ANASTROZOL KABI 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Anastrozol Kabi 1 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipienţ cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 91,25 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “DB02” pe
una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Anastrozol este indicat pentru:
Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, cu receptori hormonali prezenţi, la femei în
postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv incipient, cu receptori hormonali prezenţi,
la femei în postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv incipient, cu receptori hormonali prezenţi,
la femei aflate în postmenopauză, cărora li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu
tamoxifen, timp de 2 până la 3 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de anastrozol recomandată pentru adulţi, inclusiv vârstnici, este un comprimat de 1 mg, o dată pe
zi.
Pentru femeile în postmenopauză, cu neoplasm mamar invaziv incipient, cu receptori hormonali
prezenţi, durata recomandată a hormonoterapiei adjuvante este de 5 ani.
2
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adoloescenţi
Anastrozolul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, din cauza datelor insuficiente
privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă renală
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii
cu insuficienţă renală severă, administrarea de anastrozol trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară. Se recomandă precauţie la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Anastrozolul trebuie administrat pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Anastrozolul este contraindicat:
Femeilor gravide sau care alăptează.
Pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la anastrozol sau la oricare dintre excipienţii
enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Anastrozolul nu trebuie administrat femeilor aflate în premenopauză. Diagnosticul de menopauză
trebuie stabilit biochimic (concentraţiile plasmatice ale hormonului luteinizant [LH], hormonului
foliculostimulant [FSH] şi/sau ale estradiolului), în cazul oricărei paciente pentru care există
incertitudini legate de stadiul menopauzei. Nu există date care să susţină utilizarea anastrozolului cu
analogi ai LHRH.
Administrarea concomitentă a tamoxifenului sau a terapiilor care conţin estrogeni cu anastrozol
trebuie evitată, deoarece aceasta poate diminua acţiunea farmacologică a anastrozolului (vezi pct. 4.5
şi 5.1).
Efectul asupra densităţii minerale osoase
Deoarece anastrozolul scade concentraţia estrogenului circulant, aceasta poate provoca o scădere a
densităţii minerale osoase şi, consecutiv, o posibilă creştere a riscului de fractură (vezi pct. 4.8).
La femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală osoasă la
începutul tratamentului şi ulterior la intervale periodice. Tratamentul sau profilaxia osteoporozei
trebuie iniţiată după caz şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea tratamentelor specifice, de exemplu
bifosfonaţi, poate întrerupe demineralizarea osoasă suplimentară determinată de anastrozol la femeile
în postmenopauză şi poate fi luată în considerare (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiată administrarea anastrozolului la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la pacientele cu insuficienţă
hepatică (vezi pct. 5.2); administrarea anastrozolului la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi
severă trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.2). Tratamentul trebuie să se bazeze pe o evaluare a
3
raportului beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată administrarea anastrozolului la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală
severă. Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30
ml/min, vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea de anastrozol trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea anastrozolului la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea
tratamentului nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Anastrozolul nu trebuie utilizat la băieţii cu deficit de hormon de creştere, în asociere cu tratamentul
cu hormon de creştere. În studiul clinic pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul scade concentraţiile plasmatice ale estradiolului, acesta
nu trebuie utilizat în cazul fetelor cu deficit de hormon de creştere, în asociere cu tratamentul cu
hormon de creştere. Nu sunt disponibile date de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare, precum intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anastrozolul inhibă, in vitro, CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4. Studiile clinice cu antipirină şi warfarină au
arătat faptul că anastrozolul, administrat la o doză de 1 mg nu a inhibat semnificativ metabolizarea
antipirinei şi a R- şi S-warfarinei, ceea ce indică faptul că, este puţin probabil ca administrarea
concomitentă a anastrozolului cu alte medicamente să determine interacţiuni medicamentoase mediate
de enzimele CYP, semnificative din punct de vedere clinic.
Nu au fost identificate enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului. Cimetidina, un inhibitor
slab, nespecific, al enzimelor CYP, nu a influenţat concentraţiile plasmatice de anastrozol. Nu se
cunoaşte efectul inhibitorilor puternici ai enzimelor CYP.
O revizuire a bazei de date privind siguranţa din cadrul studiilor clinice nu a evidenţiat interacţiuni
semnificative din punct de vedere clinic la pacienţii trataţi cu anastrozol, la care s-au administrat şi alte
medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni semnificative din punct de vedere
clinic cu bifosfonaţi (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă a tamoxifenului sau a terapiilor care conţin estrogeni cu anastrozol
trebuie evitată, deoarece acestea pot diminua acţiunea farmacologică a anastrozolului (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind administrarea anastrozolului la gravide. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Anastrozolul este contraindicat la
gravide (vezi pct. 4.3).
4
Alăptarea
Nu există date privind administrarea anastrozolului în timpul alăptării. Anastrozolul este contraindicat
femeilor care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu au fost studiate efectele anastrozolului asupra fertilităţii la om. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Anastrozolul nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate astenie şi somnolenţă în timpul utilizării
anastrozolului şi este necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, atât
timp cât aceste simptome persistă.
4.8 Reacţii adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, studiile după punerea pe piaţă sau
raportări spontane. Dacă nu se specifică altfel, categoriile de frecvenţă au fost calculate din numărul de
reacţii adverse raportate în cadrul unui studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 de femei în post-
menopauză, cu neoplasm mamar operabil, cărora li s-a administrat tratament adjuvant timp de cinci
ani (studiul efectuat cu anastrozol, tamoxifen, administrate în monoterapie sau în asociere [ATAC]).
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi
organe (ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000).
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost cefalee, bufeuri, greaţă, erupţii cutanate tranzitorii,
artralgii, rigiditate articulară, artrită şi astenie.
Tabel 1 Reacţii adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi
frecvenţă
Reacţii adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puțin
frecvente Hipercalcemie (cu sau fără o
creștere a valorilor hormonului
paratiroidian)
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Sindrom de tunel carpian*
Tulburări senzoriale (inclusiv
parestezie, ageuzie și disgeuzie)
Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Diaree
Vărsături
Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori crescute ale concentraţiilor
plasmatice ale fosfatazei alcaline,
alaninaminostransferazei
şi aspartataminotransferazei
5
Reacţii adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Mai puţin
frecvente Valori crescute ale concentraţiilor
plasmatice ale gamma-GT şi
bilirubinei
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Subţiere a părului (alopecie)
Reacţii alergice
Mai puţin
frecvente Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacţii de tip anafilactic
Vasculită cutanată (inclusiv unele
cazuri de purpură Henoch-
Schönlein)**
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Foarte frecvente Artralgie/rigiditate articulară
Artrită
Osteoporoză
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin
frecvente Tenosinovită digitală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Uscăciune a mucoasei vaginale
Sângerare vaginală***
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare Foarte frecvente Astenie
* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele
tratate cu anastrozol în cadrul studiilor clinice, comparativ cu pacientele tratate cu tamoxifen.
Cu toate acestea, majoritatea acestor evenimente au apărut la paciente care au avut factori de
risc identificabili pentru apariţia acestei afecţiuni.
** Întrucât vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii poate fi considerată a fi „Rare” (≥0,01% şi
<0,1%), pe baza celei mai ridicate valori de estimare.
*** Sângerarea vaginală a fost raportată frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar
avansat, în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală existentă la
tratamentul cu anastrozol. Dacă sângerarea continuă, trebuie luată în considerare o evaluare
suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate, în cadrul studiului ATAC,
după o perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de cauzalitate, raportate la paciente în
timpul tratamentului din cadrul studiului şi până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul
studiului.
Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate, în cadrul studiului ATAC
Evenimente adverse Anastrozol
(N=3092) Tamoxifen
(N=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Artralgii/rigiditate articulară 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale dispoziţiei 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi vertebrale, de şold sau ale extremităţii 133 (4,3%) 91 (2,9%)
6
distale a radiusului/fractura Colles
Fracturi ale extremităţii distale a
radiusului/fractura Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiovasculară ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Tulburări coronariene 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente tromboembolice venoase
profunde, inclusiv embolie pulmonară (EP) 48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Cancer endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
Au fost observate frecvenţe ale fracturilor de 22 per 1000 de paciente şi an de tratament şi de 15 per
1000 paciente şi an de tratament în cazul grupurilor tratate cu anastrozol, respectiv tamoxifen, după o
durată medie de urmărire de 68 luni. Frecvenţa de apariţie a fracturilor sub tratament cu anastrozol
este similară cu valorile raportate pentru grupul martor de femei, de aceeaşi vârstă, aflate în
postmenopauză. Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3%
la pacientele tratate cu tamoxifen.
Nu s-a stabilit dacă frecvenţa cu care au apărut fracturile şi osteoporoza la pacientele tratate cu
anastrozol, în cadrul studiului ATAC, reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
anastrozolului sau ambele.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul accidental este limitată. În studiile efectuate la animale,
anastrozolul a demonstrat o toxicitate acută scăzută. Studiile clinice au fost efectuate utilizând diferite
doze de anastrozol, de până la 60 mg în doză unică, administrate la voluntari sănătoşi de sex masculin
şi de până la 10 mg pe zi, administrate zilnic, la femei aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în
stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită doza unică de anastrozol care
determină apariţia simptomelor care pot pune viaţa în pericol. Nu există un antidot specific pentru
supradozaj şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
În abordarea terapeutică a supradozajului, trebuie luată în considerare posibilitatea ca mai multe
medicamente să fi fost administrate concomitent. Pot fi induse vărsături, în cazul în care pacientul este
conştient. Dializa poate fi utilă, deoarece anastrozolul nu se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice. Este recomandat tratament general de susţinere a funcţiilor vitale, inclusiv monitorizarea
frecventă a semnelor vitale şi supravegherea strictă a pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
7
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG03.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Anastrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei, puternic şi înalt selectiv. La femeile în
postmenopauză, estradiolul este produs în principal prin transformarea androstendionei în estronă, sub
acţiunea complexului enzimatic al aromatazei, la nivelul ţesuturilor periferice. În continuare, estrona
este transformată în estradiol. Scăderea concentraţiei plasmatice a estradiolului are efect benefic la
femeile cu neoplasm mamar. La femeile în postmenopauză, anastrozol administrat în doză zilnică de
1 mg a determinat supresia estradiolului cu peste 80%, demonstrată prin utilizarea unui test foarte
sensibil.
Anastrozolul este lipsit de orice activitate progestogenică, androgenică sau estrogenică.
Administrarea de doze zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu are niciun efect asupra secreţiei de
cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu hormonul
adrenocorticotrop (ACTH). Prin urmare, nu este necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
Eficacitate şi siguranţă
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Tratamentul de primă linie la pacientele în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Două studii clinice dublu-orb, controlate, cu profil similar (Studiul 1033IL/0030 şi Studiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului, comparativ cu tamoxifenul,
ca tratament de primă linie pentru neoplasmul mamar în stadiu avansat, cu receptori hormonali
prezenţi sau cu status necunoscut al receptorilor hormonali, localizat sau metastazat, la femei în
postmenopauză. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate pentru a li se administra anastrozol
1 mg, într-o singură doză zilnică sau tamoxifen 20 mg, într-o singură doză zilnică. Criteriile principale
de evaluare pentru ambele studii au fost timpul până la progresia tumorii, rata de răspuns tumoral
obiectiv şi siguranţa.
Pentru criteriile principale de evaluare, studiul 1033IL/0030 a demonstrat faptul că anastrozolul
prezintă un avantaj semnificativ statistic faţă de tamoxifen, în ceea ce priveşte timpul până la progresia
tumorii (rata de risc (RR) 1,42, interval de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la
progresie 11,1 luni pentru anastrozol şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006); ratele de răspuns tumoral
obiectiv au fost similare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat faptul că
anastrozolul şi tamoxifenul au prezentat rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia
tumorii similare. Rezultatele la evaluarea criteriilor secundare au susţinut rezultatele obţinute pentru
evaluarea criteriilor de evaluare principale. Numărul de decese survenite în cadrul grupurilor de
tratament din ambele studii a fost redus şi nu a permis tragerea unor concluzii cu privire la diferenţele
de supravieţuire globală.
Tratamentul de linia a doua la femeile în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (Studiul 0004 şi Studiul 0005), la femeile
în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a căror boală a progresat după tratamentul cu
tamoxifen recomandat pentru neoplasm mamar în stadiu avansat sau incipient. Un total de 764
paciente au fost randomizate pentru a li se administra o doză zilnică unică de 1 mg sau 10 mg de
anastrozol sau acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresia bolii şi ratele de
răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. Au fost calculate, de asemenea, rata de
boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi supravieţuirea. În ambele
studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament cu privire la oricare dintre
parametrii de eficacitate.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv incipient la pacientele cu receptori hormonali
prezenţi
8
În cadrul unui studiu amplu de fază III, realizat la 9366 de femei aflate în postmenopauză şi
diagnosticate cu neoplasm mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că
anastrozolul este statistic superior tamoxifenului în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de
boală. Un beneficiu mai mare s-a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală, în
favoarea anastrozolului, comparativ cu tamoxifenul, pentru populaţia definită prospectiv ca având
receptori hormonali prezenţi.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii de evaluare referitoare
la eficacitate
Număr de evenimente (frecvenţă)
Populaţie în intenţie de tratamentStatus tumoral - receptori
hormonali prezenţi
Anastrozol
(N=3125) Tamoxifen
(N=3116) Anastrozol
(N=2618) Tamoxifen
(N=2598)
Supravieţuire fără semne de
boală a 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Rata de risc 0,87 0,83
IÎ 95% dublu limitat 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără semne de
boală la distanţă b 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Rata de risc 0,94 0,93
IÎ 95% dublu limitat 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoarea p 0,2850 0,2838
Durata de timp până la apariţia
recidivei c 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Rata de risc 0,79 0,74
IÎ 95% dublu limitat 0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Durata de timp până la apariţia
recidivei la distanţă d 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Rata de risc 0,86 0,84
IÎ 95% dublu limitat 0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
Valoarea p 0,0427 0,0559
Neoplasm mamar contralateral
primar 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Riscul relativ 0,59 0,47
9
Criterii de evaluare referitoare
la eficacitate
Număr de evenimente (frecvenţă)
Populaţie în intenţie de tratamentStatus tumoral - receptori
hormonali prezenţi
Anastrozol
(N=3125) Tamoxifen
(N=3116) Anastrozol
(N=2618) Tamoxifen
(N=2598)
IÎ 95% dublu limitat 0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuirea globală e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Rata de risc 0,97 0,97
IÎ 95% dublu limitat 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi este definită ca prima
apariţie a unei recidive loco-regionale, a unui neoplasm mamar contralateral nou, a unei recidive
la distanţă sau a decesului (indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recidive la
distanţă sau a decesului (indiferent de cauză).
c Durata de timp până la apariţia recidivei este definită ca prima apariţie a unei recidive loco-
regionale, a unui neoplasm mamar contralateral nou apărut, a unei recidive la distanţă sau a
decesului datorat neoplasmului mamar.
d Durata de timp până la apariţia recidivei la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recidive
la distanţă sau a decesului datorat neoplasmului mamar.
e Numărul (%) pacientelor care au decedat.
