SPIRONOLACTONA LPH 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Spironolactonă LPH 25 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine spironolactonă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de metil 0,7142 mg, p-hidroxibenzoat de propil 0,1792 mg,
galben amurg 0,0626 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase tari nr. 2, cu cap şi corp de culoare maro opac, conţinând pulbere de culoare albă sau
aproape albă, uniformă, parţial compactată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Spironolactonă LPH este indicată în tratamentul următoarelor afecţiuni:
- insuficienţă cardiacă congestivă;
- ciroză hepatică cu ascită şi edeme;
- ascită neoplazică;
- sindrom nefrotic;
- diagnosticul şi tratamentul aldosteronismului primar.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Insuficienţă cardiacă congestivă cu edeme
Pentru tratamentul edemelor se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 100 mg/zi, fie monodoză fie în
doze divizate, dar acestea pot varia între 25 şi 200 mg/zi. În cazuri dificile sau severe doza poate fi crescută
treptat până la 400 mg pe zi. Doza de menţinere trebuie stabilită individual.
Insuficienţă cardiacă severă (clasă III-IV NYHA)
Tratamentul cu spironolactonă în combinaţie cu terapia standard, trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg o dată pe
zi dacă potasemia ≤ 5 mEq/l şi creatinina serică ≤ 2,5 mg/dl, conform studiului randomizat de evaluare a
spironolactonei RALES (vezi pct.5.1). La pacienţii care tolerează bine doza de 25 mg spironolactonă o dată
2
pe zi, se poate creşte doza la 50 mg o dată pe zi, în funcţie de necesităţile clinice. La pacienţii care nu
tolerează doza de 25 mg spironolactonă o dată pe zi, se poate scădea doza la 25 mg spironolactonă o dată la
două zile. (Vezi pct. 4.4 Hiperpotasemia la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă pentru informații
privind monitorizarea potasiului şi a creatininei serice).
Ciroză hepatică cu ascită şi edeme
Dacă raportul urinar Na+/K+ este mai mare de 1, atunci se administrează o doză de 100 mg/zi. Dacă raportul
este mai mic de 1, atunci se administrează 200-400 mg/zi. Doza de întreţinere trebuie stabilită individual.
Ascita neoplazică
Doza iniţială uzuală este de 100-200 mg/zi. În cazuri severe, doza poate fi crescută treptat până la 400 mg/zi.
Când edemele sunt controlate, doza de întreţinere trebuie stabilită individual.
Sindrom nefrotic
Doza uzuală este de 100-200 mg/zi. Nu s-a demonstrat că spironolactona are efect anti-inflamator sau că
influențează procesul patologic de bază. Utilizarea sa este recomandată doar când glucocorticoizii singuri nu
sunt suficient de eficace.
Diagnosticul şi tratamentul hiperaldosteronismului primar
Spironolactonă LPH poate fi folosită ca un test iniţial de diagnostic pentru obţinerea unei dovezi prezumptive
de hiperaldosteronism primar la pacienţii cu dietă normală.
Testul lung: se administrează o doză de 400 mg/zi spironolactonă timp de 3-4 săptămâni. Corectarea
hipokalemiei şi a hipertensiunii arteriale oferă o dovadă prezumptivă pentru diagnosticul
hiperaldosteronismului primar.
Testul scurt: se administrează o doză de 400 mg/zi spironolactonă timp de 4 zile. Dacă potasemia creşte în
timpul administrării de Spironolactonă LPH, dar scade semnificativ la întreruperea administrării ei, atunci
trebuie luat în considerare un diagnostic prezumptiv de hiperaldosteronism primar.
După ce a fost stabilit diagnosticul de hiperaldosteronism primar prin metode specifice, Spironolactonă LPH
poate fi administrată în doze de 100 mg – 400 mg pe zi în aşteptarea operaţiei. Pentru pacienţii care nu se
pretează la tratamentul chirurgical, Spironolactonă LPH poate fi administrată ca tratament de întreţinere pe
termen lung la cea mai mică doză eficace, determinată individual pentru fiecare pacient în parte.
Vârstnici
Se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză şi creşterea treptată a dozelor pentru a atinge
beneficiul maxim. Se impune precauție la pacienții cu afectare hepatică și renală severă deoarece
metabolizarea și excreția spironolactonei pot fi alterate.
Copii şi adolescenţi
Doza inițială este de 3 mg spironolactonă pe zi și kilogram corp, administrată fracționat. Doza trebuie
ajustată în funcție de toleranță și răspunsul terapeutic.
Mod de administrare
Capsulele de Spironolactonă LPH se administrează oral, preferabil o dată pe zi, cu un pahar cu apă, împreună
cu alimentele.
4.3 Contraindicaţii
Spironolactona este contraindicată la pacienții cu:
hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
insuficiență renală acută, afectarea semnificativă a funcției renale, anurie;
boala Addison sau alte afecțiuni asociate cu hiperpotasemie;
hiperkalemie;
administrarea concomitentă de eplerenonă sau alte diuretice care economisesc potasiu;
diabet zaharat, în special la pacienți cu insuficiență renală confirmată sau suspectată;
3
nefropatie diabetică (datorită riscului crescut de hiperkalemie; spironolactona trebuie întreruptă cu cel
puțin 3 zile înainte de efectuarea testului de toleranță la glucoză datorită riscului de hiperkalemie
severă).
Spironolactona nu trebuie administrată împreună cu alte diuretice care economisesc potasiu, iar suplimentele
de potasiu nu trebuie administrate de rutină deoarece se poate induce hiperkalemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Echilibrul hidroelectrolitic
Echilibrul hidroelectrolitic trebuie monitorizat periodic, în special la vârstnici, la cei cu afectare renală şi
hepatică semnificativă.
