AMLESSA 4 mg/10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlessa 4 mg/5 mg comprimate
Amlessa 4 mg/10 mg comprimate
Amlessa 8 mg/5 mg comprimate
Amlessa 8 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Amlessa 4 mg/5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg (echivalent la perindopril 3,34 mg) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Amlessa 4 mg/10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg (echivalent cu perindopril 3,34 mg) şi
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Amlessa 8 mg/5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril 6,68 mg) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Amlessa 8 mg/10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril 6,68 mg) şi
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Amlessa 4 mg/5 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu margini
teşite.
Amlessa 4 mg/10 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, alungite în formă de capsulă,
biconvexe, cu o linie mediană pe una dintre feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
Amlessa 8 mg/5 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, biconvexe, cu margini teşite.
2
Amlessa 8 mg/10 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, rounde, biconvexe, cu margini teşite
şi cu o linie mediană pe una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amlessa este indicat ca terapie de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială şi/sau boala coronariană
stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril şi amlodipină, administrate separat,
în doze similare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Combinaţia fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere.
Dacă este necesară o schimbare a dozajului, doza de Amlessa poate fi modificată sau trebuie avută în
vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
De aceea, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale
creatininei şi potasiului.
Amlessa poate fi administrat la pacienţi cu clearance al creatininei Clcr ≥ 60ml/min şi nu se recomandă
pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi, se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale
pentru fiecare componentă în parte.
Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul afectării renale.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică( vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Nu s-a stabilit încă o schemă de dozaj pentru pacienţii cu afectare hepatică. De aceea, Amlessa trebuie
administrat cu precauţie.
Copii şi adolescenţi
Amlessa nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea perindoprilului în
monoterapie sau în asociere cu amlodipina, nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.
4.3 Contraindicaţii
Datorate perindoprilului:
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA,
- Antecedente de edem angioneurotic asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA,
- Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic,
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Datorate amlodipinei:
- Hipotensiune arterială severă,
- Hipersensibilitate la amlodipină sau la orice alte dihidropiridine,
3
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen,
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare),
- Angină pectorală instabilă (cu excepţia anginei Prinzmetal),
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut.
Datorate Amlessa
Toate contraindicaţiile legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie
luate în considerare, de asemenea, la combinaţia fixă de Amlessa.
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct 6.1.
- Administrarea concomitentă a Amlessa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în considerare,
de asemenea, la combinaţia fixă de Amlessa.
Datorate perindoprilului
Atenţionări speciale
Hipersensibilitate/Edem angioneurotic:
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să
apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Amlessa trebuie
imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă
a simptomelor.
În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără
tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei
sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene.
Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a
simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al
ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a edemului angioneurotic în timpul administrării de inhibitor al
ECA (vezi pct. 4.3).
Edemul angioneurotic intestinal a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi
au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem
facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Edemul angioneurotic a fost diagnosticat prin
proceduri care au inclus TC abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi
simptomele au dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA.
Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori
ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8)..
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste
reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei
afereze.
4
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţi care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut după o
readministrare inadecvată.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu
inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar.
Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament
imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori
de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat
infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul
este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi
pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră).
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Precauţii pentru utilizare
Hipotensiunea arterială:
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este
rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică,
de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la
pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu risc
crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie atent
monitorizate în timpul tratamentului cu Amlessa.
Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară la care
scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i
se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate, de
escut după expansiunea volemică.
5
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de
valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabilirea treptată a
dozei individuale a fiecărei componente (vezi pct. 4.2).
Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru
70 ani), cu diabet zaharat, eveni
mente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diuretice care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, eplerenon, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate
cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor
6
care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu
insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate
determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor
mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia
monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie
monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Datorate amlodipinei:
Precauţii pentru utilizare
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Similar altor antagonişti de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică a amlodipinei este mai mare la
pacienţii cu insuficienţă hepatică. De aceea, medicamentul trebuie administrat cu precauţie la aceşti
pacienţi şi enzimele hepatice monitorizate atent.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă:
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie să fie trataţi cu precauţie.
2) pentru amlodipină la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă de etiologie nonischemică clasa III-IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu
creşterea cazurilor de edem pulmonar, în ciuda absenţei diferenţelor semnificative privind incidenţa
agravării insuficienţei cardiace comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
Datorate Amlessa
Precauţii pentru utilizare
Interacţiuni
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Amlessa cu litiu, diuretice care economisesc potasiu sau
suplimente de potasiu (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datorate perindoprilului
Asocieri care nu sunt recomandate:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu:
Cu toate că, de obicei potasemia rămâne în limite normale, la unii pacienţi trataţi cu perindopril poate
apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu, (de exemplu, spironolactona, triamteren sau
amilorid) suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare cu conţinut de potasiu pot determina creşteri
semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului. Prin urmare, asocierea dintre perindopril şi
medicamentele menţionate mai sus, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă
este recomandată, datorită hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi cu
monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
7
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate (neurotoxicitate severă) au fost
raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de
perindopril şi litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Estramustina:
Risc de creştere al reacţiilor adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedemul).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:
La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul
acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), poate apare o scădere a
efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina
creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei,
în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după
iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic.
Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante):
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate determina creşterea efectului
hipoglicemiant la pacienţii cu diabet zaharat în tratament cu insulină sau sulfonamide hipoglicemiante.
Apariţia episoadelor hipoglicemice este foarte rară (se produce probabil o îmbunătăţire a toleranţei la
glucoză cu o reducere consecutivă a necesarului de insulină).
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Diuretice:
Pacienţii care utilizează diuretice şi, în special cei cu depleţie volemică şi/sau salină, pot prezenta o
scădere excesivă a tensiunii arteriale la iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea apariţiei
efectului hipotensor poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, creşterea aportului de
lichide sau sare, înaintea iniţierii terapiei cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril.
Simpatomimeticele:
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur:
Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost
raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai
ECA, inclusiv perindopril.
Datorate amlodipinei
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Inhibitorii CYP3A4:
Utilizarea concomitentă a eritromicinei (inhibitor al CYP3A4) la pacienţii tineri şi diltiazem la pacienţii
vârstnici, determină creşterea concentraţiei plasmatice de amlodipină cu 22% şi, respectiv, 50 %. Totuşi,
nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca inhibitorii puternici ai
CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir) să determine o creştere mai puternică a
concentraţiilor plasmatice de amlodipină decât diltiazemul. Asocierea amlodipinei cu inhibitorii CYP3A4
trebuie făcută cu precauţie. Totuşi acestei interacţiuni nu i s-au putut atribui reacţii adverse.
8
Inductorii CYP3A4 (rifampicina, Hypericum perforatum, medicamente anticonvulsivante, cum sunt
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidona):
Asocierea cu aceştia poate determina scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei, datorită creşterii
metabolismului hepatic al amlodipinei de către aceşti inductori. Asocierea amlodipinei cu inductorii
CYP3A4 trebuie făcută cu prudenţă şi, dacă este necesar, dozele de amlodipină pot fi adaptate.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Beta-blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol):
Risc de hipotensiune arterială, deprimare a activităţii cardiace la pacienţi cu insuficienţa cardiacă, latentă
sau necontrolată (efect inotrop negativ aditiv). În plus, beta-blocantele pot reduce la minimum reflexul
simpatic în cazul unei afectări hemodinamice excesive.
Alte asocieri:
În monoterapie, amlodipina a fost administrată în siguranţă cu diuretice tiazidice, beta-blocante, inhibitori
ai ECA, nitraţi cu acţiune de lungă durată, nitroglicerină sublinguală, digoxină, warfarină, atorvastatin,
sildenafil, medicamente antiacide (gel de hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, simeticonă),
cimetidină, antiinflamatoare nesteroidiene, antibiotice şi medicamente hipoglicemice orale.
Într-adevăr, studii specifice efectuate cu anumite medicamente nu au evidenţiat influenţe asupra
amlodopinei:
- administrarea concomitentă a amlodipinei cu cimetidina nu modifică farmacocinetica amlodipinei.
- atunci când s-au asociat sildenafil cu amlodipina, fiecare substanţă şi-a exercitat în mod independent
efectul de scădere a tensiunii arteriale.
- sucul de grepfruit: administrarea concomitentă a 240 ml suc de grepfruit cu o doză orală unică de 10
mg amlodipină la 20 voluntari sănătoşi nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii
amlodipinei.
Mai mult, studii specifice efectuate cu anumite medicamente au arătat că amlodipina nu influenţează
parametrii farmacocinetici ai acestora:
- atorvastatina: administrarea concomitentă a mai multor doze de amlodipină 10 mg şi atorvastatină
80 mg nu a modificat semnificativ starea de echilibru a parametrilor farmacocinetici ai
atorvastatinei.
- digoxina: administrarea concomitentă de amlodipină cu digoxina nu a modificat valorile plasmatice
ale digoxinei sau clearance-ul renal al digoxinei la voluntarii sănătoşi.
- warfarina: la voluntarii sănătoşi de sex masculin, administrarea concomitentă de amlodipină nu a
modificat semnificativ efectul warfarinei asupra timpului de reacţie al protrombinei.
- ciclosporina: studiile de farmacocinetică cu ciclosporină au demonstrat că amlodipina nu modifică
în mod semnificativ farmacocinetica ciclosporinei.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Baclofen
Potenţarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi, dacă este
necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
- Medicamente antihipertensive (cum sunt, beta-blocantele) şi vasodilatatoare:
Asocierea acestor medicamente poate intensifica efectul hipotensiv al perindoprilului şi
amlodipinei.
Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi mai
mult tensiunea arterială şi, de aceea, trebuie abordată cu prudenţă.
- Corticosteroizi, tetracosactidă: scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă datorită
corticosteroizilor).
9
- Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): creşterea efectului
antihipertensiv şi risc crescut de hipotesiune arterială ortostatică.
- Amifostină: poate intensifica efectul antihipertensiv al amlodipinei.
- Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de
hipotesiune arterială ortostatică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Luând în considerare efectele componentelor individuale din asociere asupra sarcinii şi alăptării:
Amlessa nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Utilizarea Amlessa este contraindicată în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină.
Amlessa nu este recomandat în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă,
trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu Amlessa.
Sarcina
Datorate perindoprilului
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Rezultatele epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă.
În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care îşi
planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi
pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată
investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datorate amlodipinei
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Datele obţinute la un
număr limitat de sarcini expuse nu au indicat nicio reacţie adversă a amlodipinei şi a altor antagonişti ai
receptorilor de calciu asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, poate exista riscul întârzierii naşterii.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în cursul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă mai sigură iar
boala în sine reprezintă un risc foarte mare pentru mama şi făt.
Alăptare
Datorate perindoprilului
Deoarece nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării, utilizarea
Amlessa nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranţă mai bine
stabilit pentru utilizarea pe perioada alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau prematur.
Datorate amlodipinei
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Medicamente similare, cum sunt blocante
ale canalelor de calciu de tipul dihidropiridinei sunt excretate în laptele matern.
10
Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu
amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină
pentru mamă.
Fertilitatea
Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-
un studiu efectuat la şobolani au fost descoperite reacţii adverse la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Amlessa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că, ocazional, pot apărea
ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipină,
administrate separat, şi clasificate conform convenţiei MedDRA în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi
a următoarelor frecvenţe:
- Foarte frecvente (≥1/10);
- frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- foarte rare (<1/10000);
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
severităţii.
MedDRA
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
Frecvenţă
Amlodipină Perindopril
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficienţă
congenitală de G-6PDH (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Scăderea hemoglobinemiei şi hematocritului - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţie alergică: urticarie Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Hiperglicemie Foarte rare -
Creşterea greutăţii corporale Mai puţin
frecvente -
Scăderea greutăţii corporale Mai puţin
frecvente -
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) - Frecvenţă
necunoscută
Tulburări psihice Insomnie Mai puţin
frecvente -
Modificări ale dispoziţiei Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului - Mai puţin
11
frecvente
Tulburări ale
sistemului nervos Somnolenţă Frecvente -
Ameţeli Frecvente Frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente -
Hipoestezie,
Parestezie Mai puţin
frecvente -
Mai puţin
frecvente Frecvente
Hipertonie Foarte rare -
Neuropatie periferică Foarte rare -
Vertij - Frecvente
Confuzie - Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări vizuale Mai puţin
frecvente Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Mai puţin
frecvente Frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Frecvente -
Sincopă Mai puţin
frecvente -
Dureri anginoase Rare -
Angină pectorală - Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie atrială) Foarte rare Foarte rare
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Frecvente -
Hipotensiune arterială (şi efectele hipotensiunii
arteriale) Mai puţin
frecvente Frecvente
Accident vascular cerebral, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţi cu risc
crescut (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Vasculită Foarte rare Frecvenţă
necunoscută
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Dispnee Mai puţin
frecvente Frecvente
Rinită Mai puţin
frecvente Foarte rare
Tuse Foarte rare Frecvente
Bronhospasm - Mai puţin
frecvente
Pneumonie eozinofilică - Foarte rare
Tulburări gastro-
intestinale Hiperplazie gingivală Foarte rare -
Durere abdominală, greaţă Frecvente Frecvente
Vărsături Mai puţin
frecvente Frecvente
Dispepsie Mai puţin
frecvente Frecvente
Tulburări ale tranzitului intestinal Mai puţin
frecvente -
12
Xerostomie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Disgeuzie - Frecvente
Tulburări ale gustului Mai puţin
frecvente -
Diaree, constipaţie - Frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Gastrită Foarte rare -
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, icter colestatic Foarte rare -
Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Edem Quincke Foarte rare -
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor,
mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi
pct. 4.4) - Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare
Alopecie Mai puţin
frecvente -
Purpură Mai puţin
frecvente -
Decolorare cutanată Mai puţin
frecvente -
Diaforeză Mai puţin
frecvente -
Transpiraţii - Mai puţin
frecvente
Prurit Mai puţin
frecvente Frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente Frecvente
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare -
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie, mialgie Mai puţin
frecvente -
Crampe musculare Mai puţin
frecvente Frecvente
Durere dorsală Mai puţin
frecvente -
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Disurie, nicturie, polakiurie Mai puţin
frecvente -
Insuficienţă renală - Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută - Foarte rare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Impotenţă Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Edem, edem periferic Frecvente -
Fatigabilitate Frecvente -
Durere toracică Mai puţin
frecvente -
Astenie Mai puţin
frecvente Frecvente
Durere Mai puţin -
13
frecvente
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente -
Investigaţii
diagnostice Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice: ALT, AST (mai ales în cazul
colestazei) Foarte rare -
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
bilirubinei şi enzimelor hapatice - Rare
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) - Frecvenţă
necunoscută
Date adiţionale privind amlodipina
La utilizarea blocantelor canalelor de calciu au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom
extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Amlessa la oameni.
