TRUND 100 mg/ml
Substanta activa: LEVETIRACETAMUMClasa ATC: N03AX14Forma farmaceutica: SOL. ORALA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac din sticla bruna a 300 ml sol. orala + 1 seringa dozatoare (PP,PE) de 10 ml si un adaptor pt. seringa din PE
Producator: REMEDICA LTD. - CIPRU
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trund 100 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine levetiracetam 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare ml conţine maltitol lichid (E 965) 300 mg şi parahidroxibenzoat
de metil (E 218) 2,5 mg.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală
Lichid incolor
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Trund este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.
Trund este indicat ca terapie adăugată
în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu Epilepsie
Generalizată Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi mărită ulterior cu câte 250 mg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni.
Doza maximă este de 1500 mg de două ori pe zi.
Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 - 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste
2
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
din prima zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la
1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg de două
ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.
Întreruperea tratamentului
În conformitate cu practica clinică, dacă tratamentul cu levetiracetam trebuie întrerupt, se recomandă
întreruperea sa treptată (de exemplu, la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg:
diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu
vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să
depăşească 10 mg/kg de două ori pe zi la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 luni);
diminuarea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (65 de ani şi peste)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi “Insuficienţă renală”).
Insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi, se va lua în considerare tabelul de mai jos şi se va ajusta doza după cum este
indicat. Pentru a utiliza acest tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl
cr)
exprimat în ml/min. Cl
cr exprimat în ml/min poate fi estimat pentru adulţi şi adolescenţi cu greutatea
de 50 kg sau peste, pornind de la valoarea creatininei plasmatice (mg/dl), prin următoarea formulă:
[140 - vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl
cr (ml/min)= ---------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi Cl
cr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), după cum urmează:
Cl
cr (ml/min)
Cl
cr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
SC pacient (m2)
Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul creatininei
(ml/min/1,73m
2) Doze şi frecvenţa de administrare
Funcţie renală normală > 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală moderată 30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală severă < 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în
stadiul terminal care
efectuează şedinţe de
dializă
(1) - 500 până la 1000 mg o dată pe zi
(2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 250 până la 500 mg.
3
La copii cu insuficienţă renală, doza de levetiracetam trebuie ajustată pe baza funcţiei renale, deoarece
eliminarea levetiracetamului este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe un
studiu efectuat la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Cl
cr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat din
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formula Schwartz):
Înălţime (cm) x ks
Cl
cr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------
Creatinină plasmatică (mg/dl)
ks= 0,45 la sugari la termen până la 1 an; ks= 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi la adolescenţi de
sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţi de sex masculin
Ajustarea dozelor pentru sugari, copii şi pacienţi adolescenţi cu greutatea mai mică de 50 kg, cu
insuficienţă renală:
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi
1,73m
2) Doze şi frecvenţa de administrare
(1)
Sugari cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 6 luni Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 23 luni,copii şi
adolescenţi cu greutatea sub 50 kg
Funcţie renală
normală > 80 7 până la 21 mg/kg (0,07
până la 0,21 ml/kg) de două
ori pe zi 10 până la 30 mg/kg (0,10 până la
0,30 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă
renală uşoară 50-79 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) de două
ori pe zi 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
0,20 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă
renală moderată 30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg
(0,035 până la 0,105 ml/kg)
de două ori pe zi5 până la 15 mg/kg (0,05 până la
0,15 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă
renală severă < 30 3,5 până la 7 mg/kg (0,035
până la 0,07 ml/kg) de două
ori pe zi 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la
0,10 ml/kg) de două ori pe zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal care
efectuează
şedinţe de dializă -- 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) o dată
pe zi
(2) (4) 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
0,20 ml/kg) o dată pe zi
(3) (5)
(1) Levetiracetam soluţie orală trebuie utilizat în cazul în care este necesară administrarea de doze sub
250 mg şi la pacienţii care nu pot înghiţi comprimate
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105
ml/kg).
(3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la
0,07 ml/kg).
(5) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10
ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
4
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul
creatininei este <60 ml/min/1,73 m2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cele mai adecvate,
în funcţie de vârstă, greutate şi doză.
Soluţia orală de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru sugari şi copii cu vârsta sub 6
ani. În plus, comprimatele nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai
mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimate sau pentru administrarea dozelor sub
250 mg. În toate cazurile enumerate anterior, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetam administrat în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
16 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Terapie adăugată la copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi
adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate mai mică de 50 kg
Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza poate fi crescută până la 30 mg/kg de două ori
pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe zi, la
interval de două săptămâni. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace.