Hiperkalemia poate apărea la pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau ingestie excesivă de potasiu şi poate
determina aritmii cardiace ce pot fi letale. Dacă apare hiperkalemia atunci administrarea de Spironolactonă
LPH trebuie întreruptă şi dacă este necesar, se pot institui măsuri pentru readucerea kalemiei la valori
normale (vezi pct.4.3).
Este necesară prudență în cazul administrării la pacienți cu afecțiuni grave și la cei cu volum relativ mic de
urină, care au un risc mai mare de a dezvolta hiperkalemie.
Poate apărea hiponatremie, în special când Spironolactonă LPH este administrată în asociere cu alte
diuretice. Spironolactona se administrează cu prudență la pacienții cu hiponatremie.
Acidoza metabolică hipercloremică reversibilă, de obicei în asociere cu hiperkalemia, a fost raportată la unii
pacienţi cu ciroză hepatică decompensată, chiar şi în prezenţa unei funcţii renale normale. Spironolactona se
administrează cu prudență la pacienții predispuși la acidoză metabolică sau respiratorie. Acidoza potențează
efectul hiperkalemiant al spironolactonei iar spironolactona poate agrava acidoza.
Utilizarea concomitentă a Spironolactonei LPH cu alte diuretice care economisesc potasiu, cu IECA, cu
antagonişti de angiotensină II, blocante ale aldosteronului, heparină, heparină cu greutate moleculară mică
sau alte medicamente care pot da hiperkalemie, suplimente de potasiu, o dietă bogată în potasiu sau săruri de
substituţie conţinând potasiu, poate determina hiperkalemie severă.
Ureea
Au fost raportate creşteri reversibile ale ureei sanguine în asociere cu terapia cu spironolactonă, în special în
prezenţa unei funcţii renale alterate.
Hiperkalemia în asociere cu insuficienţă cardiacă severă
Hiperkalemia poate fi letală. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată şi controlată atent la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă aflați sub tratament cu spironolactonă. Se recomandă evitarea
utilizării altor diuretice care economisesc potasiu. Trebuie evitată utilizarea suplimentelor orale de potasiu la
pacienţii cu potasiu seric > 3,5 mEq/l. Se recomandă monitorizarea potasiului şi a creatininei serice la o
săptămână după iniţierea sau creşterea dozei de spironolactonă, în fiecare lună în primele 3 luni de terapie, la
fiecare 3 luni pentru un an şi apoi la fiecare 6 luni. Întrerupeţi tratamentul dacă potasiul seric > 5 mEq/l sau
creatinina serică > 4 mg/dl (vezi pct. 4.2 secțiunea Insuficienţă cardiacă severă).
Spironolactona trebuie utilizată cu prudență la pacienții diagnosticați cu porfirie, deoarece administrarea la
această categorie de pacienți nu este lipsită de riscuri.
La pacienții cu dereglări menstruale sau creștere în volum a sânilor, administrarea spironolactonei se face cu
precauție.
Spironolactonă LPH conţine p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de propil; aceştia pot provoca
reacţii alergice (chiar întârziate).
4
Spironolactonă LPH 25 mg capsule şi Spironolactonă LPH 100 mg capsule conţin ca excipient galben
amurg; acesta poate provoca reacţii alergice.
Sportivi
Spironolactona poate pozitiva testele antidoping, de aceea Spironolactonă LPH nu trebuie utilizat de catre
sportivi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocierea spironolactonei cu medicamente care dau hiperkalemie poate cauza hiperkalemie severă.
Glicozide cardiotonice
Spironolactona creşte timpul de înjumătăţire al digoxinei.
S-a raportat că spironolactona creşte concentraţia serică a digoxinei şi că interferă cu anumite determinări ale
digoxinei serice. La pacienţii cărora li se administrează digoxină şi spironolactonă, răspunsul terapeutic la
digoxină trebuie monitorizat prin alte mijloace decât concentraţia serică, în afară de cazul când metoda
respectivă nu este afectată de terapia cu spironolactonă. Dacă este necesară ajustarea dozei de digoxină,
pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte creşterea sau reducerea efectului digoxinei.
Medicamente antihipertensive
Spironolactona poate creşte efectul medicamentelor antihipertensive şi poate fi necesară reducerea dozelor
pentru acest tip de medicamente la inițierea asocierii; ulterior dozele pot fi ajustate.
Inhibitori ECA
Din moment ce inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei scad producţia de aldosteron, nu ar trebui să
fie folosiţi de rutină împreună cu spironolactona, în special la pacienţii cu afectare renală marcată.
Antagoniști ai receptorilor angiotensinei II
Asocierea spironolactonei cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (de ex. valsartan, losartan) poate
duce la creșterea potasemiei; dacă asocierea este necesară, trebuie monitorizată potasemia.
Medicamente antidiabetice
Riscul de hiponatremie este mai mare la asocierea cu clorpropamidă.
Medicamente pentru tratamentul ulcerului
Trebuie evitată utilizarea simultană cu carbenoxolonă deoarece poate determina retenţie de sodiu, cu
scăderea efectului spironolactonei.
Antiinflamatoarele nesteroidiene
Antiinflamatoarele nesteroidiene pot atenua efectul natriuretic al diureticelor prin inhibarea sintezei
intrarenale de prostaglandine. Riscul de nefrotoxicitate și hiperkalemie este mai mare la asocierea cu AINS,
în special cu indometacin.
Indometacinul și acidul mefenamic inhibă eliminarea canrenonei.
Studiile clinice au arătat că acidul acetilsalicilic, indometacinul şi acidul mefenamic atenuează efectul
diuretic al spironolactonei.
Simpatomimetice
Spironolactona reduce răspunsul vascular la noradrenalină. Se impune prudenţă în tratamentul pacienţilor
supuşi anesteziei generale sau locale în timp ce se află sub tratament cu spironolactonă.