În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată. Supradozajul
sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu hipotensiune arterială sistemică marcată şi
probabil prelungită. Orice hipotensiune arterială datorată supradozajului cu amlodipină necesită
monitorizarea cardiologică într-o unitate de terapie intensivă. Dacă nu există contraindicaţii, un
vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu
gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.
Amlodipina nu este dializabilă.
În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la oameni sunt limitate. Simptomele de
supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice,
insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de clorură de
sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu membrele
inferioare ridicate. Atunci când se poate, poate fi, de asemenea, luată în considerare administrarea unei
perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi
eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui pacemaker este indicată
pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia
trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de inhibitori ai ECA, inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de
calciu, codul ATC: C09BB04.
Perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I în
angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o
exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând şi
degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o
reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice
(prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece
ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului
kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest
mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil
parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă
inhibarea activităţii ECA.
Hipertensiunea arterială
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o
scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă,
creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel
puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă.
S-a demonstrat că la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi
scade raportul medie/lumen din arterele mici.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat pe o durată de 4 ani.
Doisprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani, au fost randomizaţi cu 8
mg perindopril terţ-butilamină (echivalentul a 10 mg perindopril arginină) (n=6110) sau cu placebo
(n=6108).
Populaţia inclusă în studiu prezintă dovezi de boală coronariană fără niciun semn clinic de insuficienţă
cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare
coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat medicaţia de studiu alături de terapia
convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculară,
infarctul miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu 8 mg perindopril terţ-
butilamină (echivalentul a 10 mg perindopril arginină) o dată pe zi a determinat o reducere absolută
semnificativă a obiectivului final cu 1,9% (reducere riscului relativ cu 20%, IÎ 95%
[9,4; 28,6] - p<0,001).
15
La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, s-a observat o reducere absolută de
2,2% corespunzător la RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]–p<0,001) a obiectivului final comparativ cu
placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Amlodipină
Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul
muschiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet
determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile
de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu
angină Prinzmetal sau angină vasospastică.
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în
clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore.
16
La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul
până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Un studiu numit “Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic”
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi (amlodipină sau un inhibitor ECA, ca
medicament de primă linie) şi terapia cu un diuretic tiazidic, la pacienţi cu hipertensiune arterială formă
uşoară spre moderată. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal
între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul cu diuretic tiazidic.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu ce a inclus 268 copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani până la 17 ani cu hipertensiune
arterială predominant secundară, au fost utilizate doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg comparativ cu
placebo; ambele doze de amlodipină au scăzut tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult decât
placebo. Diferenţa dintre dozele de amlodipină nu a avut semnificaţie statistică.
Efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost
studiate. Nu a fost stabilită nici eficacitatea pe termen lung a amlodipinei utilizată în copilărie, de scădere
a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la vârsta adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Amlessa nu sunt semnificativ diferite de
proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei din formulările comprimatelor
individuale.
Perindopril
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă
într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru perindopril este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în curentul sanguin
ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5
metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la
4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, de aceea,
perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului
de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţie. Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică
al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). De aceea, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea
frecventă a creatininei şi potasiului.
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
17
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei
parentale este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, de aceea, nu
este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipină
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice
maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi
80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este
influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este
legată de proteinele plasmatice.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.
Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10 % ca amlodipină nemodificată.
Utilizarea la vârstnici: timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este
similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri ale
ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Dozajul recomandat la
vârstnici este acelaşi, dar creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.2
Utilizarea la pacienţii cu disfuncţie hepatică: similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de
înjumătăţire plasmatică a amlodipinei este prelungit la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu populaţional PK, la 74 copii hipertensivi, în vârstă de 12 luni până la 17 ani (dintre care
34 pacienţi cu vârsta de 6 ani, până la 12 ani şi 28 pacienţi cu vârsta de 13 până la 17 ani) s-a administrat
amlodipină în doze de 1,25 şi 20 mg o dată sau de două ori pe zi. La copiii cu vârsta de 6 până la 12 ani şi
la adolescenţii cu vârsta de 13 până la 17 ani, clearance-ul oral tipic (CL/F) a fost de 22,5 şi, respectiv,
27,4 l/oră la băieţi şi 16,4 şi, respectiv, 21,3 l/oră la fete. A fost observată o variabilitate mare a
concentraţiilor plasmatice individuale.
Există date limitate privitoare la copiii cu vârsta sub 6 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi
clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând
moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a
mortalităţii peri- şi postnatale.
Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolani şi şoareci.
Amlodipină
Carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilităţii
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în
concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, nu
18
s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza
maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de
două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la soareci, dar nu şi pentru
şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic,
nici cromozomial.
Studiile asupra funcţiei de reproducere au arătat că antagoniştii de calciu induc efecte embriotoxice şi/sau
teratogene la mai multe specii de animale, manifestate în principal ca malformaţii scheletice distale.
Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp
de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate
corporală şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă
corporală).
Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu
besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate
corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a
testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor
Sertoli.
Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea
travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza
maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală.
