REMIFENTANIL HOSPIRA 2 mg
Substanta activa: REMIFENTANILUMClasa ATC: N01AH06Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT. SOL. INJ./PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 5 flac. cu capacitatea de 3,5 ml din sticla incolora (de tip I) x 2 mg remifentanil
Producator: ELAIAPHARM - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Remifentanil Hospira 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Remifentanil Hospira 2 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Remifentanil Hospira 5 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
[Remifentanil Hospira 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă]
1 flacon conţine remifentanil 1 mg (sub formă de clorhidrat de remifentanil).
[Remifentanil Hospira 2 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă]
1 flacon conţine remifentanil 2 mg (sub formă de clorhidrat de remifentanil).
[Remifentanil Hospira 5 mg, pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă]
1 flacon conţine remifentanil 5 mg (sub formă de clorhidrat de remifentanil).
După reconstituire soluţia conţine remifentanil 1 mg/ml (sub formă de clorhidrat), dacă este preparată
conform instrucţiunilor (vezi pct. 6.6).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: sodiu 1,15 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere liofilizată, albă până la gălbuie sau pulbere compactă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Remifentanil Hospira este indicat ca analgezic în timpul inducerii şi/sau menţinerii anesteziei
generale.
Remifentanil Hospira este indicat pentru furnizarea analgeziei la pacienţii ventilaţi mecanic din
unităţile de terapie intensivă, cu vârsta de 18 ani sau mai mult.
4.2 Doze şi mod de administrare
Remifentanil Hospira trebuie administrat doar într-un spaţiu complet echipat pentru monitorizarea şi
susţinerea funcţiilor respiratorie şi cardiovasculară şi de către personal cu pregătire de specialitate în
utilizarea medicamentelor anestezice şi în recunoaşterea şi tratamentul reacţiilor adverse care pot
apărea la opioidele puternice, incluzând resuscitare respiratorie şi cardiacă. O astfel de instruire trebuie
să includă stabilirea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi ventilaţia asistată.
Perfuzia continuă de remifentanil trebuie administrată cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzie calibrat,
prin intermediul unei linii intravenoase cu curgere rapidă sau printr-o linie intravenoasă specială
2
pentru aceasta. Această linie venoasă de perfuzie trebuie conectată la sau plasată în apropierea unui
cateter venos, pentru a reduce la minimum spaţiul mort potenţial (vezi pct. 6.6 pentru informaţii
suplimentare, inclusiv tabelele cu exemple de viteze de perfuzie în funcţie de greutatea corporală,
pentru a ajuta la stabilirea treptată a dozei de remifentanil, în funcţie de nevoile anestezice ale
pacientului). Este necesară atenţie pentru a se evita obstrucţionarea sau deconectarea liniei de perfuzie,
iar liniile de perfuzie trebuie spălate pentru a îndepărta reziduurile de remifentanil după utilizare (vezi
pct. 4.4). Sistemul de linii intravenoase/de perfuzie trebuie îndepărtat după oprirea administrării pentru
a se evita administrarea inadecvată.
Remifentanilul poate fi administrat în perfuzie controlată ţintă (PCT) cu ajutorul unui dispozitiv de
perfuzie aprobat, incluzând modelul farmacocinetic Minto cu covariabile pentru vârstă şi masa
corporală musculară (MCM).
Trebuie evitate blocarea sau deconectarea liniei de perfuzie, iar liniile trebuie spălate corespunzător
pentru a îndepărta reziduurile de Remifentanil Hospira după întreruperea administrării medicamentului
(vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Remifentanilul este destinat numai pentru administrare intravenoasă şi nu trebuie injectat epidural sau
intratecal (vezi pct. 4.3).
Diluare
Remifentanilul nu trebuie administrat fără diluare suplimentară după reconstituirea pulberii liofilizate.
Vezi pct. 6.3 pentru condiţiile de păstrare şi pct. 6.6 pentru solvenţii recomandaţi şi instrucţiuni de
reconstituire/diluare a medicamentului înaintea administrării.
Pentru perfuzia controlată manual, Remifentanil Hospira poate fi diluat până la concentraţii cuprinse
între 20 şi 250 micrograme/ml (diluarea recomandată pentru adulţi este de 50 micrograme/ml, iar
pentru adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau mai mult este de 20 până la 25 micrograme/ml).
Pentru PCT, diluţia recomandată de Remifentanil Hospira este între 20 şi 50 micrograme/ml.
Anestezia generală
Administrarea Remifentanil Hospira trebuie individualizată pe baza răspunsului terapeutic al
pacientului.
Adulţi
Administrarea în perfuzie controlată manual (PCM)
Recomandări privind dozele pentru adulţi
REMIFENTANIL
HOSPIRA
INJECŢIE ÎN BOLUS
(micrograme/kg) REMIFENTANIL HOSPIRA
PERFUZIE CONTINUĂ
(micrograme/kg şi minut)
Viteza iniţială Intervalul
1 (în decurs de cel puţin
30 secunde)0,5 până la 1 -
Menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
• Oxid de azot (66%) 0,5 până la 1 0,4 0,1 până la 2
• Isofluran (doza iniţială
0,5 PCM) 0,5 până la 1 0,25 0,05 până la 2
• Propofol (doza iniţială
100 micrograme/kg şi minut) 0,5 până la 1 0,25 0,05 până la 2
3
Atunci când se administrează în bolus în timpul inducţiei, Remifentanil Hospira trebuie administrat în
decurs de cel puţin 30 secunde.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul reduce semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesar menţinerii anesteziei. De aceea, isofluranul şi propofolul trebuie administrate conform
recomandărilor de mai sus pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice ale remifentanilului
(hipotensiune arterială şi bradicardie).
Nu sunt disponibile date privind recomandările de dozaj pentru utilizarea simultană a altor hipnotice,
altele decât cele prezentate în tabelul de mai sus.
Inducerea anesteziei
Remifentanil Hospira trebuie administrat concomitent cu un medicament hipnotic, cum sunt
propofolul, tiopentalul sau isofluranul, pentru inducerea anesteziei. Administrarea Remifentanil
Hospira după un medicament hipnotic va reduce incidenţa rigidităţii musculare. Remifentanil Hospira
poate fi administrat cu o viteză de perfuzie de 0,5 până la 1 microgram/kg şi minut, cu sau fără o
injecţie iniţială în bolus a 1 microgram/kg, administrat în decurs de cel puţin 30 secunde. Dacă
intubarea endotraheală este necesară pentru mai mult de 8 până la 10 minute de la începerea perfuziei
cu Remifentanil Hospira, atunci injecţia în bolus nu este necesară.
Menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
După intubarea endotraheală, viteza de perfuzie a Remifentanil Hospira trebuie scăzută, în funcţie de
tehnicile de anestezie, conform indicaţiilor din tabelul de mai sus. Datorită instalării rapide şi a duratei
scurte de acţiune a remifentanilului, viteza de administrare în timpul anesteziei poate fi majorată cu
creşteri de la 25% la 100% sau redusă treptat cu scăderi de la 25% la 50%, la fiecare 2 până la
5 minute pentru a atinge nivelul dorit al răspunsului imediat al receptorilor opioizi μ. În cazul
anesteziei uşoare, injecţiile suplimentare în bolus pot fi administrate la interval de 2 până la 5 minute.
Anestezia la pacienţii cu respiraţie spontană
La pacienţii anesteziaţi, cu respiraţie spontană şi cu căi respiratorii permeabile, este posibil să apară
deprimare respiratorie. De aceea, este necesară atenţie la efectele respiratorii asociate eventual cu
rigiditate musculară. Este necesară atenţie deosebită la ajustarea dozei în funcţie de nevoile pacientului
şi ar putea fi necesar suport ventilator. Trebuie să fie disponibile echipamente adecvate pentru
monitorizarea pacienţilor cărora li s-a administrat remifentanil. Este esenţial ca aceste aparate să fie
complet echipate pentru a susţine toate gradele de deprimare respiratorie (trebuie să fie disponibil
echipament de intubare) şi/sau rigiditatea musculară (pentru mai multe informaţii, vezi pct. 4.4).
Viteza de perfuzie iniţială recomandată pentru analgezie suplimentară la pacienţii anesteziaţi, cu
respiraţie spontană, este de 0,04 μg/kg şi minut stabilită treptat până la apariţia efectului. A fost studiat
intervalul vitezelor de perfuzie de la 0,025 până la 0,1 μg/kg şi minut.
Injecţiile în bolus nu sunt recomandate la pacienţii anesteziaţi care respiră spontan.
Remifentanilul nu trebuie utilizat ca analgezic în procedurile unde pacienţii rămân conştienţi sau nu
sunt pe suport ventilator pe parcursul procedurii.
Medicaţie concomitentă
Remifentanilul diminuează cantităţile sau dozele de anestezice
inhalatorii, hipnotice şi benzodiazepine
necesare pentru anestezie (vezi pct. 4.5).
Dozele următoarelor medicamente folosite în anestezie: isofluran, tiopentonă, propofol şi temazepam
au fost reduse cu până la 75% atunci când au fost asociate cu remifentanil.
Recomandări privind întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie
Datorită duratei foarte scurte de acţiune a remifentanilului, nu se va manifesta nicio acţiune reziduală
de tip opioid după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării. Pentru acei pacienţi care sunt
supuşi unei intervenţii chirurgicale în care durerea postoperatorie este anticipată, trebuie administrate
4
analgezice înaintea întreruperii administrării remifentanil. Se va lăsa timp suficient pentru ca
analgezicul cu durată lungă de acţiune să atingă efectul maxim. Alegerea analgezicului trebuie să fie
corespunzătoare tipului de intervenţie la care e supus pacientul şi nivelului de terapie postoperatorie.
În cazul în care analgezia cu durată lungă de acţiune nu a atins efectul corespunzător înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale, administrarea remifentanil poate fi continuată pentru a menţine
analgezia în timpul perioadei postoperatorii imediate până când analgezia cu durată lungă de acţiune a
atins efectul maxim.
Dacă se continuă administrarea post-procedurală de remifentanil, acesta trebuie administrat numai în
condiţiile unui spaţiu complet echipat pentru monitorizarea şi susţinerea funcţiilor respiratorie şi
cardiovasculară, sub atenta supraveghere a personalului specializat în recunoaşterea şi tratamentul
efectelor respiratorii ale opioidelor puternice.
În plus, se recomandă ca pacienţii să fie atent monitorizaţi postoperator pentru durere, hipotensiune
arterială şi bradicardie.
Informaţii suplimentare referitoare la administrarea la pacienţii ventilaţi mecanic din unităţile de
terapie intensivă sunt prezentate la acest punct.
La pacienţii care respiră spontan viteza iniţială de perfuzie a remifentanil poate fi redusă la 0,1 µg/kg
şi minut şi, ulterior, poate fi crescută sau scăzută la fiecare 5 minute, treptat, cu câte 0,025 µg/kg şi
minut, pentru a echilibra nivelul analgeziei cu gradul deprimării respiratorii.
La pacienţii care respiră spontan nu se recomandă administrarea în bolus în timpul perioadei
postoperatorii în scop analgezic.
Administrarea prin perfuzie controlată ţintă (PCT)
Inducerea şi menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
Remifentanilul administrat prin PCT trebuie utilizat în asociere cu un medicament hipnotic intravenos
sau inhalator în timpul inducerii şi menţinerii anesteziei la pacienţii adulţi ventilaţi (vezi Tabelul de
mai sus pentru perfuzia controlată manual). În asociere cu aceste medicamente, analgezia adecvată
pentru inducerea anesteziei şi pentru intervenţia chirurgicală poate fi, în general, obţinută la
concentraţii plasmatice ţintă ale remifentanil de la 3 la 8 nanograme/ml. Viteza de perfuzare a
remifentanil trebuie stabilită treptat în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Pentru intervenţii
chirurgicale deosebit de solicitante, pot fi necesare concentraţii plasmatice ţintă de până la
15 nanograme/ml.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ doza de medicament hipnotic
necesară pentru menţinerea anesteziei. Ca urmare, isofluranul şi propofolul trebuie administrate
conform recomandărilor pentru a evita accentuarea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială şi
bradicardie) ale remifentanil (vezi Tabelul 1 de mai sus pentru perfuzia controlată manual).
În tabelul de mai jos sunt indicate concentraţiile plasmatice echivalente de remifentanil la starea de
echilibru pentru diverse viteze de perfuzie controlată manual, folosind PCT.
Concentraţiile plasmatice de remifentanil (ng/ml) estimate utilizând modelul farmacocinetic Minto
(1997) pentru un pacient de sex masculin cu greutatea de 70 kg, înalţimea de 170 cm şi vârsta de
40 ani, pentru diverse viteze de perfuzie controlată manual (micrograme/kg şi minut), la starea de
echilibru
Viteza de perfuzie a
remifentanil Concentraţia plasmatică de
remifentanil
(micrograme/kg şi minut) (nanograme/ml)
0,05 1,3
5
0,10 2,6
0,25 6,3
0,40 10,4
0,50 12,6
1,0 25,2
2,0 50,5
Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandată administrarea remifentanil prin PCT pentru
anestezia cu ventilaţie spontană.
Recomandări privind întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie
La sfârşitul intervenţiei chirurgicale, atunci când PCT este întreruptă sau concentraţia ţintă scăzută,
este posibil ca respiraţia spontană să revină la concentraţii calculate de remifentanil cuprinse între 1 şi
2 nanograme/ml. Similar perfuziei controlate manual, analgezia postoperatorie trebuie realizată înainte
de sfârşitul intervenţiei chirurgicale cu analgezice cu durată lungă de acţiune (vezi şi “Recomandări
privind întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie”, la pct. de mai sus
“Administrarea în perfuzie controlată manual”).
Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
controlul analgeziei postoperatorii.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani)
Nu s-a studiat în detaliu administrarea concomitentă a remifentanilului cu medicamente anestezice
intravenoase folosite pentru inducţia anesteziei şi, de aceea, nu este recomandată.
Utilizarea remifentanilului prin PCT nu a fost studiată la copii şi adolescenţi şi, de aceea,
administrarea remifentanilului prin PCT nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Atunci când se administrează injecţia în bolus, remifentanil trebuie administrat în decurs de cel puţin
30 secunde. Intervenţia chirurgicală nu trebuie începută decât după cel puţin 5 minute de la iniţierea
perfuziei cu remifentanil, dacă doza nu a fost administrată simultan în bolus.
În cazul administrării numai a oxidului de azot (70%) şi Remifentanil Hospira, vitezele de perfuzie
pentru menţinerea anesteziei trebuie să fie cuprinse între 0,4 şi 3 micrograme/kg şi minut. Deşi nu s-au
efectuat studii specifice la copii, datele obţinute la adulţi indică faptul că doza de 0,4 micrograme/kg şi
minut poate fi o doză iniţială adecvată.
Copiii trebuie monitorizaţi, iar doza trebuie stabilită treptat în funcţie de profunzimea analgeziei
corespunzătoare pentru procedura chirurgicală.
Menţinerea anesteziei
Pentru menţinerea anesteziei se recomandă următoarele doze de remifentanil:
Recomandări de dozaj pentru pacienţii copii (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani)
*ANESTEZIC
ADMINISTRAT
CONCOMITENT REMIFENTANIL
HOSPIRA
INJECŢIE ÎN
BOLUS
(micrograme/kg) PERFUZIE CONTINUĂ
Viteza iniţială
Interval pentru viteza
de administrare
Halotan (doza iniţială
0,3 PCM) 1 0,25 0,05 până la 1,3
Sevofluran (doza iniţială
0,3 PCM) 1 0,25 0,05 până la 0,9
Isofluran (doza iniţială
0,5 PCM) 1 0,25 0,06 până la 0,9
6
*administrare concomitentă cu oxid de azot/oxigen în raport de 2:1
Medicaţie concomitentă
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesară menţinerii anesteziei. De aceea, isofluranul, halotanul şi sevofluranul trebuie administrate
conform recomandărilor de mai sus pentru a evita accentuarea efectelor hemodinamice (hipotensiune
arterială şi bradicardie) ale remifentanil. Nu sunt disponibile date privind recomandările de dozaj
pentru utilizarea simultană a altor hipnotice cu remifentanilul (vezi mai sus pct. “Administrarea în
perfuzie controlată manual (PCM) - Medicaţie concomitentă”).
Recomandări privind abordarea terapeutică a pacientului în perioada imediat postoperatorie
Stabilirea analgeziei alternative înainte de întreruperea administrării remifentanil
Datorită duratei foarte scurte de acţiune a remifentanilului nu se va manifesta nici o activitate
reziduală după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării. Pentru acei pacienţi supuşi unor
proceduri chirurgicale în care este anticipată durere postoperatorie, trebuie administrate analgezice
înaintea întreruperii administrării remifentanil. Se va lăsa un timp suficient pentru ca analgezicul cu
durată lungă de acţiune să atingă efectul terapeutic. Alegerea medicamentului(lor), doza şi momentul
administrării trebuie planificate înainte şi ajustate individual pentru a corespunde atât procedurii
chirurgicale a pacientului, cât şi nivelului de îngrijire postoperatorie anticipată (vezi pct. 4.4).
Nou-născuţi/sugari (cu vârsta mai mică de 1 an)
Experienţa clinică privind administrarea remifentanil la nou-născuți și sugari (cu vârsta sub 1 an; vezi
pct. 5.1) este limitată. Profilul farmacocinetic al remifentanil la nou-născuți/sugari (cu vârsta mai mică
de 1 an) este comparabil cu cel observat la adulți după realizarea corecţiilor privind diferențele de
greutate corporală (a se vedea pct. 5.2.). Cu toate acestea, deoarece datele clinice sunt insuficiente,
administrarea de remifentanil nu este recomandată pentru această grupă de vârstă.
Administrare pentru anestezie totală intravenoasă (TIVA):
Experiență clinică privind administrarea remifentanil în TIVA la sugari (vezi pct. 5.1) este limitată. Cu
toate acestea, datele clinice sunt insuficiente pentru a face recomandări referitoare la doze.
