ELIDEL 10 mg/g
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6063/2014/01 -02 -03 -04 -05 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor pro dusului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSUL UI
1. DENUMIREA COMERCIAL Ă A MEDICAMENTULUI
E lidel 10 mg/g cremă
2. COMPOZI ŢIA CALITATIVĂ
ŞI CANTITATIVĂ
Un g crem ă conţ ine pimecrolimus 10 mg.
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct . 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Crem ă.
Cremă omogenă şi albicioasă, fără miros, care nu pătează şi se întinde uşor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
T ratamentul pacienţilor cu vârsta de 2 ani sau peste, cu dermatită atopică uşoară sau moderată atunci
când tratamentul cu corticosteroizi administraţi topic este nerecomandabil sau nu este posibil. Aceasta
poate include :
- intoleranţă la corticosteroizii administraţi topic
- lipsa efectului cortico steroizilor administraţi topic
- administrare pe faţă şi gât, u nde tratamentul cu corticosteroizi administraţi topic poate fi inadecvat.
4.2 Doze ş i mod de adminis trare
Doze
Tratamentul cu Elidel trebuie iniţiat de către medici cu experien ţă în diagnosticul şi tratamentul
dermatitei atopice.
Elidel poate fi utiliza t în tratamentul de scurt ă durată al semnelor şi simptomelor eczeme i atopice şi
intermitent în tratamentul de lungă durată pentru prevenirea progresiei către pusee acute.
Tratamentul cu Elidel trebuie început la prima apariţie a semnelor şi simptomelor de rmatitei atopice.
Elidel trebuie aplicat numai pe suprafeţele afectate de dermatită atopică. Elidel trebuie utilizat o
perioadă de timp cât mai scurtă posibil în timpul puseelor acute ale bolii. Pacientul sau persoana care
îngrijeşte pacientul trebuie să î ntrerupă utilizarea Elidel atunci când au dispărut semnele şi
simptomele. Tratamentul trebuie să fie intermitent, de scurt ă durată şi nu continuu . Elidel trebuie
aplicat într -un strat subţire pe suprafeţele afectate, de două ori pe zi.
Datele din studiile clinice susţin tratamentul intermitent cu Elidel p ână la 12 luni.
2
Dac ă nu apare nici o îmbunătăţire după 6 s ăpt ăm âni sau î n cazul exacerb ării afec ţiunii , tratamentul cu
Elidel trebuie î ntrerupt. Trebuie avute în vedere reevaluarea diagnosticului de dermat ită atopică şi
opţiuni terapeutice suplimentare.
Adul ţi
Se aplic ă un strat subţ ire de Elidel pe suprafa ţa cutanat ă afectat ă de două ori pe zi şi se maseaz ă uş or
pâ nă la p ătrunderea complet ă î n piele. Fiecare regiune cutanată afectată trebuie tratată cu El idel până
în momentul vindecării şi apoi tratamentul trebuie întrerupt.
Elidel poate fi
utilizat pe toate suprafe ţele cutanate, inclusiv cap şi fa ţă, g ât şi arii intertriginoase , cu
excepţia mucoase lor. Elide l nu trebuie aplicat sub ocluzie (vezi pct . 4.4).
Î n contr olul de lung ă durată al dermatitei atopice (eczema), tratamentul cu Elidel trebuie început la
primele semne ş i simptome ale dermatitei atopice pentru a preveni acutiz ările acesteia. Elidel trebuie
aplicat de două ori pe zi. Substan ţele emolient e pot fi
aplicate imediat dup ă utilizarea Elidel.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Elidel la pacien ţii cu v ârst ă sub 2 ani nu este recomandată până nu sunt disponibile date
suplimentare .
Pentru copii ( cu vârsta cuprinsă între 2-11 ani) şi adolescenţi ( cu vârsta cuprinsă între 12-17 ani), doza
şi modul de administrare sunt similare cu cele pentru adulţi.