Ciclosporină
Administrarea diureticelor care economisesc potasiul cu ciclosporină poate cauza hiperkalemie. Asocierea
trebuie evitată; dacă acest lucru nu este posibil, este necesară monitorizarea kalemiei deoarece pot să apară
creșteri persistente ale acesteia.
Corticosteroizi
5
Administrarea concomitentă a spironolactonei cu fludrocortizon poate duce la o creștere paradoxală a
excreției urinare de potasiu, dependentă de doză. Dacă este necesară administrarea concomitentă, nivelul
potasiului seric trebuie monitorizat îndeaproape.
Cumarine
La pacienții care primesc tratament anticoagulant oral cu warfarină, timpul de protrombină sau INR (raport
normalizat internațional) vor fi monitorizate la inițierea și întreruperea tratamentului cu spironolactonă și se
vor reevalua periodic în timpul tratamentului concomitent. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină
pentru a menține nivelul dorit de anticoagulare.
Diuretice
Spironolactona nu trebuie administrată concomitent cu alte diuretice care economisesc potasiul deoarece
poate să apară hiperkalemie. Canrenoatul de potasiu, un metabolit al spironolactonei, a cauzat leucemie
mieloidă la șobolani.
Litiu
Utilizarea concomitentă de litiu și spironolactonă poate crește concentrația și toxicitatea litiului (slăbiciune,
tremor, sete excesivă și confuzie), datorită scăderii excreției de litiu. Dacă terapia concomitentă este
necesară, nivelul plasmatic de litiu se va monitoriza în primele cinci până la șapte zile de la inițierea sau
întreruperea spironolactonei și periodic după aceea. Doze mai mici de litiu pot fi necesare în cazul terapiei
concomitente cu spironolactonă.
Săruri de potasiu
Suplimentele de potasiu sunt contraindicate, cu excepția cazurilor de deficit inițial de potasiu. Dacă
suplimentarea cu potasiu este considerată esențială, concentrația electroliților serici trebuie monitorizată.
Tacrolimus
Spironolactona nu trebuie utilizată la pacienții supuși tratamentului cu tacrolimus deoarece utilizarea
concomitentă poate da hiperkalemie ușoară până la severă.
Probe hepatice funcționale
Spironolactona creşte metabolizarea fenazonei.
La probele fluorimetrice, spironolactona poate interfera cu evaluarea altor compuşi cu caracteristici similare
de fluorescenţă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Spironolactona sau metaboliţii săi pot traversa bariera placentară. În timpul tratamentului cu spironolactonă,
s-a observat feminizarea fetuşilor de sex masculin la şobolan. Spironolactona trebuie folosită la gravide doar
dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile pentru mamă şi făt.
Alăptarea
S-au decelat în laptele matern metaboliţi ai spironolactonei. Dacă utilizarea spironolactonei este considerată
esenţială, atunci se va recurge la metode alternative de hrănire a sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unii pacienţi au raportat somnolenţă şi ameţeli. Este recomandată precauție la cei care conduc sau
manevrează utilaje până ce a fost determinat răspunsul la tratamentul iniţial.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
6
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul terapei cu spironolactonă:
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: leucopenie (incluzând agranulocitoză), eozinofilie, trombocitopenie.
Spironolactona poate provoca creșteri tranzitorii ale ureei nitrogen în sânge (BUN), în special la pacienții cu
insuficiență renală.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacții de hipersensibilitate, de obicei ușoare dar care uneori pot deveni grave, manifestate prin edem,
șoc și colaps; greutate în respirație, erupții pe piele, mâncărime.
Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi):
Cu frecvenţă necunoscută: tumoră benignă la nivelul sânului.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Mai puţin frecvente: tulburări electrolitice, hiperkalemie.
Rare: hiponatremie.
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: confuzie;
Foarte rare: modificări ale libidoului;
Cu frecvență necunoscută: letargie.
Tulburări cardiace
Cu frecvență necunoscută: hiperkalemia severă poate duce la paralizie, paraplegie flască, aritmii cardiace
urmate de colaps cardiovascular. Aceasta poate fi fatală la pacienții cu funcție renală afectată.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: ameţeli.
Mai puțin frecvente: ataxie, somnolență, cefalee, reducerea dexterității.
Tulburări gastrointestinale:
Frecvente: greaţă, gastrită, crampe la nivelul stomacului, diaree, vărsături, ulcerații, sângerare gastrică;
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări gastrointestinale.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: afectarea funcţiei hepatice, hepato-toxicitate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: prurit, erupţie cutanată, urticarie;
Foarte rare: alopecie, hipertricoză;
Cu frecvență necunoscută: Sindromul Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică (NET), erupție
medicamentoasă cu eozinofilie și manifestări sistemice (sindrom DRESS).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Cu frecvenţă necunoscută: crampe musculare, osteomalacie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Rare: insuficienţă renală acută, în special în cazul unei afectări renale pre-existente.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului:
Frecvente: tulburări menstruale;
Cu frecvență necunoscută:
dureri la nivelul sânului. În timpul terapiei cu spironolactonă poate apărea
ginecomastie. Apariţia acesteia este în legătură cu doza şi durata tratamentului, fiind în mod normal
reversibilă la întreruperea administrării medicamentului. În cazuri rare, ginecomastia poate persista.
7
De asemenea, în cazuri rare poate apărea modificarea vocii, uneori ireversibilă.
S-au raportat impotență și scăderea abilităților sexuale. Acest lucru este, de obicei, reversibil la întreruperea
spironolactonei. Au fost observate sensibilitate la nivelul sânilor, creștere excesivă a părului la femei,
neregularități menstruale si transpirație.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: stare generală de rău.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului sunt: somnolenţă, confuzie, greţuri, vărsături, ameţeli sau diaree. Pot fi induse
hiponatriemie sau hiperpotasemie, dar apariţia acestor efecte este puţin probabil să fie asociată cu
supradozarea acută. Hiperkalemia se poate manifesta prin: parestezii, oboseală și slăbiciune musculară,
paralizie flască sau spasme musculare şi poate fi greu de diferenţiat clinic de hipokalemie. Modificările
electrocardiogramei sunt primele semne specifice ale dezechilibrului potasic.