Grupe speciale de pacienţi
Pentru recomandări privind dozele la grupele speciale de pacienţi (pacienţi vârstnici şi obezi, pacienţi
cu insuficienţă renală şi hepatică, pacienţi supuşi intervenţiilor neurochirurgicale şi pacienţi
ASA III/IV, vezi secţiunea de mai jos).
Chirurgie cardiacă
Administrarea în perfuzie controlată manual
Pentru recomandări privind dozele la pacienţii supuşi chirurgiei cardiace, vezi tabelul de mai jos:
Recomandări de dozaj pentru anestezia cardiacă
INDICAŢII
REMIFENTANIL
HOSPIRA
INJECŢIE ÎN BOLUS
(micrograme/kg) REMIFENTANIL HOSPIRA
PERFUZIE CONTINUĂ
(micrograme/kg şi minut)
Viteza iniţială Viteze specifice
de perfuzie
Intubare Nu se recomandă 1
-
Menţinerea anesteziei
• Isofluran 0,5 până la 1 1 0,003 până la 4
7
(doza iniţială 0,4 MAC)
• Propofol
(doza iniţială 50 micrograme/kg şi
minut) 0,5 până la 1 1 0,01 până la 4,3
• Continuarea analgeziei
postoperatorii înainte de extubare Nu se recomandă 1 0 până la 1
Inducerea anesteziei
După administrarea hipnoticului pentru a se ajunge la pierderea conştienţei, Remifentanil Hospira
trebuie administrat la o viteză iniţială de perfuzie de 1 microgram/kg şi minut. Nu se recomandă
administrarea injecţiei în bolus a Remifentanil Hospira în timpul inducerii anesteziei la pacienţii cu
intervenţii chirurgicale cardiace. Intubarea endotraheală trebuie să aibă loc la cel puţin 5 minute după
iniţierea perfuziei.
Pedioada de menţinere a anesteziei
După intubarea endotraheală, viteza de perfuzie a Remifentanil Hospira trebuie stabilită treptat în
funcţie de nevoia pacientului. În funcţie de necesităţi pot fi administrate doze suplimentare în bolus.
La pacienţii cu risc cardiac crescut, cum sunt cei supuşi chirurgiei valvulare sau cu funcţie ventriculară
redusă, trebuie administrată în bolus o doză de maximum 0,5 micrograme/kg.
Aceste recomandări de dozaj se vor respecta şi în timpul intervenţiei de by-pass cardiopulmonar
hipotermic (vezi pct. 5.2).
Medicaţie concomitentă
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ doza de medicament hipnotic
necesară pentru menţinerea anesteziei. Ca urmare, isofluranul şi propofolul trebuie administrate
conform recomandărilor de mai sus pentru evitarea accentuării efectelor hemodinamice (hipotensiune
arterială şi bradicardie) ale remifentanil. Nu sunt disponibile date privind recomandări de dozaj legate
de utilizarea concomitentă a altor hipnotice cu remifentanilul (vezi pct. de mai sus “Administrarea în
perfuzie controlată manual (PCM) – Medicaţie concomitentă”).
Recomandări privind abordarea terapeutică postoperatorie a pacientului
Continuarea administrării postoperatorii a remifentanil, pentru a asigura analgezia înainte de
extubare
Se recomandă menţinerea perfuziei cu Remifentanil Hospira la viteza intraoperatorie finală în timpul
transferului pacientului la terapie intensivă. La sosirea pe secţia de terapie intensivă se va monitoriza
atent gradul de analgezie şi sedare a pacientului şi se va regla viteza de perfuzie a Remifentanil
Hospira în funcţie de nevoile individuale ale pacientului (vezi pct.”Terapie intensivă“ de mai jos,
pentru informaţii privind abordarea terapeutică la terapie intensivă).
Stabilirea analgeziei alternative înaintea întreruperii administrării Remifentanil Hospira
Datorită duratei de acţiune foarte scurte a remifentanilului, nicio activitate reziduală opioidă nu va mai
fi prezentă după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării. Înainte de a întrerupe
administrarea Remifentanil Hospira, pacienţilor trebuie să li se administreze medicamente analgezice
şi sedative alternative cu suficient timp înainte, pentru a permite instalarea efectelor terapeutice. Ca
urmare, este recomandat ca alegerea medicamentului(lor), doza şi momentul de administrare să fie
stabilite înainte de deconectarea pacientului de la ventilator.
Recomandări privind întreruperea administrării Remifentanil Hospira
Datorită duratei de acţiune foarte scurte a Remifentanil Hospira, au fost raportate hipertensiune
arterială, frisoane şi dureri la pacienţii cardiaci, imediat după întreruperea tratamentului cu
Remifentanil Hospira (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei reacţiilor adverse,
trebuie stabilită o analgezie alternativă adecvată (aşa cum este descris mai sus), înainte ca perfuzia cu
8
Remifentanil Hospira să fie întreruptă. Viteza de pefuzie trebuie redusă cu trepte de 25% la intervale
de cel puţin 10 minute până la întreruperea perfuziei.
În timpul deconectării de la ventilator, viteza perfuziei cu Remifentanil Hospira nu trebuie crescută, ci
numai redusă treptat, şi suplimentată, în funcţie de necesităţi, cu analgezice alternative. Modificările
hemodinamice, cum sunt hipertensiunea arterială sau tahicardia, trebuie tratate cu medicamente
alternative corespunzătoare.
Atunci când se administrează alte medicamente opioide ca parte a schemei de tranziţie la
analgezia alternativă, pacientul trebuie atent monitorizat. Întotdeauna trebuie evaluat raportul
dintre beneficiul unei analgezii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări respiratorii cu
aceste medicamente.
Administrarea în perfuzie controlată ţintă
Inducerea şi menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
PCT cu remifentanil trebuie utilizată în asociere cu un medicament hipnotic intravenos sau inhalator în
timpul inducerii şi menţinerii anesteziei la pacienţii adulţi ventilaţi (vezi tabelul de la “Chirurgie
cardiacă”/”Administrarea în perfuzie controlată manual”/“Recomandări de dozaj pentru anestezia
cardiacă”). În asociere cu aceste medicamente, analgezia adecvată pentru chirurgia cardiacă este, în
general, atinsă la cea mai mare valoare a intervalului concentraţiilor plasmatice ţintă de remifentanil
utilizate pentru procedurile chirurgicale generale. După stabilirea treptată a dozei de remifentanil în
funcţie de răspunsul individual al pacientului, în studii clinice au fost utilizate concentraţii plasmatice
de până la 20 nanograme/ml.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ doza de medicament hipnotic
necesar pentru menţinerea anesteziei. De aceea, isofluranul şi propofolul trebuie administrate conform
recomandărilor de mai sus pentru a se evita accentuarea efectelor hemodinamice (hipotensiune
arterială şi bradicardie) ale remifentanil (vezi tabelul de la “Chirurgie cardiacă”/”Administrarea în
perfuzie controlată manual”/“Recomandări de dozaj pentru anestezia cardiacă”).
Pentru informaţii privind concentraţiile plasmatice ale remifentanil obţinute prin perfuzie controlată
manual, vezi Tabelul 6.
Recomandări privind întreruperea/continuarea administrării în perioada postoperatorie
La finalul intervenţiei chirurgicale, când PCT este întreruptă sau concentraţia ţintă scăzută, este posibil
ca respiraţia spontană să revină la concentraţiile calculate de remifentanil cuprinse între 1 şi
2 nanograme/ml. Similar perfuziei controlate manual, analgezia postoperatorie trebuie stabilită înainte
de sfârşitul intervenţiei chirurgicale, cu analgezice cu durată mai lungă de acţiune (vezi “Chirurgie
cardiacă”/”Administrarea în perfuzie controlată manual”/”Recomandări pentru întreruperea
administrării Remifentanil Hospira”).
Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandată administrarea de Remifentanil Hospira prin
PCT pentru abordarea terapeutică a analgeziei postoperatorii.
Terapie intensivă – Adulţi
Remifentanil Hospira poate fi utilizat pentru analgezia în cazul pacienţilor ventilaţi mecanic din
unităţile de terapie intensivă. Dacă este necesar, se pot utiliza medicamente sedative suplimentare.
Remifentanilul a fost studiat la pacienţii ventilaţi mecanic din unităţile de terapie intensivă, prin studii
clinice controlate, pe o perioadă de până la trei zile. Având î
n vedere faptul că studiile la aceşti
pacienţii nu au durat mai mult de trei zile, nu a putut fi stabilit un profil de siguranţă şi eficacitate la
administrarea pe o perioadă mai lungă de timp. De aceea, utilizarea remifentanil nu este recomandată
pentru o perioadă mai mare de trei zile.
Din cauza lipsei datelor, administrarea remifentanil în PCT nu este recomandată la pacienţii din
unităţile de terapie intensivă.
9
La adulţi este recomandat ca administrarea de Remifentanil Hospira să fie iniţiată la o viteză de
perfuzie de 0,1 micrograme/kg şi minut (6 micrograme/kg şi oră) până la 0,15 micrograme/kg şi minut
(9 micrograme/kg şi oră). Viteza de perfuzie trebuie crescută treptat cu 0,025 micrograme/kg şi minut
(1,5 micrograme/kg şi oră) pentru a atinge gradul dorit de analgezie. Se va lăsa un interval de cel puţin
5 minute între ajustările dozei. Pacientul trebuie atent monitorizat, reevaluat periodic iar viteza de
perfuzie a Remifentanil Hospira trebuie ajustată corespunzător. Dacă este atinsă viteza de perfuzie de
0,2 micrograme/kg şi minut (12 micrograme/kg şi oră) şi gradul dorit de sedare nu este atins, se
recomandă să se înceapă administrarea unui sedativ corespunzător (vezi mai jos). Doza de
medicament sedativ trebuie stabilită treptat, astfel încât să se obţină gradul dorit de sedare. Pot fi
realizate creşteri suplimentare ale vitezei de perfuzie a Remifentanil Hospira cu 0,025 micrograme/kg
şi minut (1,5 micrograme/kg şi oră), dacă este necesară analgezie suplimentară.
Tabelul următor prezintă viteza iniţială de perfuzie şi intervalul specific de doze pentru asigurarea
analgeziei şi sedării individualizate a pacienţilor:
Recomandări privind dozele în cazul utilizării remifentanil în cadrul terapiei intensive
ÎN PERFUZIE CONTINUĂ micrograme/kg şi minut (micrograme/kg şi oră)
Viteza iniţială Intervalul
0,1 (6) până 0,15 (9) 0,006 (0,36) până la 0,74 (44,4)
Administrarea Remifentanil Hospira în bolus nu este recomandată în condiţii de terapie intensivă.
Utilizarea Remifentanil Hospira va scădea dozele necesare pentru medicamentele sedative asociate.
Dozele iniţiale specifice ale sedativelor, dacă sunt necesare, sunt prezentate mai jos:
Doza iniţială recomandată pentru sedative, dacă sunt necesare
Medicament sedativ Bolus (mg/kg) Viteza de perfuzie (mg/kg şi oră)
Propofol Până la 0,5 0,5
Midazolam Până la 0,03 0,03
Pentru a permite stabilirea treptată separată a dozei medicamentelor sedative respective, acestea nu vor
fi administrate în amestec.
Analgezia suplimentară pentru pacienţii ventilaţi supuşi unor proceduri solicitante
O creştere a vitezei de perfuzie a Remifentanil Hospira poate fi necesară pentru a asigura o analgezie
suplimentară în cazul pacienţilor ventilaţi, supuşi la proceduri de stimulare şi/sau proceduri dureroase
cum sunt aspirarea endotraheală, curăţirea rănilor şi fizioterapia. Este recomandat ca viteza de perfuzie
a Remifentanil Hospira să fie menţinută la cel puţin 0,1 micrograme/kg şi minut (6 micrograme/kg şi
oră) pentru cel puţin 5 minute înainte de începerea procedurii de stimulare. Ajustări ulterioare ale
dozei pot fi făcute la fiecare 2 până la 5 minute cu o creştere în trepte de 25%-50% anticipat sau ca
răspuns la cerinţele suplimentare de analgezie. O viteză medie de perfuzie de 0,25 micrograme/kg şi
minut (15 micrograme/kg şi oră), maximum 0,74 micrograme/kg şi minut (44,4 micrograme/kg şi oră)
a fost utilizată pentru asigurarea analgeziei suplimentare în timpul procedurilor de stimulare.
Stabilirea analgeziei alternative înaintea întreruperii administrării Remifentanil Hospira
Datorită duratei de acţiune foarte scurte a remifentanilului, nicio activitate reziduală opioidă nu va mai
fi prezentă după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării, indiferent de durata perfuziei.
După administrarea remifentanil trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării toleranţei şi a
hiperalgeziei. De aceea, înainte de a întrerupe administrarea remifentanil, pacienţilor trebuie să li se
administreze medicamente analgezice şi sedative alternative cu suficient timp înainte, pentru a permite
instalarea efectelor terapeutice şi pentru a preveni hiperalgezia şi modificările hemodinamice
10
concomitente. Ca urmare, este recomandat ca alegerea medicamentului(lor), doza şi momentul
administrării să fie stabilite înainte de întreruperea administrării remifentanil. Analgezicele cu durată
lungă de acţiune sau analgezicele intravenoase sau locale, care pot fi controlate de personalul medical
sau de către pacient, reprezintă opţiuni alternative pentru analgezie şi trebuie alese cu atenţie în
conformitate cu nevoile pacienţilor.
Administrarea îndelungată de agonişti opioizi μ poate induce dezvoltarea toleranţei.
Recomandări pentru extubare şi întreruperea administrării Remifentanil Hospira
Pentru a asigura o trecere uşoară de la schema terapeutică pe bază de remifentanil, se recomandă
stabilirea treptată a vitezei de perfuzie a Remifentanil Hospira în etape de 0,1 micrograme/kg şi minut
(6 micrograme/kg şi oră) într-un interval de până la 1 oră înainte de extubare.
După extubare, viteza de pefuzie trebuie scăzută cu trepte de 25% la intervale de cel puţin 10 minute
până la întreruperea perfuziei. În timpul deconectării de la ventilator, viteza perfuziei cu remifentanil
nu trebuie crescută, ci se va efectua doar scăderea treptată, suplimentată, dacă este necesar, cu
analgezice alternative.
După întreruperea administrării Remifentanil Hospira, cateterul intravenos trebuie curăţat sau
îndepărtat pentru a preveni administrarea ulterioară inadecvată.
Atunci când se administrează alte medicamente opoide ca parte a schemei de tranziţie la analgezia
alternativă, pacientul trebuie atent monitorizat. Întotdeauna trebuie evaluat raportul dintre beneficiul
unei analgezii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări respiratorii cu aceste medicamente.
Tabelele 1-5 de mai jos indică vitezele de perfuzie ale Remifentanil Hospira pentru perfuzia controlată
manual:
Tabelul 1: Remifentanil Hospira – Viteze de perfuzie (ml/kg şi oră)
Viteza de
transfer a
medicamentului Viteza de transfer a perfuziei (ml/kg şi oră) pentru concentraţiile soluţiilor de
(micrograme/kg
şi minut) 20 micrograme/ml
1 mg/50 ml 25 micrograme/ml
1 mg/40 ml 50 micrograme/ml
1 mg/20 ml 250 micrograme/ml
10 mg/40 ml
0,0125
0,025
0,05
0,075
0,1
0,15
0,2
0,25
0,5
0,75
1,0
1,25
1,5
1,75
2,0 0,038
0,075
0,15
0,23
0,3
0,45
0,6
0,75
1,5
2,25
3,0
3,75
4,5
5,25
6,0 0,03
0,06
0,12
0,18
0,24
0,36
0,48
0,6
1,2
1,8
2,4
3,0
3,6
4,2
4,8 0,015
0,03
0,06
0,09
0,12
0,18
0,24
0,3
0,6
0,9
1,2
1,5
1,8
2,1
2,4 Nerecomandat
Nerecomandat
0,012
0,018
0,024
0,036
0,048
0,06
0,12
0,18
0,24
0,3
0,36
0,42
0,48
Tabelul 2: Remifentanil Hospira – Viteza de perfuzie (ml/oră) pentru o soluţie de 20 micrograme/ml
Viteza de perfuzie Greutatea pacientului (kg)
11
(micrograme/kg şi
minut) 5 10 20 30 40 50 60
0,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25
0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5
0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0
0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5
0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0
0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0
0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0
0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0
0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0
0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0
0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0
Tabelul 3: Remifentanil Hospira – Viteza de perfuzie (ml/oră) pentru o soluţie de 25 micrograme/ml
Viteza de perfuzie Greutatea pacientului (kg)
(micrograme/kg şi
minut) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0,0125
0,025
0,05
0,075
0,1
0,15
0,2 0,3
0,6
1,2
1,8
2,4
3,6
4,8 0,6
1,2
2,4
3,6
4,8
7,2
9,6 0,9
1,8
3,6
5,4
7,2
10,8
14,4 1,2
2,4
4,8
7,2
9,6
14,4
19,2 1,5
3,0
6,0
9,0
12,0
18,0
24,0 1,8
3,6
7,2
10,8
14,4
21,6
28,8 2,1
4,2
8,4
12,6
16,8
25,2
33,6 2,4
4,8
9,6
14,4
19,2
28,8
38,4 2,7
5,4
10,8
16,2
21,6
32,4
43,2 3,0
6,0
12,0
18,0
24,0
36,0
48,0
Tabelul 4: Remifentanil Hospira – Viteza de perfuzie (ml/oră) pentru o soluţie de 50 micrograme/ml
Viteza de perfuzie Greutatea pacientului (kg)
(micrograme/kg şi
minut) 30 40 50 60 70 80 90 100
0,025
0,05
0,075
0,1
0,15
0,2
0,25
0,5
0,75
1,0
1,25
1,5
1,75
2,0 0,9
1,8
2,7
3,6
5,4
7,2
9,0
18,0
27,0
36,0
45,0
54,0
63,0
72,0 1,2
2,4
3,6
4,8
7,2
9,6
12,0
24,0
36,0
48,0
60,0
72,0
84,0
96,0 1,5
3,0
4,5
6,0
9,0
12,0
15,0
30,0
45,0
60,0
75,0
90,0
105,0
120,01,8
3,6
5,4
7,2
10,8
14,4
18,0
36,0
54,0
72,0
90,0
108,0
126,0
144,0
2,1
4,2
6,3
8,4
12,6
16,8
21,0
42,0
63,0
84,0
105,0
126,0
147,0
168,0
2,4
4,8
7,2
9,6
14,4
19,2
24,0
48,0
72,0
96,0
120,0
144,0
168,0
192,0
2,7
5,4
8,1
10,8
16,2
21,6
27,0
54,0
81,0
108,0
135,0
162,0
189,0
216,0 3,0
6,0
9,0
12,0
18,0
24,0
30,0
60,0
90,0
120,0
150,0
180,0
210,0
240,0
Tabelul 5: Remifentanil Hospira – Viteza de perfuzie (ml/oră) pentru o soluţie de
250 micrograme/ml
Viteza de
perfuzare Greutatea pacientului (kg)
(micrograme/kg şi
minut) 30 40 50 60 70 80 90 100
0,1
0,15 0,72
1,08 0,96
1,44 1,20
1,80 1,44
2,16 1,68
2,52 1,92
2,88 2,16
3,24 2,40
3,60
12
0,2
0,25
0,5
0,75
1,0
1,25
1,5
1,75
2,0 1,44
1,80
3,60
5,40
7,20
9,00
10,80
12,60
14,40 1,92
2,40
4,80
7,20
9,60
12,00
14,40
16,80
19,20 2,40
3,00
6,00
9,00
12,00
15,00
18,00
21,00
24,00 2,88
3,60
7,20
10,80
14,40
18,00
21,60
25,20
28,80 3,36
4,20
8,40
12,60
16,80
21,00
25,20
29,40
33,60 3,84
4,80
9,60
14,40
19,20
24,00
28,80
33,60
38,40 4,32
5,40
10,80
16,20
21,60
27,00
32,40
37,80
43,20 4,80
6,00
12,00
18,00
24,00
30,00
36,00
42,00
48,00
În următorul tabel sunt prezentate echivalentul concentraţiilor plasmatice de remifentanil folosind o
abordare PCT pentru diferite viteze de perfuzie controlată manual, la starea de echilibru:
Tabelul 6: Concentraţiile plasmatice de remifentanil (nanograme/ml) estimate utilizând modelul
farmacocinetic Minto (1997) pentru un pacient de sex masculin cu greutatea de 70 kg,
înălţimea de 170 cm şi vârsta de 40 ani, pentru diverse viteze de perfuzie controlată
manual (micrograme/kg şi minut), la starea de echilibru.