*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogen carbonat de sodiu
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
19
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4082/2011/01-11
4083/2011/01-11
4084/2011/01-11
4085/2011/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlessa 4 mg/5 mg comprimate
Amlessa 4 mg/10 mg comprimate
Amlessa 8 mg/5 mg comprimate
Amlessa 8 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Amlessa 4 mg/5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg (echivalent la perindopril 3,34 mg) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Amlessa 4 mg/10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg (echivalent cu perindopril 3,34 mg) şi
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Amlessa 8 mg/5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril 6,68 mg) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Amlessa 8 mg/10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril 6,68 mg) şi
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Amlessa 4 mg/5 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu margini
teşite.
Amlessa 4 mg/10 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, alungite în formă de capsulă,
biconvexe, cu o linie mediană pe una dintre feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
Amlessa 8 mg/5 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, biconvexe, cu margini teşite.
2
Amlessa 8 mg/10 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, rounde, biconvexe, cu margini teşite
şi cu o linie mediană pe una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amlessa este indicat ca terapie de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială şi/sau boala coronariană
stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril şi amlodipină, administrate separat,
în doze similare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Combinaţia fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere.
Dacă este necesară o schimbare a dozajului, doza de Amlessa poate fi modificată sau trebuie avută în
vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
De aceea, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale
creatininei şi potasiului.
Amlessa poate fi administrat la pacienţi cu clearance al creatininei Clcr ≥ 60ml/min şi nu se recomandă
pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi, se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale
pentru fiecare componentă în parte.
Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul afectării renale.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică( vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Nu s-a stabilit încă o schemă de dozaj pentru pacienţii cu afectare hepatică. De aceea, Amlessa trebuie
administrat cu precauţie.
Copii şi adolescenţi
Amlessa nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea perindoprilului în
monoterapie sau în asociere cu amlodipina, nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.
4.3 Contraindicaţii
Datorate perindoprilului:
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA,
- Antecedente de edem angioneurotic asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA,
- Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic,
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Datorate amlodipinei:
- Hipotensiune arterială severă,
- Hipersensibilitate la amlodipină sau la orice alte dihidropiridine,
3
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen,
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare),
- Angină pectorală instabilă (cu excepţia anginei Prinzmetal),
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut.
Datorate Amlessa
Toate contraindicaţiile legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie
luate în considerare, de asemenea, la combinaţia fixă de Amlessa.
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct 6.1.
- Administrarea concomitentă a Amlessa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în considerare,
de asemenea, la combinaţia fixă de Amlessa.
Datorate perindoprilului
Atenţionări speciale
Hipersensibilitate/Edem angioneurotic:
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să
apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Amlessa trebuie
imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă
a simptomelor.
În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără
tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei
sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene.
Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a
simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al
ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a edemului angioneurotic în timpul administrării de inhibitor al
ECA (vezi pct. 4.3).
Edemul angioneurotic intestinal a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi
au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem
facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Edemul angioneurotic a fost diagnosticat prin
proceduri care au inclus TC abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi
simptomele au dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA.
Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori
ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8)..
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste
reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei
afereze.
4
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţi care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut după o
readministrare inadecvată.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu
inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar.
Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament
imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori
de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat
infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul
este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi
pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră).
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Precauţii pentru utilizare
Hipotensiunea arterială:
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este
rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică,
de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la
pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu risc
crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie atent
monitorizate în timpul tratamentului cu Amlessa.
Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară la care
scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i
se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate, de
escut după expansiunea volemică.
5
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de
valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabilirea treptată a
dozei individuale a fiecărei componente (vezi pct. 4.2).
Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru
70 ani), cu diabet zaharat, eveni
mente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diuretice care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, eplerenon, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate
cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor
6
care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu
insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate
determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor
mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia
monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie
monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Datorate amlodipinei:
Precauţii pentru utilizare
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Similar altor antagonişti de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică a amlodipinei este mai mare la
pacienţii cu insuficienţă hepatică. De aceea, medicamentul trebuie administrat cu precauţie la aceşti
pacienţi şi enzimele hepatice monitorizate atent.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă:
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie să fie trataţi cu precauţie.
2) pentru amlodipină la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă de etiologie nonischemică clasa III-IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu
creşterea cazurilor de edem pulmonar, în ciuda absenţei diferenţelor semnificative privind incidenţa
agravării insuficienţei cardiace comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
Datorate Amlessa
Precauţii pentru utilizare
Interacţiuni
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Amlessa cu litiu, diuretice care economisesc potasiu sau
suplimente de potasiu (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datorate perindoprilului
Asocieri care nu sunt recomandate:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu:
Cu toate că, de obicei potasemia rămâne în limite normale, la unii pacienţi trataţi cu perindopril poate
apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu, (de exemplu, spironolactona, triamteren sau
amilorid) suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare cu conţinut de potasiu pot determina creşteri
semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului. Prin urmare, asocierea dintre perindopril şi
medicamentele menţionate mai sus, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă
este recomandată, datorită hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi cu
monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
7
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate (neurotoxicitate severă) au fost
raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de
perindopril şi litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Estramustina:
Risc de creştere al reacţiilor adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedemul).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:
La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul
acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), poate apare o scădere a
efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina
creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei,
în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după
iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic.
Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante):
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate determina creşterea efectului
hipoglicemiant la pacienţii cu diabet zaharat în tratament cu insulină sau sulfonamide hipoglicemiante.
Apariţia episoadelor hipoglicemice este foarte rară (se produce probabil o îmbunătăţire a toleranţei la
glucoză cu o reducere consecutivă a necesarului de insulină).
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Diuretice:
Pacienţii care utilizează diuretice şi, în special cei cu depleţie volemică şi/sau salină, pot prezenta o
scădere excesivă a tensiunii arteriale la iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea apariţiei
efectului hipotensor poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, creşterea aportului de
lichide sau sare, înaintea iniţierii terapiei cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril.
Simpatomimeticele:
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur:
Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost
raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai
ECA, inclusiv perindopril.
Datorate amlodipinei
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Inhibitorii CYP3A4:
Utilizarea concomitentă a eritromicinei (inhibitor al CYP3A4) la pacienţii tineri şi diltiazem la pacienţii
vârstnici, determină creşterea concentraţiei plasmatice de amlodipină cu 22% şi, respectiv, 50 %. Totuşi,
nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca inhibitorii puternici ai
CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir) să determine o creştere mai puternică a
concentraţiilor plasmatice de amlodipină decât diltiazemul. Asocierea amlodipinei cu inhibitorii CYP3A4
trebuie făcută cu precauţie. Totuşi acestei interacţiuni nu i s-au putut atribui reacţii adverse.
8
Inductorii CYP3A4 (rifampicina, Hypericum perforatum, medicamente anticonvulsivante, cum sunt
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidona):
Asocierea cu aceştia poate determina scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei, datorită creşterii
metabolismului hepatic al amlodipinei de către aceşti inductori. Asocierea amlodipinei cu inductorii
CYP3A4 trebuie făcută cu prudenţă şi, dacă este necesar, dozele de amlodipină pot fi adaptate.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Beta-blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol):
Risc de hipotensiune arterială, deprimare a activităţii cardiace la pacienţi cu insuficienţa cardiacă, latentă
sau necontrolată (efect inotrop negativ aditiv). În plus, beta-blocantele pot reduce la minimum reflexul
simpatic în cazul unei afectări hemodinamice excesive.
Alte asocieri:
În monoterapie, amlodipina a fost administrată în siguranţă cu diuretice tiazidice, beta-blocante, inhibitori
ai ECA, nitraţi cu acţiune de lungă durată, nitroglicerină sublinguală, digoxină, warfarină, atorvastatin,
sildenafil, medicamente antiacide (gel de hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, simeticonă),
cimetidină, antiinflamatoare nesteroidiene, antibiotice şi medicamente hipoglicemice orale.
Într-adevăr, studii specifice efectuate cu anumite medicamente nu au evidenţiat influenţe asupra
amlodopinei:
- administrarea concomitentă a amlodipinei cu cimetidina nu modifică farmacocinetica amlodipinei.
- atunci când s-au asociat sildenafil cu amlodipina, fiecare substanţă şi-a exercitat în mod independent
efectul de scădere a tensiunii arteriale.
- sucul de grepfruit: administrarea concomitentă a 240 ml suc de grepfruit cu o doză orală unică de 10
mg amlodipină la 20 voluntari sănătoşi nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii
amlodipinei.
Mai mult, studii specifice efectuate cu anumite medicamente au arătat că amlodipina nu influenţează
parametrii farmacocinetici ai acestora:
- atorvastatina: administrarea concomitentă a mai multor doze de amlodipină 10 mg şi atorvastatină
80 mg nu a modificat semnificativ starea de echilibru a parametrilor farmacocinetici ai
atorvastatinei.
- digoxina: administrarea concomitentă de amlodipină cu digoxina nu a modificat valorile plasmatice
ale digoxinei sau clearance-ul renal al digoxinei la voluntarii sănătoşi.
- warfarina: la voluntarii sănătoşi de sex masculin, administrarea concomitentă de amlodipină nu a
modificat semnificativ efectul warfarinei asupra timpului de reacţie al protrombinei.
- ciclosporina: studiile de farmacocinetică cu ciclosporină au demonstrat că amlodipina nu modifică
în mod semnificativ farmacocinetica ciclosporinei.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Baclofen
Potenţarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi, dacă este
necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
- Medicamente antihipertensive (cum sunt, beta-blocantele) şi vasodilatatoare:
Asocierea acestor medicamente poate intensifica efectul hipotensiv al perindoprilului şi
amlodipinei.
Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi mai
mult tensiunea arterială şi, de aceea, trebuie abordată cu prudenţă.
- Corticosteroizi, tetracosactidă: scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă datorită
corticosteroizilor).
9
- Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): creşterea efectului
antihipertensiv şi risc crescut de hipotesiune arterială ortostatică.
- Amifostină: poate intensifica efectul antihipertensiv al amlodipinei.
- Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de
hipotesiune arterială ortostatică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Luând în considerare efectele componentelor individuale din asociere asupra sarcinii şi alăptării:
Amlessa nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Utilizarea Amlessa este contraindicată în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină.
Amlessa nu este recomandat în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă,
trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu Amlessa.
Sarcina
Datorate perindoprilului
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Rezultatele epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă.
În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care îşi
planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi
pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată
investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datorate amlodipinei
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Datele obţinute la un
număr limitat de sarcini expuse nu au indicat nicio reacţie adversă a amlodipinei şi a altor antagonişti ai
receptorilor de calciu asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, poate exista riscul întârzierii naşterii.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în cursul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă mai sigură iar
boala în sine reprezintă un risc foarte mare pentru mama şi făt.
Alăptare
Datorate perindoprilului
Deoarece nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării, utilizarea
Amlessa nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranţă mai bine
stabilit pentru utilizarea pe perioada alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau prematur.
Datorate amlodipinei
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Medicamente similare, cum sunt blocante
ale canalelor de calciu de tipul dihidropiridinei sunt excretate în laptele matern.
10
Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu
amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină
pentru mamă.
Fertilitatea
Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-
un studiu efectuat la şobolani au fost descoperite reacţii adverse la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Amlessa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că, ocazional, pot apărea
ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipină,
administrate separat, şi clasificate conform convenţiei MedDRA în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi
a următoarelor frecvenţe:
- Foarte frecvente (≥1/10);
- frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- foarte rare (<1/10000);
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
severităţii.
MedDRA
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
Frecvenţă
Amlodipină Perindopril
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficienţă
congenitală de G-6PDH (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Scăderea hemoglobinemiei şi hematocritului - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţie alergică: urticarie Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Hiperglicemie Foarte rare -
Creşterea greutăţii corporale Mai puţin
frecvente -
Scăderea greutăţii corporale Mai puţin
frecvente -
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) - Frecvenţă
necunoscută
Tulburări psihice Insomnie Mai puţin
frecvente -
Modificări ale dispoziţiei Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului - Mai puţin
11
frecvente
Tulburări ale
sistemului nervos Somnolenţă Frecvente -
Ameţeli Frecvente Frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente -
Hipoestezie,
Parestezie Mai puţin
frecvente -
Mai puţin
frecvente Frecvente
Hipertonie Foarte rare -
Neuropatie periferică Foarte rare -
Vertij - Frecvente
Confuzie - Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări vizuale Mai puţin
frecvente Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Mai puţin
frecvente Frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Frecvente -
Sincopă Mai puţin
frecvente -
Dureri anginoase Rare -
Angină pectorală - Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie atrială) Foarte rare Foarte rare
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Frecvente -
Hipotensiune arterială (şi efectele hipotensiunii
arteriale) Mai puţin
frecvente Frecvente
Accident vascular cerebral, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţi cu risc
crescut (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Vasculită Foarte rare Frecvenţă
necunoscută
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Dispnee Mai puţin
frecvente Frecvente
Rinită Mai puţin
frecvente Foarte rare
Tuse Foarte rare Frecvente
Bronhospasm - Mai puţin
frecvente
Pneumonie eozinofilică - Foarte rare
Tulburări gastro-
intestinale Hiperplazie gingivală Foarte rare -
Durere abdominală, greaţă Frecvente Frecvente
Vărsături Mai puţin
frecvente Frecvente
Dispepsie Mai puţin
frecvente Frecvente
Tulburări ale tranzitului intestinal Mai puţin
frecvente -
12
Xerostomie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Disgeuzie - Frecvente
Tulburări ale gustului Mai puţin
frecvente -
Diaree, constipaţie - Frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Gastrită Foarte rare -
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, icter colestatic Foarte rare -
Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Edem Quincke Foarte rare -
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor,
mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi
pct. 4.4) - Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare
Alopecie Mai puţin
frecvente -
Purpură Mai puţin
frecvente -
Decolorare cutanată Mai puţin
frecvente -
Diaforeză Mai puţin
frecvente -
Transpiraţii - Mai puţin
frecvente
Prurit Mai puţin
frecvente Frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente Frecvente
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare -
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie, mialgie Mai puţin
frecvente -
Crampe musculare Mai puţin
frecvente Frecvente
Durere dorsală Mai puţin
frecvente -
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Disurie, nicturie, polakiurie Mai puţin
frecvente -
Insuficienţă renală - Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută - Foarte rare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Impotenţă Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Edem, edem periferic Frecvente -
Fatigabilitate Frecvente -
Durere toracică Mai puţin
frecvente -
Astenie Mai puţin
frecvente Frecvente
Durere Mai puţin -
13
frecvente
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente -
Investigaţii
diagnostice Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice: ALT, AST (mai ales în cazul
colestazei) Foarte rare -
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
bilirubinei şi enzimelor hapatice - Rare
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) - Frecvenţă
necunoscută
Date adiţionale privind amlodipina
La utilizarea blocantelor canalelor de calciu au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom
extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Amlessa la oameni.