Pacien ţi v ârstnici
Dermatita atopică (eczema) este rar observată la paci en ţii cu vârsta de 65 ani şi peste . Studiile clinice
cu Elidel nu au inclus un n um ăr suficient de mare de paci enţi din această categorie de vârst ă pentru a
putea determina dac ă ace ştia răspund în mod diferit , comparativ cu pacien ţii mai tineri.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la pimecrolimus, al ţi macrolactami sau la o ricare din tre excipien ţii enumera ţi la pct.
6.1.
4.4 Atenţion ări ş i precau ţii speciale pentru utilizare
Elidel cremă nu trebuie utilizat la pacienţii cu imunodeficienţă congenitală sau dobândită sau la
pacienţii sub tratament care determină imunosupresie.
Nu se cunoaşte e fectul pe termen lung asupra răspunsului imunitar cutanat local şi asupra incidenţei
malignităţilor cutanate. Elidel nu trebuie aplicat pe leziunile potenţial maligne sau premaligne.
Elide l nu trebuie aplicat pe zone afectate de infe cţii virale cutanate acute (herpes simplex, varicel ă).
Elidel nu a f ost evaluat în ceea ce priveş te eficacitatea şi siguran ţa în tratamentul dermatitelor atopice
infectate. Î naintea începerii tratamentului cu Elidel, infe cţiile clinice la locul tratamentului trebuie
v indecate.
Deoarece pacien ţii cu dermatit ă atopic ă sunt predispuş i la infecţii cutanate superficiale , inclusiv
eczema herpetică (erupţie variceliform ă Kaposi), tratamentul cu Elidel poate fi asociat cu un risc
crescut de infecţ ie virală cutanat ă cu herpes simplex sau cu eczem ă herpetică (manifest ându- se printr -o
extindere rapidă a veziculelor şi leziunilor erozive). În prezenţ a infecţiei cutanate cu herpes simplex,
tratamentul cu Elidel la locu l infe cţiei trebuie întrerupt pâ nă când infec ţia viral ă este vin decată.
Pa cien ţii cu dermatita atopic ă sever ă pot prezenta un risc crescut de infe cţii bacteriene cutanate
(impetigo) în timpul tratamentului cu Elidel.
3
Utilizarea Elidel poate determina reacţii u şoare ş i tranzitorii la locul aplic ării, cum sunt senzaţ ie de
c ăldur ă ş i/sau arsur ă local ă. Dac ă reac ţia la locul aplic ării este sever ă trebuie reevalua t raportul
beneficiu/risc.
Este necesar ă aten ţie pentru a evita contactul cu ochii ş i mucoasele. Dacă s -a aplicat accidental pe
aceste zone, crema trebuie ştear să î n întregime ş i/sau curăţată cu ap ă.
Medicii trebuie să recomande pacien ţilor măsurile adecvate de protec ţie solar ă, cum sunt reducerea la
minimum a timpului de expunere la soare, utilizarea produselor de prote cţie solar ă ş i acoperirea pielii
cu î mbr ăcăminte adecvată (vezi pct. 4.5).
Elidel con ţine alcool cetilic şi alcool stearilic care pot determina reacţii cutanate locale. Elidel con ţine,
de asemenea, propilenglicol, care poate determina irita ţie cutanat ă.
Elidel conţine substanţa activă, pimecroli mus, un inhibitor al calcineurinei. La pacienţii cu transplant,
expunerea sistemică prelungită la imunosupresori puternici după administrarea sistemică a
inhibitorilor calcineurinei a fost asociată cu un risc crescut de apariţie a limfoamelor şi malignităţ ilor
cutanate.
La pacienţii care au utilizat pimecrolimus cremă s- au raportat cazuri de malignităţi, incluzând
limfoame cutanate şi de alte tipuri şi cancere ale pielii (vezi pct. 4.8). Totuşi, la pacienţii cu dermatită
atopică trataţi cu Elidel nu s-au determinat concentraţii sistemice semnificative de pimecrolimus.