Remifentanil Hospira-Viteze de perfuzie
(micrograme/kg şi minut) Concentraţia plasmatică de remifentanil
(nanograme/ml)
0,05 1,3
0,10 2,6
0,25 6,3
0,40 10,4
0,50 12,6
1,0 25,2
2,0 50,5
Terapie intensivă – Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea remifentanil la pacienţii copii şi adolescenţi din unităţile de terapie
intensivă, deoarece nu sunt disponibile date referitoare la această grupă de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă renală din unităţile de terapie intensivă
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor recomandate anterior la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv
pacienţii supuşi unei operaţii de transplant renal. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că la
pacienţii cu insuficienţă renală clearance-ul metabolitului acid carboxilic este scăzut (vezi pct. 5.2).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
Anestezia generală
Este necesară precauţie la administrarea de remifentanil la această grupă de pacienţi.
Doza iniţială de începere a administrării Remifentanil Hospira la pacienţii cu vârsta peste 65 ani
trebuie să fie jumătate din doza recomandată pentru adulţi şi apoi trebuie crescută treptat, în funcţie de
cerinţele individuale ale pacientului, deoarece la această grupă de pacienţi s-a observat o creştere a
sensibilităţii la efectele farmacodinamice ale remifentanil.
Această ajustare a dozei se aplică la utilizarea în toate etapele anesteziei, inclusiv inducerea,
menţinerea şi analgezia postoperatorie imediată.
Din cauza sensibilităţii crescute la remifentanil la pacienţii vârstnici, concentraţia ţintă iniţială trebuie
să fie de 1,5 până la 4 nanograme/ml, atunci când se administrează remifentanil prin PCT la această
grupă de pacienţi, cu ajustarea treptată ulterioară în funcţie de răspunsul individual al pacientului.
Anestezia în chirurgia cardiacă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale.
13
Terapie intensivă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale.
Neurochirurgie
Experienţa clinică limitată a arătat că la pacienţii supuşi unei intervenţii neurochirurgicale nu sunt
necesare recomandări speciale referitoare la dozaj.
Pacienţi ASA III/IV
Anestezia generală
Deoarece este de aşteptat ca efectele hemodinamice ale opioidelor puternice să fie mai pronunţate la
pacienţii ASA III/IV, remifentanilul trebuie administrat cu precauţie la această grupă de pacienţi. De
aceea, se recomandă reducerea dozei iniţiale şi creşterea treptată ulterioară a dozei până la obţinerea
efectului dorit.
Deoarece există date insuficiente, nu se pot face recomandări referitoare la doze la copii.
Pentru PCT, trebuie utilizată o doză ţintă iniţială mai mică, de 1,5 până la 4 nanograme/ml pentru
pacienţii ASA III/IV, doză ce va fi crescută treptat ulterior, în funcţie de răspuns.
Anestezia cardiacă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale.
Pacienţi obezi
Pentru perfuzarea controlată manual, la pacienţii obezi se recomandă reducerea dozei de remifentanil
şi raportarea la o greutate corporală ideală, deoarece clearance-ul şi volumul de distribuţie al
remifentanilului sunt mai bine corelate cu o greutate corporală ideală decât cu greutatea corporală
actuală.
În cazul calculării masei corporale musculare (MCM) utilizată în modelul Minto, MCM este probabil
subestimată la femeile cu indicele masei corporale (IMC) mai mare de 35 kg/m² şi la bărbaţii cu IMC
mai mare de 40 kg/m². Pentru a evita subdozarea la aceşti pacienţi, doza de remifentanil administrată
în PCT trebuie crescută treptat, cu atenţie, în funcţie de răspunsul individual.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pe baza investigaţiilor efectuate până în prezent, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală, inclusiv pacienţii din unităţile de terapie intensivă; cu toate acestea, aceşti pacienţi
prezintă un clearance redus al metabolitului acid carboxilic.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale, comparativ cu cele utilizate la adulţii sănătoşi, deoarece
profilul farmacocinetic al remifentanilului este nemodificat la această grupă de pacienţi. Cu toate
acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pot fi uşor mai sensibili la efectele deprimante
respiratorii ale remifentanil (vezi pct. 4.4). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent, iar doza de
remifentanil trebuie stabilită treptat, în funcţie de nevoile individuale ale pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Deoarece glicina este prezentă în formulă, utilizarea epidurală şi intratecală a Remifentanil Hospira
este contraindicată (vezi pct. 5.3).
Remifentanil Hospira este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la remifentanil şi
alţi analogi de fentanil sau la oricare alt component al medicamentului (vezi pct. 6.1).
Remifentanil Hospira este contraindicat pentru utilizare ca med
icament unic de inducere a anesteziei.
14
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Remifentanilul trebuie administrat numai într-un spaţiu complet echipat pentru monitorizarea şi
susţinerea funcţiilor respiratorie şi cardiovasculară şi de către personal cu pregătire de specialitate în
utilizarea anestezicelor, recunoaşterea şi tratamentul reacţiilor adverse aşteptate ale opioidelor
puternice, incluzând resuscitarea respiratorie şi cardiacă. O astfel de instruire trebuie să includă
stabilirea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi ventilaţia asistată.
Deoarece la pacienţii din unităţile de terapie intensivă ventilaţi mecanic nu au fost efectuate studii pe o
perioadă mai mare de trei zile, nu s-a putut stabili un profil de siguranţă şi eficacitate a tratamentului
pe o perioadă mai îndelungată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea mai îndelungată la pacienţii din
unităţile de terapie intensivă.
Durata scurtă de acţiune/Trecerea la tratamentul cu analgezice alternative
Datorită duratei foarte scurte de acţiune a remifentanilului, pacienţii pot ieşi rapid de sub efectul
anesteziei şi nicio activitate opioidă reziduală nu va fi prezentă după 5-10 minute de la întreruperea
administrării remifentanil. În timpul administrării remifentanil ca agonist opioid-μ trebuie acordată
atenţie posibilităţii dezvoltării toleranţei şi hiperalgeziei. De aceea, înainte de întreruperea
administrării remifentanil, pacienţilor trebuie să li se administreze medicamente analgezice şi sedative
alterative cu suficient timp înainte, pentru a permite efectelor terapeutice ale acestor medicamente să
se instaleze şi să prevină hiperalgezia şi modificările hemodinamice concomitente.
În cazul acelor pacienţi care sunt supuşi unor proceduri chirurgicale unde se anticipează dureri
postoperatorii, analgezicele trebuie administrate înaintea întreruperii administrării remifentanil. Se va
lăsa un timp suficient pentru ca analgezicul cu durată lungă de acţiune să atingă efectul maxim.
Alegerea analgezicului trebuie să fie corespunzătoare procedurii chirurgicale şi nivelului de îngrijire
postoperator. Atunci când alte medicamente opioide sunt administrate ca parte a schemei terapeutice
de tranziţie la analgezia alternativă, întotdeauna trebuie evaluat raportul dintre beneficiul unei
analgezii postoperatorii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări respiratorii cu aceste
medicamente.
Administrare inadecvată
O cantitate suficientă de remifentanil poate fi prezentă în spaţiul mort al unei linii intravenoase şi/sau
al unui cateter, putând provoca deprimare respiratorie, apnee şi/sau rigiditate musculară în cazul în
care linia este utilizată pentru administrarea de lichide intravenoase sau alte medicamente. Acest lucru
poate fi evitat prin administrarea remifentanil printr-o linie intravenoasă cu curgere rapidă sau printr-o
linie intravenoasă dedicată, care este îndepărtată atunci când administrarea de remifentanil este
întreruptă.
Întreruperea tratamentului
Simptomele care apar după întreruperea administrării remifentanil, incluzând tahicardie, hipertensiune
arterială şi agitaţie, au fost raportate rar după întreruperea bruscă a administrării, în special după o
administrare îndelungată, de peste 3 zile. În cazurile în care au fost raportate astfel de manifestări,
reintroducerea administrării perfuziei şi întreruperea treptată
a fost benefică. Utilizarea remifentanil la
pacienţii ventilaţi mecanic din unităţile de terapie intensivă nu este recomandată pe o perioadă mai
mare de 3 zile.
Rigiditate musculară – prevenire şi tratament
La dozele recomandate poate apărea rigiditate musculară. Similar altor opioide, incidenţa rigidităţii
musculare este legată de doza şi viteza de administrare. De aceea, injecţia în bolus trebuie administrată
în decurs de cel puţin 30 secunde.
Rigiditatea musculară indusă de remifentanil trebuie tratată în contextul stării clinice a pacientului cu
măsuri corespunzătoare de susţinere, inclusiv susţinerea ventilaţiei. Rigiditatea musculară excesivă ce
apare în timpul inducerii anesteziei trebuie tratată prin administrarea de medicamente blocante
neuromusculare şi/sau medicamente hipnotice suplimentare. Rigiditatea musculară constatată în
timpul utilizării remifentanilului ca analgezic poate fi tratată prin oprirea sau scăderea vitezei de
15
administrare a remifentanilului. Ameliorarea rigidităţii musculare după întreruperea administrării
remifentanilului apare în câteva minute. Alternativ, poate fi administrat un antagonist opioid; totuşi,
acesta poate inversa sau atenua efectul analgezic al remifentanilului.
Deprimare respiratorie - prevenire şi tratament
Similar tuturor opioidelor puternice, analgezia profundă este însoţită de o deprimare respiratorie
marcată. De aceea, remifentanilul trebuie utilizat numai în spaţiile unde sunt disponibile echipamente
pentru monitorizarea şi tratamentul deprimării respiratorii. Este necesară atenţie deosebită în cazul
pacienţilor cu insuficienţă respiratorie şi insuficienţă hepatică severă. Aceşti pacienţi pot fi uşor mai
sensibili la efectele respiratorii ale remifentanil. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent, iar doza de
remifentanil stabilită treptat în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului.
Apariţia deprimării respiratorii trebuie abordată terapeutic corespunzător, incluzând reducerea vitezei
de perfuzie cu 50% sau întreruperea temporară a perfuziei. Spre deosebire de alţi analogi de fentanil,
nu s-a constatat că remifentanilul determină deprimare respiratorie recurentă, chiar după o
administrare prelungită. Cu toate acestea, în prezenţa diverşilor factori (de exemplu administrarea
inadecvată a dozelor în bolus (vezi pct. de mai jos) şi administrarea concomitentă a opioidelor cu
durată lungă de acţiune), s-a raportat deprimare respiratorie apărând până la 50 minute după
întreruperea perfuziei. Deoarece mai mulţi factori pot influenţa recuperarea postoperatorie, este
important să se asigure că pacientul este total conştient şi că s-a realizat o ventilaţie spontană adecvată
înainte ca pacientul să fie transferat din zona de recuperare.
Efectele cardiovasculare
Hipotensiunea arterială şi bradicardia pot determina asistolă şi stop cardiac (vezi pct. 4.5 şi 4.8), care
pot fi tratate prin scăderea vitezei de perfuzie a remifentanilului sau a dozelor de anestezice
administrate concomitent, sau prin utilizarea de lichide intravenoase, medicamente vasopresoare sau
anticolinergice, după caz.
Pacienţii cu stare generală alterată, hipovolemie şi vârstnici pot fi mai sensibili la efectele
cardiovasculare ale remifentanil.
Nou-născuţi/sugari
Nu există date suficiente referitoare la utilizarea la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 1 an (vezi pct.
4.2 şi 5.1).
Abuzul de medicament
Similar altor opioide, remifentanil poate cauza dependenţă.
Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per ml.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Remifentanilul nu este metabolizat de colinesteraza plasmatică şi, de aceea, nu se anticipează
interacţiuni cu medicamentele metabolizate de acestă enzimă.
Similar altor opioide, indiferent dacă se administrează prin perfuzie controlată manual sau prin PCT,
remifentanilul scade dozele de anestezice inhalatorii şi intravenoase şi dozele de benzodiazepine
necesare pentru anestezie (vezi pct. 4.2). Dacă dozele de medicamente deprimante ale SNC
administrate concomitent nu sunt scăzute, pacienţii pot prezenta o incidenţă crescută a reacţiilor
adverse asociate acestor medicamente.
Există informaţii foarte limitate privind interacţiunile medicamentoase cu alte opioide utilizate în
anestezie.
Efectele cardiovasculare ale remifentanilului (hipotensiune arterială şi bradicardie) pot fi exacerbate la
pacienţii trataţi concomitent cu medicamente deprimante cardiace, precum beta-blocante şi blocante
ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
16
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii adecvate, controlate la gravide. Remifentanil Hospira trebuie utilizat în timpul
sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă remifentanilul este eliminat în laptele uman. Cu toate acestea, deoarece analogii
fentanilului sunt eliminaţi în laptele uman şi metabolitul remifentanilului a fost găsit în lapte la
şobolan după administrarea de remifentanil, este necesară prudenţă şi se va recomanda mamelor care
alăptează să întrerupă alăptarea timp de 24 ore după administrarea remifentanil.
Travaliul şi naşterea
Există date insuficiente pentru a recomanda utilizarea remifentanilului în timpul travaliului sau a
operaţiei de cezariană. Se ştie că remifentanilul traversează bariera placentară şi analogii de fentanil
pot determina deprimare respiratorie la copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Remifentanilul are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Dacă se are în vedere externarea mai devreme a pacientului după administrarea remifentanil şi
utilizarea de medicamente anestezice, pacientul trebuie sfătuit să nu conducă vehicule şi să nu
folosească utilaje. Este recomandat ca pacientul să fie însoţit când se întoarce acasă şi ca băuturile
alcoolice să fie evitate. Medicul va decide când pot fi reluate aceste activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse asociate remifentanil sunt exacerbări ale efectelor agoniste la
nivelul receptorilor opioidici μ.
Următoarea terminologie a fost utilizată pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse:
Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare < 1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Incidenţele sunt enumerate mai jos pentru fiecare aparat, organ şi sistem al organismului:
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare au fost raportate reacţii de
hipersensibilitate incluzând
anafilaxie, la pacienţii cărora li
s-a administrat remifentanil în
asociere cu unul sau mai multe
medicamente anestezice
Tulburări psihiatrice Cu frecvenţă necunoscută dependenţă
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente rigiditate musculo-scheletală
Rare sedare (în timpul revenirii din
anestezia generală)
Cu frecvenţă necunoscută convulsii
Tulburări cardiace Frecvente bradicardie
Rare asistolă/stop cardiac, precedat
de bradicardie, la pacienţii
17
trataţi cu remifentanil în
asociere cu alte anestezice
Cu frecvenţă necunoscută bloc atrioventricular
Tulburări vasculare Foarte frecvente hipotensiune arterială
Frecvente hipertensiune arterială
postoperatorie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente deprimare respiratorie acută,
apnee
Mai puţin frecvente hipoxie
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente greaţă, vărsături
Mai puţin frecvente constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente prurit
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente frisoane postoperator
Mai puţin frecvente durere postoperatorie
Cu frecvenţă necunoscută toleranţă la medicamente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Similar tuturor analgezicelor opioide puternice, supradozajul se va manifesta printr-o exacerbare a
efectelor farmacologice predictibile ale remifentanil. Datorită duratei de acţiune foarte scurte a
remifentanilului, posibilitatea apariţiei unor reacţii adverse ca urmare a supradozajului este limitat la
perioada de timp imediat următoare administrării medicamentului. Răspunsul la întreruperea
administrării medicamentului este rapid, cu revenire la statusul iniţial în mai puţin de zece minute.