Asocierea anastrozolului cu tamoxifen nu a demonstrat niciun beneficiu de eficaciate comparativ cu
tamoxifenul, la toate pacientele, precum şi în cazul populaţiei de paciente cu tumori cu receptori
hormonali prezenţi. Acest braţ de tratament al studiului a fost întrerupt.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, compararea pe termen lung a
efectelor tratamentului cu anastrozol comparativ cu tamoxifen s-a dovedit a fi în concordanţă cu
analizele anterioare.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv incipient la pacientele cu receptori hormonali
prezenţi, care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într-un studiu clinic de fază III (Grupul austriac de studiu al neoplasmului mamar şi colorectal
[ABCSG]8) efectuat la 2579 de femei în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient, cu receptori
hormonali prezenţi, la care s-a efectuat intervenţie chirurgicală, asociată sau nu cu radioterapie şi fără
chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la tratamentul cu anastrozol, după 2 ani de tratament adjuvant cu
tamoxifen, a prezentat o supravieţuire fără semne de boală superioară statistic faţă de menţinerea
tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire medie de 24 de luni.
Tabel 4 Rezumatul criteriilor de evaluare şi a rezultatelor studiului ABCSG 8
Criterii de evaluare referitoare la
eficacitate Număr de evenimente (frecvenţă)
Anastrozol
(N=1297) Tamoxifen
(N=1282)
Supravieţuire fără semne de boală 65 (5,0) 93 (7,3)
10
Rata de risc 0,67
IÎ 95% dublu limitat 0,49 până la 0,92
Valoarea p 0,014
Durata de timp până la apariţia
oricărei recidive 36 (2,8) 66 (5,1)
Rata de risc 0,53
IÎ 95% dublu limitat 0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Durata de timp până la apariţia
recidivei la distanţă 22 (1,7) 41(3,2)
Rata de risc 0,52
IÎ 95% dublu limitat 0,31 până la 0,88
Valoarea p 0,015
Neoplasm mamar contralateral
nou apărut 7 (0,5) 15 (1,2)
Riscul relativ 0,46
IÎ 95% dublu limitat 0,19 până la 1,13
Valoarea p 0.090
Supravieţuirea globală 43(3,3) 45 (3,5)
Rata de risc 0,96
IÎ 95% dublu limitat 0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,840
Alte două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), unul dintre ele cuprinzând paciente la care s-a
efectuat tratament chirurgical şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a studiilor ABCSG 8 şi
GABG/ARNO 95, au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozolului în aceste 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut, stabilit la femeile în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient, cu receptori hormonali
prezenţi.
Densitatea minerală osoasă (DMO)
În studiul de fază III/IV (Studiul anastrozol cu bifosfonat risedronat [SABRE]), 234 de femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar incipient, cu receptori hormonali prezenţi şi programate pentru
tratamentul cu anastrozol 1 mg pe zi au fost distribuite randomizat în grupurile cu risc scăzut, moderat
şi ridicat, în funcţie de riscul existent pentru fracturi, determinat de fragilitatea osoasă. Parametrul
principal de eficacitate a fost analiza densităţii masei osoase la nivelul coloanei vertebrale lombare,
utilizând scanare DEXA. Toate pacientele au fost tratate cu vitamina D şi calciu. Pacientelor din
grupul cu risc scăzut li s-a administrat anastrozol în monoterapie (N=42), cele din grupul cu risc
11
moderat au fost distribuite randomizat pentru a li se administra anastrozol plus risedronat 35 mg, o
dată pe săptămână (N=77) fie anastrozol plus placebo (N=77) iar cele din grupul cu risc ridicat au fost
tratate cu anastrozol plus risedronat 35 mg, o dată pe săptămână (N=38). Criteriul principal de
evaluare a fost modificarea de la valoarea iniţială a densităţii masei osoase la nivelul coloanei
vertebrale lombare, după 12 luni.
Analiza principală după 12 luni a arătat faptul că pacientele cu risc moderat până la ridicat de fracturi
din cauza fragilităţii osoase nu au prezentat o scădere a densităţii masei osoase (evaluată prin
densitatea minerală osoasă a coloanei vertebrale lombare cu ajutorul scanării DEXA), atunci când li
s-a administrat anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu risedronat 35 mg, o dată pe săptămână. În plus, a
fost observată o scădere a DMO, nesemnificativă statistic, la grupul de risc scăzut, tratat cu anastrozol
1 mg pe zi, în monoterapie. Aceste rezultate s-au reflectat în criteriul secundar de eficacitate,
reprezentat de modificarea de la valoarea iniţială a DMO totale la nivelul şoldului.
Acest studiu oferă dovezi conform cărora utilizarea de bifosfonaţi poate fi luată în considerare în
abordarea terapeutică a unei posibile pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu
neoplasm mamar incipient, programate să fie tratate cu anastrozol.
Copii şi adolescenţi
Anastrozolul nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în
cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studiu (vezi mai jos). Numărul de copii trataţi a fost prea
limitat pentru a putea trage orice concluzie privind siguranţa tratamentului. Nu există date disponibile
cu privire la efectele potenţiale pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi
(vezi, de asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor
efectuate cu anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică,
determinată de deficit de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindromul
McCune-Albright (vezi pct. 4.2).
Statură mică determinată de deficitul de hormon de creştere(DHC)
Un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprinsă între 11 şi 16 ani inclusiv) cu DHC, cărora li s-au administrat timp de 12 până la 36 de luni
anastrozol 1 mg pe zi sau placebo, în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu
anastrozol au finalizat cele 36 de luni de tratament.
Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo pentru parametrii asociaţi cu
creşterea: înălţimea predictivă la adult, înălţime, SDS (scorul deviaţiei standard) pentru înălţime şi
viteza de creştere în înălţime. Nu au fost disponibile date referitoare la înălţimea finală. Deşi numărul
de copii trataţi a fost prea limitat pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, a existat o frecvenţă
crescută a fracturilor şi o tendinţă către o reducere a densităţii minerale osoase, în grupul tratat cu
anatrozol, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator, a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 9 ani), cu pubertate precoce masculină familială, cunoscută şi sub denumirea de
testotoxicoză, trataţi cu anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal de evaluare a fost
evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei scheme de tratament asociat, la o perioadă de 12 luni.
Treisprezece din cei 14 pacienţi înscrişi au încheiat 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai
putut fi evaluat în perioada de urmărire). Nu a existat nicio diferenţă semnificativă a vitezei de creştere
după 12 luni de tratament, comparativ cu viteza de creştere din timpul celor 6 luni anterioare intrării în
studiu.
Studii pentru ginecomastie
Studiul 0006 randomizat, dublu-orb, multicentric, a evaluat 82 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprinsă între 11 şi 18 ani inclusiv), cu ginecomastie de peste 12 luni, cărora li s-au administrat
12
anastrozol 1 mg pe zi sau placebo, zilnic, timp de până la 6 luni. Nu a fost observată nicio diferenţă
semnificativă în ceea ce priveşte numărul de pacienţi care au avut o reducere de 50% sau mai mare a
volumului mamar total, între grupul tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s-a administrat placebo.
Studiul 0001 a fost un studiu farmacocinetic deschis, cu administrare de doze repetate, care a evaluat
administrarea de anastrozol 1 mg pe zi la 36 de băieţi aflaţi la pubertate, cu ginecomastie diagnosticată
de mai puţin de 12 luni. Criteriile de evaluare secundare au fost acelea de a determina procentul de
pacienţi care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% faţă de
valoarea iniţială, între ziua 1 şi după 6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea şi siguranţa
tratamentului. O scădere cu 50% sau mai mult a volumului mamar total a fost observată la 56%
(20/36) dintre băieţi, după 6 luni.
