NEBIVOLOL TERAPIA 5mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NEBIVOLOL TERAPIA 5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine nebivolol 5,00 mg (sub formă de clorhidrat de nebivolol 5,45 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 143,475 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu două linii de rupere în
cruce pe una din feţe (cu rol de divizare în 4 sferturi egale).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoare şi moderate, în plus faţă de terapiile standard, la
pacienţii cu vârsta de 70 ani sau peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiune arterială
Adulţi
Doza recomandată este de un comprimat (5 mg) zilnic, preferabil la aceeaşi oră.
Comprimatele pot fi administrate în timpul mesei.
Efectul de reducere a presiunii arteriale se instalează după 1-2 săptămâni de tratament. Uneori, efectul optim
se atinge numai după 4 săptămâni.
2
Asocierea cu alte antihipertensive
Beta-blocantele pot fi folosite în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente antihipertensive. Până în
prezent, s-a observat un efect suplimentar antihipertensiv numai la administrarea concomitentă a Nebivolol
Terapia 5 mg cu hidroclorotiazidă 12,5-25 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 2,5 mg, zilnic.
Dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele privind pacienţii cu insuficienţă hepatică ori disfuncţii hepatice sunt limitate.
De aceea, tratamentul acestor pacienţi cu Nebivolol Terapia este contraindicat.
Vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 65 ani, doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 2,5 mg, zilnic.
Dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg. Totuşi, luând în considerare experienţa limitată
privind utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 75 ani, se recomandă precauţie la administrarea tratamentului şi
monitorizarea atentă a pacienţilor.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost realizate studii clinice la copii şi adolescenţi. De aceea, nu este recomandată utilizarea la copii şi
adolescenţi.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie început cu o ajustare progresivă a dozei, până când
este atinsă doza de întreţinere optimă individuală.
Pacienţii trebuie să fie diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără insuficienţă acută în
ultimele şase săptămâni. Se recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în tratarea insuficienţei cardiace
cronice.
Pentru pacienţii trataţi cu medicamente pentru afecţiuni cardiovasculare, incluzând diuretice şi/sau digoxină
şi/sau inhibitori ai ACE şi/sau antagonişti de angiotensină II, dozarea acestor medicamente trebuie stabilizată
în timpul ultimelor două săptămâni anterioare iniţierii tratamentului cu Nebivolol Terapia.
Creşterea iniţială treptată a dozei trebuie realizată conform etapelor următoare, la intervale de 1-2 săptămâni,
în funcţie de tolerabilitatea pacientului:
1,25 mg nebivolol, doză ce va fi crescută la 2,5 mg nebivolol o dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi apoi la
10 mg o dată pe zi.
Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol, administrată o dată pe zi.
Iniţierea terapiei şi fiecare creştere a dozei trebuie realizate sub supravegherea unui medic cu experienţă, cel
puţin pe parcursul următoarelor 2 ore, pentru a se asigura că starea clinică a pacientului rămâne stabilă (în
special în ceea ce priveşte tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, tulburările de conducere, semnele agravării
insuficienţei cardiace).
Apariţia evenimentelor adverse poate împiedica administrarea dozei maxime recomandate la toţi pacienţii
trataţi. Dacă este necesar, doza la care s-a ajuns poate fi, de asemenea, redusă gradat, şi readministrată în
mod adecvat.
3
În timpul perioadei de creştere gradată a dozei, în caz de agravare a insuficienţei cardiace sau de intoleranţă
la medicament, se recomandă, la început, reducerea dozei de nebivolol sau întreruperea imediată a
tratamentului cu acest medicament, dacă este necesar (în caz de hipotensiune arterială severă, agravare a
insuficienţei cardiace cu edem pulmonar acut, şoc cardiogen, bradicardie simptomatică sau bloc AV).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este, în general, un tratament de lungă durată.
Nu este recomandată întreruperea bruscă a tratamentului cu nebivolol, deoarece acest lucru poate genera
agravarea temporară a insuficienţei cardiace. Dacă întreruperea tratamentului este necesară, doza trebuie
redusă gradat, prin reducerea la jumătate a dozei, săptămânal.
Comprimatele pot fi administrate în timpul mesei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, deoarece
creşterea treptată a dozei până la doza maximă tolerată se ajustează individual. Nu există experienţă privind
utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă (creatinina serică >250 μmol/l).
Prin urmare, nu este recomandată administrarea nebivololului la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate. De aceea, tratamentul acestor
pacienţi cu Nebivolol Terapia este contraindicat.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece creşterea treptată a dozei până la doza maximă tolerată se
ajustează individual.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost realizate studii clinice la copii şi adolescenţi. De aceea, nu este recomandată administrarea la
copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică sau disfuncţie hepatică.
Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de insuficienţă cardiacă decompensată care necesită
terapie inotrop pozitivă i.v.
În afară de cazurile de mai sus, administrarea comprimatelor Nebivolol Terapia, similar altor beta-blocante
este contraindicată în:
boala nodului sinusal, incluzând blocul sino-atrial,
bloc atrio-ventricular de gradul II şi III (fără stimulator cardiac),
antecedente de bronhospasm şi astm bronşic,
feocromocitom netratat,
acidoză metabolică,
bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60/minut înaintea iniţierii tratamentului),
hipotensiune arterială (presiunea arterială sistolică sub 90 mmHg),
tulburări grave ale circulaţiei periferice.
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Vezi, de asemenea, pct. 4.8.
Următoarele atenţionări şi precauţii speciale sunt valabile pentru antagoniştii beta-adrenergici, în general.
Anestezie
Continuarea antagonizării beta-adrenergice reduce riscul de aritmii în timpul inducţiei şi intubaţiei. Dacă
inhibarea beta-adrenergică este întreruptă în scopul pregătirii pentru intervenţia chirurgicală, antagonistul
beta-adrenergic trebuie întrerupt cu cel puţin 24 ore înainte.