În studiile clinice , s-au raportat 14/1544 (0,9%) cazuri de limfadenopatie în timpul utilizării Elidel
10 mg/g cremă. Aceste cazuri de limfadenopatie au fost de obicei asociate infecţiilor şi s -a observat
vindecarea prin tratament adecvat cu antibiotice. Din aceste 14 cazuri, majoritatea fie au avut o
etiologie cunoscută , fie se cunoaşte că s -au vindecat. P acienţilor cărora li se administrează Elidel
10 mg/g cremă şi la care apare limfadenopat ia trebuie să li se investigheze etiologia limfadenopatiei.
În absenţa unei etiologii cunoscute a limfadenopatiei sau a prezenţei mononucleozei infecţioase acute,
tratamentul cu Elidel 10 mg/g cremă trebuie întrerupt. Pacienţii la care apare limfadenopatie trebuie
monitorizaţi pentru a asigura vindecarea acesteia.
Populaţii cu risc de expunere sistemică potenţial crescut
Elidel nu a fost studiat la pacienţii cu sindromul Netherton. La aceşti pacienţi, datorită potenţialului
crescut de absorbţie sistemică a pimecrolimusului, nu se recomandă Elidel.
Deoarece siguranţa Elidel nu a fost stabilită la pacienţii cu eritrodermie, nu se poate recomanda
utilizarea medicamentului la această grupă de pacienţi .
Utilizarea Elidel sub pansament ocluziv nu a fost studiat ă la pacienţi. Nu este recomandată
îmbrăcămintea ocluzivă.
La pacienţii cu inflamaţii şi/sau leziuni cutanate severe, concentraţiile sistemice pot fi crescute.
4.5 Interacţ iuni cu alte medicament e şi alte forme de interac ţiune
Intera cţiunile potenţ iale dintre Elidel ş i alte medicamente nu au fost evaluate sistematic .
Pimecrolimusul este metabolizat exclusiv de CYP 450 3A4. Datorit ă absorb ţiei sale minime, este p uţin
probabil s ă apar ă interac ţiuni la administrarea Elidel cu medicamentele administrate sistemic (vezi pct.
5.2).
Datele prezente indic ă faptul c ă Elidel poate fi utilizat concomitent cu antibiotice, antihistaminice şi
corticosteroizi (oral/nazal/inhalator).
Datorit ă absorb ţiei minime, este puţin probabil să apară o posibilă intera cţiune siste mică cu
vaccinarea. Totuşi, aceast ă intera cţiune nu a fost studiat ă. De aceea, la pacien ţii cu afecţiune extins ă se
recomand ă ca vaccinarea s ă se facă în timpul perioadelor fă ră tratament.
4
Aplicarea de pimecrolimus l a locul vaccinarii, atât timp cât reacţ iile alergice locale persistă, nu a fost
studiată şi de aceea nu este recomandată.
A tâta tim p cât reacțiile locale persistă, a plicarea de pimecrolimus la locurile de vaccinare nu a fost
studiată și de aceea nu este recomandată.
Nu exist ă experienţă în c eea ce priveş te utilizarea concomitentă a terapiilor imunosupresoare
adm inistrate pent ru eczem ă atopic ă, cum sunt UVB, UVA, PUVA, azatioprina şi ciclosporina A.
Elidel nu are poten ţial fotocarcinogen la anima le (vezi pct . 5.3). Totuşi , deoare ce relevan ţa la om este
ne cunoscut ă, expunerea e xcesiv ă a pielii la lumina ultravioletă , inclusiv lumina de la solar sau terapia
cu PUVA, UVA sau UVB trebuie evitat ă î n timpul tratamentului cu Elidel.
Cazuri rare de hiperemie a feţ ei, erupţie cutanata tran zitorie, sen zaţia de arsură, prurit sau inflama ţie
au fost observate la pacien ţii care utilizează cremă cu pimecrolimus, la scurt timp după ingerarea de
alcool etilic (ve zi pct. 4.8).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi a lăptar ea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Elidel la femeile gravide . Studiile la animale în cazul
aplic ării cutanat e a medicamentului nu au eviden ţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra
dezvolt ării embrionare/fetale. Studiile la animal e au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere după administrarea orală (vezi pct. 5.3). Datorit ă absorb ţiei minime a pimecrolimusului
după aplicarea topică a Elidel ( vezi pct. 5.2 ), riscul potenţ ial la om este consid erat limitat. Totuşi ,
Elidel nu trebuie utilizat î n timpul sarcinii.