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste sunt similare celor pentru
adulţi.
Dozele recomandate la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi:
Greutate Doza iniţială:
10 mg/kg de două ori pe zi
Doza maximă:
30 mg/kg de două ori pe zi
6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) de două ori pe zi 180 mg (1,8 ml) de două ori pe zi
10 kg (1) 100 mg (1 ml) de două ori pe zi 300 mg (3 ml) de două ori pe zi
15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) de două ori pe zi 450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi
20 kg (1) 200 mg (2 ml) de două ori pe zi 600 mg (6 ml) de două ori pe zi
25 kg 250 mg de două ori pe zi 750 mg de două ori pe zi
≥50 kg (2) 500 mg de două ori pe zi 1500 mg de două ori pe zi
(1)
Este de preferat ca la copiii cu greutatea de 25 kg sau mai mică tratamentul să fie iniţiat cu
levetiracetam 100 mg/ml soluţie orală.
(2) Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste sunt similare celor
recomandate la adulţi.
Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 6 luni
Doza terapeutică iniţială este de 7 mg/kg de două ori pe zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate, doza poate fi crescută până la 21 mg/kg de două ori pe
zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval
de 2 săptămâni.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace.
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Dozele recomandate la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni:
5
Greutate
Doza iniţială:
7 mg/kg de două ori pe zi Doza maximă
21 mg/kg de două ori pe zi
4 kg 28 mg (0,3 ml) de două ori
pe zi 84 mg (0,85 ml) de două ori
pe zi
5 kg 35 mg (0,35 ml) de două ori
pe zi 105 mg (1,05 ml) de două ori
pe zi
7 kg 49 mg (0,5 ml) de două ori
pe zi147 mg (1,5 ml) de două ori
pe zi
Sunt disponibile trei forme de prezentare:
- Un flacon a 300 ml, prevăzut cu o seringă dozatoare gradată pentru administrare orală, având
capacitatea de 10 ml (conţinând până la 1000 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,25 ml
(corespunzător la 25 mg).
Această formă de prezentare trebuie prescrisă la copii cu vârsta de 4 ani şi peste, adolescenţi şi
adulţi.
- Un flacon a 150 ml, prevăzut cu o seringă dozatoare gradată, pentru administrare orală, având
capacitatea de 3 ml (conţinând până la 300 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,1 ml
(corespunzător la 10 mg).
Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugarii şi la
copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani.
- Un flacon a 150 ml, prevăzut cu o seringă dozatoare gradată, pentru administrare orală, având
capacitatea de 1 ml (conţinând până la 100 mg de levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,05
ml (corespunzător la 5 mg).
Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugarii cu
vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni.
Mod de administrare
Soluţia orală poate fi diluată într-un pahar cu apă sau în biberon şi se poate administra cu sau fără
alimente. Trund este furnizat cu o seringă dozatoare gradată pentru administrarea orală, un adaptor
pentru seringă precum şi cu instrucţiunile de utilizare din prospectul pentru pacient.
Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţa renală
Administrarea levetiracetamului la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea
dozei (vezi pct. 4.2).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a
studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamentele antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
6
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului
în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra
procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.
Afecţiune renală acută
Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la
debut variind de la câteva zile la câteva luni.
Hemoleucogramă
În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule
sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu
administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care
prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi
pct. 4.8).
Excipienţi
Trund 100 mg/ml solutie orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) care poate produce reacţii
alergice (posibil de tip întârziat).
Trund 100 mg/ml solutie orală conţine maltitol lichid. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
Ca şi la adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor cărora li s-a administrat levetiracetam în doze de
până la 60 mg/kg şi zi nu există dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 până la
17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a
influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate
concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice
inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustari ale
dozelor.
Probenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un medicament blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută. Se presupune că şi alte medicamente excretate prin
secreţie tubulară activă pot să scadă clearance-ul acestui metabolit primar. Efectul levetiracetamului
asupra probenecidului nu a fost studiat, iar efectul levetiracetamului asupra altor medicamente
excretate prin secreţie renală activă, de exemplu AINS și sulfonamide, nu se cunoaşte.
Metotrexat
S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul
metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la
valori potenţial toxice. Concentraţiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie
monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.