Se recomandă precauţii privind anumite anestezice care provoacă deprimare miocardică. Pacientul poate fi
protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrare intravenoasă de atropină.
Afecţiuni cardiovasculare
În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie administraţi pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
congestivă (ICC) netratată, decât după stabilizarea stării clinice a acestora.
La pacienţii cu boli cardiace ischemice, tratamentul cu antagonişti beta-adrenergici trebuie întrerupt gradat,
adică pe parcursul a 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, trebuie iniţiată concomitent terapia de înlocuire,
pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardie: dacă frecvenţa pulsului scade sub 50-55 bpm în repaus
şi/sau pacientul are simptome sugestive pentru bradicardie, dozajul trebuie redus.
Antagoniştii beta-adrenergici trebuie administraţi cu precauţie:
- La pacienţii cu tulburări ale circulaţiei periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicaţie
intermitentă), deoarece poate să apară agravarea acestor tulburări.
- La pacienţii cu bloc atrio-ventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor
asupra timpului de conducere;
- La pacienţii cu angină Prinzmetal, datorită predominanţei vasoconstricţiei coronariene mediate prin
receptorii alfa: antagoniştii beta-adrenergici pot creşte numărul şi durata atacurilor de angină.
În general, nu este recomandată asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu de tipul
verapamilului şi diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive
ce acţionează la nivel central. Pentru detalii, vă rugăm consultaţi pct 4.5.
Afecţiuni metabolice/endocrine
La pacienţii cu diabet zaharat, nebivololul nu afectează glicemia. Totuşi, trebuie luate precauţii în
tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat, deoarece nebivololul poate masca anumite simptome ale
hipoglicemiei (tahicardie, palpitaţii).
Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele de tahicardie la pacienţii cu hipertiroidism.
Întreruperea bruscă a tratamentului poate amplifica simptomele.
5
Afecţiuni respiratorii
La pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagoniştii beta-adrenergici trebuie administraţi cu
precauţie, deoarece pot agrava constricţia căilor respiratorii.
Alte precauţii
Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai după o evaluare
atentă.
Antagoniştii beta-adrenergici pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice cu nebivolol necesită monitorizare regulată. Pentru doze
şi modul de administrare, vă rugăm să consultaţi pct. 4.2. Tratamentul nu trebuie întrerupt brusc, cu excepţia
cazului când există o indicaţie clară. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm consultaţi pct. 4.2.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiunile următoare se aplică în general antagoniştilor beta-adrenergici.
Asocieri nerecomandate:
Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă,
lidocaină, mexiletină, propafenonă): pot potenţa efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi
pot creşte efectul inotrop negativ (vezi pct. 4.4).
Blocantele canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţă negativă asupra contractilităţii şi
conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă a verapamilului la pacienţii trataţi cu beta-blocante
poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive ce acţionează la nivel central (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa, rilmenidină):
administrarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive ce acţionează la nivel central poate agrava
insuficienţa cardiacă prin reducerea tonusului simpatic central (scăderea frecvenţei cardiace, a debitului
cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă, în special dacă se produce înaintea întreruperii
tratamentului cu beta-blocante, poate determina creşterea riscului de “hipertensiune arterială de rebound”.
Asocieri care trebuie folosite cu precauţie:
Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaronă): pot potenţa efectul asupra conducerii atrio-
ventriculare.
Anestezice volatile halogenate: administrarea concomitentă a antagoniştilor beta-adrenergici şi a
anestezicelor poate atenua tahicardia reflexă şi creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca
regulă generală, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist
trebuie informat atunci când pacientul este tratat cu Nebivolol Terapia.
Insulină şi medicamente antidiabetice orale: deşi nebivololul nu influenţează glicemia, utilizarea
concomitentă poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (palpitaţii, tahicardie).
6
Baclofen (antispastic), amifostină (adjuvant antineoplazic): administrarea concomitentă cu antihipertensive
poate contribui şi mai mult la scăderea tensiunii arteriale. Prin urmare, doza medicamentului antihipertensiv
trebuie ajustată în mod corespunzător.
Asocieri ce trebuie luate în considerare:
Glicozide digitalice: administrarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio-ventriculară.
Studiile clinice cu nebivolol nu au indicat nicio dovadă clinică de interacţiune. Nebivolol nu influenţează
cinetica digoxinei.
Blocantele canalelor de calciu de tipul dihidropiridinei (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină,
nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate duce la creşterea riscului de
hipotensiune arterială şi nu se poate exclude sporirea riscului deteriorării ulterioare a funcţiei pompei
ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice şi fenotiazine): utilizarea concomitentă poate contribui la
creşterea efectului hipotensiv al beta-blocantelor (efect suplimentar).
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS): nu influenţează efectul de reducere a tensiunii arteriale
indus de nebivolol.
Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contribui la contracararea efectului
antagoniştilor beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina activitate alfa-adrenergică
neantagonizată a medicamentelor simpatomimetice cu efecte atât alfa- adrenergice, cât şi beta-adrenergice
(risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular).
Interacţiuni farmacocinetice
Deoarece metabolizarea nebivololului implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă cu
medicamente care inhibă această enzimă, în special cu paroxetină, fluoxetină, tioridazină, chinidină poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice de nebivolol, asociată cu risc crescut de bradicardie excesivă
şi evenimente adverse.
Administrarea concomitentă cu cimetidină a crescut concentraţiile plasmatice de nebivolol, fără modificarea
efectului clinic. Administrarea concomitentă cu ranitidină nu a influenţat farmacocinetica nebivololului. Cele
două tratamente pot fi prescrise împreună, cu condiţia ca Nebivolol Terapia să fie administrat în timpul
mesei, iar medicamentul antiacid să fie administrat între mese.
