HARMONET 0,075 mg/0,020 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Harmonet 0,075 mg/0,020 mg drajeuri
(gestoden/etinilestradiol)
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare drajeu conţine gestoden 0,075 mg şi etinilestradiol 0,020 mg.
Excipienţi: fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 37,505 mg şi zahăr 19,660 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeu
Drajeuri cu suprafaţă lucioasă, de culoare albă, disponibile într-o schemă de dozaj de 21 de zile.
Decizia de a prescrie Harmonet trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi nivelul de risc de apariţie a TEV în cazul
administrării Harmonet comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală
4.2 Doze şi mod de administrare
Cum se utilizează Harmonet
Drajeurile se vor administra zilnic, în ordinea menţionată pe ambalaj, la aproximativ aceeaşi oră în
fiecare zi. Se administrează un drajeu în fiecare zi, timp de 21 de zile consecutive, urmate de o
perioadă de pauză cu durata de 7 zile. Fiecare ambalaj nou este început în ziua următoare perioadei de
pauză. De obicei, în zilele 2-3 după administrarea ultimului drajeu, începe o sângerare de întrerupere
care este posibil să nu se oprească înainte de începerea următorului ambalaj.
Cum se iniţiază utilizarea Harmonet
În cazul în care nu s-a utilizat nicio metodă contraceptivă hormonală în decursul ultimei luni
Administrarea Harmonet trebuie iniţiată în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima zi de
sângerare menstruală).
Este permisă începerea utilizării Harmonet în zilele 2-7 ale ciclului menstrual (de exemplu, se începe
duminica); însă în acest caz se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare
2
nehormonale (ca prezervative şi spermicide) în timpul primelor 7 zile de utilizare a Harmonet.
Trecerea de la un alt CHC (Contraceptiv Hormonal Combinat)
Administrarea Harmonet va începe de preferinţă în ziua următoare administrării ultimului drajeu activ
din ambalajul de CHC precedent, dar nu mai târziu decât ziua care urmează după perioada obişnuită de
pauză din CHC precedent.
În cazul trecerii de la un contraceptiv care conţine numai progestogen (pilulă, implant, dispozitiv
intrauterin [DIU], injecţie)
Utilizarea pilulei care conţine numai progestogene poate fi întreruptă în orice zi; utilizarea
Harmonet trebuie să înceapă în ziua următoare.
În cazul îndepărtării unui implant sau DIU care conţin numai progestogen, utilizarea
Harmonet trebuie să înceapă în aceeaşi zi.
În cazul injecţiei care conţine numai progestogen, utilizarea Harmonet trebuie să înceapă în
ziua în care este programată următoarea injecţie.
În oricare dintre aceste situaţii, utilizatoarea va fi sfătuită să folosească o metodă contraceptivă
suplimentară nehormonală în timpul primelor 7 zile de utilizare a Harmonet.
După un avort efectuat în timpul primului trimestru de sarcină
Utilizarea Harmonet poate începe imediat. Nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare.
Post-partum
Deoarece perioada imediată post-partum este asociată unui risc crescut de tromboembolie, utilizarea
Harmonet va începe nu mai devreme de 28 de zile post-partum în cazul femeilor care nu alăptează sau
de la un avort în al doilea trimestru de sarcină. Utilizatoarea va fi sfătuită să folosească o metodă
contraceptivă suplimentară nehormonală în timpul primelor 7 zile de utilizare a Harmonet. Însă, dacă a
avut deja loc un contact sexual, nu se va începe administrarea Harmonet înainte de a exclude prezenţa
unei sarcini; în caz contrar, se va aştepta primul ciclu menstrual înainte de a se începe utilizarea
Harmonet. Vezi pct. 4.4 şi 4.6.
Cum se procedează în cazul omiterii unuia sau mai multor drajeuri
Este posibil ca protecţia contraceptivă să fie redusă în cazul în care se omite administrarea drajeurilor,
în special dacă omisiunea extinde perioada de pauză.
Dacă se omite administrarea unui drajeu, însă utilizatoarea îşi aminteşte de aceasta în
următoarele 12 ore după momentul obişnuit de administrare a drajeului omis, acesta se
administrează imediat. Drajeurile următoare se iau la ora obişnuită.
Dacă se omite administrarea unui drajeu, iar utilizatoarea îşi aminteşte de aceasta cu mai
mult de 12 ore întârziere, sau dacă se omit două sau mai multe drajeuri, este posibil ca
protecţia contraceptivă să fie redusă. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul drajeu omis imediat
ce îşi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă să ia două drajeuri în aceeaşi zi. Drajeurile
următoare se iau la ora obişnuită. În următoarele 7 zile se va utiliza o metodă contraceptivă
suplimentară nehormonală.
Dacă utilizatoarea ia ultimul drajeu dintr-un ambalaj înainte de
încheierea perioadei de 7 zile în care a fost necesară utilizarea unei metode contraceptive
suplimentare nehormonale, trebuie să înceapă un nou ambalaj imediat; în acest caz nu
trebuie să existe o perioadă de pauză între ambalaje. Astfel se previne o pauză prelungită în
administrarea drajeurilor, reducând astfel riscul de producere a ovulaţiei. Este puţin probabil
să apară o sângerare de întrerupere înainte de administrarea tuturor drajeurilor din ambalajul
nou, însă pot apărea sângerări minime (spotting) sau sângerări intercurente în zilele în care
se administrează drajeurile. Dacă sângerarea de întrerupere nu apare după terminarea tuturor
drajeurilor din ambalajul nou, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a relua
administrarea drajeurilor.
3
Recomandări în cazul apariţiei vărsăturilor şi/sau diareei
Dacă apar vărsături sau diaree în primele 4 ore de la administrarea drajeului, este posibil ca absorbţia
să nu se fi făcut complet. În acest caz se recomandă utilizarea drajeurilor dintr-un ambalaj de rezervă.
Vezi recomandările de la „Cum se procedează în cazul omiterii unuia sau mai multor drajeuri”.
Cum se poate amâna menstruaţia
Dacă femeia doreşte amânarea menstruaţiei, aceasta trebuie să continue utilizarea drajeurilor din altă
cutie de Harmonet fără întrerupere. Amânarea se poate prelungi cât se doreşte, cel mult până la
terminarea tuturor drajeurilor din ambalajul nou. În timpul acestei amânări, pot apărea sângerarea de
întrerupere sau sângerarea minimă (spotting). Administrarea regulată a Harmonet se va relua după
perioada obişnuită de pauză de 7 zile.
4.3 Contraindicaţii
Harmonet nu trebuie utilizat de femei care manifestă oricare dintre următoarele afecţiuni:
Prezen
ţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
• Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]).
• Predispozi
ţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum
sunt rezisten
ţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
• Interven
ţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
• Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezen
ţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4)
Prezen
ţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
• Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afec
ţiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
• Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afec
ţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor
(AIT))
• Predispozi
ţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum
sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic).
• Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
• Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezen
ţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezen
ţei unui factor de risc grav, cum ar fi:
• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiunea arterială severă
• dislipoproteinemie severă
Boală arterială coronariană
Valvulopatii cu risc trombogen
Tulburări de ritm cardiac cu risc trombogen
Cefalee cu simptome neurologice focale, precum aura
Hipertensiune arterială necontrolată
Carcinom mamar cunoscut sau suspectat sau altă neoplazie dependentă de estrogen cunoscută
sau suspectată
Adenom sau carcinom hepatic sau boală hepatică activă până când valorile funcţiilor hepatice
nu au revenit la normal
4
Sângerări vaginale nediagnosticate
Pancreatită asociată cu hipertrigliceridemie severă (în prezent sau în antecedente)
Sarcină cunoscută sau suspectată
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Harmonet.
În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Harmonet.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Harmonet, pot prezenta un nivel de risc de
până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul
dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia
respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Harmonet, modul în
care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut
în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut
atunci când administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai
mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine gestoden, la un număr cuprins
între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei
dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse,
comparate cu CHC care conţin levonorgestrel
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6
5
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Nu există un consens cu privire la faptul că apariţia acestor evenimente ar fi asociată cu utilizarea
CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Harmonet este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa
unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai
mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea
riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră
că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenţie chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului sau
traumatism major
În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
Număr de
evenimente de
TEV
Persoane care nu
utilizează CHC (2
evenimente) CHC care conțin
levonorgestrel
(5-7 evenimente) CHC care conține Gestoden
(9-12 evenimente)
6
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea
Harmonet.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind „Sarcina şi alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai
în ortostatism sau în timpul mersului,
- senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tgumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeală severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi
interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu,
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Studiile epidemiologice au arătat că în cazul utilizatoarelor de contraceptive având un conţinut scăzut
de estrogen (<0,05 mg etinilestradiol), incidenţa tromboemboliei venoase este de 20-40 de cazuri la
100000 femei/an; riscul estimat variază în funcţie de concentraţia progestogenului. Acesta este
7
comparabil cu incidenţa de 5-10 cazuri la 100000 femei/an, înregistrată pentru neutilizatoare.