Al ăptarea
Nu au fost efectuate studii la animale privind excr eţia î n lapte dup ă apli carea topi că a medicamentului
şi nu s -a studiat utilizarea Elidel de către femeile care alăptează. Nu se cunoa şte dac ă pimecrolimusul
e ste excretat î n lapte după administ rare topic ă.
Totuşi , datorit ă absorb ţi e i minime a pimecrolimusului după aplicarea topică de Elidel (vezi pct. 5.2 ),
riscul potenţ ial la om este considerat limitat. Este necesară precau ţie atunci c ând Elidel este
administrat la femeile care al ăpteaz ă.
Mam ele care alăptează pot utiliza Elidel , dar nu trebuie să aplice Elidel pe sâni pentru a evita ingestia
orală neintenţionată de către nou- născut.
Fertilitatea
Nu există date clinice cu privire la efectul pimecrolimus asupra fertilită ţii la bărba ţi ş i femei (vezi pct.
5.3 Date preclinice de sigura ţă)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Elidel nu are efecte cunoscute asupra capacităţii de a conduce ve hicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse au fost reacţiile la locul aplic ării care au fost raportate la
aproximativ 19% din tre pacien ţii trata ţi cu Elidel
şi la 16% din tre pacien ţii din grupurile de control.
Aceste reac ţii au ap ărut , în general , în stadii le ini ţiale ale tra tamentului, au fost uş oare/moderate şi de
scurt ă durat ă.
Reacţ iile adverse sunt clasificate în func ţie de frecven ţă, cele mai frecvente primele , folosind
următoarea conven ţie : foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai pu ţin frecvente ( ≥
5
1/ 1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/ 10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000 ); cu frecven ţă necunoscută
( care nu pot fi estimate din datele disponibile) .
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Molluscum contagiosum
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare Reacţii anaflactice, inclusiv forme severe
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare Intoleranţă la alcool etilic (în majoritatea
cazurilor, la scurt timp după ingerarea de alcool
etilic, apar hiperemia feţei, erupţia cutanată
tranzitorie, senzaţie de arsură, prurit sau
inflamaţie)
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Infecţii cutanate (foliculită)
Mai puţin frecvente Furuncule, impetigo, herpes simplex, herpes
zoster, dermatită cu herpes simplex (eczema
herpetică), papilom cutanat şi agravarea
afecţiunii preexistente
Rare Reacţii alergice (de exemplu, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, angioedem ), modificări de
pigmentare a pielii (de exemplu, hipopigmentare,
hiperpigmentare)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Senzaţie de arsură la locul aplicării
Frecvente Reacţii la locul aplicării (iritaţie, prurit şi eritem)
Mai puţin frecvente Tulburări la locul aplicării (erupţie cutanată
tranzitorie, durere, parestezie, descuamar e,
xerodermie, edem)
După punerea pe piaţă a medicamentului: la pacienţii care utilizează cremă cu pimecrolimus s- au
raportat cazuri de malignităţi, incluzând limfoame cutanate sau de alte tipuri şi cancere ale pielii (vezi
pct. 4.4).
Au fost raportate c azuri de limfadenopatie în utiliz area de după punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor
clinice, cu toate acestea, nu a fost stabilită o rela ţie cau zală cu tratamentul Elidel (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată pri n intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu exist ă experienţă în ceea ce priveş te supradozajul cu El idel.
5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: A lte preparate dermatologice. Agen ţi pentru dermatită , cu excepţia
corticosteroizi lor. cod ul ATC: D11A H02
6
Mecanism de ac ţiune
Pimecrolimus este un deriva t macrolactamic de ascomicin ă, antiinflamator, lipofilic şi inhibitor
selectiv al producerii şi e liber ări i citokinelor proinflamatorii.
Pimecrolimus se leag ă cu mare afinitate de
macrofilina-12 ş i inhib ă fosfataza dependent ă de calciu a
calcineurinei. Ca u rmare, inhibă sinteza citokinelor inflamatoare în celulele T.