Nu se cunoaşte antidotul specific. Este de aşteptat o îmbunătăţire a stării generale după întreruperea
administrării medicamentului. Pot fi necesare măsuri generale de susţinere, incluzând echilibrarea
hidroelectrolitică. Pentru hiperkalemie se va reduce ingestia de potasiu, se vor administra diuretice care
elimină potasiul, glucoză intravenos în asociere cu insulină, sau răşini schimbătoare de ioni administrate oral.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: diuretice care economisesc potasiul, antagonişti ai aldosteronului
(antialdosteronice); codul ATC: C03DA01.
Spironolactona, ca antagonist competitiv al aldosteronului, crește excreția de sodiu și reduce pierderea de
potasiu la nivelul tubului renal distal. Ea are o acțiune progresivă și de lungă durată.
Insuficiență cardiacă severă
Studiul randomizat de evaluare a spironolactonei (RALES) a fost un studiu multinațional, dublu-orb, în care
au fost implicați 1663 de pacienti cu o fracție de ejectie ≤ 35%, diagnosticați cu antecedente de insuficiență
cardiacă clasa IV (NYHA) în ultimele 6 luni și insuficiență cardiacă clasa III-IV la momentul randomizării.
Toti pacienții erau în tratament cu un diuretic de ansă, 97% luau un inhibitor ECA și 78% luau digoxină (la
momentul realizării acestui studiu, β-blocantele nu erau utilizate pe scară largă în tratamentul insuficienței
cardiace și doar 15% din cazuri erau tratate cu un β-blocant). Pacienții cu un nivel plasmatic inițial al
creatininei > 2,5 mg/dl sau cu o creștere recentă de 25% sau cu o potasemie inițială > 5,0 mEq/l au fost
excluși.
Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru administrare de spironolactonă 25 mg oral o dată pe zi sau
pentru placebo. Atunci când doza de 25 mg o dată pe zi a fost bine tolerată, s-a trecut la administrarea a 50
mg o dată pe zi, așa cum este recomandat clinic. Pentru pacienții care nu au tolerat administrarea zilnică a 25
mg, doza a fost redusă la 25 mg spironolactonă o dată la două zile. Obiectivul primar al studiului RALES a
fost determinarea momentului mortalităţii indiferent de cauză. Studiul RALES a fost finalizat mai devreme,
după o medie de urmarire de 24 de luni, datorită beneficiului semnificativ asupra mortalității detectat în baza
unei analize intermediare planificate. Spironolactona a redus riscul de deces cu 30% comparativ cu placebo
(p <0,001; 95% interval de încredere de 18% la 40%). De asemenea, spironolactona a redus semnificativ
riscul de moarte cardiacă, în primul rând riscul de moarte subită și pe cel de deces prin insuficiență cardiacă
progresivă, precum și riscul de spitalizare pentru cauze cardiace. Modificările în clasa NYHA au fost mai
8
favorabile în cazul spironolactonei. Ginecomastia sau durerea în piept au fost raportate la 10% dintre barbații
care au fost tratați cu spironolactonă, comparativ cu 1% dintre bărbați în grupul placebo (p <0,001).
Incidența hiperkalemiei grave a fost scazută la ambele grupuri de pacienți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Spironolactona se absoarbe bine pe cale orală şi este în principal metabolizată în metaboliţii săi activi -
metaboliţi care conţin sulf (80%) şi parţial în canrenonă (20%). Deşi timpul de înjumătăţire plasmatic al
spironolactonei este scurt (1,3 ore), timpul de înjumătăţire al metaboliţilor activi este mai lung (între 2,8 şi
11,2 ore). Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale urinară şi secundar prin excreţie biliară în
fecale.
După administrarea "a jeun" de 100 mg spironolactonă zilnic timp de 15 zile la voluntari sănătoşi, timpul
până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (t
max), concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi timpul de
înjumătăţire (t
1/2) pentru spironolactonă este de 2,6 ore, 80ng/ml şi aproximativ 1,4 ore. Pentru 7-alpha-
(tiometil) spironolactonă şi metabolitul canrenonă, t
max a fost de 3,2 ore respectiv 4,3 ore, Cmax a fost de
391 ng/ml şi respectiv 181 ng/ml, iar t
1/2 a fost de 13,8 ore şi respectiv 16,5 ore.
Efectul renal după o singură doză de spironolactonă este maxim la 7 ore după administrare, iar efectul
persistă cel puţin 24 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogenicitate: s-a demonstrat că spironolactona produce tumori la şobolani atunci când a fost
administrată în doze mari timp îndelungat. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor descoperiri. Totuşi,
utilizarea pe termen lung a spironolactonei la pacienţii tineri trebuie atent evaluată având în vedere
beneficiile şi riscul potenţial. Spironolactona sau metaboliţii săi pot traversa bariera placentară. Sub
tratamentul cu spironolactonă, s-a observat feminizarea fetuşilor de sex masculin la şobolan. Spironolactona
trebuie folosită la femeile însărcinate doar dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile pentru mamă
şi făt.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Manitol
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Laurilsulfat de sodiu
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Capsula:
Dioxid de titan (E171)
Galben amurg (E110)
Oxid roşu de fer (E172)
p-Hidroxibenzoat de metil
p-Hidroxibenzoat de propil
Glicerol
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Laurisulfat de sodiu
Acid acetic glacial
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
9
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din folie transparentă din PVC/Al a câte 10 capsule.