În caz de supradozaj sau în cazul suspicionării unui supradozaj, se vor lua următoarele măsuri: se va
întrerupere administrarea remifentanil, se va menţine permeabilitatea căilor respiratorii, se va iniţia
ventilaţia asistată sau controlată cu oxigen şi se va menţine în mod adecvat funcţia cardiovasculară.
Dacă deprimarea respiratorie se asociază cu rigiditatea musculară, poate fi necesară administrarea unui
blocant neuromuscular pentru a uşura respiraţia asistată sau controlată. Poate fi necesară administrarea
de lichide intravenos sau medicamente vasopresoare pentru tratamentul hipotensiunii arteriale, precum
şi alte măsuri suportive.
Administrarea intravenoasă a unui antagonist opioid, cum este naloxona, poate fi utilizată ca antidot
specific, adăugat susţinerii ventilaţiei pentru tratamentul deprimării respiratorii severe. Durata
deprimării respiratorii ca urmare a supradozajului cu remifentanil este puţin probabil să depăşească
durata de acţiune a antagonistului opioid.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmaceutică: anestezice opioide, codul ATC: N01AH06.
18
Remifentanilul este un agonist selectiv al receptorilor μ-opioizi, cu debut rapid al efectului şi cu durată
foarte scurtă de acţiune. Activitatea μ-opioidă a remifentanilului este antagonizată de medicamente
antagoniste narcotice, cum este naloxona.
Determinările histaminei la pacienţi şi voluntari sănătoşi nu au arătat o creştere a nivelurilor histaminei
după administrarea de remifentanil în bolus, în doze de până la 30 micrograme/kg.
Nou-născuți/sugari (cu vârsta mai mică de 1 an):
Într-un studiu randomizat (raport de 2:1, remifentanil: halotan), deschis, cu grupuri paralele,
multicentric cu 60 de sugari și nou-născuți cu vârsta ≤ de 8 săptămâni (în medie 5,5 săptămâni), cu
ASA I-II, care au fost supuşi unei piloromiotomii, eficacitatea și siguranța remifentanil (administrat în
perfuzie continuă 0,4 micrograme/kg/min, plus doze suplimentare şi modificări ale vitezei de perfuzie
în funcţie de necesităţi), a fost comparată cu halotan (0,4% administrat cu creșteri suplimentare în
funcţie de necesităţi). Menținerea anesteziei a fost obţinută prin administrarea suplimentară de oxid de
azot 70% (N20), plus oxigen 30%. Timpii de recuperare au fost superiori în cazul remifentanil față de
halotan (nu sunt semnificativi).
Administrare pentru anestezie totală intravenoasă (TIVA) - copii cu vârsta între 6 luni și 16 ani:
TIVA cu remifentanil în chirurgie pediatrică a fost comparată cu anestezie prin inhalare, în trei studii
randomizate, deschise. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Intervenţie chirurgicală
Vârsta (a), (N) Condiţii de studiu
(menţinere)
Extubare (min)
(media (SD))
Chirurgie abdominală
inferioară/urologică
0,5-16 (120) TIVA: propofol (5-10
mg/kg/oră) +
remifentanil (0,125 –
1,0
micrograme/kg/min)
11,8 (4,2)
Anestezie prin
inhalare: sevofluran
(1,0 – 1,5 MAC) şi
remifentanil (0,125 –
1,0
micrograme/kg/min)
15,0(5,6)
(p<0,05)
Chirurgie ORL 4-11 (50) TIVA: propofol (3
mg/kg/oră) +
remifentanil (0,5
micrograme/kg/min)
11 (3,7)
Anestezie prin
inhalare: desfluran (1.3
MAC) şi N2O
9,4 (2,9)
Nesemnificativ
Chirurgie generală sau
ORL
2-12 (153) TIVA: remifentanil
(0,2 – 0,5
micrograme/kg/min) +
propofol (100 – 200
micrograme/kg/min)
Timpi comparabili de
extubare (pe baza
datelor limitate)
Anestezie prin
inhalare: sevofluran (1-
1,5 MAC) + N2O
În studiul administrării remifentanil/propofol comparativ cu administrarea remifentanil/sevofluran, în
cazul chirurgiei abdominale inferioare/urologice, hipotensiunea arterială a apărut mai frecvent în cazul
administrării remifentanil/sevofluran, iar bradicardia a apărut mai frecvent în cazul administrării
remifentanil/propofol. În studiul administrării remifentanil/propofol comparativ cu administrarea
desfluran/protoxid de azot, în cazul chirurgiei ORL, un ritm cardiac semnificativ mai mare a fost
19
observat la subiecţii cărora li s-a administrat desfluran/protoxid de azot, comparativ cu
remifentanil/propofol și cu valorile de referință.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea dozelor recomandate de remifentanil, timpul efectiv de înjumătăţire biologic este
de 3-10 minute.
Clearance-ul mediu al remifentanil la adulţii tineri sănătoşi este de 40 ml/ minut şi kg, volumul central
de distribuţie este de 100 ml/kg şi volumul de distribuţie la stare de echilibru este de 350 ml/kg.
Concentraţiile sanguine de remifentanil sunt proporţionale cu doza administrată în intervalul de doze
recomandat. Pentru fiecare creştere de 0,1 micrograme/kg şi minut a vitezei de perfuzie intravenoasă,
concentraţia sanguină a remifentanilului va creşte cu 2,5 nanograme/ml.
Remifentanilul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 70%.
Metabolizare
Remifentanilul este un medicament opioid metabolizat prin intermediul esterazei, care este susceptibil
la o metabolizare prin intermediul esterazelor nespecifice din sânge şi ţesuturi. Metabolizarea
remifentanil duce la formarea unui metabolit practic inactiv, respectiv acidul carboxilic (1/4600 părţi
din potenţa remifentanilului).
Studiile la om au indicat că întreaga activitate farmacologică este asociată cu compusul părinte.
Activitatea acestui metabolit nu are nicio consecinţă clinică.
Timpul de înjumătăţire a metabolitului la adulţii sănătoşi este de 2 ore. La pacienţii cu funcţie renală
normală, aproximativ 95% din remifentanil se regăseşte în urină sub formă de metabolit - acid
carboxilic.
Remifentanilul nu este un substrat pentru colinesteraza plasmatică.
Bariera placentară şi laptele
Într-un studiu clinic la om, media concentraţiilor remifentanilului la mamă a fost de două ori mai mare
decât cea observată la făt. Cu toate acestea, în unele cazuri, concentraţiile la făt au fost similare cu cele
de la mamă. Raportul concentraţiilor ombilical şi ateriovenos de remifentanil a fost de aproximativ
30%, sugerând metabolizarea remifentanilului la nou-născuţi. Metabolitul remifentanilului este
eliminat în laptele femelelor de şobolan.
Anestezia cardiacă
Clearance-ul remifentanil este redus cu aproximativ 20% în timpului by-pass-ului cardiopulmonar
hipotermic (28°C). O scădere a temperaturii corpului reduce clearance-ul cu 3% la fiecare grad.
Insuficienţa renală
Revenirea rapidă din sedarea şi analgezia determinate de remifentanil nu este influenţată de statusul
funcţiei renale.
Farmacocinetica remifentanilului nu este semnificativ modificată la pacienţii cu diferite grade de
insuficienţă renală, chiar după administrarea timp de până la 3 zile la pacienţii de la terapie intensivă.
Nu există dovezi referitoare la îndepărtarea remifentanilului în timpul terapiei de transplant renal.
Clearance-ul metabolitului acid carboxilic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii
din unităţile de terapie intensivă cu insuficienţă renală moder
ată/severă, concentraţia metabolitului
acid carboxilic se aşteaptă să atingă de aproximativ 100 ori valoarea concentraţiei remifentanilului la
stare de echilibru. Datele clinice au demonstrat că acumularea metabolitului nu determină efecte
opioide-μ relevante clinic chiar după administrarea perfuziei cu remifentanil timp de până la 3 zile la
aceşti pacienţi.
20
Până în prezent, nu sunt disponibile date referitoare la siguranţa şi activitatea farmacocinetică ale
metabolitului după perfuzia cu remifentanil timp de mai mult de 3 zile.
Metabolitul acid carboxilic este eliminat în timpul hemodializei în proporţie de 25-35%. La pacienţii
cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică al metabolitului acid carboxilic creşte la 30 ore.
Insuficienţa hepatică
Profilul farmacocinetic al remifentanilului nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
ce aşteaptă un transplant hepatic sau în timpul fazei ahepatice a intervenţiei chirurgicale de transplant
hepatic. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pot fi uşor mai sensibili la efectele deprimante
respiratorii ale remifentanilului. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent, iar doza de remifentanil
trebuie stabilită treptat în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului.
Copii şi adolescenţi
Valorile medii ale clearance-ului şi volumului de distribuţie la starea de echilibru prentru remifentanil
sunt crescute la copiii mai mici şi scad la valorile de la adulţii tineri sănătoşi începând cu vârsta de
17 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a remifentanilului la nou-născuţi nu este
semnificativ diferit de acela al adulţilor tineri sănătoşi. Modificările în ceea ce priveşte efectul
analgezic după modificări ale vitezei de perfuzie a remifentanilului trebuie să fie rapide şi similare
celor observate la adulţii tineri sănătoşi. Farmacocinetica metabolitului acid carboxilic la pacienţii
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani este similară celei observate la adulţi după
realizarea corecţiilor privind diferenţele de greutate corporală.
Vârstnici
Clearance-ul remifentanil este uşor redus (cu aproximativ 25%) la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
comparativ cu cel al pacienţilor tineri. Activitatea farmacodinamică a remifentanilului creşte odată cu
înaintarea în vârstă. Pacienţii vârstnici au o CE
50 a remifentanil pentru formarea undelor delta pe
electroencefalogramă (EEG) cu 50% mai mică decât la pacienţii tineri; de aceea, doza iniţială de
remifentanil trebuie redusă cu 50% la pacienţii vârstnici şi apoi ajustată cu precauţie pentru a asigura
nevoile individuale ale pacientului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Semnele aşteptate ale intoxicaţiei cu opioide-μ au fost observate la şoareci, şobolani şi câini neventilaţi
după administrarea unei doze unice mari de remifentanil pe cale intravenoasă, în bolus. În aceste
studii, cea mai sensibilă specie, şobolanul mascul, a supravieţuit după administrarea a 5 mg/kg.
Hemoragiile intracraniene observate la câini, cauzate de hipoxie au fost reversibile după 14 zile de la
încetarea administrării remifentanil.
Toxicitate cronică
Doze de remifentanil administrate în bolus la şobolani şi câini neventilaţi au provocat deprimare
respiratorie la toate grupele de doze şi hemoragii intracraniene reversibile la câini. Investigaţiile
ulterioare au arătat că microhemoragiile au fost provocate de hipoxie şi nu sunt specifice pentru
remifentanil. Microhemoragiile cerebrale nu au fost observate în studiile la şobolani şi câini neventilaţi
la care s-a administrat medicamentul în perfuzie, deoarece aceste studii au fost efectuate cu doze care
nu au cauzat deprimare respiratorie severă. Din studiile preclinice se poate trage concluzia că
deprimarea respiratorie şi sechelele asociate sunt cauza cea mai probabilă a evenimentelor adverse
potenţial grave la om.
Administrarea intratecală la câini doar a formulării cu glicină (adică fără remifentanil) a provocat
agitaţie, durere şi disfuncţie la nivelul membrelor posterioare, şi necoordonare. Aceste efecte se crede
că sunt cauzate de excipientul glicină. Datorită proprietăţilor de tampon ale sângelui mai bune, a
diluării rapide şi a concentraţiei mici de glicină din formula Remifentanil Hospira, această constatare
nu are relevanţă clinică pentru administrarea intravenoasă a Remifentanil Hospira.
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
21
Studiile la şobolani şi iepuri privind transferul placentar au arătat că puii sunt expuşi la remifentanil
şi/sau la metaboliţii lui în timpul creşterii şi dezvoltării. Metaboliţii remifentanilului trec în laptele
femelelor de şobolan.
S-a demonstrat că remifentanilul scade fertilitatea la şobolanii masculi după injectare intravenoasă
zilnică pentru cel puţin 70 zile la doze de 0,5 mg/kg sau de aproximativ 250 ori doza maximă în bolus
recomandată la om - 2 micrograme/kg. Fertilitatea femelelor de şobolan nu a fost afectată la doze de
până la 1 mg/kg, în condiţiile administrării timp de cel puţin 15 zile înaintea împerecherii. Nu au fost
observate efecte teratogene ale remifentanilului la doze de până la 5 mg/kg la şobolani şi 0,8 mg/kg la
iepuri. Administrarea remifentanilului la şobolan în perioada tardivă a gestaţiei şi în timpul alăptării, în
doze de până la 5 mg/kg intravenos, nu a avut efecte semnificative asupra supravieţuirii, dezvoltării
sau perfomanţelor reproductive ale generaţiei F1.
Genotoxicitate
Remifentanilul nu a condus la constatări pozitive într-o serie de teste privind genotoxicitatea in vitro şi
in vivo, cu excepţia analizei limfomului tk in vitro la şoarece, care a dat rezultat pozitiv cu activare
metabolică. Deoarece rezultatele testului limfomului la şoarece nu au putut fi confirmate în cadrul
testelor in vitro şi in vivo, tratamentul cu remifentanil nu este considerat că prezintă un pericol
genotoxic pentru pacienţi.
Carcinogenitate
Nu au fost efectuate studii pe termen lung privind carcinogeneza.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicină
Acid clorhidric 37% (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu 17% (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Remifentanil Hospira nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la
pct. 6.6.
Nu trebuie amestecat cu soluţie injectabilă Ringer lactat şi soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml
(5%). Remifentanil Hospira nu trebuie amestecat cu propofol în aceeaşi soluţie intravenoasă. Pentru
compatibilitate, în cazul administrării prin intermediul unui cateter intravenos, vezi pct. 6.6.
Nu se recomandă administrarea Remifentanil Hospira în aceeaşi linie venoasă cu sânge/ser/plasmă,
deoarece esterazele nespecifice din produsele sanguine pot determina hidroliza remifentanilului la
metabolitul inactiv.
Remifentanil Hospira nu trebuie amestecat cu alte medicamente înaintea administrării.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După reconstituire:
După reconstituire, stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la
25°C.
Din punct de vedere microbiologic, cu excepţia cazului în care metoda de reconstituire exclude riscul
contaminării microbiene, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi
condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului.
După diluare:
22
Medicamentul diluat trebuie utilizat imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon nedeschis
1 mg: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
2 mg: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
5 mg: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A nu se păstra la frigider sau congela.
1 mg: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Medicament reconstituit/diluat
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
[1 mg]: Flacon a 3,5 ml din sticlă incoloră (de tip 1), închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi
prevăzut cu capac de culoare albă.
[2 mg]: Flacon a 3,5 ml din sticlă incoloră (de tip 1), închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi
prevăzut cu capac de culoare albastru deschis.
[5 mg]: Flacon a 8 ml din sticlă incoloră (de tip 1), închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi prevăzut
cu capac de culoare albastră.
Mărimi de ambalaj: cutie cu 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru administrarea intravenoasă, remifentanilul trebuie preparat prin adăugarea volumului
corespunzător (vezi tabelul de mai jos) al unuia dintre solvenţii enumeraţi mai jos pentru a obţine o
soluţie reconstituită, cu o concentraţie de aproximativ 1 mg/ml.
Prezentare Volum de solvent care
trebuie adăugat Concentraţia soluţiei reconstituite
Remifentanil 1 mg 1 ml 1 mg/ml
Remifentanil 2 mg 2 ml 1 mg/ml
Remifentanil 5 mg 5 ml 1 mg/ml
După reconstituire soluţia trebuie inspectată vizual pentru a se asigura că este lipsită de elemente
solide, modificări de culoare şi semne de deteriorare a flacoanelor. Dacă sunt detectate astfel de
modificări, soluţia trebuie aruncată. Soluţia reconstituită este destinată unei singure utilizări. Soluţia
neutilizată trebuie aruncată.
În cazul administrării prin perfuzie controlată manual, remifentanilul trebuie administrat după o
diluare suplimentară până la concentraţii de 20 până la 250 micrograme/ml (50 micrograme/ml este
diluţia recomandată pentru adulţi şi 20 până la 25 micrograme/ml pentru pacienţii adolescenţi şi copii
cu vârsta de 1 an şi peste).
În cazul administrării prin perfuzie controlată ţintă (PCT), remifentanilul trebuie administrat după o
diluare suplimentară până la concentraţii de 20 până la 50 micrograme/ml.
Diluarea trebuie adaptată la echipamentul tehnic al sistemului de perfuzie şi la cerinţele aşteptate
pentru pacient.
Soluţia diluată este destinată unei singure utilizări.
23
Pentru diluare trebuie utilizată una dintre soluţiile intravenoase de mai jos:
- apă pentru preparate injectabile
- glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă
- glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă şi clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) injectabilă
- clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă
- clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) soluţie injectabilă
După diluare, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a se asigura că este limpede, fără modificări de
culoare şi lipsită practic de elemente solide şi că nu există nicio deteriorare a flacoanelor. Dacă sunt
detectate astfel de modificări, soluţia trebuie aruncată.
S-a demonstrat că remifentanilul este compatibil cu următoarele lichide administrate i.v., atunci când
sunt administrate printr-un cateter i.v. cu flux rapid: soluţie Ringer lactat injectabilă
Lactat Ringer şi Glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă.