Un număr de studii epidemiologice au arătat că în cazul utilizatoarelor de CHC având în compoziţie
etinilestradiol (în caz particular 0,03 mg) şi un progestogen precum gestodenul, riscul de apariţie a
evenimentelor trombotice şi tromboembolice este mai ridicat decât în cazul utilizatoarelor de CHC
având în compoziţie mai puţin de 50 mcg etinilestradiol şi progestogenul levonorgestrel. Cu toate
acestea, datele obţinute în cadrul altor studii nu au evidenţiat acest risc crescut.
În privinţa CHC care conţin gestoden asociat cu 20 mcg etinilestradiol (precum Harmonet), nu există
suficiente date pentru a trage concluzii privind riscul comparativ de apariţie a evenimentelor
trombotice şi tromboembolice venoase.
În privinţa contraceptivelor orale combinate care conţin 30 mcg etinilestradiol asociat cu desogestrel
sau gestoden, comparativ cu cele care conţin mai puţin de 50 mcg de etinilestradiol şi levonorgestrel,
riscul relativ general de apariţie a evenimentelor trombotice şi tromboembolice venoase a fost estimat
între 1,5 şi 2,0.
Incidenţa evenimentelor trombotice şi tromboembolice venoase în cazul utilizării CHC având în
compoziţie levonorgestrel asociat cu mai puţin de 50 mcg etinilestradiol este de aproximativ 20 de
cazuri la 100000 paciente/ani de utilizare.
În privinţa CHC care conţin 30 mcg etinilestradiol asociat cu desogestrel sau gestoden, incidenţa este
de aproximativ 30-40 de cazuri la 100000 paciente/ani de utilizare, ceea ce înseamnă 10-20 de cazuri
în plus la 100000 paciente/ani de utilizare.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Harmonet este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un
factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
8
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani).
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocaridc (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Consult medical/examene medicale
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Harmonet, trebuie efectuată o anamneză completă
(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Harmonet comparativ cu al altor CHC, simptomele de
TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Fumatul creşte riscul de reacţii adverse cardiovasculare severe datorate utilizării CHC. Acest risc
creşte cu vârsta şi cu numărul de ţigarete (în studiile epidemiologice, fumatul a 15 sau mai multe
ţigarete pe zi a fost asociat cu un risc semnificativ crescut) şi este accentuat la femeile cu vârste peste
35 de ani. Femeilor care utilizează CHC ar trebui să li se recomande ferm să nu fumeze.
9
Pentru alţi factori de risc reprezentând contraindicaţii pentru utilizarea CHC, consultaţi pct. 4.3.
Leziuni oculare
În timpul utilizării ChC, s-au raportat cazuri de tromboză vasculară retiniană, care poate duce la
pierderea parţială sau totală a vederii. În cazul apariţiei unor semne şi simptome ca modificări ale
acuităţii vizuale, instalarea proptozei sau diplopiei, a edemului papilar sau a leziunilor vasculare
retiniene, se va întrerupe utilizarea CHC, cu evaluarea imediată a cauzei.
Tensiunea arterială
La femeile care iau CHC s-au raportat creşteri ale tensiunii arteriale.
În cazul femeilor cu hipertensiune arterială, cu antecedente de hipertensiune arterială sau cu afecţiuni
asociate cu hipertensiunea (inclusiv anumite boli renale), este preferabil să se indice o altă metodă
contraceptivă. Dacă se utilizează CHC în astfel de cazuri, se recomandă monitorizarea cu atenţie; dacă
apare o creştere semnificativă a tensiunii arteriale, se va întrerupe utilizarea CHC.
Hipertensiunea arterială determinată de CHC este în general reversibilă după oprirea administrării
CHC şi nu pare să existe vreo diferenţă privind apariţia hipertensiunii arteriale la femeile care au
utilizat CHC şi cele care nu le-au utilizat niciodată.
Utilizarea CHC este contraindicată la femeile cu hipertensiune arterială necontrolată. Vezi pct. 4.3.
Cancere ale organelor de reproducere
Cancer cervical
Cel mai important factor de risc pentru cancerul cervical este infecţia persistentă cu virusul papiloma
uman.
Unele studii sugerează că utilizarea CHC poate fi asociată unui risc crescut de neoplazii cervicale
intraepiteliale sau de cancer cervical invaziv, la unele grupe de femei.
De exemplu, rezultatele unei metaanalize a 24 de studii epidemiologice au indicat faptul că riscul
relativ al cancerului cervical invaziv creşte odată cu creşterea duratei administrării în cazul femeilor în
timpul utilizării contraceptivelor orale. Riscul relativ la femeile care au utilizat CHC pe o perioadă de
5 ani sau mai mare, comparativ cu cele care nu le-au utilizat niciodată a fost de 1,90 (95% interval de
încredere 1,69-2,13). Riscul relativ a scăzut după întreruperea folosirii şi nu a fost semnificativ diferit,
la 10 ani, faţă de cel al femeilor care nu le-au utilizat niciodată.
Cu toate acestea, există în continuare controverse cu privire la gradul în care acest fenomen poate fi
atribuit diferenţelor de comportament sexual sau altor factori. În cazurile cu sângerări genitale
anormale nediagnosticate, sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic.
Cancer de sân
Factorii de risc identificaţi pentru dezvoltarea cancerului de sân includ vârsta înaintată, antecedentele
familiale, obezitatea, nuliparitatea şi prima sarcina la termen la vârstă înaintată.
O metaanaliză a 54 de studii epidemiologice a raportat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(1,24) de dezvoltare a cancerului de sân diagnosticat la femeile care utilizează CHC, comparativ cu
cele care nu le-au utilizat niciodată. Riscul crescut dispare treptat în decursul a 10 ani de la încetarea
utilizării CHC. Aceste studii nu oferă dovezi în sprijinul cauzalităţii. Modelul observat pentru
creşterea riscului se poate explica prin diagnosticarea timpurie a cancerului de sân la utilizatoarele de
CHC (datorită unei monitorizări clinice mai regulate), efectelor biologice ale CHC, sau printr-o
combinaţie a celor două cauze. Deoarece cancerul de sân este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani,
numărul mare de astfel de cazuri diagnosticate în rândul utilizatoarelor curente sau recente de CHC
este mic faţă de incidenţa generală a bolii. Diagnosticarea cancerului de sân la femeile care au utilizat
CHC la un moment dat tinde să fie făcută în stadii mai puţin avansate clinic decât la femeile care nu
le-au utilizat niciodată.
10
Neoplazii/Boli hepatice
În cazuri foarte rare adenoamele hepatice şi în cazuri extrem de rare carcinomul hepatocelular au fost
asociate cu utilizarea CHC. Riscul de apariţie pare să crească odată cu durata utilizării CHC. Ruptura
adenoamelor hepatice poate cauza decesul prin hemoragie intraabdominală.
Femeile cu antecedente de colestază asociată utilizării CHC şi femeile care dezvoltă colestază în
timpul sarcinii sunt mai predispuse la dezvoltarea colestazei în timpul utilizării CHC. Aceste paciente
vor fi monitorizate cu atenţie în timpul utilizării CHC, iar dacă reapare colestaza, utilizarea CHC va fi
întreruptă.
În timpul utilizării CHC, s-au raportat cazuri de lezare hepatocelulară. Întreruperea utilizării
medicamentului în cazul identificării precoce a lezării hepatocelulare datorată medicamentului poate
reduce severitatea hepatotoxicităţii. În cazul diagnosticului de lezare hepatocelulară, pacientele ar
trebui să întrerupă administrarea CHC, să utilizeze o formă de contracepţie nehormonală şi să se
adreseze medicului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării CHC până la
revenirea la normal a funcţiei hepatice.
Migrenă/Cefalee
Apariţia sau agravarea migrenei sau dezvoltarea unui nou pattern de cefalee, care este recurentă,
persistentă sau severă, necesită întreruperea administrării CHC şi evaluarea cauzei.
Femeile care suferă de migrenă (în special migrenă cu aură) şi care iau CHC pot prezenta un risc
crescut de accident vascular cerebral. Vezi pct. 4.3.
Tulburări ale sistemului imunitar
Angioedem
Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului, în special în cazul femeilor cu
angioedem ereditar.
Acest medicament conţine lactoză şi zahăr. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, intoleranţă la fructoză, deficit de lactază Lapp, sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză sau insuficienţă de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Precauţii
Efectele asupra metabolizării glucidelor şi lipidelor
În timpul utilizării CHC, au fost raportate cazuri de intoleranţă la glucoză. Femeile cu toleranţă redusă
la glucoză sau cu diabet zaharat care utilizează CHC trebuie monitorizate cu atenţie. Vezi pct. 4.3.
Un procent scăzut de femei dezvoltă modificări ale profilului lipidic în timpul utilizării CHC. La
femeile cu dislipidemii necontrolate, trebuie luată în considerare utilizarea metodelor contraceptive
nonhormonale. Hipertrigliceridemia persistentă poate apărea la un mic procent dintre utilizatoarele de
CHC. Creşterea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor la utilizatoarele de CHC poate conduce la
pancreatită şi alte complicaţii.