Studii pentru sindromul McCune-Albright
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multicentric, deschis, efectuat la 28 de fete (cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 10 ani inclusiv) cu sindrom McCune-Albright (SMA), cărora li s-a administrat
anastrozol. Criteriul de evaluare principal a fost acela de a evalua siguranţa şi eficacitatea utilizării de
anastrozol 1 mg pe zi la pacientele cu SMA. Eficacitatea tratamentului studiat s-a bazat pe procentul
de paciente care au îndeplinit anumite criterii definite, legate de sângerări vaginale, vârsta osoasă şi
viteza de creştere în înălţime.
Nu a fost observată nicio modificare semnificativă statistic în ceea ce priveşte frecvenţa zilelor cu
sângerări vaginale în timpul tratamentului. Nu au existat modificări semnificative din punct de vedere
clinic în ceea ce priveşte stadiul Tanner, volumul mediu al ovarelor sau volumul mediu al uterului. Nu
a fost observată nicio modificare semnificativă statistic în ceea ce priveşte rata de creştere a vârstei
osoase în timpul tratamentului, comparativ cu cea de referinţă. Viteza de creştere (cm/an) a scăzut
semnificativ (p<0,05) din perioada de pre-tratament până la luna 0 şi apoi până la 12 luni şi din
perioada de pre-tratament până în cea de a doua perioadă de 6 luni (din luna a 7-a până în luna a 12-a).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse, de obicei, în
decurs de două ore de la administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele scad uşor viteza de
absorbţie, dar nu şi gradul de absorbţie. Nu este de aşteptat ca modificarea minoră a vitezei de
absorbţie să determine un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de
echilibru, în timpul administrării dozei zilnice unice de anastrozol 1 mg, sub formă de comprimate.
Aproximativ 90 până la 95% din valoarea concentraţiei plasmatice a anastrozolului la starea de
echilibru este atinsă după 7 zile de administrare zilnică iar acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu
există nicio dovadă cu privire la dependenţa în funcţie de timp sau de doză a parametrilor
farmacocinetici ai anastrozolului.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în postmenopauză.
Distribuție
Anastrozolul se leagă de proteinele plasmatice numai în proporţie de 40%.
Eliminare
Anastrozolul este eliminat lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40 până la
50 de ore. Anastrozolul este metabolizat extensiv la femeile aflate în postmenopauză, mai puţin de
10% din doză fiind excretată nemodificată în urină în decurs de 72 de ore de la administrare.
Metabolizarea anastrozolului se realizează prin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare.
Metaboliţii sunt excretaţi, în principal, în urină. Tiazolul, principalul metabolit plasmatic, nu inhibă
aromataza.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrarea orală, a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilă, comparativ cu grupul martor (Studiul 1033IL/0014). Cu
13
toate acestea, concentraţiile plasmatice ale anastrozolului la voluntarii cu ciroză hepatică s-au situat în
intervalele de concentraţii plasmatice observate la subiecţii normali, în cadrul altor studii.
Concentraţiile plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung
la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în intervalul de concentraţii plasmatice ale
anastrozolului observate la pacienţii fără insuficienţă hepatică.
Insuficienţă renală
Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrarea orală, nu s-a modificat la voluntarii
cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, în concordanţă cu faptul că
anastrozolul este eliminat, în principal, prin metabolizare. Concentraţiile plasmatice ale anastrozolului
observate în cadrul studiilor de eficacitate pe termen lung la pacienţii cu insuficienţă renală au fost
cuprinse în intervalul de concentraţii plasmatice ale anastrozolului observate la pacienţii fără
insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea de anastrozol trebuie
făcută cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10-17 ani), anastrozolul a fost absorbit rapid, a fost
distribuit larg şi a fost eliminat lent, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile.
Clearance-ul anastrozolului a fost mai scăzut la fete (3-10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai
mare şi expunerea a fost mai mare. La fete, anastrozolul s-a distribuit larg şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul
carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.
Toxicitatea acută
În studiile efectuate la animale, toxicitatea a fost observată numai la doze mari. În studiile de toxicitate
acută efectuate la rozătoare, doza letală medie (DL50) de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi
zi, în cazul administrării orale şi de peste 50 mg/kg şi zi, în cazul administrării intraperitoneale.
Într-un studiu de toxicitate cu administrare orală de doze unice, efectuat la câine, doza letală medie
(DL50) a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi.
Toxicitatea cronică
În studiile efectuate la animale, efectele adverse au fost observate numai la doze mari. Au fost
efectuate studii de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini. În studiile de toxicitate, nu au fost
stabilite valori ale dozei de anastrozol la care nu apar efecte, dar acele efectele care apar în cazul
administrării de doze mici (1 mg/kg şi zi) şi de doze medii (3 mg/kg şi zi la câine şi 5 mg/kg şi zi la
şobolan) au fost corelate fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu proprietăţile de inductor enzimatic
ale anastrozolului şi nu au fost însoţite de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenitate
Studiile de genotoxicitate efectuate cu anastrozol au arătat că acesta nu este nici mutagen, nici
clastogen.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Într-un studiu de fertilitate, şobolani masculi înţărcaţi au fost trataţi cu anastrozol în doze de 50 sau
400 mg/l, pe cale orală, prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile plasmatice
medii măsurate au fost de 44,4 (±14,7) ng/ml şi, respectiv, 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de reproducere
au fost influenţaţi negativ în ambele grupuri de doze, în timp ce o scădere a fertilităţii a fost evidentă
numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Scăderea a fost tranzitorie şi toţi parametrii de
reproducere şi fertilitate au fost asemănători cu valorile obţinute la grupul de control, după o perioadă
de 9 săptămâni fără tratament.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan a determinat o incidenţă mare a
14
infertilităţii în cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi şi o scădere a nidării în cazul administrării
dozei de 0,02 mg/kg şi zi. Aceste efecte au apărut la doze relevante din punct de vedere clinic. Aceste
efecte au fost corelate cu efectul farmacologic al substanţei active şi au regresat complet după o
perioadă de 5 săptămâni de la oprirea administrării medicamentului.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi de iepure gestante nu a determinat
efecte teratogene, în cazul utilizării dozelor de până la 1 mg/kg şi zi şi, respectiv, 0,2 mg/kg şi zi.
Efectele care au fost observate (hipertrofia placentară observată la şobolani şi avorturi la iepuri) au
fost corelate cu efectul farmacologic al substanţei active.
Supravieţuirea puilor nou-născuţi ai femelelor de şobolan cărora li s-a administrat anastrozol în doză
de cel puţin 0,02 mg/kg şi zi (din ziua 17 a gestaţiei până în ziua 22 post-partum) a fost afectată.
Aceste efecte au fost corelate cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra parturiţiei. Nu au
fost observate reacţii adverse asupra comportamentului sau a performanţelor de reproducere a
animalelor din prima generaţie de pui care să fie corelate cu administrarea anastrozolului la femelele
gestante.
Carcinogenitate
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, cu durata de doi ani, a evidenţiat o creştere a
incidenţei neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la
masculi, numai în cazul utilizării unei doze mari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut în cazul
utilizării unei doze care determină o expunere de 100 ori mai mare decât cea determinată la om de
administrarea de doze terapeutice şi nu sunt considerate a fi relevante clinic în cazul tratamentului cu
anastrozol la om.
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, cu durata de doi ani, a evidenţiat inducerea apariţiei
tumorilor benigne ovariene şi o modificare a incidenţei neoplasmelor limfo-reticulare (mai puţine
sarcoame histiocitare apărute la femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste
modificări sunt considerate a fi efecte ale inhibării aromatazei specifice pentru şoarece şi nu sunt
relevante clinic pentru tratamentul cu anastrozol la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu Tip A
Povidonă K-30
Stearat de magneziu
Hipromeloză 5cP
Macrogol 400
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
15
Blister din PVC/Aluminiu cu 10 sau 14 comprimate.