Cutie cu 6 blistere din folie transparentă din PVC/Al a câte 10 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44B,
Sector 3, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4034/2011/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Spironolactonă LPH 25 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine spironolactonă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de metil 0,7142 mg, p-hidroxibenzoat de propil 0,1792 mg,
galben amurg 0,0626 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase tari nr. 2, cu cap şi corp de culoare maro opac, conţinând pulbere de culoare albă sau
aproape albă, uniformă, parţial compactată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Spironolactonă LPH este indicată în tratamentul următoarelor afecţiuni:
- insuficienţă cardiacă congestivă;
- ciroză hepatică cu ascită şi edeme;
- ascită neoplazică;
- sindrom nefrotic;
- diagnosticul şi tratamentul aldosteronismului primar.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Insuficienţă cardiacă congestivă cu edeme
Pentru tratamentul edemelor se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 100 mg/zi, fie monodoză fie în
doze divizate, dar acestea pot varia între 25 şi 200 mg/zi. În cazuri dificile sau severe doza poate fi crescută
treptat până la 400 mg pe zi. Doza de menţinere trebuie stabilită individual.
Insuficienţă cardiacă severă (clasă III-IV NYHA)
Tratamentul cu spironolactonă în combinaţie cu terapia standard, trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg o dată pe
zi dacă potasemia ≤ 5 mEq/l şi creatinina serică ≤ 2,5 mg/dl, conform studiului randomizat de evaluare a
spironolactonei RALES (vezi pct.5.1). La pacienţii care tolerează bine doza de 25 mg spironolactonă o dată
2
pe zi, se poate creşte doza la 50 mg o dată pe zi, în funcţie de necesităţile clinice. La pacienţii care nu
tolerează doza de 25 mg spironolactonă o dată pe zi, se poate scădea doza la 25 mg spironolactonă o dată la
două zile. (Vezi pct. 4.4 Hiperpotasemia la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă pentru informații
privind monitorizarea potasiului şi a creatininei serice).
Ciroză hepatică cu ascită şi edeme
Dacă raportul urinar Na+/K+ este mai mare de 1, atunci se administrează o doză de 100 mg/zi. Dacă raportul
este mai mic de 1, atunci se administrează 200-400 mg/zi. Doza de întreţinere trebuie stabilită individual.
Ascita neoplazică
Doza iniţială uzuală este de 100-200 mg/zi. În cazuri severe, doza poate fi crescută treptat până la 400 mg/zi.
Când edemele sunt controlate, doza de întreţinere trebuie stabilită individual.
Sindrom nefrotic
Doza uzuală este de 100-200 mg/zi. Nu s-a demonstrat că spironolactona are efect anti-inflamator sau că
influențează procesul patologic de bază. Utilizarea sa este recomandată doar când glucocorticoizii singuri nu
sunt suficient de eficace.
Diagnosticul şi tratamentul hiperaldosteronismului primar
Spironolactonă LPH poate fi folosită ca un test iniţial de diagnostic pentru obţinerea unei dovezi prezumptive
de hiperaldosteronism primar la pacienţii cu dietă normală.
Testul lung: se administrează o doză de 400 mg/zi spironolactonă timp de 3-4 săptămâni. Corectarea
hipokalemiei şi a hipertensiunii arteriale oferă o dovadă prezumptivă pentru diagnosticul
hiperaldosteronismului primar.
Testul scurt: se administrează o doză de 400 mg/zi spironolactonă timp de 4 zile. Dacă potasemia creşte în
timpul administrării de Spironolactonă LPH, dar scade semnificativ la întreruperea administrării ei, atunci
trebuie luat în considerare un diagnostic prezumptiv de hiperaldosteronism primar.
După ce a fost stabilit diagnosticul de hiperaldosteronism primar prin metode specifice, Spironolactonă LPH
poate fi administrată în doze de 100 mg – 400 mg pe zi în aşteptarea operaţiei. Pentru pacienţii care nu se
pretează la tratamentul chirurgical, Spironolactonă LPH poate fi administrată ca tratament de întreţinere pe
termen lung la cea mai mică doză eficace, determinată individual pentru fiecare pacient în parte.
Vârstnici
Se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză şi creşterea treptată a dozelor pentru a atinge
beneficiul maxim. Se impune precauție la pacienții cu afectare hepatică și renală severă deoarece
metabolizarea și excreția spironolactonei pot fi alterate.
Copii şi adolescenţi
Doza inițială este de 3 mg spironolactonă pe zi și kilogram corp, administrată fracționat. Doza trebuie
ajustată în funcție de toleranță și răspunsul terapeutic.
Mod de administrare
Capsulele de Spironolactonă LPH se administrează oral, preferabil o dată pe zi, cu un pahar cu apă, împreună
cu alimentele.
4.3 Contraindicaţii
Spironolactona este contraindicată la pacienții cu:
hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
insuficiență renală acută, afectarea semnificativă a funcției renale, anurie;
boala Addison sau alte afecțiuni asociate cu hiperpotasemie;
hiperkalemie;
administrarea concomitentă de eplerenonă sau alte diuretice care economisesc potasiu;
diabet zaharat, în special la pacienți cu insuficiență renală confirmată sau suspectată;
3
nefropatie diabetică (datorită riscului crescut de hiperkalemie; spironolactona trebuie întreruptă cu cel
puțin 3 zile înainte de efectuarea testului de toleranță la glucoză datorită riscului de hiperkalemie
severă).
Spironolactona nu trebuie administrată împreună cu alte diuretice care economisesc potasiu, iar suplimentele
de potasiu nu trebuie administrate de rutină deoarece se poate induce hiperkalemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Echilibrul hidroelectrolitic
Echilibrul hidroelectrolitic trebuie monitorizat periodic, în special la vârstnici, la cei cu afectare renală şi
hepatică semnificativă.
