AMLODIPINA AUROBINDO 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlodipin a Aurobindo 5 mg comprimate
Amlodipina Aurobindo 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină besilat, echivalentul a amlodipină 5 mg sau 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
5 mg : compr imate rectangulare, cu feţele plane, cu marginile teşite, de culoare albă sau aproape albă, ,
ştanţate cu “C” pe o parte şi cu “58” pe partea cealaltă . Dimensiunile sunt 7,9 mm x 5,6 mm
10 mg: comprimate rotunde (diametru de 9,5mm), cu marginile teşite de culoare albă sau aproape albă,
ştanţate cu “C” pe o parte şi cu “59” pe partea cealaltă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Hipertensiune arterială
• Angină pectorală cronică stabilă
• Angină pectorală vasospastică (angină pectorală Prinzmetal)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Atât pentru hipertensiunea arterială, cât şi pentru angina pectorală, doza uzuală iniţială este de 5 mg
Amlodipina Aurobindo o dată pe zi, care poate fi crescută până la doza maximă de 10 mg, în funcţie
de ră spunsul individual al pacientului.
La pacienţii hipertensivi, Amlodipina Aurobindo a fost utilizat în asociere cu un diuretic tiazidic, un
alfa -blocant, un beta -blocant sau un inhibitor al ECA. În angina pectorală, Amlodipina Aurobindo
poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antianginoase , la pacienţii cu
angină pectorală refractară la tratamentul cu nitraţi şi/sau la doze adecvate de beta -blocante.
În cazul în care se administrează concomitent cu diuretice tiazidice, beta- blocante şi inhibitori ai ECA,
nu este necesară ajustarea dozei de Amlodipina Aurobindo.
2
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Administrarea de doze similare de Amlodipina Aurobindo la pacienţii vârstnici sau tineri este la fel de
bine tolerată. La vârst nici sunt recomandate scheme de administrare uzuale, dar creşterea dozei trebuie
realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
pâ nă la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost
studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţ ii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Insuficienţă renală
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale,
ca urmare, se recomandă dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale,
se recomandă administrarea orală o dată pe zi a unei doze iniţiale de 2,5 mg, doză care poate fi
crescută până la 5 mg o dată pe zi, dacă efectul antihipertensiv ţintă nu este obţinut după 4 săptămâni.
Doze mai mar i de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Pentru acest medicament, nu este posibilă obţinerea dozelor de 2,5 mg amlodipină.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprima t pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Amlodipina este contraindicată la pacienţii cu :
• hipersensibilitate la derivaţii de dihidropiridină , amlodipină sau la oricare dintre excipienţi
• hipotensiune arterială severă enumerați la pct. 6.1
• şoc (incl uzând şocul cardiogen )
• obstrucţia fluxului sanguin din ventriculul stâng (de exemp lu, stenoză aortică de grad mare)
• insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic , după un infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sigura nţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite .
P acienţi cu insuficienţă cardiacă :
Pacienţii cu insuf icienţă cardiacă trebuie trataţi cu atenţie. Î ntr-un studiu pe termen lung controlat cu
placebo, la pacienţi cu insuficienţă c ardiacă severă (clasa NYHA III şi IV), incidenţa raportată a
edemului pulmonar a fost mai mare la grupul tratat cu am lodipină comparativ cu grupul la care s- a
administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebui e
utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte riscul
apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Utilizare la p acienţi cu insuficienţă hepatică
3
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la
pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca urmare,
tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la part ea inferioară a intervalului
dintre doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Utilizare la p acienţi vârstnici
La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală
Amlodipina poate fi ut ilizată la astfel de pacienţi în doze uzuale . Modificările concentraţiilor de
amlodipină din plasmă nu sunt co relate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau
moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicin ei, verapamil ului sau diltiazem ului) poate determina creşterea uşoară până la
semnificativă a expunerii la a mlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii
poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea
dozelor .
Inductori ai CYP3A4 : nu există date disponibile privind efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. A dministrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu ri fampicină, preparate
pe bază din plante medicinale care conţin sunătoare - hypericum perforatum) poate determina o
scădere a concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în asociere
cu inductori ai CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefrui t sau suc de grapefruit, deoarece la unii
pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşter ea efectelor de scădere a tensiunii
arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpot asemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive .
Î n studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a afectat farmacocineti ca atorvastatin ei, digoxinei ,
warfarinei sau ciclosporinei .