Mărimi de ambalaj: 14, 28, 30, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court Farnham Road, Bordon
Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4043/2011/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Anastrozol Kabi 1 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipienţ cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 91,25 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “DB02” pe
una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Anastrozol este indicat pentru:
Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, cu receptori hormonali prezenţi, la femei în
postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv incipient, cu receptori hormonali prezenţi,
la femei în postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv incipient, cu receptori hormonali prezenţi,
la femei aflate în postmenopauză, cărora li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu
tamoxifen, timp de 2 până la 3 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de anastrozol recomandată pentru adulţi, inclusiv vârstnici, este un comprimat de 1 mg, o dată pe
zi.
Pentru femeile în postmenopauză, cu neoplasm mamar invaziv incipient, cu receptori hormonali
prezenţi, durata recomandată a hormonoterapiei adjuvante este de 5 ani.
2
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adoloescenţi
Anastrozolul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, din cauza datelor insuficiente
privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă renală
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii
cu insuficienţă renală severă, administrarea de anastrozol trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară. Se recomandă precauţie la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Anastrozolul trebuie administrat pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Anastrozolul este contraindicat:
Femeilor gravide sau care alăptează.
Pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la anastrozol sau la oricare dintre excipienţii
enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Anastrozolul nu trebuie administrat femeilor aflate în premenopauză. Diagnosticul de menopauză
trebuie stabilit biochimic (concentraţiile plasmatice ale hormonului luteinizant [LH], hormonului
foliculostimulant [FSH] şi/sau ale estradiolului), în cazul oricărei paciente pentru care există
incertitudini legate de stadiul menopauzei. Nu există date care să susţină utilizarea anastrozolului cu
analogi ai LHRH.
Administrarea concomitentă a tamoxifenului sau a terapiilor care conţin estrogeni cu anastrozol
trebuie evitată, deoarece aceasta poate diminua acţiunea farmacologică a anastrozolului (vezi pct. 4.5
şi 5.1).
Efectul asupra densităţii minerale osoase
Deoarece anastrozolul scade concentraţia estrogenului circulant, aceasta poate provoca o scădere a
densităţii minerale osoase şi, consecutiv, o posibilă creştere a riscului de fractură (vezi pct. 4.8).
La femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală osoasă la
începutul tratamentului şi ulterior la intervale periodice. Tratamentul sau profilaxia osteoporozei
trebuie iniţiată după caz şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea tratamentelor specifice, de exemplu
bifosfonaţi, poate întrerupe demineralizarea osoasă suplimentară determinată de anastrozol la femeile
în postmenopauză şi poate fi luată în considerare (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiată administrarea anastrozolului la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la pacientele cu insuficienţă
hepatică (vezi pct. 5.2); administrarea anastrozolului la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi
severă trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.2). Tratamentul trebuie să se bazeze pe o evaluare a
3
raportului beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată administrarea anastrozolului la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală
severă. Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30
ml/min, vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea de anastrozol trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea anastrozolului la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea
tratamentului nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Anastrozolul nu trebuie utilizat la băieţii cu deficit de hormon de creştere, în asociere cu tratamentul
cu hormon de creştere. În studiul clinic pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul scade concentraţiile plasmatice ale estradiolului, acesta
nu trebuie utilizat în cazul fetelor cu deficit de hormon de creştere, în asociere cu tratamentul cu
hormon de creştere. Nu sunt disponibile date de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare, precum intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anastrozolul inhibă, in vitro, CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4. Studiile clinice cu antipirină şi warfarină au
arătat faptul că anastrozolul, administrat la o doză de 1 mg nu a inhibat semnificativ metabolizarea
antipirinei şi a R- şi S-warfarinei, ceea ce indică faptul că, este puţin probabil ca administrarea
concomitentă a anastrozolului cu alte medicamente să determine interacţiuni medicamentoase mediate
de enzimele CYP, semnificative din punct de vedere clinic.
Nu au fost identificate enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului. Cimetidina, un inhibitor
slab, nespecific, al enzimelor CYP, nu a influenţat concentraţiile plasmatice de anastrozol. Nu se
cunoaşte efectul inhibitorilor puternici ai enzimelor CYP.
O revizuire a bazei de date privind siguranţa din cadrul studiilor clinice nu a evidenţiat interacţiuni
semnificative din punct de vedere clinic la pacienţii trataţi cu anastrozol, la care s-au administrat şi alte
medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni semnificative din punct de vedere
clinic cu bifosfonaţi (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă a tamoxifenului sau a terapiilor care conţin estrogeni cu anastrozol
trebuie evitată, deoarece acestea pot diminua acţiunea farmacologică a anastrozolului (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind administrarea anastrozolului la gravide. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Anastrozolul este contraindicat la
gravide (vezi pct. 4.3).
4
Alăptarea
Nu există date privind administrarea anastrozolului în timpul alăptării. Anastrozolul este contraindicat
femeilor care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu au fost studiate efectele anastrozolului asupra fertilităţii la om. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Anastrozolul nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate astenie şi somnolenţă în timpul utilizării
anastrozolului şi este necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, atât
timp cât aceste simptome persistă.
4.8 Reacţii adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, studiile după punerea pe piaţă sau
raportări spontane. Dacă nu se specifică altfel, categoriile de frecvenţă au fost calculate din numărul de
reacţii adverse raportate în cadrul unui studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 de femei în post-
menopauză, cu neoplasm mamar operabil, cărora li s-a administrat tratament adjuvant timp de cinci
ani (studiul efectuat cu anastrozol, tamoxifen, administrate în monoterapie sau în asociere [ATAC]).
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi
organe (ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000).
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost cefalee, bufeuri, greaţă, erupţii cutanate tranzitorii,
artralgii, rigiditate articulară, artrită şi astenie.
Tabel 1 Reacţii adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi
frecvenţă
Reacţii adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puțin
frecvente Hipercalcemie (cu sau fără o
creștere a valorilor hormonului
paratiroidian)
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Sindrom de tunel carpian*
Tulburări senzoriale (inclusiv
parestezie, ageuzie și disgeuzie)
Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Diaree
Vărsături
Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori crescute ale concentraţiilor
plasmatice ale fosfatazei alcaline,
alaninaminostransferazei
şi aspartataminotransferazei
5
Reacţii adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Mai puţin
frecvente Valori crescute ale concentraţiilor
plasmatice ale gamma-GT şi
bilirubinei
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Subţiere a părului (alopecie)
Reacţii alergice
Mai puţin
frecvente Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacţii de tip anafilactic
Vasculită cutanată (inclusiv unele
cazuri de purpură Henoch-
Schönlein)**
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Foarte frecvente Artralgie/rigiditate articulară
Artrită
Osteoporoză
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin
frecvente Tenosinovită digitală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Uscăciune a mucoasei vaginale
Sângerare vaginală***
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare Foarte frecvente Astenie
* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele
tratate cu anastrozol în cadrul studiilor clinice, comparativ cu pacientele tratate cu tamoxifen.
Cu toate acestea, majoritatea acestor evenimente au apărut la paciente care au avut factori de
risc identificabili pentru apariţia acestei afecţiuni.
** Întrucât vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii poate fi considerată a fi „Rare” (≥0,01% şi
<0,1%), pe baza celei mai ridicate valori de estimare.
*** Sângerarea vaginală a fost raportată frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar
avansat, în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală existentă la
tratamentul cu anastrozol. Dacă sângerarea continuă, trebuie luată în considerare o evaluare
suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate, în cadrul studiului ATAC,
după o perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de cauzalitate, raportate la paciente în
timpul tratamentului din cadrul studiului şi până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul
studiului.
Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate, în cadrul studiului ATAC
Evenimente adverse Anastrozol
(N=3092) Tamoxifen
(N=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Artralgii/rigiditate articulară 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale dispoziţiei 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi vertebrale, de şold sau ale extremităţii 133 (4,3%) 91 (2,9%)
6
distale a radiusului/fractura Colles
Fracturi ale extremităţii distale a
radiusului/fractura Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiovasculară ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Tulburări coronariene 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente tromboembolice venoase
profunde, inclusiv embolie pulmonară (EP) 48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Cancer endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
Au fost observate frecvenţe ale fracturilor de 22 per 1000 de paciente şi an de tratament şi de 15 per
1000 paciente şi an de tratament în cazul grupurilor tratate cu anastrozol, respectiv tamoxifen, după o
durată medie de urmărire de 68 luni. Frecvenţa de apariţie a fracturilor sub tratament cu anastrozol
este similară cu valorile raportate pentru grupul martor de femei, de aceeaşi vârstă, aflate în
postmenopauză. Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3%
la pacientele tratate cu tamoxifen.
Nu s-a stabilit dacă frecvenţa cu care au apărut fracturile şi osteoporoza la pacientele tratate cu
anastrozol, în cadrul studiului ATAC, reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
anastrozolului sau ambele.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul accidental este limitată. În studiile efectuate la animale,
anastrozolul a demonstrat o toxicitate acută scăzută. Studiile clinice au fost efectuate utilizând diferite
doze de anastrozol, de până la 60 mg în doză unică, administrate la voluntari sănătoşi de sex masculin
şi de până la 10 mg pe zi, administrate zilnic, la femei aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în
stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită doza unică de anastrozol care
determină apariţia simptomelor care pot pune viaţa în pericol. Nu există un antidot specific pentru
supradozaj şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
În abordarea terapeutică a supradozajului, trebuie luată în considerare posibilitatea ca mai multe
medicamente să fi fost administrate concomitent. Pot fi induse vărsături, în cazul în care pacientul este
conştient. Dializa poate fi utilă, deoarece anastrozolul nu se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice. Este recomandat tratament general de susţinere a funcţiilor vitale, inclusiv monitorizarea
frecventă a semnelor vitale şi supravegherea strictă a pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
7
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG03.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Anastrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei, puternic şi înalt selectiv. La femeile în
postmenopauză, estradiolul este produs în principal prin transformarea androstendionei în estronă, sub
acţiunea complexului enzimatic al aromatazei, la nivelul ţesuturilor periferice. În continuare, estrona
este transformată în estradiol. Scăderea concentraţiei plasmatice a estradiolului are efect benefic la
femeile cu neoplasm mamar. La femeile în postmenopauză, anastrozol administrat în doză zilnică de
1 mg a determinat supresia estradiolului cu peste 80%, demonstrată prin utilizarea unui test foarte
sensibil.
Anastrozolul este lipsit de orice activitate progestogenică, androgenică sau estrogenică.
Administrarea de doze zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu are niciun efect asupra secreţiei de
cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu hormonul
adrenocorticotrop (ACTH). Prin urmare, nu este necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
Eficacitate şi siguranţă
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Tratamentul de primă linie la pacientele în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Două studii clinice dublu-orb, controlate, cu profil similar (Studiul 1033IL/0030 şi Studiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului, comparativ cu tamoxifenul,
ca tratament de primă linie pentru neoplasmul mamar în stadiu avansat, cu receptori hormonali
prezenţi sau cu status necunoscut al receptorilor hormonali, localizat sau metastazat, la femei în
postmenopauză. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate pentru a li se administra anastrozol
1 mg, într-o singură doză zilnică sau tamoxifen 20 mg, într-o singură doză zilnică. Criteriile principale
de evaluare pentru ambele studii au fost timpul până la progresia tumorii, rata de răspuns tumoral
obiectiv şi siguranţa.
Pentru criteriile principale de evaluare, studiul 1033IL/0030 a demonstrat faptul că anastrozolul
prezintă un avantaj semnificativ statistic faţă de tamoxifen, în ceea ce priveşte timpul până la progresia
tumorii (rata de risc (RR) 1,42, interval de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la
progresie 11,1 luni pentru anastrozol şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006); ratele de răspuns tumoral
obiectiv au fost similare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat faptul că
anastrozolul şi tamoxifenul au prezentat rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia
tumorii similare. Rezultatele la evaluarea criteriilor secundare au susţinut rezultatele obţinute pentru
evaluarea criteriilor de evaluare principale. Numărul de decese survenite în cadrul grupurilor de
tratament din ambele studii a fost redus şi nu a permis tragerea unor concluzii cu privire la diferenţele
de supravieţuire globală.
Tratamentul de linia a doua la femeile în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (Studiul 0004 şi Studiul 0005), la femeile
în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a căror boală a progresat după tratamentul cu
tamoxifen recomandat pentru neoplasm mamar în stadiu avansat sau incipient. Un total de 764
paciente au fost randomizate pentru a li se administra o doză zilnică unică de 1 mg sau 10 mg de
anastrozol sau acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresia bolii şi ratele de
răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. Au fost calculate, de asemenea, rata de
boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi supravieţuirea. În ambele
studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament cu privire la oricare dintre
parametrii de eficacitate.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv incipient la pacientele cu receptori hormonali
prezenţi
8
În cadrul unui studiu amplu de fază III, realizat la 9366 de femei aflate în postmenopauză şi
diagnosticate cu neoplasm mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că
anastrozolul este statistic superior tamoxifenului în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de
boală. Un beneficiu mai mare s-a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală, în
favoarea anastrozolului, comparativ cu tamoxifenul, pentru populaţia definită prospectiv ca având
receptori hormonali prezenţi.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii de evaluare referitoare
la eficacitate
Număr de evenimente (frecvenţă)
Populaţie în intenţie de tratamentStatus tumoral - receptori
hormonali prezenţi
Anastrozol
(N=3125) Tamoxifen
(N=3116) Anastrozol
(N=2618) Tamoxifen
(N=2598)
Supravieţuire fără semne de
boală a 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Rata de risc 0,87 0,83
IÎ 95% dublu limitat 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără semne de
boală la distanţă b 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Rata de risc 0,94 0,93
IÎ 95% dublu limitat 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoarea p 0,2850 0,2838
Durata de timp până la apariţia
recidivei c 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Rata de risc 0,79 0,74
IÎ 95% dublu limitat 0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Durata de timp până la apariţia
recidivei la distanţă d 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Rata de risc 0,86 0,84
IÎ 95% dublu limitat 0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
Valoarea p 0,0427 0,0559
Neoplasm mamar contralateral
primar 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Riscul relativ 0,59 0,47
9
Criterii de evaluare referitoare
la eficacitate
Număr de evenimente (frecvenţă)
Populaţie în intenţie de tratamentStatus tumoral - receptori
hormonali prezenţi
Anastrozol
(N=3125) Tamoxifen
(N=3116) Anastrozol
(N=2618) Tamoxifen
(N=2598)
IÎ 95% dublu limitat 0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuirea globală e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Rata de risc 0,97 0,97
IÎ 95% dublu limitat 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi este definită ca prima
apariţie a unei recidive loco-regionale, a unui neoplasm mamar contralateral nou, a unei recidive
la distanţă sau a decesului (indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recidive la
distanţă sau a decesului (indiferent de cauză).
c Durata de timp până la apariţia recidivei este definită ca prima apariţie a unei recidive loco-
regionale, a unui neoplasm mamar contralateral nou apărut, a unei recidive la distanţă sau a
decesului datorat neoplasmului mamar.
d Durata de timp până la apariţia recidivei la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recidive
la distanţă sau a decesului datorat neoplasmului mamar.
e Numărul (%) pacientelor care au decedat.