Estrogenii cresc concentraţia serică a lipoproteinelor de înaltă densitate (HDL colesterol), în timp ce o
reducere a HDL colesterol a fost raportată ca urmare a utilizării multora dintre progestogeni. Unii
progestogeni pot creşte nivelul lipoproteinelor de joasă densitate (LDL) şi pot face controlul
hiperlipidemiilor mai dificil. Efectul net al unui CHC depinde de echilibrul atins între dozele de
estrogen şi progestogen şi de natura şi cantitatea absolută de progestogeni utilizaţi în contraceptiv. În
alegerea unui CHC, se va lua în considerare cantitatea ambilor hormoni din compoziţie.
11
Femeile aflate sub tratament pentru hiperlipidemie vor fi monitorizate atent în cazul în care aleg să
utilizeze CHC.
Sângerări genitale
Este posibil ca la unele femei să nu apară sângerarea de întrerupere în perioada de pauză. Dacă
înaintea primei sângerări de întrerupere care nu se produce, nu s-au respectat indicaţiile de
administrare, sau dacă în condiţiile unei administrări corecte nu se produc două sângerări de
întrerupere consecutive, ar trebui întreruptă administrarea drajeurilor şi folosită o metodă
contraceptivă suplimentară nehormonală, până la excludea prezenţei unei sarcini.
La pacientele care iau CHC pot apărea sângerări intercurente sau sângerări minime (spotting), în
special în primele trei luni de utilizare. În cazurile în care acestea persistă sau se repetă, ar trebui luate
în considerare cauze nehormonale şi lua măsuri adecvate de diagnostic, pentru a exclude o sarcină,
infecţie, malignitate sau alte afecţiuni. Dacă este exclusă patologia, continuarea utilizării CHC sau
alegerea unei alte formulări ar putea rezolva această problemă.
Unele femei pot prezenta amenoree post-pilulă (posibil cu anovulaţie) sau oligomenoree, în special la
cele la care aceste tulburări au existat şi în antecedente.
Depresie
Femeile cu istoric de depresie, care utilizează CHC, ar trebui monitorizate cu atenţie, iar în cazul
reapariţiei depresiei severe ar trebui întreruptă utilizarea medicamentului. Pacientele la care apare
depresia severă în timpul utilizării CHC ar trebui să oprească utilizarea medicamentului şi să
folosească o metodă contraceptivă alternativă, în încercarea de a determina dacă simptomatologia se
datorează medicamentului.
Altele
Pacientele vor fi atenţionate că acest medicament nu conferă protecţie împotriva infectării cu HIV
(SIDA) sau a altor boli cu transmitere sexuală.
Diareea şi/sau vărsăturile pot reduce absorbţia hormonilor, ceea ce determină concentraţii serice
scăzute ale medicamentului. Vezi pct. 4.2 şi 4.5.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea CHC au fost stabilite pentru femeile de vârstă fertilă. Utilizarea acestor
medicamente nu este indicată înaintea apariţiei menarhei.
Utilizarea de către vârstnici
Utilizarea CHC nu este indicată la femeile aflate în postmenopauză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunile dintre etinilestradiol şi alte substanţe pot determina concentraţii serice scăzute sau
respectiv crescute ale etinilestradiolului.
Concentraţiile serice scăzute ale etinilestradiolului pot determina creşterea incidenţei sângerărilor
intercurente, neregularităţi ale ciclului menstrual şi pot reduce eficacitateaCHC.
În timpul utilizării simultane a medicamentelor care conţin etinilestradiol cu substanţe care pot scădea
concentraţia plasmatică a etinilestradiolului, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive
suplimentare nehormonale (ca prezervative şi spermicide), în paralel cu utilizarea regulată a
Harmonet. Dacă utilizarea acestor substanţe este îndelungată, nu se recomandă utilizarea CHC ca
metodă contraceptivă primară.
După întreruperea utilizării substanţelor care pot determina concentraţii scăzute ale etinilestradiolului,
12
se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare nehormonale, timp de cel puţin 7 zile.
De asemenea, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare nehormonale în cazul
administrării de substanţe care pot induce sinteza enzimelor microzomale hepatice, având ca rezultat
determinarea de concentraţii serice scăzute ale etinilestradiolului. Uneori poate dura câteva săptămâni
până la revenirea la normal a nivelului enzimelor, în funcţie de doza şi de perioada de administrare, ca
şi de rata de eliminare a substanţei care a generat acest proces.
Exemple de substanţe care pot determina concentraţii serice scăzute ale etinilestradiolului:
- orice substanţă care scade durata tranzitului gastrointestinal şi implicit absorbţia
etinilestradiolului
- substanţe care induc sinteza enzimelor microzomale hepatice, ca rifampicină, rifabutină,
barbiturice, primidonă, fenilbutazonă, fenitoină, dexametazonă, griseofulvină, topiramat,
unii inhibitori ai proteazelor, modafinil
- Hypericum perforatum (sunătoare) şi ritonavir* (posibil prin inducţia sintezei enzimelor
microzomale hepatice)
- anumite antibiotice (ca ampicilină şi alte peniciline, tetracicline), prin scăderea circulaţiei
enterohepatice a estrogenilor
Exemple de substanţe care pot determina concentraţii serice crescute ale etinilstradiolului:
- atorvastatină
- inhibitorii competitivi ai sulfatării la nivelul peretelui gastrointestinal, ca acid ascorbic
(vitamina C) şi paracetamol (acetaminofen)
- substanţe care inhibă izoenzima 3A4 a citocromului P450, ca indinavir, fluconazol şi
troleandomicină*
Troleandomicina poate creşte riscul de colestază intrahepatică în timpul administrării concomitente de
CHC.
Etinilestradiolul poate interacţiona cu metabolizarea altor medicamente, prin inhibarea sintezei
enzimelor microzomale hepatice sau prin inducerea proceselor de conjugare hepatică, în special a
glucuronidării. Astfel, concentraţiile plasmatice şi tisulare pot fi crescute (de exemplu în cazul
utilizării de ciclosporină, teofilină, corticosteroizi) sau scăzute (de exemplu lamotrigină).
La pacientele tratate cu flunarizină, s-a raportat faptul că utilizarea de contraceptive orale determină
creşterea riscului de galactoree.
Pentru a identifica posibilele interacţiuni, ar trebui consultate prospectele medicamentelor utilizate
concomitent.
*Deşi ritonavirul este un inhibitor al enzimei 3A4 a citocromului P450, s-a demonstrat că tratamentul
cu ritonavir scade concentraţiile serice ale etinilestradiolului. Vezi mai sus.
Interferenţa cu rezultatele testelor de laborator şi alte teste diagnostice
Utilizarea CHC poate determina anumite modificări fiziologice care se pot reflecta în rezultatele unor
teste de laborator, care includ:
- parametrii biochimici ai funcţiei hepatice (inclusiv o scădere a nivelurilor bilirubinei şi
fosfatazei alcaline), ai funcţiei tiroidiene (T3 total şi T4 total, datorită creşterii TBG,
scăderea captării mediate de răşini a T3 libere), ai funcţiei glandelor suprarenale (creşterea
nivelului plasmatic al cortizolului, creşterea nivelului globulinei de legare a cortizolului,
scăderea dehidroepiandrosteronului sulfat (DHEAS)) şi ai funcţiei renale (creşterea
nivelului plasmatic al creatininei şi a clearance-ului creatininei)
- nivelurile plasmatice ale proteinelor purtătoare, precum globulina care leagă
corticosteroizii şi ale fracţiunilor lipidice/lipoproteice
- parametrii metabolizării carbohidraţilor
13
- parametrii coagulării şi fibrinolizei
- scăderea nivelurilor serice de folaţi
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În cazul apariţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu un CHC, utilizarea ar trebui întreruptă. Nu
există dovezi concludente că estrogenul şi progestogenul din componenţa CHC vor afecta dezvoltarea
fătului, în cazurile în care concepţia se produce în mod accidental în timpul utilizării CHC. Vezi pct.
4.3.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Harmonet în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
În laptele matern s-au identificat concentraţii reduse de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţi ai
acestora şi s-au raportat un număr de reacţii adverse la sugari, inclusiv icter şi mărirea în volum a
sânilor. CHC pot afecta lactaţia prin faptul că pot reduce cantitatea şi schimba compoziţia laptelui
matern.