Asocierea nebivololului cu nicardipina a provocat o uşoară creştere a concentraţiilor plasmatice ale ambelor
medicamente, fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă cu alcool etilic, furosemidă sau
hidroclorotiazidă nu a influenţat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu influenţează farmacocinetica
şi farmacodinamica warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nebivololul are efecte farmacologice care pot fi nocive asupra sarcinii şi/sau asupra fătului/nou-născutului.
În general, blocantele receptorilor beta-adrenergici reduc circulaţia placentară, fapt asociat cu retard de
creştere, deces intrauterin, avort sau travaliu prematur. Pot să apară reacţii adverse (de exemplu,
hipoglicemie sau bradicardie) la făt sau nou-născut. Dacă este necesar tratamentul cu blocante ale
receptorilor beta-adrenergici, este preferabilă administrarea blocantelor receptorilor adrenergici beta 1-
selective.
Nebivololul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă
se consideră că este necesar tratamentul cu nebivolol, trebuie monitorizate fluxul sanguin utero-placentar şi
dezvoltarea fătului. În cazul în care se observă efecte nocive asupra sarcinii sau fătului, trebuie avut în vedere
un tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat strict.
7
În general, se aşteaptă simptome de hipoglicemie şi bradicardie în primele 3 zile.
Alăptarea
Studiile la animale au demonstrat că nebivololul se excretă în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă acest
medicament se excretă în laptele uman. Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili cum sunt
nebivololul şi metaboliţii săi activi, trec în laptele matern, chiar dacă într-o măsură variabilă. Prin urmare, nu
se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu nebivolol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Studiile de farmacodinamie au demonstrat că nebivololul nu influenţează funcţiile psihomotorii. Atunci când
se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie avut în vedere faptul că, ocazional, pot să apară ameţeli şi
oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate separat pentru hipertensiune arterială şi pentru ICC, datorită diferenţelor
dintre bolile preexistente.
Hipertensiune arterială
Reacţiile adverse raportate, în majoritatea cazurilor de intensitate uşoară până la moderată, sunt cuprinse în
tabelul de mai jos, fiind clasificate pe organe, aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă:
ORGANE, APARATE
ŞI SISTEME Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar
angioedem,
hipersensibilitate
Tulburări psihice
coşmaruri, depresie
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee, ameţeală,
parestezie sincopă
Tulburări oculare tulburări de vedere
Tulburări cardiace bradicardie,
insuficienţă cardiacă,
încetinirea conducerii
AV/bloc AV
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială,
(agravare a)
claudicaţiei
intermitente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dispnee bronhospasm
Tulburări gastro-
intestinale constipaţie, greaţă,
diaree dispepsie, flatulenţă,
vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat prurit, erupţie cutanată
tranzitorie
eritematoasă agravare psoriazis urticarie
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului
impotenţă
8
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare oboseală, edem
Următoarele reacţii adverse au fost, de asemenea, raportate la unii antagonişti beta-adrenergici: halucinaţii,
psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomenul Raynaud, ochi uscaţi şi toxicitate oculo-
mucocutanată de tip practolol.
Insuficienţă cardiacă cronică
Datele privind reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile în urma efectuării unui studiu clinic
placebo controlat, efectuat la un grup de 1067 pacienţi trataţi cu nebivolol şi la un grup de 1061 pacienţi
cărora li se administrează placebo. În cadrul acestui studiu, un total de 449 pacienţi trataţi cu nebivolol
(42,1%) au raportat reacţii adverse, cel puţin posibil legate de administrarea medicamentului, comparativ cu
334 pacienţi cărora li s-a administrat placebo (31,5%). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la
pacienţii trataţi cu nebivolol au fost bradicardie şi ameţeală, ambele apărând la aproximativ 11% din pacienţi.
Frecvenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost de aproximativ 2% şi
respectiv 7%.
S-au raportat următoarele valori privind incidenţa reacţiilor adverse (cel puţin posibil legate de administrarea
medicamentului) considerate relevante în mod specific în tratamentul insuficienţei cardiace cronice:
- Agravarea insuficienţei cardiace s-a produs la 5,8 % din pacienţii trataţi cu nebivolol faţă de 5,2% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-a raportat hipotensiune arterială posturală la 2,1% din pacienţii trataţi cu nebivolol faţă de 1,0% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-a raportat intoleranţă la medicament de către 1,6% din pacienţii trataţi cu nebivolol faţă de 0,8% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
- A apărut bloc atrio-ventricular de gradul întâi la 1,4% din pacienţii trataţi cu nebivolol faţă de 0,9% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-au raportat edeme ale membrului inferior de către 1,0% din pacienţii trataţi cu nebivolol faţă de 0,2% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu nebivolol.
Simptome
Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi
insuficienţă cardiacă acută.
Tratament
În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie ţinut sub supraveghere atentă şi tratat într-o
unitate de terapie intensivă. Glicemia trebuie monitorizată. Se poate preveni absorbţia oricărui medicament
prezent încă în tractul gastro-intestinal prin lavaj gastric, prin administrarea cărbunelui activat şi a unui
laxativ. Este posibil să fie necesară respiraţia artificială. Bradicardia sau reacţiile vagale excesive trebuie
tratate prin administrarea de atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate cu
plasmă/substituenţi de plasmă şi, dacă este necesar, cu catecolamine. Efectul beta-blocantelor poate fi
9
contracarat prin administrarea intravenoasă lentă de clorhidrat de isoprenalină, începând cu o doză de
aproximativ 5 μg/minut sau dobutamină, începând cu o doză de 2,5 μg/minut, până la obţinerea efectului
terapeutic necesar. În cazurile refractare, izoprenalina poate fi asociată cu dopamina. Dacă nici această
măsură nu produce efectul terapeutic dorit, se va lua în considerare administrarea intravenoasă de glucagon
în doze de 50-100 μg/kg. Dacă este necesar, injectarea trebuie repetată în decurs de o oră, după care va fi
urmată – dacă este nevoie - de o perfuzie intravenoasă de glucagon 70 μg/kg şi oră. În cazuri extreme de
bradicardie rezistentă la tratament, se poate insera un stimulator cardiac.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi beta-blocanţi selectivi, codul ATC: C07AB12
Nebivolol este un amestec racemic de doi enantiomeri, nebivolol SRRR (sau d-nebivolol) şi nebivolol RSSS
(sau l-nebivolol). Nebivolol asociază două activităţi farmacologice:
• Este un antagonist selectiv şi competitiv al receptorilor beta-adrenergici: acest efect este atribuit
enatiomerului SRRR (d-enantiomer).
• Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită unei interacţiuni cu calea L-argininei / oxidului nitric.
Administrarea de doze unice şi repetate de nebivolol reduce frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în stare
de repaus şi de efort, atât la pacienţii normotensivi, cât şi la pacienţii hipertensivi. Efectul antihipertensiv se
menţine pe durata tratamentului cronic.
În doze terapeutice, nebivololul nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.
În timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol, la pacienţii hipertensivi scade rezistenţa vasculară
sistemică. În pofida reducerii frecvenţei cardiace, reducerea debitului cardiac în stare de repaus şi de efort
poate fi limitată datorită unei creşteri a volumului de contracţie a cordului. Nu s-a stabilit în întregime
relevanţa clinică a acestor diferenţe hemodinamice comparativ cu alţi antagonişti ai receptorilor beta 1.
La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular mediat prin NO (monoxid de azot) la
acetilcolină (ACh), care este redus la pacienţii cu disfuncţii endoteliale.
În cadrul unui studiu clinic cu privire la mortalitate–morbiditate, placebo-controlat efectuat la 2128 pacienţi
>70 ani (vârsta mediană 75,2 ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, cu sau fără modificări ale fracţiei
de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS: 36 ± 12,3%, cu următoarea distribuţie: FEVS mai mică de 35% la
56% din pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% din pacienţi şi FEVS mai mare de 45% la 19% din
pacienţi) urmat în medie 20 luni, nebivololul, aflat în topul terapiei standard, a prelungit în mod semnificativ
timpul de apariţie a deceselor sau spitalizărilor din motive cardiovasculare (criteriul principal final de
evaluare pentru eficacitate), cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absolută: 4,2%). Această
reducere a riscului s-a dezvoltat după 6 luni de tratament şi s-a menţinut pe toată durata tratamentului (durata
mediană: 18 luni). Efectul nebivololului a fost independent de vârsta, sexul sau fracţia de ejecţie a ventricului
stâng a persoanelor studiate. Beneficiul asupra tuturor cauzelor de mortalitate nu a atins semnificaţie
statistică în comparaţie cu placebo (reducere absolută: 2,3%).
S-a observat o scădere a incidenţei morţii subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1% faţă de 6,6%, reducere
relativă de 38%).
Experimentele in vitro şi in vivo la animale au demonstrat că nebivolol nu are activitate simpatomimetică
intrinsecă.
Experimentele in vitro şi in vivo la animale au demonstrat că, la dozele farmacologice, nebivololul nu are
acţiune de stabilizare a membranei.
10
La voluntarii sănătoşi, nebivololul nu are efecte semnificative asupra capacităţii maxime la efort sau
rezistenţei la efort.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ambii enantiomeri ai nebivololului sunt absorbiţi rapid după administrarea orală. Absorbţia nebivololului nu
este influenţată de alimente; nebivolol poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nebivolol este metabolizat în proporţie mare, parţial în metaboliţi hidroxi activi. Nebivolol este metabolizat
prin hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dezalchilare şi glucuronoconjugare; în plus, se formează
glucuronoconjugaţi ai metaboliţilor hidroxi. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatică este
supusă polimorfismului oxidativ genetic dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea orală a nebivololului
este în medie de 12% la metabolizatori rapizi şi practic completă la metabolizatorii lenţi. La starea de
echilibru şi la acelaşi nivel de dozaj, concentraţia plasmatică maximă a nebivololului nemodificat este de 23
ori mai mare la metabolizatori lenţi faţă de metabolizatorii rapizi. Atunci când se iau în considerare
medicamentul nemodificat împreună cu metaboliţi activi, diferenţa între concentraţiile plasmatice maxime
variază între 1,3 şi 1,4 ori. Din cauza variaţiei vitezelor de metabolizare, doza de Nebivolol Terapia trebuie
ajustată întotdeauna, în funcţie de cerinţele individuale ale fiecărui pacient: metabolizatorii lenţi pot avea
nevoie, în consecinţă, de doze mai mici.
La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor de nebivolol
este, în medie, de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3-
5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi, concentraţiile plasmatice ale enantiomerului RSSS sunt uşor mai
mari decât ale enantiomerului SRRR. La metabolizatorii lenţi, această diferenţă este mai mare. La
metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metaboliţilor hidroxi ai ambilor
enantiomeri este, în medie, 24 ore, fiind de aproximativ două ori mai mare la metabolizatorii lenţi.
La majoritatea subiecţilor (metabolizatorii rapizi), concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în
24 ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru hidroxi-metaboliţi.
Concentraţiile plasmatice sunt direct-proporţionale cu dozele între 1 şi 30 mg. Farmacocinetica nebivololului
nu este influenţată de vârstă.
În plasmă, ambii enantiomeri de nebivolol sunt legaţi, în principal, de albumină.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol şi 97,9% pentru RSSS-nebivolol.
După o săptămână de la administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în materiile fecale.
Excreţia urinară de nebivolol nemodificat este mai puţin de 0,5% din doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
11
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 14 comprimate
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA S.A.