Asocierea anastrozolului cu tamoxifen nu a demonstrat niciun beneficiu de eficaciate comparativ cu
tamoxifenul, la toate pacientele, precum şi în cazul populaţiei de paciente cu tumori cu receptori
hormonali prezenţi. Acest braţ de tratament al studiului a fost întrerupt.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, compararea pe termen lung a
efectelor tratamentului cu anastrozol comparativ cu tamoxifen s-a dovedit a fi în concordanţă cu
analizele anterioare.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv incipient la pacientele cu receptori hormonali
prezenţi, care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într-un studiu clinic de fază III (Grupul austriac de studiu al neoplasmului mamar şi colorectal
[ABCSG]8) efectuat la 2579 de femei în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient, cu receptori
hormonali prezenţi, la care s-a efectuat intervenţie chirurgicală, asociată sau nu cu radioterapie şi fără
chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la tratamentul cu anastrozol, după 2 ani de tratament adjuvant cu
tamoxifen, a prezentat o supravieţuire fără semne de boală superioară statistic faţă de menţinerea
tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire medie de 24 de luni.
Tabel 4 Rezumatul criteriilor de evaluare şi a rezultatelor studiului ABCSG 8
Criterii de evaluare referitoare la
eficacitate Număr de evenimente (frecvenţă)
Anastrozol
(N=1297) Tamoxifen
(N=1282)
Supravieţuire fără semne de boală 65 (5,0) 93 (7,3)
10
Rata de risc 0,67
IÎ 95% dublu limitat 0,49 până la 0,92
Valoarea p 0,014
Durata de timp până la apariţia
oricărei recidive 36 (2,8) 66 (5,1)
Rata de risc 0,53
IÎ 95% dublu limitat 0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Durata de timp până la apariţia
recidivei la distanţă 22 (1,7) 41(3,2)
Rata de risc 0,52
IÎ 95% dublu limitat 0,31 până la 0,88
Valoarea p 0,015
Neoplasm mamar contralateral
nou apărut 7 (0,5) 15 (1,2)
Riscul relativ 0,46
IÎ 95% dublu limitat 0,19 până la 1,13
Valoarea p 0.090
Supravieţuirea globală 43(3,3) 45 (3,5)
Rata de risc 0,96
IÎ 95% dublu limitat 0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,840
Alte două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), unul dintre ele cuprinzând paciente la care s-a
efectuat tratament chirurgical şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a studiilor ABCSG 8 şi
GABG/ARNO 95, au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozolului în aceste 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut, stabilit la femeile în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient, cu receptori hormonali
prezenţi.
Densitatea minerală osoasă (DMO)
În studiul de fază III/IV (Studiul anastrozol cu bifosfonat risedronat [SABRE]), 234 de femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar incipient, cu receptori hormonali prezenţi şi programate pentru
tratamentul cu anastrozol 1 mg pe zi au fost distribuite randomizat în grupurile cu risc scăzut, moderat
şi ridicat, în funcţie de riscul existent pentru fracturi, determinat de fragilitatea osoasă. Parametrul
principal de eficacitate a fost analiza densităţii masei osoase la nivelul coloanei vertebrale lombare,
utilizând scanare DEXA. Toate pacientele au fost tratate cu vitamina D şi calciu. Pacientelor din
grupul cu risc scăzut li s-a administrat anastrozol în monoterapie (N=42), cele din grupul cu risc
11
moderat au fost distribuite randomizat pentru a li se administra anastrozol plus risedronat 35 mg, o
dată pe săptămână (N=77) fie anastrozol plus placebo (N=77) iar cele din grupul cu risc ridicat au fost
tratate cu anastrozol plus risedronat 35 mg, o dată pe săptămână (N=38). Criteriul principal de
evaluare a fost modificarea de la valoarea iniţială a densităţii masei osoase la nivelul coloanei
vertebrale lombare, după 12 luni.
Analiza principală după 12 luni a arătat faptul că pacientele cu risc moderat până la ridicat de fracturi
din cauza fragilităţii osoase nu au prezentat o scădere a densităţii masei osoase (evaluată prin
densitatea minerală osoasă a coloanei vertebrale lombare cu ajutorul scanării DEXA), atunci când li
s-a administrat anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu risedronat 35 mg, o dată pe săptămână. În plus, a
fost observată o scădere a DMO, nesemnificativă statistic, la grupul de risc scăzut, tratat cu anastrozol
1 mg pe zi, în monoterapie. Aceste rezultate s-au reflectat în criteriul secundar de eficacitate,
reprezentat de modificarea de la valoarea iniţială a DMO totale la nivelul şoldului.
Acest studiu oferă dovezi conform cărora utilizarea de bifosfonaţi poate fi luată în considerare în
abordarea terapeutică a unei posibile pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu
neoplasm mamar incipient, programate să fie tratate cu anastrozol.
Copii şi adolescenţi
Anastrozolul nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în
cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studiu (vezi mai jos). Numărul de copii trataţi a fost prea
limitat pentru a putea trage orice concluzie privind siguranţa tratamentului. Nu există date disponibile
cu privire la efectele potenţiale pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi
(vezi, de asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor
efectuate cu anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică,
determinată de deficit de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindromul
McCune-Albright (vezi pct. 4.2).
Statură mică determinată de deficitul de hormon de creştere(DHC)
Un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprinsă între 11 şi 16 ani inclusiv) cu DHC, cărora li s-au administrat timp de 12 până la 36 de luni
anastrozol 1 mg pe zi sau placebo, în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu
anastrozol au finalizat cele 36 de luni de tratament.
Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo pentru parametrii asociaţi cu
creşterea: înălţimea predictivă la adult, înălţime, SDS (scorul deviaţiei standard) pentru înălţime şi
viteza de creştere în înălţime. Nu au fost disponibile date referitoare la înălţimea finală. Deşi numărul
de copii trataţi a fost prea limitat pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, a existat o frecvenţă
crescută a fracturilor şi o tendinţă către o reducere a densităţii minerale osoase, în grupul tratat cu
anatrozol, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator, a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 9 ani), cu pubertate precoce masculină familială, cunoscută şi sub denumirea de
testotoxicoză, trataţi cu anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal de evaluare a fost
evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei scheme de tratament asociat, la o perioadă de 12 luni.
Treisprezece din cei 14 pacienţi înscrişi au încheiat 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai
putut fi evaluat în perioada de urmărire). Nu a existat nicio diferenţă semnificativă a vitezei de creştere
după 12 luni de tratament, comparativ cu viteza de creştere din timpul celor 6 luni anterioare intrării în
studiu.
Studii pentru ginecomastie
Studiul 0006 randomizat, dublu-orb, multicentric, a evaluat 82 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprinsă între 11 şi 18 ani inclusiv), cu ginecomastie de peste 12 luni, cărora li s-au administrat
12
anastrozol 1 mg pe zi sau placebo, zilnic, timp de până la 6 luni. Nu a fost observată nicio diferenţă
semnificativă în ceea ce priveşte numărul de pacienţi care au avut o reducere de 50% sau mai mare a
volumului mamar total, între grupul tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s-a administrat placebo.
Studiul 0001 a fost un studiu farmacocinetic deschis, cu administrare de doze repetate, care a evaluat
administrarea de anastrozol 1 mg pe zi la 36 de băieţi aflaţi la pubertate, cu ginecomastie diagnosticată
de mai puţin de 12 luni. Criteriile de evaluare secundare au fost acelea de a determina procentul de
pacienţi care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% faţă de
valoarea iniţială, între ziua 1 şi după 6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea şi siguranţa
tratamentului. O scădere cu 50% sau mai mult a volumului mamar total a fost observată la 56%
(20/36) dintre băieţi, după 6 luni.