În general, nu se recomandă utilizarea CHC până la ablactarea completă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost raportate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate în tabel în funcţie de categoriile de frecvenţă:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥1/100 şi 1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi 1/100
Rare: ≥1/10000 şi 1/1000
Foarte rare: 1/10000
Cu frecvenţă necunoscută: nu se poate estima pe baza datelor disponibile
Utilizarea CHC a fost asociată cu un risc crescut de:
- Evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase incluzând infarct miocardic,
accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu, tromboză venoasă şi embolie
pulmonară
- Neoplazii cervicale intraepiteliale şi cancer cervical
- Diagnosticul de cancer de sân
- Tumori hepatice benigne (ca hiperplazie nodulară focală, adenom hepatic)
Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Frecvente Vaginită, inclusiv candidoză vaginală
Neoplasme benigne, maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi)
Foarte rare Carcinom hepatocelular
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Reacţii anafilactice/anafilactoide, inclusiv
14
Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Reacţie adversă
cazuri foarte rare de urticarie, angioedem şi
reacţii severe însoţite de simptome respiratorii
şi circulatorii
Foarte rare Exacerbarea lupusului eritematos sistemic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Modificări ale apetitului (creştere sau scădere)
Rare Intoleranţa la glucoză
Foarte rare Exacerbarea porfiriei
Tulburări psihice
Frecvente Modificări ale dispoziţiei, inclusiv depresie;
modificări ale libidoului
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee, inclusiv migrene
Frecvente Nervozitate; ameţeli
Foarte rare Exacerbarea coreei
Tulburări oculare
Rare Intoleranţă la lentilele de contact
Foarte rare Nevrită optică*, tromboză vasculară retiniană
Tulburări vasculare
Rare Tromboembolism venos, tromboembolism
arterial
Foarte rare Agravarea varicelor
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă; vărsături; durere abdominală
Mai puţin frecvente Crampe abdominale; flatulenţă
Foarte rare Pancreatită; colită ischemică
Cu frecvenţă necunoscută Boală inflamatorie intestinală (boală Crohn,
colită ulcerativă)
Tulburări hepatobiliare
Rare Icter colestatic
Foarte rare Afecţiuni ale vezicii biliare, inclusiv calculi
biliari**
Cu frecvenţă necunoscută Lezare hepatocelulară (ca hepatită, anomalii
ale funcţiei hepatice)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Acnee
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate tranzitorii; cloasmă
(melasmă), care poate fi persistentă; hirsutism;
alopecie
Rare Eritem nodos
Foarte rare Eritem polimorf
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare Sindrom hemolitic uremic
15
Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Reacţie adversă
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente Sângerări intercurente/spotting (sângerări
minime)
Frecvente Dureri la nivelul sânilor, tensiune, creştere în
volum, secreţii; dismenoree; modificări ale
fluxului menstrual; modificări ale
ectropionului cervical şi secreţiei cervicale;
amenoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente Retenţie de lichide/edem
Investigaţii diagnostice
Frecvente Modificări în greutate (creştere sau scădere)
Mai puţin frecvente Creşterea tensiunii arteriale, modificări ale
nivelurilor serice ale lipidelor, inclusiv
hipertrigliceridemie
Rare Scăderea valorilor serice ale folaţilor***
*Nevrita optică poate conduce la pierderea parţială sau totală a vederii.
**CHC pot agrava o afecţiune preexistentă a vezicii biliare şi pot accelera apariţia acestei afecţiuni la
femei asimptomatice până la momentul respectiv.
***Terapia cu CHC poate scădea nivelurile serice ale folaţilor. Acest lucru poate avea semnificaţie
clinică în cazul femeilor care rămân însărcinate la scurt timp de la întreruperea CHC.
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului cu contraceptive orale la adulţi şi copii pot include greaţă, vărsături,
tensiune la nivelul sânilor, ameţeli, durere abdominală, somnolenţă/oboseală; în cazul femeilor pot
apărea sângerări intercurente. Nu există un antidot specific, iar tratamentul supradozajului, dacă este
cazul, va fi simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Contraceptive hormonale sistemice, progestogeni şi estrogeni, combinaţii
fixe, codul ATC: G03AA10.
Mecanism de acţiune
CHC acţionează prin supresia secreţiei de gonadotropine. Deşi mecanismul primar al acestei acţiuni
este inhibarea ovulaţiei, există şi alte modificări ce includ modificarea mucoasei cervicale (ceea ce
îngreunează pătrunderea spermatozoizilor în uter) şi a endometrului (ceea ce scade probabilitatea
nidării ovulului).
Dacă sunt administrate regulat şi corect, rata probabilă de eşec a CHC este de 0,1% pe an; însă rata de
eşec în timpul utilizării standard este de 5% pe an pentru toate tipurile de contraceptive orale.
Eficacitatea majorităţii metodelor contraceptive depinde de responsabilitatea cu care sunt utilizate.
Eşecul metodei este mai probabil în cazul în care se omite administrarea drajeurilor.
16
Următoarele beneficii necontraceptive pentru sănătate, asociate utilizării CHC, sunt susţinute de studii
epidemiologice în care s-au utilizat pe scară largă formulări CHC conţinând doze mai mari de 35
micrograme etinilestradiol sau 50 micrograme mestranol.
Efecte asupra ciclului menstrual:
- creşterea regularităţii ciclului menstrual
- scăderea pierderilor de sânge şi scăderea incidenţei anemiei feriprive
- scăderea incidenţei dismenoreei
Efecte asociate cu inhibarea ovulaţiei:
- scăderea incidenţei chisturilor ovariene funcţionale
- scăderea incidenţei sarcinilor ectopice
Alte beneficii necontraceptive pentru sănătate:
- scăderea incidenţei fibroadenoamelor şi bolii fibrochistice a sânului
- scăderea incidenţei bolii inflamatorii pelvine acute
- scăderea incidenţei cancerului de endometru
- scăderea incidenţei cancerului ovarian
- scăderea severităţii acneei
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Gestoden
Absorbţie:
Gestodenul este absorbit rapid şi complet la nivelul aparatului digestiv. Biodisponibilitatea este de
aproximativ 99%. Concentraţiile serice maxime sunt atinse la aproximativ 1 oră de la administrare.
Distribuţie:
Gestodenul se leagă în principal (50-70%) de globulina de legare a hormonului sexual (GLHS) şi într-
o proporţie mai mică de albumină. Gestodenul este prezent ca steroid liber doar în proporţie de 1-2%
din concentraţia serică totală. Etinilestradiolul induce creşterea nivelului GLHS, determinând o
creştere a fracţiunii legate de GLHS şi o scădere a fracţiunii legate de albumină. Concentraţiile de
echilibru sunt atinse în timpul celei de a doua jumătăţi a ciclului de tratament, în timp ce nivelurile
serice de medicament cresc de aproximativ trei până la cinci ori.
Metabolizare:
Gestodenul este metabolizat complet prin reducerea grupei 3-ceto şi a legăturii duble -4, ca şi
printr-un număr de etape de hidroxilare. În administrarea în asociere cu etinilestradiolul, nu există
dovezi că prezenţa gestodenului ar avea efecte semnificative asupra cineticii etinilestradiolului.
Eliminare:
Nivelurile serice ale gestodenului scad în două faze. În urma administrării repetate, timpul terminal de
înjumătăţire plasmatică al gestodenului este de aproximativ 20-28 de ore. Metaboliţii se excretă într-un
procent mai mare în urină decât în fecale.
Etinilestradiol
Absorbţie:
Etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet la nivelul aparatului digestiv. Biodisponibilitatea este de
aproximativ 40-60%. Concentraţiile serice maxime sunt atinse la aproximativ 1-2 ore de la
administrare.
Distribuţie:
Etinilestradiolul se leagă într-un grad ridicat de albumina serică (aproximativ 98%) şi determină
17
creşterea concentraţiilor serice de GLHS. Concentraţiile de echilibru sunt atinse în timpul celei de a
doua jumătăţi a ciclului de tratament, în timp ce nivelurile serice de medicament cresc cu aproximativ
25-50% faţă de doza unică.
Metabolizare:
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice (mucoasa intestinului subţire, ficat) şi circulaţiei
enterohepatice. Reacţia principală de oxidare este 2-hidroxilarea prin intermediul enzimelor
citocromului P450. Se formează o mare varietate de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, prezenţi ca
metaboliţi liberi sau în forme conjugate cu acid glucuronic şi sulfuric.
Eliminare:
Nivelurile serice ale etinilestradiolului scad în două faze. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică
al etinilestradiolului este de aproximativ 16-18 ore. Metaboliţii în forme conjugate cu acid glucuronic
şi sulfuric se excretă într-un procent mai mare în fecale decât în urină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate la animale pentru estimarea riscului la om s-au efectuat pentru ambele
componente ale medicamentului, etinilestradiol şi gestoden, şi pentru asocierea acestora.
În timpul studiilor privind toleranţa sistemică după administrări repetate, nu s-au observat efecte care
să indice un risc neanticipat la om.
Studiile privind toxicitatea acută nu au indicat un risc de reacţii adverse acute în cazul administrării
accidentale a unei doze mai mari decât doza contraceptivă zilnică.
Studiile privind toxicitatea în urma administrărilor repetate pe termen lung efectuate pentru evaluarea
unei posibile activităţi tumorigene nu au indicat un potenţial tumorigen în cazul administrării
terapeutice a medicamentului la om. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că hormonii
steroizi sexuali pot determina dezvoltarea unor ţesuturi şi tumori hormono-dependente.
Studiile privind embriotoxicitatea şi teratogenitatea etinilestradiolului şi evaluarea efectelor
combinaţiei asupra fertilităţii la animale, a dezvoltării fătului, lactaţiei şi funcţiei de reproducere a
descendenţilor nu au indicat un risc de reacţii adverse la om, dacă produsul se administrează conform
recomandărilor. În cazul administrării accidentale a produsului după apariţia unei sarcini, este indicată
întreruperea imediată a tratamentului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă
K-25
Stearat de magneziu
Stratul de drajefiere:
Zahăr granular
Macrogol 6000
Carbonat de calciu, uşor
Talc
Povidonă K- 90
Ceară montanglicol
18
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC/Al cu 21 drajeuri.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 21 drajeuri.
Cutie cu 1 blister din PVC/Al, introdus în plic din aluminiu conţinând desicant silicagel, cu 21
drajeuri.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al, introduse în plicuri din aluminiu conţinând desicant silicagel, a câte 21
drajeuri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3697/2011/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Harmonet 0,075 mg/0,020 mg drajeuri
(gestoden/etinilestradiol)
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare drajeu conţine gestoden 0,075 mg şi etinilestradiol 0,020 mg.