S-a demonstrat că remifentanilul este compatibil cu propofol, atunci când sunt administrate printr-un
cateter i.v. cu flux rapid.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8584/2016/01
8585/2016/01
8586/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Noiembrie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei – Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Remifentanil Hospira 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Remifentanil Hospira 2 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Remifentanil Hospira 5 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
[Remifentanil Hospira 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă]
1 flacon conţine remifentanil 1 mg (sub formă de clorhidrat de remifentanil).
[Remifentanil Hospira 2 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă]
1 flacon conţine remifentanil 2 mg (sub formă de clorhidrat de remifentanil).
[Remifentanil Hospira 5 mg, pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă]
1 flacon conţine remifentanil 5 mg (sub formă de clorhidrat de remifentanil).
După reconstituire soluţia conţine remifentanil 1 mg/ml (sub formă de clorhidrat), dacă este preparată
conform instrucţiunilor (vezi pct. 6.6).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: sodiu 1,15 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere liofilizată, albă până la gălbuie sau pulbere compactă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Remifentanil Hospira este indicat ca analgezic în timpul inducerii şi/sau menţinerii anesteziei
generale.
Remifentanil Hospira este indicat pentru furnizarea analgeziei la pacienţii ventilaţi mecanic din
unităţile de terapie intensivă, cu vârsta de 18 ani sau mai mult.
4.2 Doze şi mod de administrare
Remifentanil Hospira trebuie administrat doar într-un spaţiu complet echipat pentru monitorizarea şi
susţinerea funcţiilor respiratorie şi cardiovasculară şi de către personal cu pregătire de specialitate în
utilizarea medicamentelor anestezice şi în recunoaşterea şi tratamentul reacţiilor adverse care pot
apărea la opioidele puternice, incluzând resuscitare respiratorie şi cardiacă. O astfel de instruire trebuie
să includă stabilirea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi ventilaţia asistată.
Perfuzia continuă de remifentanil trebuie administrată cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzie calibrat,
prin intermediul unei linii intravenoase cu curgere rapidă sau printr-o linie intravenoasă specială
2
pentru aceasta. Această linie venoasă de perfuzie trebuie conectată la sau plasată în apropierea unui
cateter venos, pentru a reduce la minimum spaţiul mort potenţial (vezi pct. 6.6 pentru informaţii
suplimentare, inclusiv tabelele cu exemple de viteze de perfuzie în funcţie de greutatea corporală,
pentru a ajuta la stabilirea treptată a dozei de remifentanil, în funcţie de nevoile anestezice ale
pacientului). Este necesară atenţie pentru a se evita obstrucţionarea sau deconectarea liniei de perfuzie,
iar liniile de perfuzie trebuie spălate pentru a îndepărta reziduurile de remifentanil după utilizare (vezi
pct. 4.4). Sistemul de linii intravenoase/de perfuzie trebuie îndepărtat după oprirea administrării pentru
a se evita administrarea inadecvată.
Remifentanilul poate fi administrat în perfuzie controlată ţintă (PCT) cu ajutorul unui dispozitiv de
perfuzie aprobat, incluzând modelul farmacocinetic Minto cu covariabile pentru vârstă şi masa
corporală musculară (MCM).
Trebuie evitate blocarea sau deconectarea liniei de perfuzie, iar liniile trebuie spălate corespunzător
pentru a îndepărta reziduurile de Remifentanil Hospira după întreruperea administrării medicamentului
(vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Remifentanilul este destinat numai pentru administrare intravenoasă şi nu trebuie injectat epidural sau
intratecal (vezi pct. 4.3).
Diluare
Remifentanilul nu trebuie administrat fără diluare suplimentară după reconstituirea pulberii liofilizate.
Vezi pct. 6.3 pentru condiţiile de păstrare şi pct. 6.6 pentru solvenţii recomandaţi şi instrucţiuni de
reconstituire/diluare a medicamentului înaintea administrării.
Pentru perfuzia controlată manual, Remifentanil Hospira poate fi diluat până la concentraţii cuprinse
între 20 şi 250 micrograme/ml (diluarea recomandată pentru adulţi este de 50 micrograme/ml, iar
pentru adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau mai mult este de 20 până la 25 micrograme/ml).
Pentru PCT, diluţia recomandată de Remifentanil Hospira este între 20 şi 50 micrograme/ml.
Anestezia generală
Administrarea Remifentanil Hospira trebuie individualizată pe baza răspunsului terapeutic al
pacientului.
Adulţi
Administrarea în perfuzie controlată manual (PCM)
Recomandări privind dozele pentru adulţi
REMIFENTANIL
HOSPIRA
INJECŢIE ÎN BOLUS
(micrograme/kg) REMIFENTANIL HOSPIRA
PERFUZIE CONTINUĂ
(micrograme/kg şi minut)
Viteza iniţială Intervalul
1 (în decurs de cel puţin
30 secunde)0,5 până la 1 -
Menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
• Oxid de azot (66%) 0,5 până la 1 0,4 0,1 până la 2
• Isofluran (doza iniţială
0,5 PCM) 0,5 până la 1 0,25 0,05 până la 2
• Propofol (doza iniţială
100 micrograme/kg şi minut) 0,5 până la 1 0,25 0,05 până la 2
3
Atunci când se administrează în bolus în timpul inducţiei, Remifentanil Hospira trebuie administrat în
decurs de cel puţin 30 secunde.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul reduce semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesar menţinerii anesteziei. De aceea, isofluranul şi propofolul trebuie administrate conform
recomandărilor de mai sus pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice ale remifentanilului
(hipotensiune arterială şi bradicardie).
Nu sunt disponibile date privind recomandările de dozaj pentru utilizarea simultană a altor hipnotice,
altele decât cele prezentate în tabelul de mai sus.
Inducerea anesteziei
Remifentanil Hospira trebuie administrat concomitent cu un medicament hipnotic, cum sunt
propofolul, tiopentalul sau isofluranul, pentru inducerea anesteziei. Administrarea Remifentanil
Hospira după un medicament hipnotic va reduce incidenţa rigidităţii musculare. Remifentanil Hospira
poate fi administrat cu o viteză de perfuzie de 0,5 până la 1 microgram/kg şi minut, cu sau fără o
injecţie iniţială în bolus a 1 microgram/kg, administrat în decurs de cel puţin 30 secunde. Dacă
intubarea endotraheală este necesară pentru mai mult de 8 până la 10 minute de la începerea perfuziei
cu Remifentanil Hospira, atunci injecţia în bolus nu este necesară.
Menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
După intubarea endotraheală, viteza de perfuzie a Remifentanil Hospira trebuie scăzută, în funcţie de
tehnicile de anestezie, conform indicaţiilor din tabelul de mai sus. Datorită instalării rapide şi a duratei
scurte de acţiune a remifentanilului, viteza de administrare în timpul anesteziei poate fi majorată cu
creşteri de la 25% la 100% sau redusă treptat cu scăderi de la 25% la 50%, la fiecare 2 până la
5 minute pentru a atinge nivelul dorit al răspunsului imediat al receptorilor opioizi μ. În cazul
anesteziei uşoare, injecţiile suplimentare în bolus pot fi administrate la interval de 2 până la 5 minute.
Anestezia la pacienţii cu respiraţie spontană
La pacienţii anesteziaţi, cu respiraţie spontană şi cu căi respiratorii permeabile, este posibil să apară
deprimare respiratorie. De aceea, este necesară atenţie la efectele respiratorii asociate eventual cu
rigiditate musculară. Este necesară atenţie deosebită la ajustarea dozei în funcţie de nevoile pacientului
şi ar putea fi necesar suport ventilator. Trebuie să fie disponibile echipamente adecvate pentru
monitorizarea pacienţilor cărora li s-a administrat remifentanil. Este esenţial ca aceste aparate să fie
complet echipate pentru a susţine toate gradele de deprimare respiratorie (trebuie să fie disponibil
echipament de intubare) şi/sau rigiditatea musculară (pentru mai multe informaţii, vezi pct. 4.4).
Viteza de perfuzie iniţială recomandată pentru analgezie suplimentară la pacienţii anesteziaţi, cu
respiraţie spontană, este de 0,04 μg/kg şi minut stabilită treptat până la apariţia efectului. A fost studiat
intervalul vitezelor de perfuzie de la 0,025 până la 0,1 μg/kg şi minut.
Injecţiile în bolus nu sunt recomandate la pacienţii anesteziaţi care respiră spontan.
Remifentanilul nu trebuie utilizat ca analgezic în procedurile unde pacienţii rămân conştienţi sau nu
sunt pe suport ventilator pe parcursul procedurii.
Medicaţie concomitentă
Remifentanilul diminuează cantităţile sau dozele de anestezice
inhalatorii, hipnotice şi benzodiazepine
necesare pentru anestezie (vezi pct. 4.5).
Dozele următoarelor medicamente folosite în anestezie: isofluran, tiopentonă, propofol şi temazepam
au fost reduse cu până la 75% atunci când au fost asociate cu remifentanil.
Recomandări privind întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie
Datorită duratei foarte scurte de acţiune a remifentanilului, nu se va manifesta nicio acţiune reziduală
de tip opioid după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării. Pentru acei pacienţi care sunt
supuşi unei intervenţii chirurgicale în care durerea postoperatorie este anticipată, trebuie administrate
4
analgezice înaintea întreruperii administrării remifentanil. Se va lăsa timp suficient pentru ca
analgezicul cu durată lungă de acţiune să atingă efectul maxim. Alegerea analgezicului trebuie să fie
corespunzătoare tipului de intervenţie la care e supus pacientul şi nivelului de terapie postoperatorie.
În cazul în care analgezia cu durată lungă de acţiune nu a atins efectul corespunzător înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale, administrarea remifentanil poate fi continuată pentru a menţine
analgezia în timpul perioadei postoperatorii imediate până când analgezia cu durată lungă de acţiune a
atins efectul maxim.
Dacă se continuă administrarea post-procedurală de remifentanil, acesta trebuie administrat numai în
condiţiile unui spaţiu complet echipat pentru monitorizarea şi susţinerea funcţiilor respiratorie şi
cardiovasculară, sub atenta supraveghere a personalului specializat în recunoaşterea şi tratamentul
efectelor respiratorii ale opioidelor puternice.
În plus, se recomandă ca pacienţii să fie atent monitorizaţi postoperator pentru durere, hipotensiune
arterială şi bradicardie.
Informaţii suplimentare referitoare la administrarea la pacienţii ventilaţi mecanic din unităţile de
terapie intensivă sunt prezentate la acest punct.
La pacienţii care respiră spontan viteza iniţială de perfuzie a remifentanil poate fi redusă la 0,1 µg/kg
şi minut şi, ulterior, poate fi crescută sau scăzută la fiecare 5 minute, treptat, cu câte 0,025 µg/kg şi
minut, pentru a echilibra nivelul analgeziei cu gradul deprimării respiratorii.
La pacienţii care respiră spontan nu se recomandă administrarea în bolus în timpul perioadei
postoperatorii în scop analgezic.
Administrarea prin perfuzie controlată ţintă (PCT)
Inducerea şi menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
Remifentanilul administrat prin PCT trebuie utilizat în asociere cu un medicament hipnotic intravenos
sau inhalator în timpul inducerii şi menţinerii anesteziei la pacienţii adulţi ventilaţi (vezi Tabelul de
mai sus pentru perfuzia controlată manual). În asociere cu aceste medicamente, analgezia adecvată
pentru inducerea anesteziei şi pentru intervenţia chirurgicală poate fi, în general, obţinută la
concentraţii plasmatice ţintă ale remifentanil de la 3 la 8 nanograme/ml. Viteza de perfuzare a
remifentanil trebuie stabilită treptat în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Pentru intervenţii
chirurgicale deosebit de solicitante, pot fi necesare concentraţii plasmatice ţintă de până la
15 nanograme/ml.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ doza de medicament hipnotic
necesară pentru menţinerea anesteziei. Ca urmare, isofluranul şi propofolul trebuie administrate
conform recomandărilor pentru a evita accentuarea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială şi
bradicardie) ale remifentanil (vezi Tabelul 1 de mai sus pentru perfuzia controlată manual).
În tabelul de mai jos sunt indicate concentraţiile plasmatice echivalente de remifentanil la starea de
echilibru pentru diverse viteze de perfuzie controlată manual, folosind PCT.
Concentraţiile plasmatice de remifentanil (ng/ml) estimate utilizând modelul farmacocinetic Minto
(1997) pentru un pacient de sex masculin cu greutatea de 70 kg, înalţimea de 170 cm şi vârsta de
40 ani, pentru diverse viteze de perfuzie controlată manual (micrograme/kg şi minut), la starea de
echilibru
Viteza de perfuzie a
remifentanil Concentraţia plasmatică de
remifentanil
(micrograme/kg şi minut) (nanograme/ml)
0,05 1,3
5
0,10 2,6
0,25 6,3
0,40 10,4
0,50 12,6
1,0 25,2
2,0 50,5
Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandată administrarea remifentanil prin PCT pentru
anestezia cu ventilaţie spontană.
Recomandări privind întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie
La sfârşitul intervenţiei chirurgicale, atunci când PCT este întreruptă sau concentraţia ţintă scăzută,
este posibil ca respiraţia spontană să revină la concentraţii calculate de remifentanil cuprinse între 1 şi
2 nanograme/ml. Similar perfuziei controlate manual, analgezia postoperatorie trebuie realizată înainte
de sfârşitul intervenţiei chirurgicale cu analgezice cu durată lungă de acţiune (vezi şi “Recomandări
privind întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie”, la pct. de mai sus
“Administrarea în perfuzie controlată manual”).
Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
controlul analgeziei postoperatorii.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani)
Nu s-a studiat în detaliu administrarea concomitentă a remifentanilului cu medicamente anestezice
intravenoase folosite pentru inducţia anesteziei şi, de aceea, nu este recomandată.
Utilizarea remifentanilului prin PCT nu a fost studiată la copii şi adolescenţi şi, de aceea,
administrarea remifentanilului prin PCT nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Atunci când se administrează injecţia în bolus, remifentanil trebuie administrat în decurs de cel puţin
30 secunde. Intervenţia chirurgicală nu trebuie începută decât după cel puţin 5 minute de la iniţierea
perfuziei cu remifentanil, dacă doza nu a fost administrată simultan în bolus.
În cazul administrării numai a oxidului de azot (70%) şi Remifentanil Hospira, vitezele de perfuzie
pentru menţinerea anesteziei trebuie să fie cuprinse între 0,4 şi 3 micrograme/kg şi minut. Deşi nu s-au
efectuat studii specifice la copii, datele obţinute la adulţi indică faptul că doza de 0,4 micrograme/kg şi
minut poate fi o doză iniţială adecvată.
Copiii trebuie monitorizaţi, iar doza trebuie stabilită treptat în funcţie de profunzimea analgeziei
corespunzătoare pentru procedura chirurgicală.
Menţinerea anesteziei
Pentru menţinerea anesteziei se recomandă următoarele doze de remifentanil:
Recomandări de dozaj pentru pacienţii copii (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani)
*ANESTEZIC
ADMINISTRAT
CONCOMITENT REMIFENTANIL
HOSPIRA
INJECŢIE ÎN
BOLUS
(micrograme/kg) PERFUZIE CONTINUĂ
Viteza iniţială
Interval pentru viteza
de administrare
Halotan (doza iniţială
0,3 PCM) 1 0,25 0,05 până la 1,3
Sevofluran (doza iniţială
0,3 PCM) 1 0,25 0,05 până la 0,9
Isofluran (doza iniţială
0,5 PCM) 1 0,25 0,06 până la 0,9
6
*administrare concomitentă cu oxid de azot/oxigen în raport de 2:1
Medicaţie concomitentă
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesară menţinerii anesteziei. De aceea, isofluranul, halotanul şi sevofluranul trebuie administrate
conform recomandărilor de mai sus pentru a evita accentuarea efectelor hemodinamice (hipotensiune
arterială şi bradicardie) ale remifentanil. Nu sunt disponibile date privind recomandările de dozaj
pentru utilizarea simultană a altor hipnotice cu remifentanilul (vezi mai sus pct. “Administrarea în
perfuzie controlată manual (PCM) - Medicaţie concomitentă”).
Recomandări privind abordarea terapeutică a pacientului în perioada imediat postoperatorie
Stabilirea analgeziei alternative înainte de întreruperea administrării remifentanil
Datorită duratei foarte scurte de acţiune a remifentanilului nu se va manifesta nici o activitate
reziduală după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării. Pentru acei pacienţi supuşi unor
proceduri chirurgicale în care este anticipată durere postoperatorie, trebuie administrate analgezice
înaintea întreruperii administrării remifentanil. Se va lăsa un timp suficient pentru ca analgezicul cu
durată lungă de acţiune să atingă efectul terapeutic. Alegerea medicamentului(lor), doza şi momentul
administrării trebuie planificate înainte şi ajustate individual pentru a corespunde atât procedurii
chirurgicale a pacientului, cât şi nivelului de îngrijire postoperatorie anticipată (vezi pct. 4.4).
Nou-născuţi/sugari (cu vârsta mai mică de 1 an)
Experienţa clinică privind administrarea remifentanil la nou-născuți și sugari (cu vârsta sub 1 an; vezi
pct. 5.1) este limitată. Profilul farmacocinetic al remifentanil la nou-născuți/sugari (cu vârsta mai mică
de 1 an) este comparabil cu cel observat la adulți după realizarea corecţiilor privind diferențele de
greutate corporală (a se vedea pct. 5.2.). Cu toate acestea, deoarece datele clinice sunt insuficiente,
administrarea de remifentanil nu este recomandată pentru această grupă de vârstă.
Administrare pentru anestezie totală intravenoasă (TIVA):
Experiență clinică privind administrarea remifentanil în TIVA la sugari (vezi pct. 5.1) este limitată. Cu
toate acestea, datele clinice sunt insuficiente pentru a face recomandări referitoare la doze.