7
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica
contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi
progesteronul) nu au fost modificaţi. Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu a
influenţat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat.
Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat
farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi
privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului
trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de
malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai
multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale,
comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale
au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se recomandă administrarea Trund în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu
folosesc contraceptive, decât dacă este clinic necesar.
Similar altor medicamente antiepileptice, modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa
concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale
levetiracetamului în timpul sarcinii. Această scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). Gravidei
tratate cu levetiracetam trebuie să i se asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului
antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul este eliminat în laptele matern uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice, nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la
începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului
nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avertizaţi asupra
8
riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să nu
folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin
din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416
pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de extensie
corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă
(pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari >1 lună) şi din
experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos în funcţie de sistemul afectat şi
de frecvenţă. În cazul studiilor clinice, frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000).
MedRA ASO Categoria de frecvenţă
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări Rinofaringită Infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
leucopenie Pancitopenie,
neutropenie,
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie adversă
indusă de
medicament,
asociată cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS)
Hipersensibilitate
(inclusiv angioedem
și
anafilaxie)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Scădere ponderală,
creştere ponderală hiponatriemie
Tulburări
psihice Depresie,
ostilitate/
agresivitate,
anxietate,
insomnie,
nervozitate/
iritabilitate Tentativă de suicid,
ideaţie suicidară,
tulburări psihotice,
comportament
anormal, halucinaţii,
furie, stare
confuzională, atac
de panică, labilitate
emoţională/modifică
ri ale dispoziţiei,
a
gitaţieSuicid reuşit,
tulburări de
personalitate,
tulburări ale gândirii
Tulburări ale
sistemului Somnolenţă,
cefalee Convulsii,
tulburări de Amnezie, afectare a
memoriei, tulburări Coreoatetoză,
diskinezie,
9
nervos echilibru,
ameţeli,
letargie,
tremor de
coordonare/ataxie,
parestezii, tulburări
de atenţie hiperkinezie
Tulburări
oculare Diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Tulburări
gastrointestinale Dureri
abdominale,
diaree,
dispepsie,
vărsături,
greaţă Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Rezultate anormale
ale testelor
funcţionale hepatice Insuficienţă
hepatică,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţii
cutanate
tranzitorii Alopecie, eczemă,
prurit Necroliză
epidermică toxică,
sindrom Stevens-
Johnson, eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Slăbiciune
musculară, mialgie Rabdomioliză şi
valoare serică
crescută a
creatinfosfokinazei*
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie/
fatigabilitate
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Leziuni
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Afecţiune renală
acută
* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.
Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții
adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost
reversibile după întreruperea tratamentului.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetamul este administrat în
asociere cu topiramat. În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea
10
tratamentului cu levetiracetam. În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei
hematogene.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii
deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate
placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam
după punerea pe piaţă.
În plus, 101 sugari cu vârsta mai mică de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-
autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârsta mai
mică de 12 luni cu epilepsie.
Profilul evenimentelor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de
vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din
studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam
observat la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente
la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani,
reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de
siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări
ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%),
comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta
cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare
(frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul
general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind siguranţa, a
evaluat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că levetiracetamul nu a
fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale
scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol.
Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a
comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă
standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind
comportamentul copilului Achenbach).
Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe
termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în
special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
11
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducere de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializă. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1-
pirolidină acetamidă), neînrudit chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanismul de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut şi nu pare a fi înrudit cu mecanismul
de acţiune al celorlalte medicamente antiepileptice. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că
levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca²+ prin
inhibarea parţială a curentului de Ca²
+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale. În plus, are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă
GABA şi glicină, indusă de zinc şi ß- carboline. Mai mult, studiile in vitro au arătat că levetiracetamul
se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este
proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi
exocitoza neurotransmiţatorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest
situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă
indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare
generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat
o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns
fotoparoxistic), fapt ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al
levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de o lună:
Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu–orb, controlate
cu placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor,
s-a observat o scădere, cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială, a frecvenţei săptămânale a crizelor
convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii
12
cărora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg şi la
12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Pentru copii (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb,
controlat cu placebo, care a cuprins 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14
săptamâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi
(administrată în două prize zilnice).
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat
crize timp de cel puţin 1 an.
Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu
dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile.