Excipienţi: fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 37,505 mg şi zahăr 19,660 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeu
Drajeuri cu suprafaţă lucioasă, de culoare albă, disponibile într-o schemă de dozaj de 21 de zile.
Decizia de a prescrie Harmonet trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi nivelul de risc de apariţie a TEV în cazul
administrării Harmonet comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală
4.2 Doze şi mod de administrare
Cum se utilizează Harmonet
Drajeurile se vor administra zilnic, în ordinea menţionată pe ambalaj, la aproximativ aceeaşi oră în
fiecare zi. Se administrează un drajeu în fiecare zi, timp de 21 de zile consecutive, urmate de o
perioadă de pauză cu durata de 7 zile. Fiecare ambalaj nou este început în ziua următoare perioadei de
pauză. De obicei, în zilele 2-3 după administrarea ultimului drajeu, începe o sângerare de întrerupere
care este posibil să nu se oprească înainte de începerea următorului ambalaj.
Cum se iniţiază utilizarea Harmonet
În cazul în care nu s-a utilizat nicio metodă contraceptivă hormonală în decursul ultimei luni
Administrarea Harmonet trebuie iniţiată în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima zi de
sângerare menstruală).
Este permisă începerea utilizării Harmonet în zilele 2-7 ale ciclului menstrual (de exemplu, se începe
duminica); însă în acest caz se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare
2
nehormonale (ca prezervative şi spermicide) în timpul primelor 7 zile de utilizare a Harmonet.
Trecerea de la un alt CHC (Contraceptiv Hormonal Combinat)
Administrarea Harmonet va începe de preferinţă în ziua următoare administrării ultimului drajeu activ
din ambalajul de CHC precedent, dar nu mai târziu decât ziua care urmează după perioada obişnuită de
pauză din CHC precedent.
În cazul trecerii de la un contraceptiv care conţine numai progestogen (pilulă, implant, dispozitiv
intrauterin [DIU], injecţie)
Utilizarea pilulei care conţine numai progestogene poate fi întreruptă în orice zi; utilizarea
Harmonet trebuie să înceapă în ziua următoare.
În cazul îndepărtării unui implant sau DIU care conţin numai progestogen, utilizarea
Harmonet trebuie să înceapă în aceeaşi zi.
În cazul injecţiei care conţine numai progestogen, utilizarea Harmonet trebuie să înceapă în
ziua în care este programată următoarea injecţie.
În oricare dintre aceste situaţii, utilizatoarea va fi sfătuită să folosească o metodă contraceptivă
suplimentară nehormonală în timpul primelor 7 zile de utilizare a Harmonet.
După un avort efectuat în timpul primului trimestru de sarcină
Utilizarea Harmonet poate începe imediat. Nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare.
Post-partum
Deoarece perioada imediată post-partum este asociată unui risc crescut de tromboembolie, utilizarea
Harmonet va începe nu mai devreme de 28 de zile post-partum în cazul femeilor care nu alăptează sau
de la un avort în al doilea trimestru de sarcină. Utilizatoarea va fi sfătuită să folosească o metodă
contraceptivă suplimentară nehormonală în timpul primelor 7 zile de utilizare a Harmonet. Însă, dacă a
avut deja loc un contact sexual, nu se va începe administrarea Harmonet înainte de a exclude prezenţa
unei sarcini; în caz contrar, se va aştepta primul ciclu menstrual înainte de a se începe utilizarea
Harmonet. Vezi pct. 4.4 şi 4.6.
Cum se procedează în cazul omiterii unuia sau mai multor drajeuri
Este posibil ca protecţia contraceptivă să fie redusă în cazul în care se omite administrarea drajeurilor,
în special dacă omisiunea extinde perioada de pauză.
Dacă se omite administrarea unui drajeu, însă utilizatoarea îşi aminteşte de aceasta în
următoarele 12 ore după momentul obişnuit de administrare a drajeului omis, acesta se
administrează imediat. Drajeurile următoare se iau la ora obişnuită.
Dacă se omite administrarea unui drajeu, iar utilizatoarea îşi aminteşte de aceasta cu mai
mult de 12 ore întârziere, sau dacă se omit două sau mai multe drajeuri, este posibil ca
protecţia contraceptivă să fie redusă. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul drajeu omis imediat
ce îşi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă să ia două drajeuri în aceeaşi zi. Drajeurile
următoare se iau la ora obişnuită. În următoarele 7 zile se va utiliza o metodă contraceptivă
suplimentară nehormonală.
Dacă utilizatoarea ia ultimul drajeu dintr-un ambalaj înainte de
încheierea perioadei de 7 zile în care a fost necesară utilizarea unei metode contraceptive
suplimentare nehormonale, trebuie să înceapă un nou ambalaj imediat; în acest caz nu
trebuie să existe o perioadă de pauză între ambalaje. Astfel se previne o pauză prelungită în
administrarea drajeurilor, reducând astfel riscul de producere a ovulaţiei. Este puţin probabil
să apară o sângerare de întrerupere înainte de administrarea tuturor drajeurilor din ambalajul
nou, însă pot apărea sângerări minime (spotting) sau sângerări intercurente în zilele în care
se administrează drajeurile. Dacă sângerarea de întrerupere nu apare după terminarea tuturor
drajeurilor din ambalajul nou, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a relua
administrarea drajeurilor.
3
Recomandări în cazul apariţiei vărsăturilor şi/sau diareei
Dacă apar vărsături sau diaree în primele 4 ore de la administrarea drajeului, este posibil ca absorbţia
să nu se fi făcut complet. În acest caz se recomandă utilizarea drajeurilor dintr-un ambalaj de rezervă.
Vezi recomandările de la „Cum se procedează în cazul omiterii unuia sau mai multor drajeuri”.
Cum se poate amâna menstruaţia
Dacă femeia doreşte amânarea menstruaţiei, aceasta trebuie să continue utilizarea drajeurilor din altă
cutie de Harmonet fără întrerupere. Amânarea se poate prelungi cât se doreşte, cel mult până la
terminarea tuturor drajeurilor din ambalajul nou. În timpul acestei amânări, pot apărea sângerarea de
întrerupere sau sângerarea minimă (spotting). Administrarea regulată a Harmonet se va relua după
perioada obişnuită de pauză de 7 zile.
4.3 Contraindicaţii
Harmonet nu trebuie utilizat de femei care manifestă oricare dintre următoarele afecţiuni:
Prezen
ţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
• Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]).
• Predispozi
ţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum
sunt rezisten
ţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
• Interven
ţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
• Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezen
ţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4)
Prezen
ţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
• Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afec
ţiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
• Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afec
ţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor
(AIT))
• Predispozi
ţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum
sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic).
• Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
• Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezen
ţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezen
ţei unui factor de risc grav, cum ar fi:
• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiunea arterială severă
• dislipoproteinemie severă
Boală arterială coronariană
Valvulopatii cu risc trombogen
Tulburări de ritm cardiac cu risc trombogen
Cefalee cu simptome neurologice focale, precum aura
Hipertensiune arterială necontrolată
Carcinom mamar cunoscut sau suspectat sau altă neoplazie dependentă de estrogen cunoscută
sau suspectată
Adenom sau carcinom hepatic sau boală hepatică activă până când valorile funcţiilor hepatice
nu au revenit la normal
4
Sângerări vaginale nediagnosticate
Pancreatită asociată cu hipertrigliceridemie severă (în prezent sau în antecedente)
Sarcină cunoscută sau suspectată
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Harmonet.
În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Harmonet.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Harmonet, pot prezenta un nivel de risc de
până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul
dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia
respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Harmonet, modul în
care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut
în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut
atunci când administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai
mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine gestoden, la un număr cuprins
între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei
dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse,
comparate cu CHC care conţin levonorgestrel
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6
5
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Nu există un consens cu privire la faptul că apariţia acestor evenimente ar fi asociată cu utilizarea
CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Harmonet este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa
unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai
mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea
riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră
că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenţie chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului sau
traumatism major
În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
Număr de
evenimente de
TEV
Persoane care nu
utilizează CHC (2
evenimente) CHC care conțin
levonorgestrel
(5-7 evenimente) CHC care conține Gestoden
(9-12 evenimente)
6
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea
Harmonet.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind „Sarcina şi alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai
în ortostatism sau în timpul mersului,
- senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tgumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeală severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi
interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu,
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Studiile epidemiologice au arătat că în cazul utilizatoarelor de contraceptive având un conţinut scăzut
de estrogen (<0,05 mg etinilestradiol), incidenţa tromboemboliei venoase este de 20-40 de cazuri la
100000 femei/an; riscul estimat variază în funcţie de concentraţia progestogenului. Acesta este
7
comparabil cu incidenţa de 5-10 cazuri la 100000 femei/an, înregistrată pentru neutilizatoare.