Grupe speciale de pacienţi
Pentru recomandări privind dozele la grupele speciale de pacienţi (pacienţi vârstnici şi obezi, pacienţi
cu insuficienţă renală şi hepatică, pacienţi supuşi intervenţiilor neurochirurgicale şi pacienţi
ASA III/IV, vezi secţiunea de mai jos).
Chirurgie cardiacă
Administrarea în perfuzie controlată manual
Pentru recomandări privind dozele la pacienţii supuşi chirurgiei cardiace, vezi tabelul de mai jos:
Recomandări de dozaj pentru anestezia cardiacă
INDICAŢII
REMIFENTANIL
HOSPIRA
INJECŢIE ÎN BOLUS
(micrograme/kg) REMIFENTANIL HOSPIRA
PERFUZIE CONTINUĂ
(micrograme/kg şi minut)
Viteza iniţială Viteze specifice
de perfuzie
Intubare Nu se recomandă 1
-
Menţinerea anesteziei
• Isofluran 0,5 până la 1 1 0,003 până la 4
7
(doza iniţială 0,4 MAC)
• Propofol
(doza iniţială 50 micrograme/kg şi
minut) 0,5 până la 1 1 0,01 până la 4,3
• Continuarea analgeziei
postoperatorii înainte de extubare Nu se recomandă 1 0 până la 1
Inducerea anesteziei
După administrarea hipnoticului pentru a se ajunge la pierderea conştienţei, Remifentanil Hospira
trebuie administrat la o viteză iniţială de perfuzie de 1 microgram/kg şi minut. Nu se recomandă
administrarea injecţiei în bolus a Remifentanil Hospira în timpul inducerii anesteziei la pacienţii cu
intervenţii chirurgicale cardiace. Intubarea endotraheală trebuie să aibă loc la cel puţin 5 minute după
iniţierea perfuziei.
Pedioada de menţinere a anesteziei
După intubarea endotraheală, viteza de perfuzie a Remifentanil Hospira trebuie stabilită treptat în
funcţie de nevoia pacientului. În funcţie de necesităţi pot fi administrate doze suplimentare în bolus.
La pacienţii cu risc cardiac crescut, cum sunt cei supuşi chirurgiei valvulare sau cu funcţie ventriculară
redusă, trebuie administrată în bolus o doză de maximum 0,5 micrograme/kg.
Aceste recomandări de dozaj se vor respecta şi în timpul intervenţiei de by-pass cardiopulmonar
hipotermic (vezi pct. 5.2).
Medicaţie concomitentă
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ doza de medicament hipnotic
necesară pentru menţinerea anesteziei. Ca urmare, isofluranul şi propofolul trebuie administrate
conform recomandărilor de mai sus pentru evitarea accentuării efectelor hemodinamice (hipotensiune
arterială şi bradicardie) ale remifentanil. Nu sunt disponibile date privind recomandări de dozaj legate
de utilizarea concomitentă a altor hipnotice cu remifentanilul (vezi pct. de mai sus “Administrarea în
perfuzie controlată manual (PCM) – Medicaţie concomitentă”).
Recomandări privind abordarea terapeutică postoperatorie a pacientului
Continuarea administrării postoperatorii a remifentanil, pentru a asigura analgezia înainte de
extubare
Se recomandă menţinerea perfuziei cu Remifentanil Hospira la viteza intraoperatorie finală în timpul
transferului pacientului la terapie intensivă. La sosirea pe secţia de terapie intensivă se va monitoriza
atent gradul de analgezie şi sedare a pacientului şi se va regla viteza de perfuzie a Remifentanil
Hospira în funcţie de nevoile individuale ale pacientului (vezi pct.”Terapie intensivă“ de mai jos,
pentru informaţii privind abordarea terapeutică la terapie intensivă).
Stabilirea analgeziei alternative înaintea întreruperii administrării Remifentanil Hospira
Datorită duratei de acţiune foarte scurte a remifentanilului, nicio activitate reziduală opioidă nu va mai
fi prezentă după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării. Înainte de a întrerupe
administrarea Remifentanil Hospira, pacienţilor trebuie să li se administreze medicamente analgezice
şi sedative alternative cu suficient timp înainte, pentru a permite instalarea efectelor terapeutice. Ca
urmare, este recomandat ca alegerea medicamentului(lor), doza şi momentul de administrare să fie
stabilite înainte de deconectarea pacientului de la ventilator.
Recomandări privind întreruperea administrării Remifentanil Hospira
Datorită duratei de acţiune foarte scurte a Remifentanil Hospira, au fost raportate hipertensiune
arterială, frisoane şi dureri la pacienţii cardiaci, imediat după întreruperea tratamentului cu
Remifentanil Hospira (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei reacţiilor adverse,
trebuie stabilită o analgezie alternativă adecvată (aşa cum este descris mai sus), înainte ca perfuzia cu
8
Remifentanil Hospira să fie întreruptă. Viteza de pefuzie trebuie redusă cu trepte de 25% la intervale
de cel puţin 10 minute până la întreruperea perfuziei.
În timpul deconectării de la ventilator, viteza perfuziei cu Remifentanil Hospira nu trebuie crescută, ci
numai redusă treptat, şi suplimentată, în funcţie de necesităţi, cu analgezice alternative. Modificările
hemodinamice, cum sunt hipertensiunea arterială sau tahicardia, trebuie tratate cu medicamente
alternative corespunzătoare.
Atunci când se administrează alte medicamente opioide ca parte a schemei de tranziţie la
analgezia alternativă, pacientul trebuie atent monitorizat. Întotdeauna trebuie evaluat raportul
dintre beneficiul unei analgezii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări respiratorii cu
aceste medicamente.
Administrarea în perfuzie controlată ţintă
Inducerea şi menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
PCT cu remifentanil trebuie utilizată în asociere cu un medicament hipnotic intravenos sau inhalator în
timpul inducerii şi menţinerii anesteziei la pacienţii adulţi ventilaţi (vezi tabelul de la “Chirurgie
cardiacă”/”Administrarea în perfuzie controlată manual”/“Recomandări de dozaj pentru anestezia
cardiacă”). În asociere cu aceste medicamente, analgezia adecvată pentru chirurgia cardiacă este, în
general, atinsă la cea mai mare valoare a intervalului concentraţiilor plasmatice ţintă de remifentanil
utilizate pentru procedurile chirurgicale generale. După stabilirea treptată a dozei de remifentanil în
funcţie de răspunsul individual al pacientului, în studii clinice au fost utilizate concentraţii plasmatice
de până la 20 nanograme/ml.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ doza de medicament hipnotic
necesar pentru menţinerea anesteziei. De aceea, isofluranul şi propofolul trebuie administrate conform
recomandărilor de mai sus pentru a se evita accentuarea efectelor hemodinamice (hipotensiune
arterială şi bradicardie) ale remifentanil (vezi tabelul de la “Chirurgie cardiacă”/”Administrarea în
perfuzie controlată manual”/“Recomandări de dozaj pentru anestezia cardiacă”).
Pentru informaţii privind concentraţiile plasmatice ale remifentanil obţinute prin perfuzie controlată
manual, vezi Tabelul 6.
Recomandări privind întreruperea/continuarea administrării în perioada postoperatorie
La finalul intervenţiei chirurgicale, când PCT este întreruptă sau concentraţia ţintă scăzută, este posibil
ca respiraţia spontană să revină la concentraţiile calculate de remifentanil cuprinse între 1 şi
2 nanograme/ml. Similar perfuziei controlate manual, analgezia postoperatorie trebuie stabilită înainte
de sfârşitul intervenţiei chirurgicale, cu analgezice cu durată mai lungă de acţiune (vezi “Chirurgie
cardiacă”/”Administrarea în perfuzie controlată manual”/”Recomandări pentru întreruperea
administrării Remifentanil Hospira”).
Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandată administrarea de Remifentanil Hospira prin
PCT pentru abordarea terapeutică a analgeziei postoperatorii.
Terapie intensivă – Adulţi
Remifentanil Hospira poate fi utilizat pentru analgezia în cazul pacienţilor ventilaţi mecanic din
unităţile de terapie intensivă. Dacă este necesar, se pot utiliza medicamente sedative suplimentare.
Remifentanilul a fost studiat la pacienţii ventilaţi mecanic din unităţile de terapie intensivă, prin studii
clinice controlate, pe o perioadă de până la trei zile. Având î
n vedere faptul că studiile la aceşti
pacienţii nu au durat mai mult de trei zile, nu a putut fi stabilit un profil de siguranţă şi eficacitate la
administrarea pe o perioadă mai lungă de timp. De aceea, utilizarea remifentanil nu este recomandată
pentru o perioadă mai mare de trei zile.
Din cauza lipsei datelor, administrarea remifentanil în PCT nu este recomandată la pacienţii din
unităţile de terapie intensivă.
9
La adulţi este recomandat ca administrarea de Remifentanil Hospira să fie iniţiată la o viteză de
perfuzie de 0,1 micrograme/kg şi minut (6 micrograme/kg şi oră) până la 0,15 micrograme/kg şi minut
(9 micrograme/kg şi oră). Viteza de perfuzie trebuie crescută treptat cu 0,025 micrograme/kg şi minut
(1,5 micrograme/kg şi oră) pentru a atinge gradul dorit de analgezie. Se va lăsa un interval de cel puţin
5 minute între ajustările dozei. Pacientul trebuie atent monitorizat, reevaluat periodic iar viteza de
perfuzie a Remifentanil Hospira trebuie ajustată corespunzător. Dacă este atinsă viteza de perfuzie de
0,2 micrograme/kg şi minut (12 micrograme/kg şi oră) şi gradul dorit de sedare nu este atins, se
recomandă să se înceapă administrarea unui sedativ corespunzător (vezi mai jos). Doza de
medicament sedativ trebuie stabilită treptat, astfel încât să se obţină gradul dorit de sedare. Pot fi
realizate creşteri suplimentare ale vitezei de perfuzie a Remifentanil Hospira cu 0,025 micrograme/kg
şi minut (1,5 micrograme/kg şi oră), dacă este necesară analgezie suplimentară.
Tabelul următor prezintă viteza iniţială de perfuzie şi intervalul specific de doze pentru asigurarea
analgeziei şi sedării individualizate a pacienţilor:
Recomandări privind dozele în cazul utilizării remifentanil în cadrul terapiei intensive
ÎN PERFUZIE CONTINUĂ micrograme/kg şi minut (micrograme/kg şi oră)
Viteza iniţială Intervalul
0,1 (6) până 0,15 (9) 0,006 (0,36) până la 0,74 (44,4)
Administrarea Remifentanil Hospira în bolus nu este recomandată în condiţii de terapie intensivă.
Utilizarea Remifentanil Hospira va scădea dozele necesare pentru medicamentele sedative asociate.
Dozele iniţiale specifice ale sedativelor, dacă sunt necesare, sunt prezentate mai jos:
Doza iniţială recomandată pentru sedative, dacă sunt necesare
Medicament sedativ Bolus (mg/kg) Viteza de perfuzie (mg/kg şi oră)
Propofol Până la 0,5 0,5
Midazolam Până la 0,03 0,03
Pentru a permite stabilirea treptată separată a dozei medicamentelor sedative respective, acestea nu vor
fi administrate în amestec.
Analgezia suplimentară pentru pacienţii ventilaţi supuşi unor proceduri solicitante
O creştere a vitezei de perfuzie a Remifentanil Hospira poate fi necesară pentru a asigura o analgezie
suplimentară în cazul pacienţilor ventilaţi, supuşi la proceduri de stimulare şi/sau proceduri dureroase
cum sunt aspirarea endotraheală, curăţirea rănilor şi fizioterapia. Este recomandat ca viteza de perfuzie
a Remifentanil Hospira să fie menţinută la cel puţin 0,1 micrograme/kg şi minut (6 micrograme/kg şi
oră) pentru cel puţin 5 minute înainte de începerea procedurii de stimulare. Ajustări ulterioare ale
dozei pot fi făcute la fiecare 2 până la 5 minute cu o creştere în trepte de 25%-50% anticipat sau ca
răspuns la cerinţele suplimentare de analgezie. O viteză medie de perfuzie de 0,25 micrograme/kg şi
minut (15 micrograme/kg şi oră), maximum 0,74 micrograme/kg şi minut (44,4 micrograme/kg şi oră)
a fost utilizată pentru asigurarea analgeziei suplimentare în timpul procedurilor de stimulare.
Stabilirea analgeziei alternative înaintea întreruperii administrării Remifentanil Hospira
Datorită duratei de acţiune foarte scurte a remifentanilului, nicio activitate reziduală opioidă nu va mai
fi prezentă după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării, indiferent de durata perfuziei.
După administrarea remifentanil trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării toleranţei şi a
hiperalgeziei. De aceea, înainte de a întrerupe administrarea remifentanil, pacienţilor trebuie să li se
administreze medicamente analgezice şi sedative alternative cu suficient timp înainte, pentru a permite
instalarea efectelor terapeutice şi pentru a preveni hiperalgezia şi modificările hemodinamice
10
concomitente. Ca urmare, este recomandat ca alegerea medicamentului(lor), doza şi momentul
administrării să fie stabilite înainte de întreruperea administrării remifentanil. Analgezicele cu durată
lungă de acţiune sau analgezicele intravenoase sau locale, care pot fi controlate de personalul medical
sau de către pacient, reprezintă opţiuni alternative pentru analgezie şi trebuie alese cu atenţie în
conformitate cu nevoile pacienţilor.
Administrarea îndelungată de agonişti opioizi μ poate induce dezvoltarea toleranţei.
Recomandări pentru extubare şi întreruperea administrării Remifentanil Hospira
Pentru a asigura o trecere uşoară de la schema terapeutică pe bază de remifentanil, se recomandă
stabilirea treptată a vitezei de perfuzie a Remifentanil Hospira în etape de 0,1 micrograme/kg şi minut
(6 micrograme/kg şi oră) într-un interval de până la 1 oră înainte de extubare.
După extubare, viteza de pefuzie trebuie scăzută cu trepte de 25% la intervale de cel puţin 10 minute
până la întreruperea perfuziei. În timpul deconectării de la ventilator, viteza perfuziei cu remifentanil
nu trebuie crescută, ci se va efectua doar scăderea treptată, suplimentată, dacă este necesar, cu
analgezice alternative.
După întreruperea administrării Remifentanil Hospira, cateterul intravenos trebuie curăţat sau
îndepărtat pentru a preveni administrarea ulterioară inadecvată.
Atunci când se administrează alte medicamente opoide ca parte a schemei de tranziţie la analgezia
alternativă, pacientul trebuie atent monitorizat. Întotdeauna trebuie evaluat raportul dintre beneficiul
unei analgezii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări respiratorii cu aceste medicamente.
Tabelele 1-5 de mai jos indică vitezele de perfuzie ale Remifentanil Hospira pentru perfuzia controlată
manual:
Tabelul 1: Remifentanil Hospira – Viteze de perfuzie (ml/kg şi oră)
Viteza de
transfer a
medicamentului Viteza de transfer a perfuziei (ml/kg şi oră) pentru concentraţiile soluţiilor de
(micrograme/kg
şi minut) 20 micrograme/ml
1 mg/50 ml 25 micrograme/ml
1 mg/40 ml 50 micrograme/ml
1 mg/20 ml 250 micrograme/ml
10 mg/40 ml
0,0125
0,025
0,05
0,075
0,1
0,15
0,2
0,25
0,5
0,75
1,0
1,25
1,5
1,75
2,0 0,038
0,075
0,15
0,23
0,3
0,45
0,6
0,75
1,5
2,25
3,0
3,75
4,5
5,25
6,0 0,03
0,06
0,12
0,18
0,24
0,36
0,48
0,6
1,2
1,8
2,4
3,0
3,6
4,2
4,8 0,015
0,03
0,06
0,09
0,12
0,18
0,24
0,3
0,6
0,9
1,2
1,5
1,8
2,1
2,4 Nerecomandat
Nerecomandat
0,012
0,018
0,024
0,036
0,048
0,06
0,12
0,18
0,24
0,3
0,36
0,42
0,48
Tabelul 2: Remifentanil Hospira – Viteza de perfuzie (ml/oră) pentru o soluţie de 20 micrograme/ml
Viteza de perfuzie Greutatea pacientului (kg)
11
(micrograme/kg şi
minut) 5 10 20 30 40 50 60
0,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25
0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5
0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0
0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5
0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0
0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0
0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0
0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0
0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0
0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0
0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0
Tabelul 3: Remifentanil Hospira – Viteza de perfuzie (ml/oră) pentru o soluţie de 25 micrograme/ml
Viteza de perfuzie Greutatea pacientului (kg)
(micrograme/kg şi
minut) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0,0125
0,025
0,05
0,075
0,1
0,15
0,2 0,3
0,6
1,2
1,8
2,4
3,6
4,8 0,6
1,2
2,4
3,6
4,8
7,2
9,6 0,9
1,8
3,6
5,4
7,2
10,8
14,4 1,2
2,4
4,8
7,2
9,6
14,4
19,2 1,5
3,0
6,0
9,0
12,0
18,0
24,0 1,8
3,6
7,2
10,8
14,4
21,6
28,8 2,1
4,2
8,4
12,6
16,8
25,2
33,6 2,4
4,8
9,6
14,4
19,2
28,8
38,4 2,7
5,4
10,8
16,2
21,6
32,4
43,2 3,0
6,0
12,0
18,0
24,0
36,0
48,0
Tabelul 4: Remifentanil Hospira – Viteza de perfuzie (ml/oră) pentru o soluţie de 50 micrograme/ml
Viteza de perfuzie Greutatea pacientului (kg)
(micrograme/kg şi
minut) 30 40 50 60 70 80 90 100
0,025
0,05
0,075
0,1
0,15
0,2
0,25
0,5
0,75
1,0
1,25
1,5
1,75
2,0 0,9
1,8
2,7
3,6
5,4
7,2
9,0
18,0
27,0
36,0
45,0
54,0
63,0
72,0 1,2
2,4
3,6
4,8
7,2
9,6
12,0
24,0
36,0
48,0
60,0
72,0
84,0
96,0 1,5
3,0
4,5
6,0
9,0
12,0
15,0
30,0
45,0
60,0
75,0
90,0
105,0
120,01,8
3,6
5,4
7,2
10,8
14,4
18,0
36,0
54,0
72,0
90,0
108,0
126,0
144,0
2,1
4,2
6,3
8,4
12,6
16,8
21,0
42,0
63,0
84,0
105,0
126,0
147,0
168,0
2,4
4,8
7,2
9,6
14,4
19,2
24,0
48,0
72,0
96,0
120,0
144,0
168,0
192,0
2,7
5,4
8,1
10,8
16,2
21,6
27,0
54,0
81,0
108,0
135,0
162,0
189,0
216,0 3,0
6,0
9,0
12,0
18,0
24,0
30,0
60,0
90,0
120,0
150,0
180,0
210,0
240,0
Tabelul 5: Remifentanil Hospira – Viteza de perfuzie (ml/oră) pentru o soluţie de
250 micrograme/ml
Viteza de
perfuzare Greutatea pacientului (kg)
(micrograme/kg şi
minut) 30 40 50 60 70 80 90 100
0,1
0,15 0,72
1,08 0,96
1,44 1,20
1,80 1,44
2,16 1,68
2,52 1,92
2,88 2,16
3,24 2,40
3,60
12
0,2
0,25
0,5
0,75
1,0
1,25
1,5
1,75
2,0 1,44
1,80
3,60
5,40
7,20
9,00
10,80
12,60
14,40 1,92
2,40
4,80
7,20
9,60
12,00
14,40
16,80
19,20 2,40
3,00
6,00
9,00
12,00
15,00
18,00
21,00
24,00 2,88
3,60
7,20
10,80
14,40
18,00
21,60
25,20
28,80 3,36
4,20
8,40
12,60
16,80
21,00
25,20
29,40
33,60 3,84
4,80
9,60
14,40
19,20
24,00
28,80
33,60
38,40 4,32
5,40
10,80
16,20
21,60
27,00
32,40
37,80
43,20 4,80
6,00
12,00
18,00
24,00
30,00
36,00
42,00
48,00
În următorul tabel sunt prezentate echivalentul concentraţiilor plasmatice de remifentanil folosind o
abordare PCT pentru diferite viteze de perfuzie controlată manual, la starea de echilibru:
Tabelul 6: Concentraţiile plasmatice de remifentanil (nanograme/ml) estimate utilizând modelul
farmacocinetic Minto (1997) pentru un pacient de sex masculin cu greutatea de 70 kg,
înălţimea de 170 cm şi vârsta de 40 ani, pentru diverse viteze de perfuzie controlată
manual (micrograme/kg şi minut), la starea de echilibru.