În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau
50mg/kg sub formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest
studiu, pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi,
care a fost crescută până la 40 mg/kg şi zi, şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 50
mg/kg şi zi, pentru sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a
administrat în două prize.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament
(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale,
comparativ cu valorile iniţiale), evaluată în regim orb de un examinator central, utilizând o înregistrare
EEG video cu o durată de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel
puţin 24 de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au
fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de
vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat
convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel
puţin 1 an.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani
Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu
braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care
au participat 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent
diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includer
ii în studiu fie crize convulsive parţiale
neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie
carbamazepină EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până
la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele
două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: 7,8- 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au
mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la
un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi
adulţi din 69).
13
Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu–orb,controlat cu placebo, cu o durată
de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată
idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost
incluşi în studiu cu diagnosticul de Epilepsie Mioclonică Juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice
cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsie juvenilă cu episoade de absenţă, epilepsia
copilului cu episoade de absenţă sau epilepsie cu crize tip grand mal la trezire). În acest studiu,
levetiracetamul a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi în doze de 60 mg/kg
şi zi la copii, administrate în 2 prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin 1 an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Pro
filul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra-şi interindividuală mică. Nu există nicio modificare a clearance-ului după
administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm
circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel observat la pacienţii cu
epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată
din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. De aceea, nu este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea orală absolută este
apropiată de 100%. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore după administrare.
Starea de echilibru se obţine după două zile de administrare de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge valoarea de 31 µg/ml după administrarea unei doze de
1000 mg o dată pe zi, respectiv de 43 µg/ml după administrarea de două ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
14
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său primar nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 până la 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P
450. Hidroliza
grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine.
Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea,
interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi a fost de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, calea de
administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total a fost de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând o medie de 95% din doză (aproximativ
93% din doză a fost eliminată în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă doar 0,3%
din doză.
Excreţia urinară cumulată a levetiracetamului şi metabolitului său primar reprezintă aproximativ 66%,
respectiv 24% din doză, în primele 48 de ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este de 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg,
indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară
ulterioară şi că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie
tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore). Acest
lucru este legat de scăderea funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei.
Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2), se recomandă
ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam, în funcţie de clearance-ul creatininei.
15
La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe
de dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4
ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct 4.2)
Copii şi adolescenţi
Copii (4 - 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate
a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea orală de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (4 - 12 ani),
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la 1 oră de
la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice
maxime şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent de 1,1 ml/min şi kg.
Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la
aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5ml/min şi kg) decât
la adulţi (0, 96 ml/min şi kg)
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între o lună şi 16
ani, greutatea a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea
greutăţii) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor
parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind
nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-
ului aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic
inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice au arătat, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate
şi carcinogenitate, că nu există un risc special la om, privind acest medicament.
Reacţii adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor efectuate la
şobolan şi, în proporţie mai mică, la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la
om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum
sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice
ale enzimelor hepatice.
16
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilitaţii şi performanţei reproductive la masculii şi
femelele de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) la părinţi şi la generaţia F1.
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani la care s-au
administrat doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la
administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o
creştere limitată a modificărilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra
mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă
reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori
doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg
şi zi pentru fetus.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat
doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate
maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetale, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii
cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi
pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la
om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani la care s-a administrat
levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a
fost ≥1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1
până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6
– 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de
dezvoltare sau maturizare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Citrat de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid citric monohidrat (pentru ajustarea pH-ului)
Parahidroxibenzoat de metil (E218)
Glicerol
Acesulfam de potasiu
Maltitol lichid (E965)
Aromă de zmeură
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După prima deschidere a flaconului: 7 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
17
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 300 ml soluţie orală, prevăzut cu sistem de închidere (din
polipropilenă) securizat pentru copii, însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă,
polietilenă), gradată, cu capacitatea de 10 ml, un adaptor pentru seringă (polietilenă) şi un prospect cu
informaţii pentru pacient.
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 150 ml soluţie orală, prevăzut cu sistem de închidere (din
polipropilenă) securizat pentru copii, însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă,
polietilenă), gradată, cu capacitatea de 3 ml, un adaptor pentru seringă (polietilenă) şi un prospect cu
informaţii pentru pacient.