Un număr de studii epidemiologice au arătat că în cazul utilizatoarelor de CHC având în compoziţie
etinilestradiol (în caz particular 0,03 mg) şi un progestogen precum gestodenul, riscul de apariţie a
evenimentelor trombotice şi tromboembolice este mai ridicat decât în cazul utilizatoarelor de CHC
având în compoziţie mai puţin de 50 mcg etinilestradiol şi progestogenul levonorgestrel. Cu toate
acestea, datele obţinute în cadrul altor studii nu au evidenţiat acest risc crescut.
În privinţa CHC care conţin gestoden asociat cu 20 mcg etinilestradiol (precum Harmonet), nu există
suficiente date pentru a trage concluzii privind riscul comparativ de apariţie a evenimentelor
trombotice şi tromboembolice venoase.
În privinţa contraceptivelor orale combinate care conţin 30 mcg etinilestradiol asociat cu desogestrel
sau gestoden, comparativ cu cele care conţin mai puţin de 50 mcg de etinilestradiol şi levonorgestrel,
riscul relativ general de apariţie a evenimentelor trombotice şi tromboembolice venoase a fost estimat
între 1,5 şi 2,0.
Incidenţa evenimentelor trombotice şi tromboembolice venoase în cazul utilizării CHC având în
compoziţie levonorgestrel asociat cu mai puţin de 50 mcg etinilestradiol este de aproximativ 20 de
cazuri la 100000 paciente/ani de utilizare.
În privinţa CHC care conţin 30 mcg etinilestradiol asociat cu desogestrel sau gestoden, incidenţa este
de aproximativ 30-40 de cazuri la 100000 paciente/ani de utilizare, ceea ce înseamnă 10-20 de cazuri
în plus la 100000 paciente/ani de utilizare.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Harmonet este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un
factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
8
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani).
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocaridc (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Consult medical/examene medicale
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Harmonet, trebuie efectuată o anamneză completă
(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Harmonet comparativ cu al altor CHC, simptomele de
TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Fumatul creşte riscul de reacţii adverse cardiovasculare severe datorate utilizării CHC. Acest risc
creşte cu vârsta şi cu numărul de ţigarete (în studiile epidemiologice, fumatul a 15 sau mai multe
ţigarete pe zi a fost asociat cu un risc semnificativ crescut) şi este accentuat la femeile cu vârste peste
35 de ani. Femeilor care utilizează CHC ar trebui să li se recomande ferm să nu fumeze.
9
Pentru alţi factori de risc reprezentând contraindicaţii pentru utilizarea CHC, consultaţi pct. 4.3.
Leziuni oculare
În timpul utilizării ChC, s-au raportat cazuri de tromboză vasculară retiniană, care poate duce la
pierderea parţială sau totală a vederii. În cazul apariţiei unor semne şi simptome ca modificări ale
acuităţii vizuale, instalarea proptozei sau diplopiei, a edemului papilar sau a leziunilor vasculare
retiniene, se va întrerupe utilizarea CHC, cu evaluarea imediată a cauzei.
Tensiunea arterială
La femeile care iau CHC s-au raportat creşteri ale tensiunii arteriale.
În cazul femeilor cu hipertensiune arterială, cu antecedente de hipertensiune arterială sau cu afecţiuni
asociate cu hipertensiunea (inclusiv anumite boli renale), este preferabil să se indice o altă metodă
contraceptivă. Dacă se utilizează CHC în astfel de cazuri, se recomandă monitorizarea cu atenţie; dacă
apare o creştere semnificativă a tensiunii arteriale, se va întrerupe utilizarea CHC.
Hipertensiunea arterială determinată de CHC este în general reversibilă după oprirea administrării
CHC şi nu pare să existe vreo diferenţă privind apariţia hipertensiunii arteriale la femeile care au
utilizat CHC şi cele care nu le-au utilizat niciodată.
Utilizarea CHC este contraindicată la femeile cu hipertensiune arterială necontrolată. Vezi pct. 4.3.
Cancere ale organelor de reproducere
Cancer cervical
Cel mai important factor de risc pentru cancerul cervical este infecţia persistentă cu virusul papiloma
uman.
Unele studii sugerează că utilizarea CHC poate fi asociată unui risc crescut de neoplazii cervicale
intraepiteliale sau de cancer cervical invaziv, la unele grupe de femei.
De exemplu, rezultatele unei metaanalize a 24 de studii epidemiologice au indicat faptul că riscul
relativ al cancerului cervical invaziv creşte odată cu creşterea duratei administrării în cazul femeilor în
timpul utilizării contraceptivelor orale. Riscul relativ la femeile care au utilizat CHC pe o perioadă de
5 ani sau mai mare, comparativ cu cele care nu le-au utilizat niciodată a fost de 1,90 (95% interval de
încredere 1,69-2,13). Riscul relativ a scăzut după întreruperea folosirii şi nu a fost semnificativ diferit,
la 10 ani, faţă de cel al femeilor care nu le-au utilizat niciodată.
Cu toate acestea, există în continuare controverse cu privire la gradul în care acest fenomen poate fi
atribuit diferenţelor de comportament sexual sau altor factori. În cazurile cu sângerări genitale
anormale nediagnosticate, sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic.
Cancer de sân
Factorii de risc identificaţi pentru dezvoltarea cancerului de sân includ vârsta înaintată, antecedentele
familiale, obezitatea, nuliparitatea şi prima sarcina la termen la vârstă înaintată.
O metaanaliză a 54 de studii epidemiologice a raportat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(1,24) de dezvoltare a cancerului de sân diagnosticat la femeile care utilizează CHC, comparativ cu
cele care nu le-au utilizat niciodată. Riscul crescut dispare treptat în decursul a 10 ani de la încetarea
utilizării CHC. Aceste studii nu oferă dovezi în sprijinul cauzalităţii. Modelul observat pentru
creşterea riscului se poate explica prin diagnosticarea timpurie a cancerului de sân la utilizatoarele de
CHC (datorită unei monitorizări clinice mai regulate), efectelor biologice ale CHC, sau printr-o
combinaţie a celor două cauze. Deoarece cancerul de sân este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani,
numărul mare de astfel de cazuri diagnosticate în rândul utilizatoarelor curente sau recente de CHC
este mic faţă de incidenţa generală a bolii. Diagnosticarea cancerului de sân la femeile care au utilizat
CHC la un moment dat tinde să fie făcută în stadii mai puţin avansate clinic decât la femeile care nu
le-au utilizat niciodată.
10
Neoplazii/Boli hepatice
În cazuri foarte rare adenoamele hepatice şi în cazuri extrem de rare carcinomul hepatocelular au fost
asociate cu utilizarea CHC. Riscul de apariţie pare să crească odată cu durata utilizării CHC. Ruptura
adenoamelor hepatice poate cauza decesul prin hemoragie intraabdominală.
Femeile cu antecedente de colestază asociată utilizării CHC şi femeile care dezvoltă colestază în
timpul sarcinii sunt mai predispuse la dezvoltarea colestazei în timpul utilizării CHC. Aceste paciente
vor fi monitorizate cu atenţie în timpul utilizării CHC, iar dacă reapare colestaza, utilizarea CHC va fi
întreruptă.
În timpul utilizării CHC, s-au raportat cazuri de lezare hepatocelulară. Întreruperea utilizării
medicamentului în cazul identificării precoce a lezării hepatocelulare datorată medicamentului poate
reduce severitatea hepatotoxicităţii. În cazul diagnosticului de lezare hepatocelulară, pacientele ar
trebui să întrerupă administrarea CHC, să utilizeze o formă de contracepţie nehormonală şi să se
adreseze medicului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării CHC până la
revenirea la normal a funcţiei hepatice.
Migrenă/Cefalee
Apariţia sau agravarea migrenei sau dezvoltarea unui nou pattern de cefalee, care este recurentă,
persistentă sau severă, necesită întreruperea administrării CHC şi evaluarea cauzei.
Femeile care suferă de migrenă (în special migrenă cu aură) şi care iau CHC pot prezenta un risc
crescut de accident vascular cerebral. Vezi pct. 4.3.
Tulburări ale sistemului imunitar
Angioedem
Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului, în special în cazul femeilor cu
angioedem ereditar.
Acest medicament conţine lactoză şi zahăr. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, intoleranţă la fructoză, deficit de lactază Lapp, sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză sau insuficienţă de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Precauţii
Efectele asupra metabolizării glucidelor şi lipidelor
În timpul utilizării CHC, au fost raportate cazuri de intoleranţă la glucoză. Femeile cu toleranţă redusă
la glucoză sau cu diabet zaharat care utilizează CHC trebuie monitorizate cu atenţie. Vezi pct. 4.3.
Un procent scăzut de femei dezvoltă modificări ale profilului lipidic în timpul utilizării CHC. La
femeile cu dislipidemii necontrolate, trebuie luată în considerare utilizarea metodelor contraceptive
nonhormonale. Hipertrigliceridemia persistentă poate apărea la un mic procent dintre utilizatoarele de
CHC. Creşterea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor la utilizatoarele de CHC poate conduce la
pancreatită şi alte complicaţii.
Estrogenii cresc concentraţia serică a lipoproteinelor de înaltă densitate (HDL colesterol), în timp ce o
reducere a HDL colesterol a fost raportată ca urmare a utilizării multora dintre progestogeni. Unii
progestogeni pot creşte nivelul lipoproteinelor de joasă densitate (LDL) şi pot face controlul
hiperlipidemiilor mai dificil. Efectul net al unui CHC depinde de echilibrul atins între dozele de
estrogen şi progestogen şi de natura şi cantitatea absolută de progestogeni utilizaţi în contraceptiv. În
alegerea unui CHC, se va lua în considerare cantitatea ambilor hormoni din compoziţie.