Str. Fabricii, Nr. 124
Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9448/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NEBIVOLOL TERAPIA 5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine nebivolol 5,00 mg (sub formă de clorhidrat de nebivolol 5,45 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 143,475 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu două linii de rupere în
cruce pe una din feţe (cu rol de divizare în 4 sferturi egale).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoare şi moderate, în plus faţă de terapiile standard, la
pacienţii cu vârsta de 70 ani sau peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiune arterială
Adulţi
Doza recomandată este de un comprimat (5 mg) zilnic, preferabil la aceeaşi oră.
Comprimatele pot fi administrate în timpul mesei.
Efectul de reducere a presiunii arteriale se instalează după 1-2 săptămâni de tratament. Uneori, efectul optim
se atinge numai după 4 săptămâni.
2
Asocierea cu alte antihipertensive
Beta-blocantele pot fi folosite în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente antihipertensive. Până în
prezent, s-a observat un efect suplimentar antihipertensiv numai la administrarea concomitentă a Nebivolol
Terapia 5 mg cu hidroclorotiazidă 12,5-25 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 2,5 mg, zilnic.
Dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele privind pacienţii cu insuficienţă hepatică ori disfuncţii hepatice sunt limitate.
De aceea, tratamentul acestor pacienţi cu Nebivolol Terapia este contraindicat.
Vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 65 ani, doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 2,5 mg, zilnic.
Dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg. Totuşi, luând în considerare experienţa limitată
privind utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 75 ani, se recomandă precauţie la administrarea tratamentului şi
monitorizarea atentă a pacienţilor.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost realizate studii clinice la copii şi adolescenţi. De aceea, nu este recomandată utilizarea la copii şi
adolescenţi.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie început cu o ajustare progresivă a dozei, până când
este atinsă doza de întreţinere optimă individuală.
Pacienţii trebuie să fie diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără insuficienţă acută în
ultimele şase săptămâni. Se recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în tratarea insuficienţei cardiace
cronice.
Pentru pacienţii trataţi cu medicamente pentru afecţiuni cardiovasculare, incluzând diuretice şi/sau digoxină
şi/sau inhibitori ai ACE şi/sau antagonişti de angiotensină II, dozarea acestor medicamente trebuie stabilizată
în timpul ultimelor două săptămâni anterioare iniţierii tratamentului cu Nebivolol Terapia.
Creşterea iniţială treptată a dozei trebuie realizată conform etapelor următoare, la intervale de 1-2 săptămâni,
în funcţie de tolerabilitatea pacientului:
1,25 mg nebivolol, doză ce va fi crescută la 2,5 mg nebivolol o dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi apoi la
10 mg o dată pe zi.
Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol, administrată o dată pe zi.
Iniţierea terapiei şi fiecare creştere a dozei trebuie realizate sub supravegherea unui medic cu experienţă, cel
puţin pe parcursul următoarelor 2 ore, pentru a se asigura că starea clinică a pacientului rămâne stabilă (în
special în ceea ce priveşte tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, tulburările de conducere, semnele agravării
insuficienţei cardiace).
Apariţia evenimentelor adverse poate împiedica administrarea dozei maxime recomandate la toţi pacienţii
trataţi. Dacă este necesar, doza la care s-a ajuns poate fi, de asemenea, redusă gradat, şi readministrată în
mod adecvat.
3
În timpul perioadei de creştere gradată a dozei, în caz de agravare a insuficienţei cardiace sau de intoleranţă
la medicament, se recomandă, la început, reducerea dozei de nebivolol sau întreruperea imediată a
tratamentului cu acest medicament, dacă este necesar (în caz de hipotensiune arterială severă, agravare a
insuficienţei cardiace cu edem pulmonar acut, şoc cardiogen, bradicardie simptomatică sau bloc AV).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este, în general, un tratament de lungă durată.
Nu este recomandată întreruperea bruscă a tratamentului cu nebivolol, deoarece acest lucru poate genera
agravarea temporară a insuficienţei cardiace. Dacă întreruperea tratamentului este necesară, doza trebuie
redusă gradat, prin reducerea la jumătate a dozei, săptămânal.
Comprimatele pot fi administrate în timpul mesei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, deoarece
creşterea treptată a dozei până la doza maximă tolerată se ajustează individual. Nu există experienţă privind
utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă (creatinina serică >250 μmol/l).
Prin urmare, nu este recomandată administrarea nebivololului la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate. De aceea, tratamentul acestor
pacienţi cu Nebivolol Terapia este contraindicat.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece creşterea treptată a dozei până la doza maximă tolerată se
ajustează individual.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost realizate studii clinice la copii şi adolescenţi. De aceea, nu este recomandată administrarea la
copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică sau disfuncţie hepatică.
Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de insuficienţă cardiacă decompensată care necesită
terapie inotrop pozitivă i.v.
În afară de cazurile de mai sus, administrarea comprimatelor Nebivolol Terapia, similar altor beta-blocante
este contraindicată în:
boala nodului sinusal, incluzând blocul sino-atrial,
bloc atrio-ventricular de gradul II şi III (fără stimulator cardiac),
antecedente de bronhospasm şi astm bronşic,
feocromocitom netratat,
acidoză metabolică,
bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60/minut înaintea iniţierii tratamentului),
hipotensiune arterială (presiunea arterială sistolică sub 90 mmHg),
tulburări grave ale circulaţiei periferice.
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Vezi, de asemenea, pct. 4.8.
Următoarele atenţionări şi precauţii speciale sunt valabile pentru antagoniştii beta-adrenergici, în general.
Anestezie
Continuarea antagonizării beta-adrenergice reduce riscul de aritmii în timpul inducţiei şi intubaţiei. Dacă
inhibarea beta-adrenergică este întreruptă în scopul pregătirii pentru intervenţia chirurgicală, antagonistul
beta-adrenergic trebuie întrerupt cu cel puţin 24 ore înainte.