Efecte farmacodinamice
Pimecrolimus prezint ă activitate antiinflamatorie intens ă la modelele animale de inflamaţie cutanat ă
după aplicarea topică ş i sistemic ă. La modele le porcine de dermatită alergic ă de contact, pimecrolimus
topic este la fel de eficace ca şi corticosterioizii. Spre deosebire de corticosteroizi, pimecrolimusul nu
determină atrofie cutanat ă la porcine ş i nu afecteaz ă celule le L angerhans din pielea murinelor.
Pimecrolimus nu af ectează nici răspunsul imunitar primar şi nu afecteaz ă ni ci ganglionii limfatici în
cazul dermatitei alergic e de contact la murine. Pimecrolimus administrat topic penetreaz ă î n mod
similar, dar p ătrunde mai pu ţin prin pielea umană decât corticosteroizii, i ndicând astfel un poten ţial
foarte mic de absorb ţie sistemică al pimecrolimusului .
Î n conc luzie, pimecrolimus are un profil farmacologic selectiv cutanat diferit de corticosteroizi.
Siguran ţă şi eficacitate clinică
Profilul eficacit ăţii şi siguran ţei El idel a fost evaluat la mai mult de 2000 pacienţi , in clus iv sugari
( ≥ 3 luni), copii, adolescenţ i şi adul ţi î nrola ţi în stu dii de fază II şi III. Peste 1500 din ace şti pacien ţi au
fost trata ţi cu Elidel ş i peste 500 au utilizat tratament de control, adică fie excipient- vehicul din Elidel
ş i/sau cortico steroizi topici.
Tra tamentul de scurtă durată (acut):
Copii şi adolescen ţi : au fost realizate do uă studii c linice controlate, cu excipien t- vehicul, fiecare cu o
durat ă de 6 s ăpt ăm âni, care au in clus un total de 403 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă î ntre 2 ş i
17 ani. Pacien ţii au fost trata ţi cu Elidel de dou ă ori pe zi. Datele provenite din ambele studii au fost
cumulate.
Sugari : a fost efectuat un studiu similar cu durata de 6 s ăpt ăm âni, care a in clus 186 pacien ţi cu v ârsta
cuprins ă î ntre 3 ş i 23 luni.
La î ncheierea acestor trei studii cu durata de 6 să ptăm âni, rezultatele privind eficacitatea au fost
urm ătoarele:
Copii şi adolescenţi Sugari
Criteriu
final
Criteriu Elidel
1%
Excipient-
vehicul
Valoarea
p
Elidel
1%
Excipient-
vehicul
Valoarea
p
(N=267) (N=136) (N=123) (N=63)
EGI*: Vindecare sau
aproape
vindecare1
34,8% 18,4% <0,001 54,5% 23,8% <0,001
EGI*: Ameliorare2 59,9% 33% nu s-a
efectuat
68% 40% nu s-a
efectuat
Prurit: Absent sau
uşor
56,6% 33,8% <0,001 72,4% 33,3% <0,001
ISAE°: Global
(modificare
procentuală
medie)3
-43,6 -0,7 <0,001 -61,8 +7,35 <0,001
7
ISAE°: Cap/gât
(modificare
procentuală
medie)3
-61,1 +0,6 copii (61% în grupul Elide l, comparativ
cu 34% î n grupul de control), sugari (70% î n grupul Elide l, comparativ cu 33% în grupul de control) ]
ş i timp de 12 luni fără să apar ă acutiză ri [copii (51% în grupul Elide l, comparativ cu 28% în grupul de
control), sugari (57% în grupul Elide l, comparativ cu 28% în grupul de control )].
Elidel a avut un efect de reducere î n ceea ce priveşte utilizarea glucocorticoizilor topici: mai mulţ i
pacien ţi trata ţi cu Elidel nu au utilizat glucocorticoizi în cele 12 luni [copii (57% în grupul Elidel,
comparativ cu 32% în grupul de control), sugari (64% în grupul Elidel , comparativ cu 35% în grupul
de control)]. Eficacitatea Elidel s-a men ţinut î n timp.