Simvastatina: Administrarea concomitentă de doze multiple de 10mg amlodipină cu 80 mg
simvastatină, a dus la o creștere cu 77% a expunerii la simvastatină în comparație cu simvastatina în
monoterapie. Este necesară limitarea dozei de simvastatină la pacienții la care se administreaz ă 20 mg
amlodipnă zilnic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa administrării amlodipinei la gravide nu a fost stabilită.
4
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct.
5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu este nicio alternativă terapeutică mai sigură şi
când boala însăşi reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Alăptare a
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. O decizie asupra
continuării/întreruperii alăptării sau asupra continuării/întreruperii tratamentului cu amlodipină trebuie
luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină
pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele c linice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu efectuat la şobolan, s -au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce veh icule şi de a folosi utilaje
Amlodipin a poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Dacă pacienţii trata ţi cu amlodipin ă prezint ă ameţeli , cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de a reacţiona poate fi alterată. Se recomandă precauţie, în special la începutul
tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitor, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivel maleolar, edem şi
fatigabilitate.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
S -au observat şi s- au raportat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu amlodipină, cu
următoarele frecvenţe: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea d escrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte rare Leucocitopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar
Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente
Insomnie, schimbări de dispoziţie (inclusiv anxietate),
depresie
Rare Confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Somnolenţă, ameţeală, cefalee (în special la începutul
tratamentului)
Mai puţin
frecvente
Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie, parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere (inclusiv diplopie)
5
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin
frecvente
Tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin
frecvente
Palpitaţii
Foarte rare Infarct miocardic, aritmie (incluzând bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri congestive
Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Mai puţin
frecvente
Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, greaţă
Mai puţin
frecvente
Vărsături, dispepsie, tulburări de tranzit intestinal
(incluzând diaree şi constipaţie), uscăciunea gurii
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, valori crescute ale enzimelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente
Alopecie, purpură, depigmentarea pielii, hiperhidroză,
prurit, erupţie cutanată tranzitorie, exantem
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens -Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente Inflamarea gleznelor
Mai puţin
frecvente
Artralgie, mialgie, crampe musculare, dorsalgii
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Mai puţin
frecvente
Tulburare de micţiune, nocturie, frecvenţă urinară
crescută
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Mai puţin
frecvente
Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente Edem, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente
Durere toracică, astenie, durere, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice Mai puţin
frecvente
Creşterea ponderală, scăderea ponderală
∗cea mai mare parte cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradoz aj
La om, experienţa cu supradozajul intenţiona t este limitată.
6
Simptome:
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate duce la vasodilaţie periferică excesivă şi ,
posibil , la tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiunea arterială sistemică marcată şi probabil
prelungită ,cu evoluţie până la şoc şi deces.
Tratament :
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic d eterminată de supradozajul cu amlodipină necesită
măsuri de susţinere cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţi ilor card iace şi
respiratorii, ridicarea extremitatilor şi atenţie la volumul circulator şi la debitul urinar.
Administr area unui vasoconstrictor poate fi de ajutor în restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, cu condiţia să nu existe nici o contraindicaţie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasă
de g luconatul de calciu poate fi benefic ă pentru a antagoniza efectele determinate de blocarea
canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. L a voluntarii sănătoşi , adminis trarea cărbune lui activat ,
până la 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină , a arătat că reduce viteza de absorbţie a
amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteine le plasmatice, este puţin pobabil ca dializa
să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu , blocante selective ale canalelor de calciu
cu efect preponderent vascular, derivaţi dihidropiridinici, codul ATC: C08CA01.
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de
ioni de ca lciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul de acţiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul
relaxant direct asupra musculatu rii netede vasculare. Mecanismul exact prin care amlodipina îşi
e xercită efectul antianginos nu este în întregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie
ischemică prin următoarele două acţiuni:
1) Amlodipină dilată arteriolele periferice scăzând astfel rezistenţa periferică (postsarcină) î mpotriva
căreia inima pompează. Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post -sarcinii
determină scăderea consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
2) De asemenea, mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatar ea arterelor
coronariene principale şi a arteriolelor coronariene, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele
cu ischemie. Această vasodilataţie creşte aportul de oxygen, la nivel miocardic, la pacienţii cu spasm
coronarian (angina pectorală Prinz metal sau angina pectorală vasospastică).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină
scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale atât în clino- cât şi în ortostatism, pe parcursul a 24
de ore. Din cauza instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune
arterială acută .