Hiperkalemia poate apărea la pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau ingestie excesivă de potasiu şi poate
determina aritmii cardiace ce pot fi letale. Dacă apare hiperkalemia atunci administrarea de Spironolactonă
LPH trebuie întreruptă şi dacă este necesar, se pot institui măsuri pentru readucerea kalemiei la valori
normale (vezi pct.4.3).
Este necesară prudență în cazul administrării la pacienți cu afecțiuni grave și la cei cu volum relativ mic de
urină, care au un risc mai mare de a dezvolta hiperkalemie.
Poate apărea hiponatremie, în special când Spironolactonă LPH este administrată în asociere cu alte
diuretice. Spironolactona se administrează cu prudență la pacienții cu hiponatremie.
Acidoza metabolică hipercloremică reversibilă, de obicei în asociere cu hiperkalemia, a fost raportată la unii
pacienţi cu ciroză hepatică decompensată, chiar şi în prezenţa unei funcţii renale normale. Spironolactona se
administrează cu prudență la pacienții predispuși la acidoză metabolică sau respiratorie. Acidoza potențează
efectul hiperkalemiant al spironolactonei iar spironolactona poate agrava acidoza.
Utilizarea concomitentă a Spironolactonei LPH cu alte diuretice care economisesc potasiu, cu IECA, cu
antagonişti de angiotensină II, blocante ale aldosteronului, heparină, heparină cu greutate moleculară mică
sau alte medicamente care pot da hiperkalemie, suplimente de potasiu, o dietă bogată în potasiu sau săruri de
substituţie conţinând potasiu, poate determina hiperkalemie severă.
Ureea
Au fost raportate creşteri reversibile ale ureei sanguine în asociere cu terapia cu spironolactonă, în special în
prezenţa unei funcţii renale alterate.
Hiperkalemia în asociere cu insuficienţă cardiacă severă
Hiperkalemia poate fi letală. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată şi controlată atent la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă aflați sub tratament cu spironolactonă. Se recomandă evitarea
utilizării altor diuretice care economisesc potasiu. Trebuie evitată utilizarea suplimentelor orale de potasiu la
pacienţii cu potasiu seric > 3,5 mEq/l. Se recomandă monitorizarea potasiului şi a creatininei serice la o
săptămână după iniţierea sau creşterea dozei de spironolactonă, în fiecare lună în primele 3 luni de terapie, la
fiecare 3 luni pentru un an şi apoi la fiecare 6 luni. Întrerupeţi tratamentul dacă potasiul seric > 5 mEq/l sau
creatinina serică > 4 mg/dl (vezi pct. 4.2 secțiunea Insuficienţă cardiacă severă).
Spironolactona trebuie utilizată cu prudență la pacienții diagnosticați cu porfirie, deoarece administrarea la
această categorie de pacienți nu este lipsită de riscuri.
La pacienții cu dereglări menstruale sau creștere în volum a sânilor, administrarea spironolactonei se face cu
precauție.
Spironolactonă LPH conţine p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de propil; aceştia pot provoca
reacţii alergice (chiar întârziate).
4
Spironolactonă LPH 25 mg capsule şi Spironolactonă LPH 100 mg capsule conţin ca excipient galben
amurg; acesta poate provoca reacţii alergice.
Sportivi
Spironolactona poate pozitiva testele antidoping, de aceea Spironolactonă LPH nu trebuie utilizat de catre
sportivi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocierea spironolactonei cu medicamente care dau hiperkalemie poate cauza hiperkalemie severă.
Glicozide cardiotonice
Spironolactona creşte timpul de înjumătăţire al digoxinei.
S-a raportat că spironolactona creşte concentraţia serică a digoxinei şi că interferă cu anumite determinări ale
digoxinei serice. La pacienţii cărora li se administrează digoxină şi spironolactonă, răspunsul terapeutic la
digoxină trebuie monitorizat prin alte mijloace decât concentraţia serică, în afară de cazul când metoda
respectivă nu este afectată de terapia cu spironolactonă. Dacă este necesară ajustarea dozei de digoxină,
pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte creşterea sau reducerea efectului digoxinei.
Medicamente antihipertensive
Spironolactona poate creşte efectul medicamentelor antihipertensive şi poate fi necesară reducerea dozelor
pentru acest tip de medicamente la inițierea asocierii; ulterior dozele pot fi ajustate.
Inhibitori ECA
Din moment ce inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei scad producţia de aldosteron, nu ar trebui să
fie folosiţi de rutină împreună cu spironolactona, în special la pacienţii cu afectare renală marcată.
Antagoniști ai receptorilor angiotensinei II
Asocierea spironolactonei cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (de ex. valsartan, losartan) poate
duce la creșterea potasemiei; dacă asocierea este necesară, trebuie monitorizată potasemia.
Medicamente antidiabetice
Riscul de hiponatremie este mai mare la asocierea cu clorpropamidă.
Medicamente pentru tratamentul ulcerului
Trebuie evitată utilizarea simultană cu carbenoxolonă deoarece poate determina retenţie de sodiu, cu
scăderea efectului spironolactonei.
Antiinflamatoarele nesteroidiene
Antiinflamatoarele nesteroidiene pot atenua efectul natriuretic al diureticelor prin inhibarea sintezei
intrarenale de prostaglandine. Riscul de nefrotoxicitate și hiperkalemie este mai mare la asocierea cu AINS,
în special cu indometacin.
Indometacinul și acidul mefenamic inhibă eliminarea canrenonei.
Studiile clinice au arătat că acidul acetilsalicilic, indometacinul şi acidul mefenamic atenuează efectul
diuretic al spironolactonei.
Simpatomimetice
Spironolactona reduce răspunsul vascular la noradrenalină. Se impune prudenţă în tratamentul pacienţilor
supuşi anesteziei generale sau locale în timp ce se află sub tratament cu spironolactonă.
