 300 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra
comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutate corporală între
≥ 18 kg şi < 35 kg li s-au administrat 80 mg de valsartan sau 10 mg de enalapril; celor cu greutate
corporală între ≥ 35 kg şi < 80 kg li s-au administrat 160 mg de valsartan sau 20 mg de enalapril; celor
cu greutate corporală ≥ 80 kg li s-au administrat 320 mg de valsartan sau 40 mg de enalapril.
Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat
valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p-value non-inferioară <0,0001). Au fost
observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică cu reduceri cu 9,1 mmHg şi
8,5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, la 90, respectiv
75 pacienţi. Nu au fost înscrişi în aceste studii copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, a fost
confirmată eficacitatea valsartanului faţă de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns în
funcţie de doză. În al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari
ale tensiunii arteriale, dar tendinţa de răspuns în funcţie de doză nu a atins un nivel statistic
semnificativ şi diferenţa privind tratamentul faţă de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor
inconsecvenţe, valsartanul nu este recomandat la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu Valsartan Torrent la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţa cardiacă şi
insuficienţa cadiacă după infarctul miocardic recent (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime de
valsartan sunt atinse în 2 – 4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Administrarea
împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată prin ASC) cu aproximativ 40% şi
concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, deşi după aproximativ 8 ore de la
administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare pentru grupul cu
administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu administrare împreună cu alimente. Totuşi,
această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin
urmare, administrarea valsartanului poate să se facă însoţită sau nu de alimente.
Distribuţie:
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă
este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie în proporţie mare la nivel tisular
Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de albumina
plasmatică.
Metabolizare
Biotransformarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din
doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii mici ale unui
metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din
punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică de eliminare multiexponenţială (timpul de înjumătăţire plasmatică
iniţial t
½α <1 oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½ß de aproximativ 9 ore).
Valsartanul este eliminat în principal prin excreţie biliară în fecale (aproximativ 83% din doza
17
admnistrată) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doza administrată), în cea mai mare parte
sub formă nemodificată. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al valsartanului
este de aproximativ 2 l/oră iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul
total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă:
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice
maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele
observate la voluntarii sănătoşi. Valorile ASC şi C
max ale valsartanului cresc aproape proporţional cu
creşterea dozei în intervalul clinic de doze (între 40 şi 160 mg de 2 ori pe zi). Valoarea medie a
factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după
administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă vârsta nu
influenţează clearance-ul aparent.
Valsartan Torrent 80/160 mg comprimate filmate
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă:
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice
maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele
observate la voluntarii sănătoşi. Valorile ASC şi Cmax ale valsartanului cresc aproape proporţional cu
creşterea dozei în intervalul clinic de doze (între 40 şi 160 mg de 2 ori pe zi). Valoarea medie a
factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după
administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă vârsta nu
influenţează clearance-ul aparent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La unii subiecţi vârstnici s-a observat o uşoară creştere a expunerii sistemice la valsartan comparativ
cu subiecţii tineri; cu toate acestea, acest lucru nu s-a dovedit să aibă o semnificaţie clinică.
Insuficienţa renală
Aşa cum era de aşteptat pentru un medicament cu un clearance renal de numai 30% din clearance-ul
plasmatic total, nu s-a observat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea
sistemică la valsartan. De aceea, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei >10 ml/min). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de
siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei dializaţi, prin urmare
valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat
prin dializă.
Insuficienţa hepatică
Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal sub formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate
acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul
disfuncţiei hepatice. Valsartanul nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct.
4.2, 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu la 26 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu
hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de suspensie de valsartan (în medie:
0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră şi kg) valsartanului a fost
comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a
administrat aceeaşi formă a medicamentului.
18
Insuficienţa renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru femelă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi a lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi
o întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la
pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză
orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de greutate
corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite,
hemoglobină, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere uşoară a urmiei,
hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi
600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60
kg).
La maimuţele marmoset, la doze similare, modificările au fost similare, dar mai severe, în special la
nivel renal, unde modificările au condus la nefropatie însoţită de creşterea uremiei şi creatininemiei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţe marmoset. La dozele terapeutice de valsartan la
om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
Nu s-a dovedit potenţialul mutagen, clastogen sau carcinogen.
Copii şi adolescenţi
Administrarea zilnică pe cale orală la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 ostnatală)
de valsartan în doze mici cum este 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată
pentru copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a condus la deteriorarea
renală persistentă, ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus reprezintă un efect farmacologic
anticipat exagerat al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorului de
tip 1 al angiotensinei II; aceste efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de
viaţă. Această perioadă coincide cu 36 de săptămâni de gestaţie la om, care ocazional se poate prelungi
până la 44 săptămâni după concepţie. Şobolanilor din studiul cu valsartan administrat la animalele
tinere li s-au administrat doze până în ziua 70 şi efectele asupra maturizării renale (4-6 săptămâni
postnatale) nu pot fi excluse. Maturizarea funcţională renală este un proces în desfăşurare în primul an
de viaţă la om. Ca urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copii cu vârsta <1 an în timp ce date
preclinice nu indică o problemă legată de siguranţă la copiii cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Stearat de magneziu
Talc
19
Film
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Valsartan Torrent 80 mg comprimate filmate:
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Valsartan Torrent 160 mg comprimate filmate:
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere din PVC/PE/PVdC-Al: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Valsartan Torrent 40 mg sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă pînă la aproape
albă, prevăzute cu linie mediană pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Valsartan Torrent 40 mg comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
sau din PVC/PE/PVdC-Al a 14 sau 28 comprimate filmate.
Valsartan Torrent 80 mg sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roşu-caramiziu,
prevăzute cu linie mediană pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Valsartan Torrent 80 mg comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
sau din PVC/PE/PVdC-Al a 28, 56 sau 98 comprimate filmate.
Valsartan Torrent 160 mg sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, prevăzute cu
linie mediană pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
20
Valsartan Torrent 160 mg comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
sau din PVC/PE/PVdC-Al a 28, 56 sau 98 comprimate filmate.
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, prevazute cu linie
mediană pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Valsartan Torrent 320 mg comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
sau din PVC/PE/PVdC-Al a 28, 56 sau 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3670/2011/01-02-03-04
3671/2011/01-02-03-04-05-06
3672/2011/01-02-03-04-05-06
3673/2011/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