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a
efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia
7
unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă,
cât şi necesarul de nitroglicerină.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu r eacţii adverse metabolice sau cu modificări ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm
bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost
evaluată într -un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
inclus 1997 de pacienţi numit “Compararea Amlodipinei cu Enalapril în limitar ea apariţiei
trombozelor” (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurr ences of Thrombosis –
CAMELOT). Din aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5- 10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10- 20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi î n grupul la care s-a administrat placebo, toate
a cestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta- blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp
de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele ind ică
faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină
pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%)
Valoarea p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-
0,88)
,003
Componente individualizate
Revascularizare
coronariană
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-
0,98)
,03
Spitalizare pentru angina
pectorală
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-
0,82)
,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-
1,46)
,37
Accident vascular cerebral
sau AIT
6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-
1,32)
,15
Deces de cauză
cardiovasculară
5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-
12,7)
,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-
2,47)
,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04
Boală vasculară periferică
nou diagnosticată
5 (0,8)
2 (0,3) 8 (1,2)
2,6 (0,50-
13,4)
,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardia că congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic;
AIT - atac ischemic tranzitoriu.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la
paci enţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II -IV, au arătat că amlodipina nu a determinat
deteriorarea stării clinice evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng şi simptomatologia clinică.
8
Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE) realizat pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă
cardiacă clasele NYHA III -IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a
arătat faptul că amlodipina nu a determinat o creştere a riscului de mortalitat e sau riscul combinat,
mortalitate şi morbiditate , la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într -un studiu de monitorizare a rezultatelor pe termen lung, controlat c u placebo (PRAISE-2),
efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III -IV, făr ă simptome clinice sau semne
obiective sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA,
medicamente digitalice şi diuretice, s- a demonstrat că administrarea amlodipina nu influenţează
mortalitatea totală de cau ză cardiovasculară. La aceşti pacienţ i, administrarea amlodipin ei a fost
asociată cu creşterea raportărilor de edem pulmonar.
Tratament profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -m ortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul c u medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5- 10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10 -40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5- 25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, monitorizaţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc
adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6
luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL coleste rol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardio grafic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incl uzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non- letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s -a
administrat clortalidonă, nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0 ,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90- 1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25- 1,52], p0,89- 1,02], p=0,20.
Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau mai mare)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asem enea, nu a fost stabilită eficacitatea tratamentului pe termen lung cu
amlodipină , utilizată ca terapie în perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de
cauză cardiovasculară la vârsta adultă
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţ ie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice : după administrarea orală de doze terapeutice,
amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6 -12 ore.
Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de
9
aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă
este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitate amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare e ste de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearance- ul amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40 -60%.
Utilizare la vârstnici
Timpul pentru a atinge valorile concentratiei plasmatice maxime ale amlodipinei este acelaşi la
pacienţii vârstnici , cât şi la tineri. La pacienţii vârstnici, c learance-ul amlodipinei are tendinţa să scadă,
deter minând creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare , la pacienţii
vârstnici. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, c reşterile ASC şi a timpul ui de injumătăţire plasmatică
au fost conform aşteptărilor pentru grupa de vârstă studiată.
Utilizare la copii
Un studiu de farmacocinetică a fost efectuat la 74 copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu
vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani ( din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28
de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a administrat amlodipină în doz e de
1,25 mg până la 20 mg fie o dată pe zi, fie de 2 ori pe zi. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani
şi la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance -ul caracteristic după administrarea
orală (Cl/F) a fost de 22,5l/ oră şi respectiv de 27,4 l/oră , la pacienţii de sex masculin şi , de 16,4l/ oră
şi , respective, 21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate a expunerii
între persoane. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi şoarece au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari de cât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolan, administrarea de amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor,
înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă re comandată la om, exprimată
în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolan, în cadrul
căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administra tă la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densită ţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mu tagenitate
La şobolan şi şoarece, administrarea de amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de
0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilni că maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoarec e, dar nu şi pentru şobolan.