11
Femeile aflate sub tratament pentru hiperlipidemie vor fi monitorizate atent în cazul în care aleg să
utilizeze CHC.
Sângerări genitale
Este posibil ca la unele femei să nu apară sângerarea de întrerupere în perioada de pauză. Dacă
înaintea primei sângerări de întrerupere care nu se produce, nu s-au respectat indicaţiile de
administrare, sau dacă în condiţiile unei administrări corecte nu se produc două sângerări de
întrerupere consecutive, ar trebui întreruptă administrarea drajeurilor şi folosită o metodă
contraceptivă suplimentară nehormonală, până la excludea prezenţei unei sarcini.
La pacientele care iau CHC pot apărea sângerări intercurente sau sângerări minime (spotting), în
special în primele trei luni de utilizare. În cazurile în care acestea persistă sau se repetă, ar trebui luate
în considerare cauze nehormonale şi lua măsuri adecvate de diagnostic, pentru a exclude o sarcină,
infecţie, malignitate sau alte afecţiuni. Dacă este exclusă patologia, continuarea utilizării CHC sau
alegerea unei alte formulări ar putea rezolva această problemă.
Unele femei pot prezenta amenoree post-pilulă (posibil cu anovulaţie) sau oligomenoree, în special la
cele la care aceste tulburări au existat şi în antecedente.
Depresie
Femeile cu istoric de depresie, care utilizează CHC, ar trebui monitorizate cu atenţie, iar în cazul
reapariţiei depresiei severe ar trebui întreruptă utilizarea medicamentului. Pacientele la care apare
depresia severă în timpul utilizării CHC ar trebui să oprească utilizarea medicamentului şi să
folosească o metodă contraceptivă alternativă, în încercarea de a determina dacă simptomatologia se
datorează medicamentului.
Altele
Pacientele vor fi atenţionate că acest medicament nu conferă protecţie împotriva infectării cu HIV
(SIDA) sau a altor boli cu transmitere sexuală.
Diareea şi/sau vărsăturile pot reduce absorbţia hormonilor, ceea ce determină concentraţii serice
scăzute ale medicamentului. Vezi pct. 4.2 şi 4.5.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea CHC au fost stabilite pentru femeile de vârstă fertilă. Utilizarea acestor
medicamente nu este indicată înaintea apariţiei menarhei.
Utilizarea de către vârstnici
Utilizarea CHC nu este indicată la femeile aflate în postmenopauză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunile dintre etinilestradiol şi alte substanţe pot determina concentraţii serice scăzute sau
respectiv crescute ale etinilestradiolului.
Concentraţiile serice scăzute ale etinilestradiolului pot determina creşterea incidenţei sângerărilor
intercurente, neregularităţi ale ciclului menstrual şi pot reduce eficacitateaCHC.
În timpul utilizării simultane a medicamentelor care conţin etinilestradiol cu substanţe care pot scădea
concentraţia plasmatică a etinilestradiolului, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive
suplimentare nehormonale (ca prezervative şi spermicide), în paralel cu utilizarea regulată a
Harmonet. Dacă utilizarea acestor substanţe este îndelungată, nu se recomandă utilizarea CHC ca
metodă contraceptivă primară.
După întreruperea utilizării substanţelor care pot determina concentraţii scăzute ale etinilestradiolului,
12
se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare nehormonale, timp de cel puţin 7 zile.
De asemenea, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare nehormonale în cazul
administrării de substanţe care pot induce sinteza enzimelor microzomale hepatice, având ca rezultat
determinarea de concentraţii serice scăzute ale etinilestradiolului. Uneori poate dura câteva săptămâni
până la revenirea la normal a nivelului enzimelor, în funcţie de doza şi de perioada de administrare, ca
şi de rata de eliminare a substanţei care a generat acest proces.
Exemple de substanţe care pot determina concentraţii serice scăzute ale etinilestradiolului:
- orice substanţă care scade durata tranzitului gastrointestinal şi implicit absorbţia
etinilestradiolului
- substanţe care induc sinteza enzimelor microzomale hepatice, ca rifampicină, rifabutină,
barbiturice, primidonă, fenilbutazonă, fenitoină, dexametazonă, griseofulvină, topiramat,
unii inhibitori ai proteazelor, modafinil
- Hypericum perforatum (sunătoare) şi ritonavir* (posibil prin inducţia sintezei enzimelor
microzomale hepatice)
- anumite antibiotice (ca ampicilină şi alte peniciline, tetracicline), prin scăderea circulaţiei
enterohepatice a estrogenilor
Exemple de substanţe care pot determina concentraţii serice crescute ale etinilstradiolului:
- atorvastatină
- inhibitorii competitivi ai sulfatării la nivelul peretelui gastrointestinal, ca acid ascorbic
(vitamina C) şi paracetamol (acetaminofen)
- substanţe care inhibă izoenzima 3A4 a citocromului P450, ca indinavir, fluconazol şi
troleandomicină*
Troleandomicina poate creşte riscul de colestază intrahepatică în timpul administrării concomitente de
CHC.
Etinilestradiolul poate interacţiona cu metabolizarea altor medicamente, prin inhibarea sintezei
enzimelor microzomale hepatice sau prin inducerea proceselor de conjugare hepatică, în special a
glucuronidării. Astfel, concentraţiile plasmatice şi tisulare pot fi crescute (de exemplu în cazul
utilizării de ciclosporină, teofilină, corticosteroizi) sau scăzute (de exemplu lamotrigină).
La pacientele tratate cu flunarizină, s-a raportat faptul că utilizarea de contraceptive orale determină
creşterea riscului de galactoree.
Pentru a identifica posibilele interacţiuni, ar trebui consultate prospectele medicamentelor utilizate
concomitent.
*Deşi ritonavirul este un inhibitor al enzimei 3A4 a citocromului P450, s-a demonstrat că tratamentul
cu ritonavir scade concentraţiile serice ale etinilestradiolului. Vezi mai sus.
Interferenţa cu rezultatele testelor de laborator şi alte teste diagnostice
Utilizarea CHC poate determina anumite modificări fiziologice care se pot reflecta în rezultatele unor
teste de laborator, care includ:
- parametrii biochimici ai funcţiei hepatice (inclusiv o scădere a nivelurilor bilirubinei şi
fosfatazei alcaline), ai funcţiei tiroidiene (T3 total şi T4 total, datorită creşterii TBG,
scăderea captării mediate de răşini a T3 libere), ai funcţiei glandelor suprarenale (creşterea
nivelului plasmatic al cortizolului, creşterea nivelului globulinei de legare a cortizolului,
scăderea dehidroepiandrosteronului sulfat (DHEAS)) şi ai funcţiei renale (creşterea
nivelului plasmatic al creatininei şi a clearance-ului creatininei)
- nivelurile plasmatice ale proteinelor purtătoare, precum globulina care leagă
corticosteroizii şi ale fracţiunilor lipidice/lipoproteice
- parametrii metabolizării carbohidraţilor
13
- parametrii coagulării şi fibrinolizei
- scăderea nivelurilor serice de folaţi
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În cazul apariţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu un CHC, utilizarea ar trebui întreruptă. Nu
există dovezi concludente că estrogenul şi progestogenul din componenţa CHC vor afecta dezvoltarea
fătului, în cazurile în care concepţia se produce în mod accidental în timpul utilizării CHC. Vezi pct.
4.3.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Harmonet în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
În laptele matern s-au identificat concentraţii reduse de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţi ai
acestora şi s-au raportat un număr de reacţii adverse la sugari, inclusiv icter şi mărirea în volum a
sânilor. CHC pot afecta lactaţia prin faptul că pot reduce cantitatea şi schimba compoziţia laptelui
matern.