Se recomandă precauţii privind anumite anestezice care provoacă deprimare miocardică. Pacientul poate fi
protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrare intravenoasă de atropină.
Afecţiuni cardiovasculare
În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie administraţi pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
congestivă (ICC) netratată, decât după stabilizarea stării clinice a acestora.
La pacienţii cu boli cardiace ischemice, tratamentul cu antagonişti beta-adrenergici trebuie întrerupt gradat,
adică pe parcursul a 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, trebuie iniţiată concomitent terapia de înlocuire,
pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardie: dacă frecvenţa pulsului scade sub 50-55 bpm în repaus
şi/sau pacientul are simptome sugestive pentru bradicardie, dozajul trebuie redus.
Antagoniştii beta-adrenergici trebuie administraţi cu precauţie:
- La pacienţii cu tulburări ale circulaţiei periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicaţie
intermitentă), deoarece poate să apară agravarea acestor tulburări.
- La pacienţii cu bloc atrio-ventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor
asupra timpului de conducere;
- La pacienţii cu angină Prinzmetal, datorită predominanţei vasoconstricţiei coronariene mediate prin
receptorii alfa: antagoniştii beta-adrenergici pot creşte numărul şi durata atacurilor de angină.
În general, nu este recomandată asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu de tipul
verapamilului şi diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive
ce acţionează la nivel central. Pentru detalii, vă rugăm consultaţi pct 4.5.
Afecţiuni metabolice/endocrine
La pacienţii cu diabet zaharat, nebivololul nu afectează glicemia. Totuşi, trebuie luate precauţii în
tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat, deoarece nebivololul poate masca anumite simptome ale
hipoglicemiei (tahicardie, palpitaţii).
Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele de tahicardie la pacienţii cu hipertiroidism.
Întreruperea bruscă a tratamentului poate amplifica simptomele.
5
Afecţiuni respiratorii
La pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagoniştii beta-adrenergici trebuie administraţi cu
precauţie, deoarece pot agrava constricţia căilor respiratorii.
Alte precauţii
Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai după o evaluare
atentă.
Antagoniştii beta-adrenergici pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice cu nebivolol necesită monitorizare regulată. Pentru doze
şi modul de administrare, vă rugăm să consultaţi pct. 4.2. Tratamentul nu trebuie întrerupt brusc, cu excepţia
cazului când există o indicaţie clară. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm consultaţi pct. 4.2.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiunile următoare se aplică în general antagoniştilor beta-adrenergici.
Asocieri nerecomandate:
Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă,
lidocaină, mexiletină, propafenonă): pot potenţa efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi
pot creşte efectul inotrop negativ (vezi pct. 4.4).
Blocantele canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţă negativă asupra contractilităţii şi
conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă a verapamilului la pacienţii trataţi cu beta-blocante
poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive ce acţionează la nivel central (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa, rilmenidină):
administrarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive ce acţionează la nivel central poate agrava
insuficienţa cardiacă prin reducerea tonusului simpatic central (scăderea frecvenţei cardiace, a debitului
cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă, în special dacă se produce înaintea întreruperii
tratamentului cu beta-blocante, poate determina creşterea riscului de “hipertensiune arterială de rebound”.
Asocieri care trebuie folosite cu precauţie:
Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaronă): pot potenţa efectul asupra conducerii atrio-
ventriculare.
Anestezice volatile halogenate: administrarea concomitentă a antagoniştilor beta-adrenergici şi a
anestezicelor poate atenua tahicardia reflexă şi creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca
regulă generală, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist
trebuie informat atunci când pacientul este tratat cu Nebivolol Terapia.
Insulină şi medicamente antidiabetice orale: deşi nebivololul nu influenţează glicemia, utilizarea
concomitentă poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (palpitaţii, tahicardie).
6
Baclofen (antispastic), amifostină (adjuvant antineoplazic): administrarea concomitentă cu antihipertensive
poate contribui şi mai mult la scăderea tensiunii arteriale. Prin urmare, doza medicamentului antihipertensiv
trebuie ajustată în mod corespunzător.
Asocieri ce trebuie luate în considerare:
Glicozide digitalice: administrarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio-ventriculară.
Studiile clinice cu nebivolol nu au indicat nicio dovadă clinică de interacţiune. Nebivolol nu influenţează
cinetica digoxinei.
Blocantele canalelor de calciu de tipul dihidropiridinei (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină,
nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate duce la creşterea riscului de
hipotensiune arterială şi nu se poate exclude sporirea riscului deteriorării ulterioare a funcţiei pompei
ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice şi fenotiazine): utilizarea concomitentă poate contribui la
creşterea efectului hipotensiv al beta-blocantelor (efect suplimentar).
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS): nu influenţează efectul de reducere a tensiunii arteriale
indus de nebivolol.
Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contribui la contracararea efectului
antagoniştilor beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina activitate alfa-adrenergică
neantagonizată a medicamentelor simpatomimetice cu efecte atât alfa- adrenergice, cât şi beta-adrenergice
(risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular).
Interacţiuni farmacocinetice
Deoarece metabolizarea nebivololului implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă cu
medicamente care inhibă această enzimă, în special cu paroxetină, fluoxetină, tioridazină, chinidină poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice de nebivolol, asociată cu risc crescut de bradicardie excesivă
şi evenimente adverse.
Administrarea concomitentă cu cimetidină a crescut concentraţiile plasmatice de nebivolol, fără modificarea
efectului clinic. Administrarea concomitentă cu ranitidină nu a influenţat farmacocinetica nebivololului. Cele
două tratamente pot fi prescrise împreună, cu condiţia ca Nebivolol Terapia să fie administrat în timpul
mesei, iar medicamentul antiacid să fie administrat între mese.