10
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină PH 112 şi
PH 101
Hidrogenfosfat de calciu anhidru
Amidonglicolat de sodiu tip A
S tearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B lister alb opac din PVC -PVdC /Al
Mărimea ambalajului: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 120, 200, 250, 300, 500
comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi a lte instrucţiuni de manipulare>
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7629/201 5/01-19
7630/201 5/01-19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlodipin a Aurobindo 5 mg comprimate
Amlodipina Aurobindo 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină besilat, echivalentul a amlodipină 5 mg sau 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
5 mg : compr imate rectangulare, cu feţele plane, cu marginile teşite, de culoare albă sau aproape albă, ,
ştanţate cu “C” pe o parte şi cu “58” pe partea cealaltă . Dimensiunile sunt 7,9 mm x 5,6 mm
10 mg: comprimate rotunde (diametru de 9,5mm), cu marginile teşite de culoare albă sau aproape albă,
ştanţate cu “C” pe o parte şi cu “59” pe partea cealaltă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Hipertensiune arterială
• Angină pectorală cronică stabilă
• Angină pectorală vasospastică (angină pectorală Prinzmetal)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Atât pentru hipertensiunea arterială, cât şi pentru angina pectorală, doza uzuală iniţială este de 5 mg
Amlodipina Aurobindo o dată pe zi, care poate fi crescută până la doza maximă de 10 mg, în funcţie
de ră spunsul individual al pacientului.
La pacienţii hipertensivi, Amlodipina Aurobindo a fost utilizat în asociere cu un diuretic tiazidic, un
alfa -blocant, un beta -blocant sau un inhibitor al ECA. În angina pectorală, Amlodipina Aurobindo
poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antianginoase , la pacienţii cu
angină pectorală refractară la tratamentul cu nitraţi şi/sau la doze adecvate de beta -blocante.
În cazul în care se administrează concomitent cu diuretice tiazidice, beta- blocante şi inhibitori ai ECA,
nu este necesară ajustarea dozei de Amlodipina Aurobindo.
2
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Administrarea de doze similare de Amlodipina Aurobindo la pacienţii vârstnici sau tineri este la fel de
bine tolerată. La vârst nici sunt recomandate scheme de administrare uzuale, dar creşterea dozei trebuie
realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
pâ nă la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost
studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţ ii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Insuficienţă renală
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale,
ca urmare, se recomandă dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale,
se recomandă administrarea orală o dată pe zi a unei doze iniţiale de 2,5 mg, doză care poate fi
crescută până la 5 mg o dată pe zi, dacă efectul antihipertensiv ţintă nu este obţinut după 4 săptămâni.
Doze mai mar i de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Pentru acest medicament, nu este posibilă obţinerea dozelor de 2,5 mg amlodipină.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprima t pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Amlodipina este contraindicată la pacienţii cu :
• hipersensibilitate la derivaţii de dihidropiridină , amlodipină sau la oricare dintre excipienţi
• hipotensiune arterială severă enumerați la pct. 6.1
• şoc (incl uzând şocul cardiogen )
• obstrucţia fluxului sanguin din ventriculul stâng (de exemp lu, stenoză aortică de grad mare)
• insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic , după un infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sigura nţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite .
P acienţi cu insuficienţă cardiacă :
Pacienţii cu insuf icienţă cardiacă trebuie trataţi cu atenţie. Î ntr-un studiu pe termen lung controlat cu
placebo, la pacienţi cu insuficienţă c ardiacă severă (clasa NYHA III şi IV), incidenţa raportată a
edemului pulmonar a fost mai mare la grupul tratat cu am lodipină comparativ cu grupul la care s- a
administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebui e
utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte riscul
apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Utilizare la p acienţi cu insuficienţă hepatică
3
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la
pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca urmare,
tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la part ea inferioară a intervalului
dintre doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Utilizare la p acienţi vârstnici
La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală
Amlodipina poate fi ut ilizată la astfel de pacienţi în doze uzuale . Modificările concentraţiilor de
amlodipină din plasmă nu sunt co relate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau
moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicin ei, verapamil ului sau diltiazem ului) poate determina creşterea uşoară până la
semnificativă a expunerii la a mlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii
poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea
dozelor .
Inductori ai CYP3A4 : nu există date disponibile privind efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. A dministrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu ri fampicină, preparate
pe bază din plante medicinale care conţin sunătoare - hypericum perforatum) poate determina o
scădere a concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în asociere
cu inductori ai CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefrui t sau suc de grapefruit, deoarece la unii
pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşter ea efectelor de scădere a tensiunii
arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpot asemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive .
Î n studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a afectat farmacocineti ca atorvastatin ei, digoxinei ,
warfarinei sau ciclosporinei .