Un studiu cu durata de 6 luni randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele, controlat cu excipien t-
vehicul, av ând un protocol similar, s-a efectuat la 192 adul ţi cu dermatit ă atopi că moderat ă spre
sever ă. Medica ţia topic ă cu cortico steroizi a fost utilizat ă 14,2
± 24,2% din zil ele unei perioade de
tratament de 24 s ăpt ăm âni în grupul Elidel şi 37,2
± 34,6% din zile î n grupul de control (p< 0,001). Un
total de 50,0 % dintre pacien ţii trata ţi cu Elidel nu au avut nici o
acutizare comparativ cu 24 ,0% din
pacien ţii randomiza ţi în grupul de control.
S-a efectuat un studiu dublu- orb, cu durata de un an la adul ţii cu dermatit ă atopic ă moderat ă spre
sever ă, pentru a compara Elidel cu triamcinolon acetonid 0,1% crem ă (pentru trunchi şi extremităţ i)
plus hidrocortizon acetat 1% crem ă (pentru faţă, g ât ş i ariile intertriginoase). Atâ t Elidel, cât şi
cortico steroizii topici s -au utilizat fă ră restric ţii. La j umătate din pacien ţii din grupul d e control s -au
8
administrat corticosteroizi topici pentru mai mul t de 95% din zilele studiului. Elidel a fost mai puţ in
eficace fa ţă de triamcinolon acetonid 0,1 % cremă (pentru trunchi ş i extremit ăţi) plus hidrocortizon
acetat 1% crem ă (pentru fa ţă, g ât ş i ariile intertriginoase) în tratamentul de lungă durată
(52 s ăpt ăm ân i) la adul ţii cu dermatit ă atopic ă m oderat ă spre sever ă.
Studiile clinice pe termen lung au avut ca durat ă 1 an de zile. Există date clinice la copii pentru
perioade de până la 24 luni.
O frecven ţă de aplicare mai mare de dou ă ori pe zi nu a fost î ncă studiat ă.
Studii speciale
Studiile de tolera bilitate au demonstrat c ă Elidel nu are poten ţial de a produce sensibilizare de contact,
fototoxicitate, fotosensibilizare şi nici irita ţie p rin acumulare.
La om, potenţialul Elidel de a determina atrofie a fost testat comparativ cu cortico steroizii topici cu
poten ţă medie şi mar e (betam etazona -17 -valerat 0,1% crem ă, triamcino lon acet onid 0,1% crem ă) ş i cu
excipien t- v ehicul la 16 voluntari sănătoşi trataţi timp de 4 săptămâni. A mbii corticosteroizi topici au
in dus o
reducere sem nificat ivă a gros imii cutana te măsurată ecografic, comparativ cu Elidel şi
excipien t- vehicul, care nu a u indus nicio reducere a grosimii cutanate.
Copii şi adolescen ţi
Rezultatele studiilor relevante la sugari, copii ş i adolescenţi sunt detaliate mai sus , la pct. 5.1.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Date la animal e
Biodisponibilitatea pime crolimusului la porcii de talie mic ă î n urma aplic ării unei singure doze
dermic e (aplicat ă pentru 22 ore sub semi -ocluzie) a fost de 0,03%. Cantitatea de substanţă activă -
substanţe înrud ite la nivel cutanat la locul aplic ării a ră mas practi c constant ă pentru 10 zile ( în cea mai
mare parte pimecrolimus sub form ă nemodificat ă).
Date la om
Absorbţia la adulţi
Expunerea sistemi că la pimecrolimus a fost investigat ă la 12 adul ţi cu dermatit ă atopic ă care au fost
trata ţi cu Elidel de două ori pe zi timp de 3 s ăpt ăm âni. Aria s uprafeţei corporal e afectat e (SC A) a
varia t între 15-59%. 77,5% din valorile concentra ţiilor plasmatice de pimecrolimus s- au situat sub
0,5 ng/ml ş i 99,8% din totalul valorilor au fost sub 1 ng/m l. Cea mai mare concentraţ ie plasmatică de
pimecrolimus la un pa cient a fost de 1,4 ng/m l.