În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată. Supradozajul
sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu hipotensiune arterială sistemică marcată şi
probabil prelungită. Orice hipotensiune arterială datorată supradozajului cu amlodipină necesită
monitorizarea cardiologică într-o unitate de terapie intensivă. Dacă nu există contraindicaţii, un
vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu
gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.
Amlodipina nu este dializabilă.
În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la oameni sunt limitate. Simptomele de
supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice,
insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de clorură de
sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu membrele
inferioare ridicate. Atunci când se poate, poate fi, de asemenea, luată în considerare administrarea unei
perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi
eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui pacemaker este indicată
pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia
trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de inhibitori ai ECA, inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de
calciu, codul ATC: C09BB04.
Perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I în
angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o
exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând şi
degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o
reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice
(prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece
ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului
kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest
mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil
parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă
inhibarea activităţii ECA.
Hipertensiunea arterială
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o
scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă,
creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel
puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă.
S-a demonstrat că la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi
scade raportul medie/lumen din arterele mici.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat pe o durată de 4 ani.
Doisprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani, au fost randomizaţi cu 8
mg perindopril terţ-butilamină (echivalentul a 10 mg perindopril arginină) (n=6110) sau cu placebo
(n=6108).
Populaţia inclusă în studiu prezintă dovezi de boală coronariană fără niciun semn clinic de insuficienţă
cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare
coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat medicaţia de studiu alături de terapia
convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculară,
infarctul miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu 8 mg perindopril terţ-
butilamină (echivalentul a 10 mg perindopril arginină) o dată pe zi a determinat o reducere absolută
semnificativă a obiectivului final cu 1,9% (reducere riscului relativ cu 20%, IÎ 95%
[9,4; 28,6] - p<0,001).
15
La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, s-a observat o reducere absolută de
2,2% corespunzător la RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]–p<0,001) a obiectivului final comparativ cu
placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Amlodipină
Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul
muschiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet
determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile
de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu
angină Prinzmetal sau angină vasospastică.
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în
clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore.
16
La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul
până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Un studiu numit “Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic”
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi (amlodipină sau un inhibitor ECA, ca
medicament de primă linie) şi terapia cu un diuretic tiazidic, la pacienţi cu hipertensiune arterială formă
uşoară spre moderată. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal
între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul cu diuretic tiazidic.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu ce a inclus 268 copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani până la 17 ani cu hipertensiune
arterială predominant secundară, au fost utilizate doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg comparativ cu
placebo; ambele doze de amlodipină au scăzut tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult decât
placebo. Diferenţa dintre dozele de amlodipină nu a avut semnificaţie statistică.
Efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost
studiate. Nu a fost stabilită nici eficacitatea pe termen lung a amlodipinei utilizată în copilărie, de scădere
a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la vârsta adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Amlessa nu sunt semnificativ diferite de
proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei din formulările comprimatelor
individuale.
Perindopril
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă
într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru perindopril este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în curentul sanguin
ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5
metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la
4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, de aceea,
perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului
de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţie. Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică
al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). De aceea, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea
frecventă a creatininei şi potasiului.
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
17
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei
parentale este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, de aceea, nu
este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipină
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice
maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi
80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este
influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este
legată de proteinele plasmatice.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.
Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10 % ca amlodipină nemodificată.
Utilizarea la vârstnici: timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este
similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri ale
ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Dozajul recomandat la
vârstnici este acelaşi, dar creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.2
Utilizarea la pacienţii cu disfuncţie hepatică: similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de
înjumătăţire plasmatică a amlodipinei este prelungit la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu populaţional PK, la 74 copii hipertensivi, în vârstă de 12 luni până la 17 ani (dintre care
34 pacienţi cu vârsta de 6 ani, până la 12 ani şi 28 pacienţi cu vârsta de 13 până la 17 ani) s-a administrat
amlodipină în doze de 1,25 şi 20 mg o dată sau de două ori pe zi. La copiii cu vârsta de 6 până la 12 ani şi
la adolescenţii cu vârsta de 13 până la 17 ani, clearance-ul oral tipic (CL/F) a fost de 22,5 şi, respectiv,
27,4 l/oră la băieţi şi 16,4 şi, respectiv, 21,3 l/oră la fete. A fost observată o variabilitate mare a
concentraţiilor plasmatice individuale.
Există date limitate privitoare la copiii cu vârsta sub 6 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi
clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând
moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a
mortalităţii peri- şi postnatale.
Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolani şi şoareci.
Amlodipină
Carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilităţii
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în
concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, nu
18
s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza
maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de
două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la soareci, dar nu şi pentru
şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic,
nici cromozomial.
Studiile asupra funcţiei de reproducere au arătat că antagoniştii de calciu induc efecte embriotoxice şi/sau
teratogene la mai multe specii de animale, manifestate în principal ca malformaţii scheletice distale.
Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp
de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate
corporală şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă
corporală).
Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu
besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate
corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a
testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor
Sertoli.
Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea
travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza
maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală.
*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogen carbonat de sodiu
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
19
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4082/2011/01-11
4083/2011/01-11
4084/2011/01-11
4085/2011/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