Simvastatina: Administrarea concomitentă de doze multiple de 10mg amlodipină cu 80 mg
simvastatină, a dus la o creștere cu 77% a expunerii la simvastatină în comparație cu simvastatina în
monoterapie. Este necesară limitarea dozei de simvastatină la pacienții la care se administreaz ă 20 mg
amlodipnă zilnic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa administrării amlodipinei la gravide nu a fost stabilită.
4
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct.
5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu este nicio alternativă terapeutică mai sigură şi
când boala însăşi reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Alăptare a
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. O decizie asupra
continuării/întreruperii alăptării sau asupra continuării/întreruperii tratamentului cu amlodipină trebuie
luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină
pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele c linice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu efectuat la şobolan, s -au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce veh icule şi de a folosi utilaje
Amlodipin a poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Dacă pacienţii trata ţi cu amlodipin ă prezint ă ameţeli , cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de a reacţiona poate fi alterată. Se recomandă precauţie, în special la începutul
tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitor, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivel maleolar, edem şi
fatigabilitate.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
S -au observat şi s- au raportat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu amlodipină, cu
următoarele frecvenţe: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea d escrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte rare Leucocitopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar
Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente
Insomnie, schimbări de dispoziţie (inclusiv anxietate),
depresie
Rare Confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Somnolenţă, ameţeală, cefalee (în special la începutul
tratamentului)
Mai puţin
frecvente
Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie, parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere (inclusiv diplopie)
5
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin
frecvente
Tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin
frecvente
Palpitaţii
Foarte rare Infarct miocardic, aritmie (incluzând bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri congestive
Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Mai puţin
frecvente
Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, greaţă
Mai puţin
frecvente
Vărsături, dispepsie, tulburări de tranzit intestinal
(incluzând diaree şi constipaţie), uscăciunea gurii
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, valori crescute ale enzimelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente
Alopecie, purpură, depigmentarea pielii, hiperhidroză,
prurit, erupţie cutanată tranzitorie, exantem
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens -Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente Inflamarea gleznelor
Mai puţin
frecvente
Artralgie, mialgie, crampe musculare, dorsalgii
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Mai puţin
frecvente
Tulburare de micţiune, nocturie, frecvenţă urinară
crescută
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Mai puţin
frecvente
Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente Edem, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente
Durere toracică, astenie, durere, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice Mai puţin
frecvente
Creşterea ponderală, scăderea ponderală
∗cea mai mare parte cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradoz aj
La om, experienţa cu supradozajul intenţiona t este limitată.
6
Simptome:
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate duce la vasodilaţie periferică excesivă şi ,
posibil , la tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiunea arterială sistemică marcată şi probabil
prelungită ,cu evoluţie până la şoc şi deces.
Tratament :
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic d eterminată de supradozajul cu amlodipină necesită
măsuri de susţinere cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţi ilor card iace şi
respiratorii, ridicarea extremitatilor şi atenţie la volumul circulator şi la debitul urinar.
Administr area unui vasoconstrictor poate fi de ajutor în restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, cu condiţia să nu existe nici o contraindicaţie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasă
de g luconatul de calciu poate fi benefic ă pentru a antagoniza efectele determinate de blocarea
canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. L a voluntarii sănătoşi , adminis trarea cărbune lui activat ,
până la 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină , a arătat că reduce viteza de absorbţie a
amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteine le plasmatice, este puţin pobabil ca dializa
să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu , blocante selective ale canalelor de calciu
cu efect preponderent vascular, derivaţi dihidropiridinici, codul ATC: C08CA01.
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de
ioni de ca lciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul de acţiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul
relaxant direct asupra musculatu rii netede vasculare. Mecanismul exact prin care amlodipina îşi
e xercită efectul antianginos nu este în întregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie
ischemică prin următoarele două acţiuni:
1) Amlodipină dilată arteriolele periferice scăzând astfel rezistenţa periferică (postsarcină) î mpotriva
căreia inima pompează. Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post -sarcinii
determină scăderea consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
2) De asemenea, mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatar ea arterelor
coronariene principale şi a arteriolelor coronariene, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele
cu ischemie. Această vasodilataţie creşte aportul de oxygen, la nivel miocardic, la pacienţii cu spasm
coronarian (angina pectorală Prinz metal sau angina pectorală vasospastică).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină
scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale atât în clino- cât şi în ortostatism, pe parcursul a 24
de ore. Din cauza instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune
arterială acută .