Asocierea nebivololului cu nicardipina a provocat o uşoară creştere a concentraţiilor plasmatice ale ambelor
medicamente, fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă cu alcool etilic, furosemidă sau
hidroclorotiazidă nu a influenţat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu influenţează farmacocinetica
şi farmacodinamica warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nebivololul are efecte farmacologice care pot fi nocive asupra sarcinii şi/sau asupra fătului/nou-născutului.
În general, blocantele receptorilor beta-adrenergici reduc circulaţia placentară, fapt asociat cu retard de
creştere, deces intrauterin, avort sau travaliu prematur. Pot să apară reacţii adverse (de exemplu,
hipoglicemie sau bradicardie) la făt sau nou-născut. Dacă este necesar tratamentul cu blocante ale
receptorilor beta-adrenergici, este preferabilă administrarea blocantelor receptorilor adrenergici beta 1-
selective.
Nebivololul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă
se consideră că este necesar tratamentul cu nebivolol, trebuie monitorizate fluxul sanguin utero-placentar şi
dezvoltarea fătului. În cazul în care se observă efecte nocive asupra sarcinii sau fătului, trebuie avut în vedere
un tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat strict.
7
În general, se aşteaptă simptome de hipoglicemie şi bradicardie în primele 3 zile.
Alăptarea
Studiile la animale au demonstrat că nebivololul se excretă în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă acest
medicament se excretă în laptele uman. Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili cum sunt
nebivololul şi metaboliţii săi activi, trec în laptele matern, chiar dacă într-o măsură variabilă. Prin urmare, nu
se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu nebivolol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Studiile de farmacodinamie au demonstrat că nebivololul nu influenţează funcţiile psihomotorii. Atunci când
se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie avut în vedere faptul că, ocazional, pot să apară ameţeli şi
oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate separat pentru hipertensiune arterială şi pentru ICC, datorită diferenţelor
dintre bolile preexistente.
Hipertensiune arterială
Reacţiile adverse raportate, în majoritatea cazurilor de intensitate uşoară până la moderată, sunt cuprinse în
tabelul de mai jos, fiind clasificate pe organe, aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă:
ORGANE, APARATE
ŞI SISTEME Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar
angioedem,
hipersensibilitate
Tulburări psihice
coşmaruri, depresie
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee, ameţeală,
parestezie sincopă
Tulburări oculare tulburări de vedere
Tulburări cardiace bradicardie,
insuficienţă cardiacă,
încetinirea conducerii
AV/bloc AV
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială,
(agravare a)
claudicaţiei
intermitente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dispnee bronhospasm
Tulburări gastro-
intestinale constipaţie, greaţă,
diaree dispepsie, flatulenţă,
vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat prurit, erupţie cutanată
tranzitorie
eritematoasă agravare psoriazis urticarie
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului
impotenţă
8
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare oboseală, edem
Următoarele reacţii adverse au fost, de asemenea, raportate la unii antagonişti beta-adrenergici: halucinaţii,
psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomenul Raynaud, ochi uscaţi şi toxicitate oculo-
mucocutanată de tip practolol.
Insuficienţă cardiacă cronică
Datele privind reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile în urma efectuării unui studiu clinic
placebo controlat, efectuat la un grup de 1067 pacienţi trataţi cu nebivolol şi la un grup de 1061 pacienţi
cărora li se administrează placebo. În cadrul acestui studiu, un total de 449 pacienţi trataţi cu nebivolol
(42,1%) au raportat reacţii adverse, cel puţin posibil legate de administrarea medicamentului, comparativ cu
334 pacienţi cărora li s-a administrat placebo (31,5%). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la
pacienţii trataţi cu nebivolol au fost bradicardie şi ameţeală, ambele apărând la aproximativ 11% din pacienţi.
Frecvenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost de aproximativ 2% şi
respectiv 7%.
S-au raportat următoarele valori privind incidenţa reacţiilor adverse (cel puţin posibil legate de administrarea
medicamentului) considerate relevante în mod specific în tratamentul insuficienţei cardiace cronice:
- Agravarea insuficienţei cardiace s-a produs la 5,8 % din pacienţii trataţi cu nebivolol faţă de 5,2% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-a raportat hipotensiune arterială posturală la 2,1% din pacienţii trataţi cu nebivolol faţă de 1,0% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-a raportat intoleranţă la medicament de către 1,6% din pacienţii trataţi cu nebivolol faţă de 0,8% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
- A apărut bloc atrio-ventricular de gradul întâi la 1,4% din pacienţii trataţi cu nebivolol faţă de 0,9% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-au raportat edeme ale membrului inferior de către 1,0% din pacienţii trataţi cu nebivolol faţă de 0,2% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu nebivolol.
Simptome
Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi
insuficienţă cardiacă acută.
Tratament
În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie ţinut sub supraveghere atentă şi tratat într-o
unitate de terapie intensivă. Glicemia trebuie monitorizată. Se poate preveni absorbţia oricărui medicament
prezent încă în tractul gastro-intestinal prin lavaj gastric, prin administrarea cărbunelui activat şi a unui
laxativ. Este posibil să fie necesară respiraţia artificială. Bradicardia sau reacţiile vagale excesive trebuie
tratate prin administrarea de atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate cu
plasmă/substituenţi de plasmă şi, dacă este necesar, cu catecolamine. Efectul beta-blocantelor poate fi
9
contracarat prin administrarea intravenoasă lentă de clorhidrat de isoprenalină, începând cu o doză de
aproximativ 5 μg/minut sau dobutamină, începând cu o doză de 2,5 μg/minut, până la obţinerea efectului
terapeutic necesar. În cazurile refractare, izoprenalina poate fi asociată cu dopamina. Dacă nici această
măsură nu produce efectul terapeutic dorit, se va lua în considerare administrarea intravenoasă de glucagon
în doze de 50-100 μg/kg. Dacă este necesar, injectarea trebuie repetată în decurs de o oră, după care va fi
urmată – dacă este nevoie - de o perfuzie intravenoasă de glucagon 70 μg/kg şi oră. În cazuri extreme de
bradicardie rezistentă la tratament, se poate insera un stimulator cardiac.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi beta-blocanţi selectivi, codul ATC: C07AB12
Nebivolol este un amestec racemic de doi enantiomeri, nebivolol SRRR (sau d-nebivolol) şi nebivolol RSSS
(sau l-nebivolol). Nebivolol asociază două activităţi farmacologice:
• Este un antagonist selectiv şi competitiv al receptorilor beta-adrenergici: acest efect este atribuit
enatiomerului SRRR (d-enantiomer).
• Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită unei interacţiuni cu calea L-argininei / oxidului nitric.
Administrarea de doze unice şi repetate de nebivolol reduce frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în stare
de repaus şi de efort, atât la pacienţii normotensivi, cât şi la pacienţii hipertensivi. Efectul antihipertensiv se
menţine pe durata tratamentului cronic.
În doze terapeutice, nebivololul nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.
În timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol, la pacienţii hipertensivi scade rezistenţa vasculară
sistemică. În pofida reducerii frecvenţei cardiace, reducerea debitului cardiac în stare de repaus şi de efort
poate fi limitată datorită unei creşteri a volumului de contracţie a cordului. Nu s-a stabilit în întregime
relevanţa clinică a acestor diferenţe hemodinamice comparativ cu alţi antagonişti ai receptorilor beta 1.
La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular mediat prin NO (monoxid de azot) la
acetilcolină (ACh), care este redus la pacienţii cu disfuncţii endoteliale.
În cadrul unui studiu clinic cu privire la mortalitate–morbiditate, placebo-controlat efectuat la 2128 pacienţi
>70 ani (vârsta mediană 75,2 ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, cu sau fără modificări ale fracţiei
de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS: 36 ± 12,3%, cu următoarea distribuţie: FEVS mai mică de 35% la
56% din pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% din pacienţi şi FEVS mai mare de 45% la 19% din
pacienţi) urmat în medie 20 luni, nebivololul, aflat în topul terapiei standard, a prelungit în mod semnificativ
timpul de apariţie a deceselor sau spitalizărilor din motive cardiovasculare (criteriul principal final de
evaluare pentru eficacitate), cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absolută: 4,2%). Această
reducere a riscului s-a dezvoltat după 6 luni de tratament şi s-a menţinut pe toată durata tratamentului (durata
mediană: 18 luni). Efectul nebivololului a fost independent de vârsta, sexul sau fracţia de ejecţie a ventricului
stâng a persoanelor studiate. Beneficiul asupra tuturor cauzelor de mortalitate nu a atins semnificaţie
statistică în comparaţie cu placebo (reducere absolută: 2,3%).
S-a observat o scădere a incidenţei morţii subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1% faţă de 6,6%, reducere
relativă de 38%).
Experimentele in vitro şi in vivo la animale au demonstrat că nebivolol nu are activitate simpatomimetică
intrinsecă.
Experimentele in vitro şi in vivo la animale au demonstrat că, la dozele farmacologice, nebivololul nu are
acţiune de stabilizare a membranei.
10
La voluntarii sănătoşi, nebivololul nu are efecte semnificative asupra capacităţii maxime la efort sau
rezistenţei la efort.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ambii enantiomeri ai nebivololului sunt absorbiţi rapid după administrarea orală. Absorbţia nebivololului nu
este influenţată de alimente; nebivolol poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nebivolol este metabolizat în proporţie mare, parţial în metaboliţi hidroxi activi. Nebivolol este metabolizat
prin hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dezalchilare şi glucuronoconjugare; în plus, se formează
glucuronoconjugaţi ai metaboliţilor hidroxi. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatică este
supusă polimorfismului oxidativ genetic dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea orală a nebivololului
este în medie de 12% la metabolizatori rapizi şi practic completă la metabolizatorii lenţi. La starea de
echilibru şi la acelaşi nivel de dozaj, concentraţia plasmatică maximă a nebivololului nemodificat este de 23
ori mai mare la metabolizatori lenţi faţă de metabolizatorii rapizi. Atunci când se iau în considerare
medicamentul nemodificat împreună cu metaboliţi activi, diferenţa între concentraţiile plasmatice maxime
variază între 1,3 şi 1,4 ori. Din cauza variaţiei vitezelor de metabolizare, doza de Nebivolol Terapia trebuie
ajustată întotdeauna, în funcţie de cerinţele individuale ale fiecărui pacient: metabolizatorii lenţi pot avea
nevoie, în consecinţă, de doze mai mici.
La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor de nebivolol
este, în medie, de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3-
5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi, concentraţiile plasmatice ale enantiomerului RSSS sunt uşor mai
mari decât ale enantiomerului SRRR. La metabolizatorii lenţi, această diferenţă este mai mare. La
metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metaboliţilor hidroxi ai ambilor
enantiomeri este, în medie, 24 ore, fiind de aproximativ două ori mai mare la metabolizatorii lenţi.
La majoritatea subiecţilor (metabolizatorii rapizi), concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în
24 ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru hidroxi-metaboliţi.
Concentraţiile plasmatice sunt direct-proporţionale cu dozele între 1 şi 30 mg. Farmacocinetica nebivololului
nu este influenţată de vârstă.
În plasmă, ambii enantiomeri de nebivolol sunt legaţi, în principal, de albumină.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol şi 97,9% pentru RSSS-nebivolol.
După o săptămână de la administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în materiile fecale.
Excreţia urinară de nebivolol nemodificat este mai puţin de 0,5% din doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
11
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 14 comprimate
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA S.A.
Str. Fabricii, Nr. 124
Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9448/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