În general, nu se recomandă utilizarea CHC până la ablactarea completă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost raportate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate în tabel în funcţie de categoriile de frecvenţă:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥1/100 şi 1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi 1/100
Rare: ≥1/10000 şi 1/1000
Foarte rare: 1/10000
Cu frecvenţă necunoscută: nu se poate estima pe baza datelor disponibile
Utilizarea CHC a fost asociată cu un risc crescut de:
- Evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase incluzând infarct miocardic,
accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu, tromboză venoasă şi embolie
pulmonară
- Neoplazii cervicale intraepiteliale şi cancer cervical
- Diagnosticul de cancer de sân
- Tumori hepatice benigne (ca hiperplazie nodulară focală, adenom hepatic)
Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Frecvente Vaginită, inclusiv candidoză vaginală
Neoplasme benigne, maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi)
Foarte rare Carcinom hepatocelular
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Reacţii anafilactice/anafilactoide, inclusiv
14
Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Reacţie adversă
cazuri foarte rare de urticarie, angioedem şi
reacţii severe însoţite de simptome respiratorii
şi circulatorii
Foarte rare Exacerbarea lupusului eritematos sistemic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Modificări ale apetitului (creştere sau scădere)
Rare Intoleranţa la glucoză
Foarte rare Exacerbarea porfiriei
Tulburări psihice
Frecvente Modificări ale dispoziţiei, inclusiv depresie;
modificări ale libidoului
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee, inclusiv migrene
Frecvente Nervozitate; ameţeli
Foarte rare Exacerbarea coreei
Tulburări oculare
Rare Intoleranţă la lentilele de contact
Foarte rare Nevrită optică*, tromboză vasculară retiniană
Tulburări vasculare
Rare Tromboembolism venos, tromboembolism
arterial
Foarte rare Agravarea varicelor
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă; vărsături; durere abdominală
Mai puţin frecvente Crampe abdominale; flatulenţă
Foarte rare Pancreatită; colită ischemică
Cu frecvenţă necunoscută Boală inflamatorie intestinală (boală Crohn,
colită ulcerativă)
Tulburări hepatobiliare
Rare Icter colestatic
Foarte rare Afecţiuni ale vezicii biliare, inclusiv calculi
biliari**
Cu frecvenţă necunoscută Lezare hepatocelulară (ca hepatită, anomalii
ale funcţiei hepatice)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Acnee
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate tranzitorii; cloasmă
(melasmă), care poate fi persistentă; hirsutism;
alopecie
Rare Eritem nodos
Foarte rare Eritem polimorf
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare Sindrom hemolitic uremic
15
Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Reacţie adversă
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente Sângerări intercurente/spotting (sângerări
minime)
Frecvente Dureri la nivelul sânilor, tensiune, creştere în
volum, secreţii; dismenoree; modificări ale
fluxului menstrual; modificări ale
ectropionului cervical şi secreţiei cervicale;
amenoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente Retenţie de lichide/edem
Investigaţii diagnostice
Frecvente Modificări în greutate (creştere sau scădere)
Mai puţin frecvente Creşterea tensiunii arteriale, modificări ale
nivelurilor serice ale lipidelor, inclusiv
hipertrigliceridemie
Rare Scăderea valorilor serice ale folaţilor***
*Nevrita optică poate conduce la pierderea parţială sau totală a vederii.
**CHC pot agrava o afecţiune preexistentă a vezicii biliare şi pot accelera apariţia acestei afecţiuni la
femei asimptomatice până la momentul respectiv.
***Terapia cu CHC poate scădea nivelurile serice ale folaţilor. Acest lucru poate avea semnificaţie
clinică în cazul femeilor care rămân însărcinate la scurt timp de la întreruperea CHC.
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului cu contraceptive orale la adulţi şi copii pot include greaţă, vărsături,
tensiune la nivelul sânilor, ameţeli, durere abdominală, somnolenţă/oboseală; în cazul femeilor pot
apărea sângerări intercurente. Nu există un antidot specific, iar tratamentul supradozajului, dacă este
cazul, va fi simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Contraceptive hormonale sistemice, progestogeni şi estrogeni, combinaţii
fixe, codul ATC: G03AA10.
Mecanism de acţiune
CHC acţionează prin supresia secreţiei de gonadotropine. Deşi mecanismul primar al acestei acţiuni
este inhibarea ovulaţiei, există şi alte modificări ce includ modificarea mucoasei cervicale (ceea ce
îngreunează pătrunderea spermatozoizilor în uter) şi a endometrului (ceea ce scade probabilitatea
nidării ovulului).
Dacă sunt administrate regulat şi corect, rata probabilă de eşec a CHC este de 0,1% pe an; însă rata de
eşec în timpul utilizării standard este de 5% pe an pentru toate tipurile de contraceptive orale.
Eficacitatea majorităţii metodelor contraceptive depinde de responsabilitatea cu care sunt utilizate.
Eşecul metodei este mai probabil în cazul în care se omite administrarea drajeurilor.
16
Următoarele beneficii necontraceptive pentru sănătate, asociate utilizării CHC, sunt susţinute de studii
epidemiologice în care s-au utilizat pe scară largă formulări CHC conţinând doze mai mari de 35
micrograme etinilestradiol sau 50 micrograme mestranol.
Efecte asupra ciclului menstrual:
- creşterea regularităţii ciclului menstrual
- scăderea pierderilor de sânge şi scăderea incidenţei anemiei feriprive
- scăderea incidenţei dismenoreei
Efecte asociate cu inhibarea ovulaţiei:
- scăderea incidenţei chisturilor ovariene funcţionale
- scăderea incidenţei sarcinilor ectopice
Alte beneficii necontraceptive pentru sănătate:
- scăderea incidenţei fibroadenoamelor şi bolii fibrochistice a sânului
- scăderea incidenţei bolii inflamatorii pelvine acute
- scăderea incidenţei cancerului de endometru
- scăderea incidenţei cancerului ovarian
- scăderea severităţii acneei
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Gestoden
Absorbţie:
Gestodenul este absorbit rapid şi complet la nivelul aparatului digestiv. Biodisponibilitatea este de
aproximativ 99%. Concentraţiile serice maxime sunt atinse la aproximativ 1 oră de la administrare.
Distribuţie:
Gestodenul se leagă în principal (50-70%) de globulina de legare a hormonului sexual (GLHS) şi într-
o proporţie mai mică de albumină. Gestodenul este prezent ca steroid liber doar în proporţie de 1-2%
din concentraţia serică totală. Etinilestradiolul induce creşterea nivelului GLHS, determinând o
creştere a fracţiunii legate de GLHS şi o scădere a fracţiunii legate de albumină. Concentraţiile de
echilibru sunt atinse în timpul celei de a doua jumătăţi a ciclului de tratament, în timp ce nivelurile
serice de medicament cresc de aproximativ trei până la cinci ori.
Metabolizare:
Gestodenul este metabolizat complet prin reducerea grupei 3-ceto şi a legăturii duble -4, ca şi
printr-un număr de etape de hidroxilare. În administrarea în asociere cu etinilestradiolul, nu există
dovezi că prezenţa gestodenului ar avea efecte semnificative asupra cineticii etinilestradiolului.
Eliminare:
Nivelurile serice ale gestodenului scad în două faze. În urma administrării repetate, timpul terminal de
înjumătăţire plasmatică al gestodenului este de aproximativ 20-28 de ore. Metaboliţii se excretă într-un
procent mai mare în urină decât în fecale.
Etinilestradiol
Absorbţie:
Etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet la nivelul aparatului digestiv. Biodisponibilitatea este de
aproximativ 40-60%. Concentraţiile serice maxime sunt atinse la aproximativ 1-2 ore de la
administrare.
Distribuţie:
Etinilestradiolul se leagă într-un grad ridicat de albumina serică (aproximativ 98%) şi determină
17
creşterea concentraţiilor serice de GLHS. Concentraţiile de echilibru sunt atinse în timpul celei de a
doua jumătăţi a ciclului de tratament, în timp ce nivelurile serice de medicament cresc cu aproximativ
25-50% faţă de doza unică.
Metabolizare:
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice (mucoasa intestinului subţire, ficat) şi circulaţiei
enterohepatice. Reacţia principală de oxidare este 2-hidroxilarea prin intermediul enzimelor
citocromului P450. Se formează o mare varietate de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, prezenţi ca
metaboliţi liberi sau în forme conjugate cu acid glucuronic şi sulfuric.
Eliminare:
Nivelurile serice ale etinilestradiolului scad în două faze. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică
al etinilestradiolului este de aproximativ 16-18 ore. Metaboliţii în forme conjugate cu acid glucuronic
şi sulfuric se excretă într-un procent mai mare în fecale decât în urină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate la animale pentru estimarea riscului la om s-au efectuat pentru ambele
componente ale medicamentului, etinilestradiol şi gestoden, şi pentru asocierea acestora.
În timpul studiilor privind toleranţa sistemică după administrări repetate, nu s-au observat efecte care
să indice un risc neanticipat la om.
Studiile privind toxicitatea acută nu au indicat un risc de reacţii adverse acute în cazul administrării
accidentale a unei doze mai mari decât doza contraceptivă zilnică.
Studiile privind toxicitatea în urma administrărilor repetate pe termen lung efectuate pentru evaluarea
unei posibile activităţi tumorigene nu au indicat un potenţial tumorigen în cazul administrării
terapeutice a medicamentului la om. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că hormonii
steroizi sexuali pot determina dezvoltarea unor ţesuturi şi tumori hormono-dependente.
Studiile privind embriotoxicitatea şi teratogenitatea etinilestradiolului şi evaluarea efectelor
combinaţiei asupra fertilităţii la animale, a dezvoltării fătului, lactaţiei şi funcţiei de reproducere a
descendenţilor nu au indicat un risc de reacţii adverse la om, dacă produsul se administrează conform
recomandărilor. În cazul administrării accidentale a produsului după apariţia unei sarcini, este indicată
întreruperea imediată a tratamentului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă
K-25
Stearat de magneziu
Stratul de drajefiere:
Zahăr granular
Macrogol 6000
Carbonat de calciu, uşor
Talc
Povidonă K- 90
Ceară montanglicol
18
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC/Al cu 21 drajeuri.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 21 drajeuri.
Cutie cu 1 blister din PVC/Al, introdus în plic din aluminiu conţinând desicant silicagel, cu 21
drajeuri.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al, introduse în plicuri din aluminiu conţinând desicant silicagel, a câte 21
drajeuri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3697/2011/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