Remifentanil Hospira-Viteze de perfuzie
(micrograme/kg şi minut) Concentraţia plasmatică de remifentanil
(nanograme/ml)
0,05 1,3
0,10 2,6
0,25 6,3
0,40 10,4
0,50 12,6
1,0 25,2
2,0 50,5
Terapie intensivă – Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea remifentanil la pacienţii copii şi adolescenţi din unităţile de terapie
intensivă, deoarece nu sunt disponibile date referitoare la această grupă de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă renală din unităţile de terapie intensivă
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor recomandate anterior la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv
pacienţii supuşi unei operaţii de transplant renal. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că la
pacienţii cu insuficienţă renală clearance-ul metabolitului acid carboxilic este scăzut (vezi pct. 5.2).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
Anestezia generală
Este necesară precauţie la administrarea de remifentanil la această grupă de pacienţi.
Doza iniţială de începere a administrării Remifentanil Hospira la pacienţii cu vârsta peste 65 ani
trebuie să fie jumătate din doza recomandată pentru adulţi şi apoi trebuie crescută treptat, în funcţie de
cerinţele individuale ale pacientului, deoarece la această grupă de pacienţi s-a observat o creştere a
sensibilităţii la efectele farmacodinamice ale remifentanil.
Această ajustare a dozei se aplică la utilizarea în toate etapele anesteziei, inclusiv inducerea,
menţinerea şi analgezia postoperatorie imediată.
Din cauza sensibilităţii crescute la remifentanil la pacienţii vârstnici, concentraţia ţintă iniţială trebuie
să fie de 1,5 până la 4 nanograme/ml, atunci când se administrează remifentanil prin PCT la această
grupă de pacienţi, cu ajustarea treptată ulterioară în funcţie de răspunsul individual al pacientului.
Anestezia în chirurgia cardiacă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale.
13
Terapie intensivă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale.
Neurochirurgie
Experienţa clinică limitată a arătat că la pacienţii supuşi unei intervenţii neurochirurgicale nu sunt
necesare recomandări speciale referitoare la dozaj.
Pacienţi ASA III/IV
Anestezia generală
Deoarece este de aşteptat ca efectele hemodinamice ale opioidelor puternice să fie mai pronunţate la
pacienţii ASA III/IV, remifentanilul trebuie administrat cu precauţie la această grupă de pacienţi. De
aceea, se recomandă reducerea dozei iniţiale şi creşterea treptată ulterioară a dozei până la obţinerea
efectului dorit.
Deoarece există date insuficiente, nu se pot face recomandări referitoare la doze la copii.
Pentru PCT, trebuie utilizată o doză ţintă iniţială mai mică, de 1,5 până la 4 nanograme/ml pentru
pacienţii ASA III/IV, doză ce va fi crescută treptat ulterior, în funcţie de răspuns.
Anestezia cardiacă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale.
Pacienţi obezi
Pentru perfuzarea controlată manual, la pacienţii obezi se recomandă reducerea dozei de remifentanil
şi raportarea la o greutate corporală ideală, deoarece clearance-ul şi volumul de distribuţie al
remifentanilului sunt mai bine corelate cu o greutate corporală ideală decât cu greutatea corporală
actuală.
În cazul calculării masei corporale musculare (MCM) utilizată în modelul Minto, MCM este probabil
subestimată la femeile cu indicele masei corporale (IMC) mai mare de 35 kg/m² şi la bărbaţii cu IMC
mai mare de 40 kg/m². Pentru a evita subdozarea la aceşti pacienţi, doza de remifentanil administrată
în PCT trebuie crescută treptat, cu atenţie, în funcţie de răspunsul individual.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pe baza investigaţiilor efectuate până în prezent, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală, inclusiv pacienţii din unităţile de terapie intensivă; cu toate acestea, aceşti pacienţi
prezintă un clearance redus al metabolitului acid carboxilic.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale, comparativ cu cele utilizate la adulţii sănătoşi, deoarece
profilul farmacocinetic al remifentanilului este nemodificat la această grupă de pacienţi. Cu toate
acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pot fi uşor mai sensibili la efectele deprimante
respiratorii ale remifentanil (vezi pct. 4.4). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent, iar doza de
remifentanil trebuie stabilită treptat, în funcţie de nevoile individuale ale pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Deoarece glicina este prezentă în formulă, utilizarea epidurală şi intratecală a Remifentanil Hospira
este contraindicată (vezi pct. 5.3).
Remifentanil Hospira este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la remifentanil şi
alţi analogi de fentanil sau la oricare alt component al medicamentului (vezi pct. 6.1).
Remifentanil Hospira este contraindicat pentru utilizare ca med
icament unic de inducere a anesteziei.
14
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Remifentanilul trebuie administrat numai într-un spaţiu complet echipat pentru monitorizarea şi
susţinerea funcţiilor respiratorie şi cardiovasculară şi de către personal cu pregătire de specialitate în
utilizarea anestezicelor, recunoaşterea şi tratamentul reacţiilor adverse aşteptate ale opioidelor
puternice, incluzând resuscitarea respiratorie şi cardiacă. O astfel de instruire trebuie să includă
stabilirea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi ventilaţia asistată.
Deoarece la pacienţii din unităţile de terapie intensivă ventilaţi mecanic nu au fost efectuate studii pe o
perioadă mai mare de trei zile, nu s-a putut stabili un profil de siguranţă şi eficacitate a tratamentului
pe o perioadă mai îndelungată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea mai îndelungată la pacienţii din
unităţile de terapie intensivă.
Durata scurtă de acţiune/Trecerea la tratamentul cu analgezice alternative
Datorită duratei foarte scurte de acţiune a remifentanilului, pacienţii pot ieşi rapid de sub efectul
anesteziei şi nicio activitate opioidă reziduală nu va fi prezentă după 5-10 minute de la întreruperea
administrării remifentanil. În timpul administrării remifentanil ca agonist opioid-μ trebuie acordată
atenţie posibilităţii dezvoltării toleranţei şi hiperalgeziei. De aceea, înainte de întreruperea
administrării remifentanil, pacienţilor trebuie să li se administreze medicamente analgezice şi sedative
alterative cu suficient timp înainte, pentru a permite efectelor terapeutice ale acestor medicamente să
se instaleze şi să prevină hiperalgezia şi modificările hemodinamice concomitente.
În cazul acelor pacienţi care sunt supuşi unor proceduri chirurgicale unde se anticipează dureri
postoperatorii, analgezicele trebuie administrate înaintea întreruperii administrării remifentanil. Se va
lăsa un timp suficient pentru ca analgezicul cu durată lungă de acţiune să atingă efectul maxim.
Alegerea analgezicului trebuie să fie corespunzătoare procedurii chirurgicale şi nivelului de îngrijire
postoperator. Atunci când alte medicamente opioide sunt administrate ca parte a schemei terapeutice
de tranziţie la analgezia alternativă, întotdeauna trebuie evaluat raportul dintre beneficiul unei
analgezii postoperatorii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări respiratorii cu aceste
medicamente.
Administrare inadecvată
O cantitate suficientă de remifentanil poate fi prezentă în spaţiul mort al unei linii intravenoase şi/sau
al unui cateter, putând provoca deprimare respiratorie, apnee şi/sau rigiditate musculară în cazul în
care linia este utilizată pentru administrarea de lichide intravenoase sau alte medicamente. Acest lucru
poate fi evitat prin administrarea remifentanil printr-o linie intravenoasă cu curgere rapidă sau printr-o
linie intravenoasă dedicată, care este îndepărtată atunci când administrarea de remifentanil este
întreruptă.
Întreruperea tratamentului
Simptomele care apar după întreruperea administrării remifentanil, incluzând tahicardie, hipertensiune
arterială şi agitaţie, au fost raportate rar după întreruperea bruscă a administrării, în special după o
administrare îndelungată, de peste 3 zile. În cazurile în care au fost raportate astfel de manifestări,
reintroducerea administrării perfuziei şi întreruperea treptată
a fost benefică. Utilizarea remifentanil la
pacienţii ventilaţi mecanic din unităţile de terapie intensivă nu este recomandată pe o perioadă mai
mare de 3 zile.
Rigiditate musculară – prevenire şi tratament
La dozele recomandate poate apărea rigiditate musculară. Similar altor opioide, incidenţa rigidităţii
musculare este legată de doza şi viteza de administrare. De aceea, injecţia în bolus trebuie administrată
în decurs de cel puţin 30 secunde.
Rigiditatea musculară indusă de remifentanil trebuie tratată în contextul stării clinice a pacientului cu
măsuri corespunzătoare de susţinere, inclusiv susţinerea ventilaţiei. Rigiditatea musculară excesivă ce
apare în timpul inducerii anesteziei trebuie tratată prin administrarea de medicamente blocante
neuromusculare şi/sau medicamente hipnotice suplimentare. Rigiditatea musculară constatată în
timpul utilizării remifentanilului ca analgezic poate fi tratată prin oprirea sau scăderea vitezei de
15
administrare a remifentanilului. Ameliorarea rigidităţii musculare după întreruperea administrării
remifentanilului apare în câteva minute. Alternativ, poate fi administrat un antagonist opioid; totuşi,
acesta poate inversa sau atenua efectul analgezic al remifentanilului.
Deprimare respiratorie - prevenire şi tratament
Similar tuturor opioidelor puternice, analgezia profundă este însoţită de o deprimare respiratorie
marcată. De aceea, remifentanilul trebuie utilizat numai în spaţiile unde sunt disponibile echipamente
pentru monitorizarea şi tratamentul deprimării respiratorii. Este necesară atenţie deosebită în cazul
pacienţilor cu insuficienţă respiratorie şi insuficienţă hepatică severă. Aceşti pacienţi pot fi uşor mai
sensibili la efectele respiratorii ale remifentanil. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent, iar doza de
remifentanil stabilită treptat în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului.
Apariţia deprimării respiratorii trebuie abordată terapeutic corespunzător, incluzând reducerea vitezei
de perfuzie cu 50% sau întreruperea temporară a perfuziei. Spre deosebire de alţi analogi de fentanil,
nu s-a constatat că remifentanilul determină deprimare respiratorie recurentă, chiar după o
administrare prelungită. Cu toate acestea, în prezenţa diverşilor factori (de exemplu administrarea
inadecvată a dozelor în bolus (vezi pct. de mai jos) şi administrarea concomitentă a opioidelor cu
durată lungă de acţiune), s-a raportat deprimare respiratorie apărând până la 50 minute după
întreruperea perfuziei. Deoarece mai mulţi factori pot influenţa recuperarea postoperatorie, este
important să se asigure că pacientul este total conştient şi că s-a realizat o ventilaţie spontană adecvată
înainte ca pacientul să fie transferat din zona de recuperare.
Efectele cardiovasculare
Hipotensiunea arterială şi bradicardia pot determina asistolă şi stop cardiac (vezi pct. 4.5 şi 4.8), care
pot fi tratate prin scăderea vitezei de perfuzie a remifentanilului sau a dozelor de anestezice
administrate concomitent, sau prin utilizarea de lichide intravenoase, medicamente vasopresoare sau
anticolinergice, după caz.
Pacienţii cu stare generală alterată, hipovolemie şi vârstnici pot fi mai sensibili la efectele
cardiovasculare ale remifentanil.
Nou-născuţi/sugari
Nu există date suficiente referitoare la utilizarea la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 1 an (vezi pct.
4.2 şi 5.1).
Abuzul de medicament
Similar altor opioide, remifentanil poate cauza dependenţă.
Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per ml.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Remifentanilul nu este metabolizat de colinesteraza plasmatică şi, de aceea, nu se anticipează
interacţiuni cu medicamentele metabolizate de acestă enzimă.
Similar altor opioide, indiferent dacă se administrează prin perfuzie controlată manual sau prin PCT,
remifentanilul scade dozele de anestezice inhalatorii şi intravenoase şi dozele de benzodiazepine
necesare pentru anestezie (vezi pct. 4.2). Dacă dozele de medicamente deprimante ale SNC
administrate concomitent nu sunt scăzute, pacienţii pot prezenta o incidenţă crescută a reacţiilor
adverse asociate acestor medicamente.
Există informaţii foarte limitate privind interacţiunile medicamentoase cu alte opioide utilizate în
anestezie.
Efectele cardiovasculare ale remifentanilului (hipotensiune arterială şi bradicardie) pot fi exacerbate la
pacienţii trataţi concomitent cu medicamente deprimante cardiace, precum beta-blocante şi blocante
ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
16
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii adecvate, controlate la gravide. Remifentanil Hospira trebuie utilizat în timpul
sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă remifentanilul este eliminat în laptele uman. Cu toate acestea, deoarece analogii
fentanilului sunt eliminaţi în laptele uman şi metabolitul remifentanilului a fost găsit în lapte la
şobolan după administrarea de remifentanil, este necesară prudenţă şi se va recomanda mamelor care
alăptează să întrerupă alăptarea timp de 24 ore după administrarea remifentanil.
Travaliul şi naşterea
Există date insuficiente pentru a recomanda utilizarea remifentanilului în timpul travaliului sau a
operaţiei de cezariană. Se ştie că remifentanilul traversează bariera placentară şi analogii de fentanil
pot determina deprimare respiratorie la copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Remifentanilul are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Dacă se are în vedere externarea mai devreme a pacientului după administrarea remifentanil şi
utilizarea de medicamente anestezice, pacientul trebuie sfătuit să nu conducă vehicule şi să nu
folosească utilaje. Este recomandat ca pacientul să fie însoţit când se întoarce acasă şi ca băuturile
alcoolice să fie evitate. Medicul va decide când pot fi reluate aceste activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse asociate remifentanil sunt exacerbări ale efectelor agoniste la
nivelul receptorilor opioidici μ.
Următoarea terminologie a fost utilizată pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse:
Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare < 1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Incidenţele sunt enumerate mai jos pentru fiecare aparat, organ şi sistem al organismului:
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare au fost raportate reacţii de
hipersensibilitate incluzând
anafilaxie, la pacienţii cărora li
s-a administrat remifentanil în
asociere cu unul sau mai multe
medicamente anestezice
Tulburări psihiatrice Cu frecvenţă necunoscută dependenţă
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente rigiditate musculo-scheletală
Rare sedare (în timpul revenirii din
anestezia generală)
Cu frecvenţă necunoscută convulsii
Tulburări cardiace Frecvente bradicardie
Rare asistolă/stop cardiac, precedat
de bradicardie, la pacienţii
17
trataţi cu remifentanil în
asociere cu alte anestezice
Cu frecvenţă necunoscută bloc atrioventricular
Tulburări vasculare Foarte frecvente hipotensiune arterială
Frecvente hipertensiune arterială
postoperatorie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente deprimare respiratorie acută,
apnee
Mai puţin frecvente hipoxie
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente greaţă, vărsături
Mai puţin frecvente constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente prurit
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente frisoane postoperator
Mai puţin frecvente durere postoperatorie
Cu frecvenţă necunoscută toleranţă la medicamente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Similar tuturor analgezicelor opioide puternice, supradozajul se va manifesta printr-o exacerbare a
efectelor farmacologice predictibile ale remifentanil. Datorită duratei de acţiune foarte scurte a
remifentanilului, posibilitatea apariţiei unor reacţii adverse ca urmare a supradozajului este limitat la
perioada de timp imediat următoare administrării medicamentului. Răspunsul la întreruperea
administrării medicamentului este rapid, cu revenire la statusul iniţial în mai puţin de zece minute.