Studii pentru sindromul McCune-Albright
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multicentric, deschis, efectuat la 28 de fete (cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 10 ani inclusiv) cu sindrom McCune-Albright (SMA), cărora li s-a administrat
anastrozol. Criteriul de evaluare principal a fost acela de a evalua siguranţa şi eficacitatea utilizării de
anastrozol 1 mg pe zi la pacientele cu SMA. Eficacitatea tratamentului studiat s-a bazat pe procentul
de paciente care au îndeplinit anumite criterii definite, legate de sângerări vaginale, vârsta osoasă şi
viteza de creştere în înălţime.
Nu a fost observată nicio modificare semnificativă statistic în ceea ce priveşte frecvenţa zilelor cu
sângerări vaginale în timpul tratamentului. Nu au existat modificări semnificative din punct de vedere
clinic în ceea ce priveşte stadiul Tanner, volumul mediu al ovarelor sau volumul mediu al uterului. Nu
a fost observată nicio modificare semnificativă statistic în ceea ce priveşte rata de creştere a vârstei
osoase în timpul tratamentului, comparativ cu cea de referinţă. Viteza de creştere (cm/an) a scăzut
semnificativ (p<0,05) din perioada de pre-tratament până la luna 0 şi apoi până la 12 luni şi din
perioada de pre-tratament până în cea de a doua perioadă de 6 luni (din luna a 7-a până în luna a 12-a).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse, de obicei, în
decurs de două ore de la administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele scad uşor viteza de
absorbţie, dar nu şi gradul de absorbţie. Nu este de aşteptat ca modificarea minoră a vitezei de
absorbţie să determine un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de
echilibru, în timpul administrării dozei zilnice unice de anastrozol 1 mg, sub formă de comprimate.
Aproximativ 90 până la 95% din valoarea concentraţiei plasmatice a anastrozolului la starea de
echilibru este atinsă după 7 zile de administrare zilnică iar acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu
există nicio dovadă cu privire la dependenţa în funcţie de timp sau de doză a parametrilor
farmacocinetici ai anastrozolului.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în postmenopauză.
Distribuție
Anastrozolul se leagă de proteinele plasmatice numai în proporţie de 40%.
Eliminare
Anastrozolul este eliminat lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40 până la
50 de ore. Anastrozolul este metabolizat extensiv la femeile aflate în postmenopauză, mai puţin de
10% din doză fiind excretată nemodificată în urină în decurs de 72 de ore de la administrare.
Metabolizarea anastrozolului se realizează prin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare.
Metaboliţii sunt excretaţi, în principal, în urină. Tiazolul, principalul metabolit plasmatic, nu inhibă
aromataza.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrarea orală, a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilă, comparativ cu grupul martor (Studiul 1033IL/0014). Cu
13
toate acestea, concentraţiile plasmatice ale anastrozolului la voluntarii cu ciroză hepatică s-au situat în
intervalele de concentraţii plasmatice observate la subiecţii normali, în cadrul altor studii.
Concentraţiile plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung
la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în intervalul de concentraţii plasmatice ale
anastrozolului observate la pacienţii fără insuficienţă hepatică.
Insuficienţă renală
Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrarea orală, nu s-a modificat la voluntarii
cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, în concordanţă cu faptul că
anastrozolul este eliminat, în principal, prin metabolizare. Concentraţiile plasmatice ale anastrozolului
observate în cadrul studiilor de eficacitate pe termen lung la pacienţii cu insuficienţă renală au fost
cuprinse în intervalul de concentraţii plasmatice ale anastrozolului observate la pacienţii fără
insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea de anastrozol trebuie
făcută cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10-17 ani), anastrozolul a fost absorbit rapid, a fost
distribuit larg şi a fost eliminat lent, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile.
Clearance-ul anastrozolului a fost mai scăzut la fete (3-10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai
mare şi expunerea a fost mai mare. La fete, anastrozolul s-a distribuit larg şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul
carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.
Toxicitatea acută
În studiile efectuate la animale, toxicitatea a fost observată numai la doze mari. În studiile de toxicitate
acută efectuate la rozătoare, doza letală medie (DL50) de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi
zi, în cazul administrării orale şi de peste 50 mg/kg şi zi, în cazul administrării intraperitoneale.
Într-un studiu de toxicitate cu administrare orală de doze unice, efectuat la câine, doza letală medie
(DL50) a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi.
Toxicitatea cronică
În studiile efectuate la animale, efectele adverse au fost observate numai la doze mari. Au fost
efectuate studii de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini. În studiile de toxicitate, nu au fost
stabilite valori ale dozei de anastrozol la care nu apar efecte, dar acele efectele care apar în cazul
administrării de doze mici (1 mg/kg şi zi) şi de doze medii (3 mg/kg şi zi la câine şi 5 mg/kg şi zi la
şobolan) au fost corelate fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu proprietăţile de inductor enzimatic
ale anastrozolului şi nu au fost însoţite de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenitate
Studiile de genotoxicitate efectuate cu anastrozol au arătat că acesta nu este nici mutagen, nici
clastogen.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Într-un studiu de fertilitate, şobolani masculi înţărcaţi au fost trataţi cu anastrozol în doze de 50 sau
400 mg/l, pe cale orală, prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile plasmatice
medii măsurate au fost de 44,4 (±14,7) ng/ml şi, respectiv, 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de reproducere
au fost influenţaţi negativ în ambele grupuri de doze, în timp ce o scădere a fertilităţii a fost evidentă
numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Scăderea a fost tranzitorie şi toţi parametrii de
reproducere şi fertilitate au fost asemănători cu valorile obţinute la grupul de control, după o perioadă
de 9 săptămâni fără tratament.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan a determinat o incidenţă mare a
14
infertilităţii în cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi şi o scădere a nidării în cazul administrării
dozei de 0,02 mg/kg şi zi. Aceste efecte au apărut la doze relevante din punct de vedere clinic. Aceste
efecte au fost corelate cu efectul farmacologic al substanţei active şi au regresat complet după o
perioadă de 5 săptămâni de la oprirea administrării medicamentului.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi de iepure gestante nu a determinat
efecte teratogene, în cazul utilizării dozelor de până la 1 mg/kg şi zi şi, respectiv, 0,2 mg/kg şi zi.
Efectele care au fost observate (hipertrofia placentară observată la şobolani şi avorturi la iepuri) au
fost corelate cu efectul farmacologic al substanţei active.
Supravieţuirea puilor nou-născuţi ai femelelor de şobolan cărora li s-a administrat anastrozol în doză
de cel puţin 0,02 mg/kg şi zi (din ziua 17 a gestaţiei până în ziua 22 post-partum) a fost afectată.
Aceste efecte au fost corelate cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra parturiţiei. Nu au
fost observate reacţii adverse asupra comportamentului sau a performanţelor de reproducere a
animalelor din prima generaţie de pui care să fie corelate cu administrarea anastrozolului la femelele
gestante.
Carcinogenitate
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, cu durata de doi ani, a evidenţiat o creştere a
incidenţei neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la
masculi, numai în cazul utilizării unei doze mari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut în cazul
utilizării unei doze care determină o expunere de 100 ori mai mare decât cea determinată la om de
administrarea de doze terapeutice şi nu sunt considerate a fi relevante clinic în cazul tratamentului cu
anastrozol la om.
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, cu durata de doi ani, a evidenţiat inducerea apariţiei
tumorilor benigne ovariene şi o modificare a incidenţei neoplasmelor limfo-reticulare (mai puţine
sarcoame histiocitare apărute la femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste
modificări sunt considerate a fi efecte ale inhibării aromatazei specifice pentru şoarece şi nu sunt
relevante clinic pentru tratamentul cu anastrozol la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu Tip A
Povidonă K-30
Stearat de magneziu
Hipromeloză 5cP
Macrogol 400
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
15
Blister din PVC/Aluminiu cu 10 sau 14 comprimate.
Mărimi de ambalaj: 14, 28, 30, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court Farnham Road, Bordon
Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4043/2011/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