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 150 ml soluţie orală, prevăzut cu sistem de închidere (din
polipropilenă) securizat pentru copii, însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă,
polietilenă), gradată, cu capacitatea de 1 ml, un adaptor pentru seringă (polietilenă) şi un prospect cu
informaţii pentru pacient.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.,
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9220/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Noiembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trund 100 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine levetiracetam 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare ml conţine maltitol lichid (E 965) 300 mg şi parahidroxibenzoat
de metil (E 218) 2,5 mg.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală
Lichid incolor
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Trund este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.
Trund este indicat ca terapie adăugată
în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu Epilepsie
Generalizată Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi mărită ulterior cu câte 250 mg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni.
Doza maximă este de 1500 mg de două ori pe zi.
Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 - 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste
2
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
din prima zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la
1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg de două
ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.
Întreruperea tratamentului
În conformitate cu practica clinică, dacă tratamentul cu levetiracetam trebuie întrerupt, se recomandă
întreruperea sa treptată (de exemplu, la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg:
diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu
vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să
depăşească 10 mg/kg de două ori pe zi la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 luni);
diminuarea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (65 de ani şi peste)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi “Insuficienţă renală”).
Insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi, se va lua în considerare tabelul de mai jos şi se va ajusta doza după cum este
indicat. Pentru a utiliza acest tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl
cr)
exprimat în ml/min. Cl
cr exprimat în ml/min poate fi estimat pentru adulţi şi adolescenţi cu greutatea
de 50 kg sau peste, pornind de la valoarea creatininei plasmatice (mg/dl), prin următoarea formulă:
[140 - vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl
cr (ml/min)= ---------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi Cl
cr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), după cum urmează:
Cl
cr (ml/min)
Cl
cr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
SC pacient (m2)
Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul creatininei
(ml/min/1,73m
2) Doze şi frecvenţa de administrare
Funcţie renală normală > 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală moderată 30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală severă < 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în
stadiul terminal care
efectuează şedinţe de
dializă
(1) - 500 până la 1000 mg o dată pe zi
(2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 250 până la 500 mg.
3
La copii cu insuficienţă renală, doza de levetiracetam trebuie ajustată pe baza funcţiei renale, deoarece
eliminarea levetiracetamului este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe un
studiu efectuat la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Cl
cr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat din
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formula Schwartz):
Înălţime (cm) x ks
Cl
cr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------
Creatinină plasmatică (mg/dl)
ks= 0,45 la sugari la termen până la 1 an; ks= 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi la adolescenţi de
sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţi de sex masculin
Ajustarea dozelor pentru sugari, copii şi pacienţi adolescenţi cu greutatea mai mică de 50 kg, cu
insuficienţă renală:
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi
1,73m
2) Doze şi frecvenţa de administrare
(1)
Sugari cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 6 luni Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 23 luni,copii şi
adolescenţi cu greutatea sub 50 kg
Funcţie renală
normală > 80 7 până la 21 mg/kg (0,07
până la 0,21 ml/kg) de două
ori pe zi 10 până la 30 mg/kg (0,10 până la
0,30 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă
renală uşoară 50-79 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) de două
ori pe zi 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
0,20 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă
renală moderată 30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg
(0,035 până la 0,105 ml/kg)
de două ori pe zi5 până la 15 mg/kg (0,05 până la
0,15 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă
renală severă < 30 3,5 până la 7 mg/kg (0,035
până la 0,07 ml/kg) de două
ori pe zi 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la
0,10 ml/kg) de două ori pe zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal care
efectuează
şedinţe de dializă -- 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) o dată
pe zi
(2) (4) 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
0,20 ml/kg) o dată pe zi
(3) (5)
(1) Levetiracetam soluţie orală trebuie utilizat în cazul în care este necesară administrarea de doze sub
250 mg şi la pacienţii care nu pot înghiţi comprimate
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105
ml/kg).
(3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la
0,07 ml/kg).
(5) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10
ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
4
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul
creatininei este <60 ml/min/1,73 m2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cele mai adecvate,
în funcţie de vârstă, greutate şi doză.
Soluţia orală de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru sugari şi copii cu vârsta sub 6
ani. În plus, comprimatele nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai
mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimate sau pentru administrarea dozelor sub
250 mg. În toate cazurile enumerate anterior, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetam administrat în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
16 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Terapie adăugată la copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi
adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate mai mică de 50 kg
Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza poate fi crescută până la 30 mg/kg de două ori
pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe zi, la
interval de două săptămâni. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace.