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a
efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia
7
unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă,
cât şi necesarul de nitroglicerină.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu r eacţii adverse metabolice sau cu modificări ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm
bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost
evaluată într -un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
inclus 1997 de pacienţi numit “Compararea Amlodipinei cu Enalapril în limitar ea apariţiei
trombozelor” (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurr ences of Thrombosis –
CAMELOT). Din aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5- 10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10- 20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi î n grupul la care s-a administrat placebo, toate
a cestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta- blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp
de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele ind ică
faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină
pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%)
Valoarea p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-
0,88)
,003
Componente individualizate
Revascularizare
coronariană
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-
0,98)
,03
Spitalizare pentru angina
pectorală
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-
0,82)
,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-
1,46)
,37
Accident vascular cerebral
sau AIT
6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-
1,32)
,15
Deces de cauză
cardiovasculară
5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-
12,7)
,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-
2,47)
,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04
Boală vasculară periferică
nou diagnosticată
5 (0,8)
2 (0,3) 8 (1,2)
2,6 (0,50-
13,4)
,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardia că congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic;
AIT - atac ischemic tranzitoriu.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la
paci enţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II -IV, au arătat că amlodipina nu a determinat
deteriorarea stării clinice evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng şi simptomatologia clinică.
8
Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE) realizat pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă
cardiacă clasele NYHA III -IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a
arătat faptul că amlodipina nu a determinat o creştere a riscului de mortalitat e sau riscul combinat,
mortalitate şi morbiditate , la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într -un studiu de monitorizare a rezultatelor pe termen lung, controlat c u placebo (PRAISE-2),
efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III -IV, făr ă simptome clinice sau semne
obiective sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA,
medicamente digitalice şi diuretice, s- a demonstrat că administrarea amlodipina nu influenţează
mortalitatea totală de cau ză cardiovasculară. La aceşti pacienţ i, administrarea amlodipin ei a fost
asociată cu creşterea raportărilor de edem pulmonar.
Tratament profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -m ortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul c u medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5- 10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10 -40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5- 25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, monitorizaţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc
adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6
luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL coleste rol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardio grafic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incl uzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non- letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s -a
administrat clortalidonă, nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0 ,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90- 1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25- 1,52], p0,89- 1,02], p=0,20.
Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau mai mare)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asem enea, nu a fost stabilită eficacitatea tratamentului pe termen lung cu
amlodipină , utilizată ca terapie în perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de
cauză cardiovasculară la vârsta adultă
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţ ie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice : după administrarea orală de doze terapeutice,
amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6 -12 ore.
Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de
9
aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă
este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitate amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare e ste de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearance- ul amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40 -60%.
Utilizare la vârstnici
Timpul pentru a atinge valorile concentratiei plasmatice maxime ale amlodipinei este acelaşi la
pacienţii vârstnici , cât şi la tineri. La pacienţii vârstnici, c learance-ul amlodipinei are tendinţa să scadă,
deter minând creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare , la pacienţii
vârstnici. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, c reşterile ASC şi a timpul ui de injumătăţire plasmatică
au fost conform aşteptărilor pentru grupa de vârstă studiată.
Utilizare la copii
Un studiu de farmacocinetică a fost efectuat la 74 copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu
vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani ( din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28
de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a administrat amlodipină în doz e de
1,25 mg până la 20 mg fie o dată pe zi, fie de 2 ori pe zi. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani
şi la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance -ul caracteristic după administrarea
orală (Cl/F) a fost de 22,5l/ oră şi respectiv de 27,4 l/oră , la pacienţii de sex masculin şi , de 16,4l/ oră
şi , respective, 21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate a expunerii
între persoane. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi şoarece au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari de cât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolan, administrarea de amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor,
înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă re comandată la om, exprimată
în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolan, în cadrul
căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administra tă la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densită ţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mu tagenitate
La şobolan şi şoarece, administrarea de amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de
0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilni că maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoarec e, dar nu şi pentru şobolan.
10
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină PH 112 şi
PH 101
Hidrogenfosfat de calciu anhidru
Amidonglicolat de sodiu tip A
S tearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B lister alb opac din PVC -PVdC /Al
Mărimea ambalajului: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 120, 200, 250, 300, 500
comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi a lte instrucţiuni de manipulare>
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7629/201 5/01-19
7630/201 5/01-19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