Ciclosporină
Administrarea diureticelor care economisesc potasiul cu ciclosporină poate cauza hiperkalemie. Asocierea
trebuie evitată; dacă acest lucru nu este posibil, este necesară monitorizarea kalemiei deoarece pot să apară
creșteri persistente ale acesteia.
Corticosteroizi
5
Administrarea concomitentă a spironolactonei cu fludrocortizon poate duce la o creștere paradoxală a
excreției urinare de potasiu, dependentă de doză. Dacă este necesară administrarea concomitentă, nivelul
potasiului seric trebuie monitorizat îndeaproape.
Cumarine
La pacienții care primesc tratament anticoagulant oral cu warfarină, timpul de protrombină sau INR (raport
normalizat internațional) vor fi monitorizate la inițierea și întreruperea tratamentului cu spironolactonă și se
vor reevalua periodic în timpul tratamentului concomitent. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină
pentru a menține nivelul dorit de anticoagulare.
Diuretice
Spironolactona nu trebuie administrată concomitent cu alte diuretice care economisesc potasiul deoarece
poate să apară hiperkalemie. Canrenoatul de potasiu, un metabolit al spironolactonei, a cauzat leucemie
mieloidă la șobolani.
Litiu
Utilizarea concomitentă de litiu și spironolactonă poate crește concentrația și toxicitatea litiului (slăbiciune,
tremor, sete excesivă și confuzie), datorită scăderii excreției de litiu. Dacă terapia concomitentă este
necesară, nivelul plasmatic de litiu se va monitoriza în primele cinci până la șapte zile de la inițierea sau
întreruperea spironolactonei și periodic după aceea. Doze mai mici de litiu pot fi necesare în cazul terapiei
concomitente cu spironolactonă.
Săruri de potasiu
Suplimentele de potasiu sunt contraindicate, cu excepția cazurilor de deficit inițial de potasiu. Dacă
suplimentarea cu potasiu este considerată esențială, concentrația electroliților serici trebuie monitorizată.
Tacrolimus
Spironolactona nu trebuie utilizată la pacienții supuși tratamentului cu tacrolimus deoarece utilizarea
concomitentă poate da hiperkalemie ușoară până la severă.
Probe hepatice funcționale
Spironolactona creşte metabolizarea fenazonei.
La probele fluorimetrice, spironolactona poate interfera cu evaluarea altor compuşi cu caracteristici similare
de fluorescenţă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Spironolactona sau metaboliţii săi pot traversa bariera placentară. În timpul tratamentului cu spironolactonă,
s-a observat feminizarea fetuşilor de sex masculin la şobolan. Spironolactona trebuie folosită la gravide doar
dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile pentru mamă şi făt.
Alăptarea
S-au decelat în laptele matern metaboliţi ai spironolactonei. Dacă utilizarea spironolactonei este considerată
esenţială, atunci se va recurge la metode alternative de hrănire a sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unii pacienţi au raportat somnolenţă şi ameţeli. Este recomandată precauție la cei care conduc sau
manevrează utilaje până ce a fost determinat răspunsul la tratamentul iniţial.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
6
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul terapei cu spironolactonă:
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: leucopenie (incluzând agranulocitoză), eozinofilie, trombocitopenie.
Spironolactona poate provoca creșteri tranzitorii ale ureei nitrogen în sânge (BUN), în special la pacienții cu
insuficiență renală.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacții de hipersensibilitate, de obicei ușoare dar care uneori pot deveni grave, manifestate prin edem,
șoc și colaps; greutate în respirație, erupții pe piele, mâncărime.
Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi):
Cu frecvenţă necunoscută: tumoră benignă la nivelul sânului.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Mai puţin frecvente: tulburări electrolitice, hiperkalemie.
Rare: hiponatremie.
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: confuzie;
Foarte rare: modificări ale libidoului;
Cu frecvență necunoscută: letargie.
Tulburări cardiace
Cu frecvență necunoscută: hiperkalemia severă poate duce la paralizie, paraplegie flască, aritmii cardiace
urmate de colaps cardiovascular. Aceasta poate fi fatală la pacienții cu funcție renală afectată.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: ameţeli.
Mai puțin frecvente: ataxie, somnolență, cefalee, reducerea dexterității.
Tulburări gastrointestinale:
Frecvente: greaţă, gastrită, crampe la nivelul stomacului, diaree, vărsături, ulcerații, sângerare gastrică;
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări gastrointestinale.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: afectarea funcţiei hepatice, hepato-toxicitate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: prurit, erupţie cutanată, urticarie;
Foarte rare: alopecie, hipertricoză;
Cu frecvență necunoscută: Sindromul Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică (NET), erupție
medicamentoasă cu eozinofilie și manifestări sistemice (sindrom DRESS).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Cu frecvenţă necunoscută: crampe musculare, osteomalacie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Rare: insuficienţă renală acută, în special în cazul unei afectări renale pre-existente.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului:
Frecvente: tulburări menstruale;
Cu frecvență necunoscută:
dureri la nivelul sânului. În timpul terapiei cu spironolactonă poate apărea
ginecomastie. Apariţia acesteia este în legătură cu doza şi durata tratamentului, fiind în mod normal
reversibilă la întreruperea administrării medicamentului. În cazuri rare, ginecomastia poate persista.
7
De asemenea, în cazuri rare poate apărea modificarea vocii, uneori ireversibilă.
S-au raportat impotență și scăderea abilităților sexuale. Acest lucru este, de obicei, reversibil la întreruperea
spironolactonei. Au fost observate sensibilitate la nivelul sânilor, creștere excesivă a părului la femei,
neregularități menstruale si transpirație.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: stare generală de rău.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului sunt: somnolenţă, confuzie, greţuri, vărsături, ameţeli sau diaree. Pot fi induse
hiponatriemie sau hiperpotasemie, dar apariţia acestor efecte este puţin probabil să fie asociată cu
supradozarea acută. Hiperkalemia se poate manifesta prin: parestezii, oboseală și slăbiciune musculară,
paralizie flască sau spasme musculare şi poate fi greu de diferenţiat clinic de hipokalemie. Modificările
electrocardiogramei sunt primele semne specifice ale dezechilibrului potasic.