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste sunt similare celor pentru
adulţi.
Dozele recomandate la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi:
Greutate Doza iniţială:
10 mg/kg de două ori pe zi
Doza maximă:
30 mg/kg de două ori pe zi
6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) de două ori pe zi 180 mg (1,8 ml) de două ori pe zi
10 kg (1) 100 mg (1 ml) de două ori pe zi 300 mg (3 ml) de două ori pe zi
15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) de două ori pe zi 450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi
20 kg (1) 200 mg (2 ml) de două ori pe zi 600 mg (6 ml) de două ori pe zi
25 kg 250 mg de două ori pe zi 750 mg de două ori pe zi
≥50 kg (2) 500 mg de două ori pe zi 1500 mg de două ori pe zi
(1)
Este de preferat ca la copiii cu greutatea de 25 kg sau mai mică tratamentul să fie iniţiat cu
levetiracetam 100 mg/ml soluţie orală.
(2) Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste sunt similare celor
recomandate la adulţi.
Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 6 luni
Doza terapeutică iniţială este de 7 mg/kg de două ori pe zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate, doza poate fi crescută până la 21 mg/kg de două ori pe
zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval
de 2 săptămâni.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace.
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Dozele recomandate la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni:
5
Greutate
Doza iniţială:
7 mg/kg de două ori pe zi Doza maximă
21 mg/kg de două ori pe zi
4 kg 28 mg (0,3 ml) de două ori
pe zi 84 mg (0,85 ml) de două ori
pe zi
5 kg 35 mg (0,35 ml) de două ori
pe zi 105 mg (1,05 ml) de două ori
pe zi
7 kg 49 mg (0,5 ml) de două ori
pe zi147 mg (1,5 ml) de două ori
pe zi
Sunt disponibile trei forme de prezentare:
- Un flacon a 300 ml, prevăzut cu o seringă dozatoare gradată pentru administrare orală, având
capacitatea de 10 ml (conţinând până la 1000 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,25 ml
(corespunzător la 25 mg).
Această formă de prezentare trebuie prescrisă la copii cu vârsta de 4 ani şi peste, adolescenţi şi
adulţi.
- Un flacon a 150 ml, prevăzut cu o seringă dozatoare gradată, pentru administrare orală, având
capacitatea de 3 ml (conţinând până la 300 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,1 ml
(corespunzător la 10 mg).
Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugarii şi la
copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani.
- Un flacon a 150 ml, prevăzut cu o seringă dozatoare gradată, pentru administrare orală, având
capacitatea de 1 ml (conţinând până la 100 mg de levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,05
ml (corespunzător la 5 mg).
Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugarii cu
vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni.
Mod de administrare
Soluţia orală poate fi diluată într-un pahar cu apă sau în biberon şi se poate administra cu sau fără
alimente. Trund este furnizat cu o seringă dozatoare gradată pentru administrarea orală, un adaptor
pentru seringă precum şi cu instrucţiunile de utilizare din prospectul pentru pacient.
Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţa renală
Administrarea levetiracetamului la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea
dozei (vezi pct. 4.2).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a
studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamentele antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
6
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului
în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra
procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.
Afecţiune renală acută
Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la
debut variind de la câteva zile la câteva luni.
Hemoleucogramă
În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule
sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu
administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care
prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi
pct. 4.8).
Excipienţi
Trund 100 mg/ml solutie orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) care poate produce reacţii
alergice (posibil de tip întârziat).
Trund 100 mg/ml solutie orală conţine maltitol lichid. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
Ca şi la adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor cărora li s-a administrat levetiracetam în doze de
până la 60 mg/kg şi zi nu există dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 până la
17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a
influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate
concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice
inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustari ale
dozelor.
Probenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un medicament blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută. Se presupune că şi alte medicamente excretate prin
secreţie tubulară activă pot să scadă clearance-ul acestui metabolit primar. Efectul levetiracetamului
asupra probenecidului nu a fost studiat, iar efectul levetiracetamului asupra altor medicamente
excretate prin secreţie renală activă, de exemplu AINS și sulfonamide, nu se cunoaşte.
Metotrexat
S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul
metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la
valori potenţial toxice. Concentraţiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie
monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.
7
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica
contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi
progesteronul) nu au fost modificaţi. Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu a
influenţat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat.
Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat
farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi
privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului
trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de
malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai
multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale,
comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale
au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se recomandă administrarea Trund în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu
folosesc contraceptive, decât dacă este clinic necesar.
Similar altor medicamente antiepileptice, modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa
concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale
levetiracetamului în timpul sarcinii. Această scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). Gravidei
tratate cu levetiracetam trebuie să i se asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului
antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul este eliminat în laptele matern uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice, nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la
începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului
nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avertizaţi asupra
8
riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să nu
folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin
din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416
pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de extensie
corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă
(pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari >1 lună) şi din
experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos în funcţie de sistemul afectat şi
de frecvenţă. În cazul studiilor clinice, frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000).
MedRA ASO Categoria de frecvenţă
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări Rinofaringită Infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
leucopenie Pancitopenie,
neutropenie,
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie adversă
indusă de
medicament,
asociată cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS)
Hipersensibilitate
(inclusiv angioedem
și
anafilaxie)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Scădere ponderală,
creştere ponderală hiponatriemie
Tulburări
psihice Depresie,
ostilitate/
agresivitate,
anxietate,
insomnie,
nervozitate/
iritabilitate Tentativă de suicid,
ideaţie suicidară,
tulburări psihotice,
comportament
anormal, halucinaţii,
furie, stare
confuzională, atac
de panică, labilitate
emoţională/modifică
ri ale dispoziţiei,
a
gitaţieSuicid reuşit,
tulburări de
personalitate,
tulburări ale gândirii
Tulburări ale
sistemului Somnolenţă,
cefalee Convulsii,
tulburări de Amnezie, afectare a
memoriei, tulburări Coreoatetoză,
diskinezie,
9
nervos echilibru,
ameţeli,
letargie,
tremor de
coordonare/ataxie,
parestezii, tulburări
de atenţie hiperkinezie
Tulburări
oculare Diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Tulburări
gastrointestinale Dureri
abdominale,
diaree,
dispepsie,
vărsături,
greaţă Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Rezultate anormale
ale testelor
funcţionale hepatice Insuficienţă
hepatică,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţii
cutanate
tranzitorii Alopecie, eczemă,
prurit Necroliză
epidermică toxică,
sindrom Stevens-
Johnson, eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Slăbiciune
musculară, mialgie Rabdomioliză şi
valoare serică
crescută a
creatinfosfokinazei*
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie/
fatigabilitate
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Leziuni
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Afecţiune renală
acută
* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.
Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții
adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost
reversibile după întreruperea tratamentului.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetamul este administrat în
asociere cu topiramat. În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea
10
tratamentului cu levetiracetam. În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei
hematogene.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii
deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate
placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam
după punerea pe piaţă.
În plus, 101 sugari cu vârsta mai mică de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-
autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârsta mai
mică de 12 luni cu epilepsie.
Profilul evenimentelor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de
vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din
studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam
observat la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente
la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani,
reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de
siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări
ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%),
comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta
cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare
(frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul
general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind siguranţa, a
evaluat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că levetiracetamul nu a
fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale
scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol.
Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a
comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă
standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind
comportamentul copilului Achenbach).
Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe
termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în
special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
11
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducere de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializă. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1-
pirolidină acetamidă), neînrudit chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanismul de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut şi nu pare a fi înrudit cu mecanismul
de acţiune al celorlalte medicamente antiepileptice. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că
levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca²+ prin
inhibarea parţială a curentului de Ca²
+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale. În plus, are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă
GABA şi glicină, indusă de zinc şi ß- carboline. Mai mult, studiile in vitro au arătat că levetiracetamul
se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este
proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi
exocitoza neurotransmiţatorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest
situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă
indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare
generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat
o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns
fotoparoxistic), fapt ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al
levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de o lună:
Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu–orb, controlate
cu placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor,
s-a observat o scădere, cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială, a frecvenţei săptămânale a crizelor
convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii
12
cărora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg şi la
12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Pentru copii (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb,
controlat cu placebo, care a cuprins 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14
săptamâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi
(administrată în două prize zilnice).
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat
crize timp de cel puţin 1 an.
Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu
dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile.