În caz de supradozaj sau în cazul suspicionării unui supradozaj, se vor lua următoarele măsuri: se va
întrerupere administrarea remifentanil, se va menţine permeabilitatea căilor respiratorii, se va iniţia
ventilaţia asistată sau controlată cu oxigen şi se va menţine în mod adecvat funcţia cardiovasculară.
Dacă deprimarea respiratorie se asociază cu rigiditatea musculară, poate fi necesară administrarea unui
blocant neuromuscular pentru a uşura respiraţia asistată sau controlată. Poate fi necesară administrarea
de lichide intravenos sau medicamente vasopresoare pentru tratamentul hipotensiunii arteriale, precum
şi alte măsuri suportive.
Administrarea intravenoasă a unui antagonist opioid, cum este naloxona, poate fi utilizată ca antidot
specific, adăugat susţinerii ventilaţiei pentru tratamentul deprimării respiratorii severe. Durata
deprimării respiratorii ca urmare a supradozajului cu remifentanil este puţin probabil să depăşească
durata de acţiune a antagonistului opioid.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmaceutică: anestezice opioide, codul ATC: N01AH06.
18
Remifentanilul este un agonist selectiv al receptorilor μ-opioizi, cu debut rapid al efectului şi cu durată
foarte scurtă de acţiune. Activitatea μ-opioidă a remifentanilului este antagonizată de medicamente
antagoniste narcotice, cum este naloxona.
Determinările histaminei la pacienţi şi voluntari sănătoşi nu au arătat o creştere a nivelurilor histaminei
după administrarea de remifentanil în bolus, în doze de până la 30 micrograme/kg.
Nou-născuți/sugari (cu vârsta mai mică de 1 an):
Într-un studiu randomizat (raport de 2:1, remifentanil: halotan), deschis, cu grupuri paralele,
multicentric cu 60 de sugari și nou-născuți cu vârsta ≤ de 8 săptămâni (în medie 5,5 săptămâni), cu
ASA I-II, care au fost supuşi unei piloromiotomii, eficacitatea și siguranța remifentanil (administrat în
perfuzie continuă 0,4 micrograme/kg/min, plus doze suplimentare şi modificări ale vitezei de perfuzie
în funcţie de necesităţi), a fost comparată cu halotan (0,4% administrat cu creșteri suplimentare în
funcţie de necesităţi). Menținerea anesteziei a fost obţinută prin administrarea suplimentară de oxid de
azot 70% (N20), plus oxigen 30%. Timpii de recuperare au fost superiori în cazul remifentanil față de
halotan (nu sunt semnificativi).
Administrare pentru anestezie totală intravenoasă (TIVA) - copii cu vârsta între 6 luni și 16 ani:
TIVA cu remifentanil în chirurgie pediatrică a fost comparată cu anestezie prin inhalare, în trei studii
randomizate, deschise. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Intervenţie chirurgicală
Vârsta (a), (N) Condiţii de studiu
(menţinere)
Extubare (min)
(media (SD))
Chirurgie abdominală
inferioară/urologică
0,5-16 (120) TIVA: propofol (5-10
mg/kg/oră) +
remifentanil (0,125 –
1,0
micrograme/kg/min)
11,8 (4,2)
Anestezie prin
inhalare: sevofluran
(1,0 – 1,5 MAC) şi
remifentanil (0,125 –
1,0
micrograme/kg/min)
15,0(5,6)
(p<0,05)
Chirurgie ORL 4-11 (50) TIVA: propofol (3
mg/kg/oră) +
remifentanil (0,5
micrograme/kg/min)
11 (3,7)
Anestezie prin
inhalare: desfluran (1.3
MAC) şi N2O
9,4 (2,9)
Nesemnificativ
Chirurgie generală sau
ORL
2-12 (153) TIVA: remifentanil
(0,2 – 0,5
micrograme/kg/min) +
propofol (100 – 200
micrograme/kg/min)
Timpi comparabili de
extubare (pe baza
datelor limitate)
Anestezie prin
inhalare: sevofluran (1-
1,5 MAC) + N2O
În studiul administrării remifentanil/propofol comparativ cu administrarea remifentanil/sevofluran, în
cazul chirurgiei abdominale inferioare/urologice, hipotensiunea arterială a apărut mai frecvent în cazul
administrării remifentanil/sevofluran, iar bradicardia a apărut mai frecvent în cazul administrării
remifentanil/propofol. În studiul administrării remifentanil/propofol comparativ cu administrarea
desfluran/protoxid de azot, în cazul chirurgiei ORL, un ritm cardiac semnificativ mai mare a fost
19
observat la subiecţii cărora li s-a administrat desfluran/protoxid de azot, comparativ cu
remifentanil/propofol și cu valorile de referință.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea dozelor recomandate de remifentanil, timpul efectiv de înjumătăţire biologic este
de 3-10 minute.
Clearance-ul mediu al remifentanil la adulţii tineri sănătoşi este de 40 ml/ minut şi kg, volumul central
de distribuţie este de 100 ml/kg şi volumul de distribuţie la stare de echilibru este de 350 ml/kg.
Concentraţiile sanguine de remifentanil sunt proporţionale cu doza administrată în intervalul de doze
recomandat. Pentru fiecare creştere de 0,1 micrograme/kg şi minut a vitezei de perfuzie intravenoasă,
concentraţia sanguină a remifentanilului va creşte cu 2,5 nanograme/ml.
Remifentanilul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 70%.
Metabolizare
Remifentanilul este un medicament opioid metabolizat prin intermediul esterazei, care este susceptibil
la o metabolizare prin intermediul esterazelor nespecifice din sânge şi ţesuturi. Metabolizarea
remifentanil duce la formarea unui metabolit practic inactiv, respectiv acidul carboxilic (1/4600 părţi
din potenţa remifentanilului).
Studiile la om au indicat că întreaga activitate farmacologică este asociată cu compusul părinte.
Activitatea acestui metabolit nu are nicio consecinţă clinică.
Timpul de înjumătăţire a metabolitului la adulţii sănătoşi este de 2 ore. La pacienţii cu funcţie renală
normală, aproximativ 95% din remifentanil se regăseşte în urină sub formă de metabolit - acid
carboxilic.
Remifentanilul nu este un substrat pentru colinesteraza plasmatică.
Bariera placentară şi laptele
Într-un studiu clinic la om, media concentraţiilor remifentanilului la mamă a fost de două ori mai mare
decât cea observată la făt. Cu toate acestea, în unele cazuri, concentraţiile la făt au fost similare cu cele
de la mamă. Raportul concentraţiilor ombilical şi ateriovenos de remifentanil a fost de aproximativ
30%, sugerând metabolizarea remifentanilului la nou-născuţi. Metabolitul remifentanilului este
eliminat în laptele femelelor de şobolan.
Anestezia cardiacă
Clearance-ul remifentanil este redus cu aproximativ 20% în timpului by-pass-ului cardiopulmonar
hipotermic (28°C). O scădere a temperaturii corpului reduce clearance-ul cu 3% la fiecare grad.
Insuficienţa renală
Revenirea rapidă din sedarea şi analgezia determinate de remifentanil nu este influenţată de statusul
funcţiei renale.
Farmacocinetica remifentanilului nu este semnificativ modificată la pacienţii cu diferite grade de
insuficienţă renală, chiar după administrarea timp de până la 3 zile la pacienţii de la terapie intensivă.
Nu există dovezi referitoare la îndepărtarea remifentanilului în timpul terapiei de transplant renal.
Clearance-ul metabolitului acid carboxilic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii
din unităţile de terapie intensivă cu insuficienţă renală moder
ată/severă, concentraţia metabolitului
acid carboxilic se aşteaptă să atingă de aproximativ 100 ori valoarea concentraţiei remifentanilului la
stare de echilibru. Datele clinice au demonstrat că acumularea metabolitului nu determină efecte
opioide-μ relevante clinic chiar după administrarea perfuziei cu remifentanil timp de până la 3 zile la
aceşti pacienţi.
20
Până în prezent, nu sunt disponibile date referitoare la siguranţa şi activitatea farmacocinetică ale
metabolitului după perfuzia cu remifentanil timp de mai mult de 3 zile.
Metabolitul acid carboxilic este eliminat în timpul hemodializei în proporţie de 25-35%. La pacienţii
cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică al metabolitului acid carboxilic creşte la 30 ore.
Insuficienţa hepatică
Profilul farmacocinetic al remifentanilului nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
ce aşteaptă un transplant hepatic sau în timpul fazei ahepatice a intervenţiei chirurgicale de transplant
hepatic. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pot fi uşor mai sensibili la efectele deprimante
respiratorii ale remifentanilului. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent, iar doza de remifentanil
trebuie stabilită treptat în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului.
Copii şi adolescenţi
Valorile medii ale clearance-ului şi volumului de distribuţie la starea de echilibru prentru remifentanil
sunt crescute la copiii mai mici şi scad la valorile de la adulţii tineri sănătoşi începând cu vârsta de
17 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a remifentanilului la nou-născuţi nu este
semnificativ diferit de acela al adulţilor tineri sănătoşi. Modificările în ceea ce priveşte efectul
analgezic după modificări ale vitezei de perfuzie a remifentanilului trebuie să fie rapide şi similare
celor observate la adulţii tineri sănătoşi. Farmacocinetica metabolitului acid carboxilic la pacienţii
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani este similară celei observate la adulţi după
realizarea corecţiilor privind diferenţele de greutate corporală.
Vârstnici
Clearance-ul remifentanil este uşor redus (cu aproximativ 25%) la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
comparativ cu cel al pacienţilor tineri. Activitatea farmacodinamică a remifentanilului creşte odată cu
înaintarea în vârstă. Pacienţii vârstnici au o CE
50 a remifentanil pentru formarea undelor delta pe
electroencefalogramă (EEG) cu 50% mai mică decât la pacienţii tineri; de aceea, doza iniţială de
remifentanil trebuie redusă cu 50% la pacienţii vârstnici şi apoi ajustată cu precauţie pentru a asigura
nevoile individuale ale pacientului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Semnele aşteptate ale intoxicaţiei cu opioide-μ au fost observate la şoareci, şobolani şi câini neventilaţi
după administrarea unei doze unice mari de remifentanil pe cale intravenoasă, în bolus. În aceste
studii, cea mai sensibilă specie, şobolanul mascul, a supravieţuit după administrarea a 5 mg/kg.
Hemoragiile intracraniene observate la câini, cauzate de hipoxie au fost reversibile după 14 zile de la
încetarea administrării remifentanil.
Toxicitate cronică
Doze de remifentanil administrate în bolus la şobolani şi câini neventilaţi au provocat deprimare
respiratorie la toate grupele de doze şi hemoragii intracraniene reversibile la câini. Investigaţiile
ulterioare au arătat că microhemoragiile au fost provocate de hipoxie şi nu sunt specifice pentru
remifentanil. Microhemoragiile cerebrale nu au fost observate în studiile la şobolani şi câini neventilaţi
la care s-a administrat medicamentul în perfuzie, deoarece aceste studii au fost efectuate cu doze care
nu au cauzat deprimare respiratorie severă. Din studiile preclinice se poate trage concluzia că
deprimarea respiratorie şi sechelele asociate sunt cauza cea mai probabilă a evenimentelor adverse
potenţial grave la om.
Administrarea intratecală la câini doar a formulării cu glicină (adică fără remifentanil) a provocat
agitaţie, durere şi disfuncţie la nivelul membrelor posterioare, şi necoordonare. Aceste efecte se crede
că sunt cauzate de excipientul glicină. Datorită proprietăţilor de tampon ale sângelui mai bune, a
diluării rapide şi a concentraţiei mici de glicină din formula Remifentanil Hospira, această constatare
nu are relevanţă clinică pentru administrarea intravenoasă a Remifentanil Hospira.
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
21
Studiile la şobolani şi iepuri privind transferul placentar au arătat că puii sunt expuşi la remifentanil
şi/sau la metaboliţii lui în timpul creşterii şi dezvoltării. Metaboliţii remifentanilului trec în laptele
femelelor de şobolan.
S-a demonstrat că remifentanilul scade fertilitatea la şobolanii masculi după injectare intravenoasă
zilnică pentru cel puţin 70 zile la doze de 0,5 mg/kg sau de aproximativ 250 ori doza maximă în bolus
recomandată la om - 2 micrograme/kg. Fertilitatea femelelor de şobolan nu a fost afectată la doze de
până la 1 mg/kg, în condiţiile administrării timp de cel puţin 15 zile înaintea împerecherii. Nu au fost
observate efecte teratogene ale remifentanilului la doze de până la 5 mg/kg la şobolani şi 0,8 mg/kg la
iepuri. Administrarea remifentanilului la şobolan în perioada tardivă a gestaţiei şi în timpul alăptării, în
doze de până la 5 mg/kg intravenos, nu a avut efecte semnificative asupra supravieţuirii, dezvoltării
sau perfomanţelor reproductive ale generaţiei F1.
Genotoxicitate
Remifentanilul nu a condus la constatări pozitive într-o serie de teste privind genotoxicitatea in vitro şi
in vivo, cu excepţia analizei limfomului tk in vitro la şoarece, care a dat rezultat pozitiv cu activare
metabolică. Deoarece rezultatele testului limfomului la şoarece nu au putut fi confirmate în cadrul
testelor in vitro şi in vivo, tratamentul cu remifentanil nu este considerat că prezintă un pericol
genotoxic pentru pacienţi.
Carcinogenitate
Nu au fost efectuate studii pe termen lung privind carcinogeneza.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicină
Acid clorhidric 37% (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu 17% (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Remifentanil Hospira nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la
pct. 6.6.
Nu trebuie amestecat cu soluţie injectabilă Ringer lactat şi soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml
(5%). Remifentanil Hospira nu trebuie amestecat cu propofol în aceeaşi soluţie intravenoasă. Pentru
compatibilitate, în cazul administrării prin intermediul unui cateter intravenos, vezi pct. 6.6.
Nu se recomandă administrarea Remifentanil Hospira în aceeaşi linie venoasă cu sânge/ser/plasmă,
deoarece esterazele nespecifice din produsele sanguine pot determina hidroliza remifentanilului la
metabolitul inactiv.
Remifentanil Hospira nu trebuie amestecat cu alte medicamente înaintea administrării.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După reconstituire:
După reconstituire, stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la
25°C.
Din punct de vedere microbiologic, cu excepţia cazului în care metoda de reconstituire exclude riscul
contaminării microbiene, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi
condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului.
După diluare:
22
Medicamentul diluat trebuie utilizat imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon nedeschis
1 mg: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
2 mg: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
5 mg: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A nu se păstra la frigider sau congela.
1 mg: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Medicament reconstituit/diluat
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
[1 mg]: Flacon a 3,5 ml din sticlă incoloră (de tip 1), închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi
prevăzut cu capac de culoare albă.
[2 mg]: Flacon a 3,5 ml din sticlă incoloră (de tip 1), închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi
prevăzut cu capac de culoare albastru deschis.
[5 mg]: Flacon a 8 ml din sticlă incoloră (de tip 1), închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi prevăzut
cu capac de culoare albastră.
Mărimi de ambalaj: cutie cu 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru administrarea intravenoasă, remifentanilul trebuie preparat prin adăugarea volumului
corespunzător (vezi tabelul de mai jos) al unuia dintre solvenţii enumeraţi mai jos pentru a obţine o
soluţie reconstituită, cu o concentraţie de aproximativ 1 mg/ml.
Prezentare Volum de solvent care
trebuie adăugat Concentraţia soluţiei reconstituite
Remifentanil 1 mg 1 ml 1 mg/ml
Remifentanil 2 mg 2 ml 1 mg/ml
Remifentanil 5 mg 5 ml 1 mg/ml
După reconstituire soluţia trebuie inspectată vizual pentru a se asigura că este lipsită de elemente
solide, modificări de culoare şi semne de deteriorare a flacoanelor. Dacă sunt detectate astfel de
modificări, soluţia trebuie aruncată. Soluţia reconstituită este destinată unei singure utilizări. Soluţia
neutilizată trebuie aruncată.
În cazul administrării prin perfuzie controlată manual, remifentanilul trebuie administrat după o
diluare suplimentară până la concentraţii de 20 până la 250 micrograme/ml (50 micrograme/ml este
diluţia recomandată pentru adulţi şi 20 până la 25 micrograme/ml pentru pacienţii adolescenţi şi copii
cu vârsta de 1 an şi peste).
În cazul administrării prin perfuzie controlată ţintă (PCT), remifentanilul trebuie administrat după o
diluare suplimentară până la concentraţii de 20 până la 50 micrograme/ml.
Diluarea trebuie adaptată la echipamentul tehnic al sistemului de perfuzie şi la cerinţele aşteptate
pentru pacient.
Soluţia diluată este destinată unei singure utilizări.
23
Pentru diluare trebuie utilizată una dintre soluţiile intravenoase de mai jos:
- apă pentru preparate injectabile
- glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă
- glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă şi clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) injectabilă
- clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă
- clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) soluţie injectabilă
După diluare, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a se asigura că este limpede, fără modificări de
culoare şi lipsită practic de elemente solide şi că nu există nicio deteriorare a flacoanelor. Dacă sunt
detectate astfel de modificări, soluţia trebuie aruncată.
S-a demonstrat că remifentanilul este compatibil cu următoarele lichide administrate i.v., atunci când
sunt administrate printr-un cateter i.v. cu flux rapid: soluţie Ringer lactat injectabilă
Lactat Ringer şi Glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă.
S-a demonstrat că remifentanilul este compatibil cu propofol, atunci când sunt administrate printr-un
cateter i.v. cu flux rapid.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8584/2016/01
8585/2016/01
8586/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Noiembrie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei – Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