Nu se cunoaşte antidotul specific. Este de aşteptat o îmbunătăţire a stării generale după întreruperea
administrării medicamentului. Pot fi necesare măsuri generale de susţinere, incluzând echilibrarea
hidroelectrolitică. Pentru hiperkalemie se va reduce ingestia de potasiu, se vor administra diuretice care
elimină potasiul, glucoză intravenos în asociere cu insulină, sau răşini schimbătoare de ioni administrate oral.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: diuretice care economisesc potasiul, antagonişti ai aldosteronului
(antialdosteronice); codul ATC: C03DA01.
Spironolactona, ca antagonist competitiv al aldosteronului, crește excreția de sodiu și reduce pierderea de
potasiu la nivelul tubului renal distal. Ea are o acțiune progresivă și de lungă durată.
Insuficiență cardiacă severă
Studiul randomizat de evaluare a spironolactonei (RALES) a fost un studiu multinațional, dublu-orb, în care
au fost implicați 1663 de pacienti cu o fracție de ejectie ≤ 35%, diagnosticați cu antecedente de insuficiență
cardiacă clasa IV (NYHA) în ultimele 6 luni și insuficiență cardiacă clasa III-IV la momentul randomizării.
Toti pacienții erau în tratament cu un diuretic de ansă, 97% luau un inhibitor ECA și 78% luau digoxină (la
momentul realizării acestui studiu, β-blocantele nu erau utilizate pe scară largă în tratamentul insuficienței
cardiace și doar 15% din cazuri erau tratate cu un β-blocant). Pacienții cu un nivel plasmatic inițial al
creatininei > 2,5 mg/dl sau cu o creștere recentă de 25% sau cu o potasemie inițială > 5,0 mEq/l au fost
excluși.
Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru administrare de spironolactonă 25 mg oral o dată pe zi sau
pentru placebo. Atunci când doza de 25 mg o dată pe zi a fost bine tolerată, s-a trecut la administrarea a 50
mg o dată pe zi, așa cum este recomandat clinic. Pentru pacienții care nu au tolerat administrarea zilnică a 25
mg, doza a fost redusă la 25 mg spironolactonă o dată la două zile. Obiectivul primar al studiului RALES a
fost determinarea momentului mortalităţii indiferent de cauză. Studiul RALES a fost finalizat mai devreme,
după o medie de urmarire de 24 de luni, datorită beneficiului semnificativ asupra mortalității detectat în baza
unei analize intermediare planificate. Spironolactona a redus riscul de deces cu 30% comparativ cu placebo
(p <0,001; 95% interval de încredere de 18% la 40%). De asemenea, spironolactona a redus semnificativ
riscul de moarte cardiacă, în primul rând riscul de moarte subită și pe cel de deces prin insuficiență cardiacă
progresivă, precum și riscul de spitalizare pentru cauze cardiace. Modificările în clasa NYHA au fost mai
8
favorabile în cazul spironolactonei. Ginecomastia sau durerea în piept au fost raportate la 10% dintre barbații
care au fost tratați cu spironolactonă, comparativ cu 1% dintre bărbați în grupul placebo (p <0,001).
Incidența hiperkalemiei grave a fost scazută la ambele grupuri de pacienți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Spironolactona se absoarbe bine pe cale orală şi este în principal metabolizată în metaboliţii săi activi -
metaboliţi care conţin sulf (80%) şi parţial în canrenonă (20%). Deşi timpul de înjumătăţire plasmatic al
spironolactonei este scurt (1,3 ore), timpul de înjumătăţire al metaboliţilor activi este mai lung (între 2,8 şi
11,2 ore). Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale urinară şi secundar prin excreţie biliară în
fecale.
După administrarea "a jeun" de 100 mg spironolactonă zilnic timp de 15 zile la voluntari sănătoşi, timpul
până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (t
max), concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi timpul de
înjumătăţire (t
1/2) pentru spironolactonă este de 2,6 ore, 80ng/ml şi aproximativ 1,4 ore. Pentru 7-alpha-
(tiometil) spironolactonă şi metabolitul canrenonă, t
max a fost de 3,2 ore respectiv 4,3 ore, Cmax a fost de
391 ng/ml şi respectiv 181 ng/ml, iar t
1/2 a fost de 13,8 ore şi respectiv 16,5 ore.
Efectul renal după o singură doză de spironolactonă este maxim la 7 ore după administrare, iar efectul
persistă cel puţin 24 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogenicitate: s-a demonstrat că spironolactona produce tumori la şobolani atunci când a fost
administrată în doze mari timp îndelungat. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor descoperiri. Totuşi,
utilizarea pe termen lung a spironolactonei la pacienţii tineri trebuie atent evaluată având în vedere
beneficiile şi riscul potenţial. Spironolactona sau metaboliţii săi pot traversa bariera placentară. Sub
tratamentul cu spironolactonă, s-a observat feminizarea fetuşilor de sex masculin la şobolan. Spironolactona
trebuie folosită la femeile însărcinate doar dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile pentru mamă
şi făt.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Manitol
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Laurilsulfat de sodiu
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Capsula:
Dioxid de titan (E171)
Galben amurg (E110)
Oxid roşu de fer (E172)
p-Hidroxibenzoat de metil
p-Hidroxibenzoat de propil
Glicerol
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Laurisulfat de sodiu
Acid acetic glacial
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
9
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din folie transparentă din PVC/Al a câte 10 capsule.
Cutie cu 6 blistere din folie transparentă din PVC/Al a câte 10 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44B,
Sector 3, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4034/2011/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