În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau
50mg/kg sub formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest
studiu, pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi,
care a fost crescută până la 40 mg/kg şi zi, şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 50
mg/kg şi zi, pentru sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a
administrat în două prize.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament
(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale,
comparativ cu valorile iniţiale), evaluată în regim orb de un examinator central, utilizând o înregistrare
EEG video cu o durată de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel
puţin 24 de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au
fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de
vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat
convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel
puţin 1 an.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani
Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu
braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care
au participat 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent
diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includer
ii în studiu fie crize convulsive parţiale
neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie
carbamazepină EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până
la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele
două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: 7,8- 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au
mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la
un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi
adulţi din 69).
13
Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu–orb,controlat cu placebo, cu o durată
de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată
idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost
incluşi în studiu cu diagnosticul de Epilepsie Mioclonică Juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice
cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsie juvenilă cu episoade de absenţă, epilepsia
copilului cu episoade de absenţă sau epilepsie cu crize tip grand mal la trezire). În acest studiu,
levetiracetamul a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi în doze de 60 mg/kg
şi zi la copii, administrate în 2 prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin 1 an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Pro
filul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra-şi interindividuală mică. Nu există nicio modificare a clearance-ului după
administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm
circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel observat la pacienţii cu
epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată
din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. De aceea, nu este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea orală absolută este
apropiată de 100%. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore după administrare.
Starea de echilibru se obţine după două zile de administrare de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge valoarea de 31 µg/ml după administrarea unei doze de
1000 mg o dată pe zi, respectiv de 43 µg/ml după administrarea de două ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
14
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său primar nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 până la 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P
450. Hidroliza
grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine.
Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea,
interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi a fost de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, calea de
administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total a fost de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând o medie de 95% din doză (aproximativ
93% din doză a fost eliminată în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă doar 0,3%
din doză.
Excreţia urinară cumulată a levetiracetamului şi metabolitului său primar reprezintă aproximativ 66%,
respectiv 24% din doză, în primele 48 de ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este de 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg,
indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară
ulterioară şi că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie
tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore). Acest
lucru este legat de scăderea funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei.
Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2), se recomandă
ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam, în funcţie de clearance-ul creatininei.
15
La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe
de dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4
ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct 4.2)
Copii şi adolescenţi
Copii (4 - 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate
a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea orală de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (4 - 12 ani),
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la 1 oră de
la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice
maxime şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent de 1,1 ml/min şi kg.
Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la
aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5ml/min şi kg) decât
la adulţi (0, 96 ml/min şi kg)
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între o lună şi 16
ani, greutatea a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea
greutăţii) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor
parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind
nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-
ului aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic
inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice au arătat, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate
şi carcinogenitate, că nu există un risc special la om, privind acest medicament.
Reacţii adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor efectuate la
şobolan şi, în proporţie mai mică, la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la
om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum
sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice
ale enzimelor hepatice.
16
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilitaţii şi performanţei reproductive la masculii şi
femelele de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) la părinţi şi la generaţia F1.
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani la care s-au
administrat doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la
administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o
creştere limitată a modificărilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra
mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă
reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori
doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg
şi zi pentru fetus.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat
doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate
maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetale, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii
cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi
pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la
om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani la care s-a administrat
levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a
fost ≥1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1
până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6
– 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de
dezvoltare sau maturizare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Citrat de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid citric monohidrat (pentru ajustarea pH-ului)
Parahidroxibenzoat de metil (E218)
Glicerol
Acesulfam de potasiu
Maltitol lichid (E965)
Aromă de zmeură
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După prima deschidere a flaconului: 7 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
17
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 300 ml soluţie orală, prevăzut cu sistem de închidere (din
polipropilenă) securizat pentru copii, însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă,
polietilenă), gradată, cu capacitatea de 10 ml, un adaptor pentru seringă (polietilenă) şi un prospect cu
informaţii pentru pacient.
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 150 ml soluţie orală, prevăzut cu sistem de închidere (din
polipropilenă) securizat pentru copii, însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă,
polietilenă), gradată, cu capacitatea de 3 ml, un adaptor pentru seringă (polietilenă) şi un prospect cu
informaţii pentru pacient.
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 150 ml soluţie orală, prevăzut cu sistem de închidere (din
polipropilenă) securizat pentru copii, însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă,
polietilenă), gradată, cu capacitatea de 1 ml, un adaptor pentru seringă (polietilenă) şi un prospect cu
informaţii pentru pacient.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.,
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9220/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Noiembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