La 40 de pacien ţi adul ţi trata ţi timp de pâ nă la 1 an cu Elidel, care au avut 14-62% SCA afectată
ini ţial, 98% din valorile concentra ţiilor plasmatice de pimecrolimus au fost sub 0,5 ng/m l. O v aloare
maximă a concentra ţiei plasmatice de 0,8 ng/ml a fost m ăsurat ă numai la 2 pacien ţi în s ăpt ăm âna a
6- a de tratament. Nu a existat ni cio
creştere a concentraţ iei plasmatice în timp, la niciun pacie nt în
de cursul celor 12 luni de tratament. La 8 pacien ţi adul ţi cu dermatit ă atopic ă, la care s -au putut m ăsura
ASC, valorile ASC
( 0- 12h) au variat între 2,5 şi 11,4 ng h/ml.
Absorb ţia la copii
Expunerea sistemic ă la pime crolimus a fost investigat ă la 58 copii şi adolescenţi cu v ârsta cuprinsă
î ntre 3 luni şi 14 ani. SCA afectat ă a variat î ntre 10-92%. Ace şti copii au fost trata ţi cu Elidel
de două
ori pe zi, timp de 3 s ăpt ăm âni ş i cinci dintre ei au fost trata ţi p ân ă la 1 an, după modelul „la nevoie”.
Con centra ţiile plasmati ce de pimec rolimus au fost constant mi ci, indiferent de extinderea leziunilor
tratate sau de durata tratamentului. Aceste valori au fost cuprinse într -un interval similar cu cel
m ăsurat la pacien ţii adul ţi. Aproximativ 60% din concentra ţiile plasmatice de pimecrolimus au fost
9
sub 0,5 ng/ml ş i 97% din totalul valorilor au fost sub 2 ng/m l. Cele mai mari concentra ţii plasmatice
m ăsurate la 2 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă î ntre 8 luni şi 14 ani au fost de 2,0 ng/m l.
La sugari ( în v ârst ă de 3 pâ nă la 23 luni), cea ma i mare concentraţ ie plasmatică m ăsurat ă la un pacient
a fost de 2,6 ng/m l. La 5 copii trata ţi timp de 1 an, concentra ţiile plasmati ce au fost constant mici
(concentra ţia plasmatic ă maxim ă a fost de 1,94 ng/ml la 1 pa cient). Nu a existat o
cre ştere a
concentraţ iei plasmati ce î n timp, la niciun pa cient în perioada celor 12 luni de tratament.
La 8 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă î ntre 2 -14 ani, ASC
( 0- 12h) a variat de la 5,4 la 18,8 ng h/ml.
Intervalul de varia ţie a ASC la pacien ţii cu SCA afectată iniţial <40% a fost comparabil cu cel
observat la pacienţii cu SCA iniţial ≥40%.
Î n studiile de farmacologie clini că, suprafa ţa corporal ă maximă tratată a fost de 92% şi î n studiile de
faza III, p ână la 100%.
Distribuţie
Ca urmare a selectivit ăţii cutanate, după aplicare topic ă, c onc entra ţiile plasmatice de pimecrolimus
sunt foarte mici. Astfel, metabolizarea pimecrolimusului nu a putut fi determinat ă după administrarea
topic ă. In vitro , studiile de legare plasmatică de proteine au indicat faptul că de pimecrolimus se leagă
de proteine le plasmatice în proporţie de 99,6%. Cea mai mare parte a pimecrolimusului din plasmă se
leagă de diverse lipoproteine.
Biotransformare După administrarea oral ă unic ă de pimecrolimus marcat radioactiv la subie cţi
sănătoşi, pimecrolimusul nemodifi cat a fost prin cipalul component înrudit substanţei active determinat
î n s ânge al ături de numeroş i metaboliţi minori cu polaritate moderată care par a fi produş i ai
procesului de
O-demetilare ş i oxigenare.
In vitro, nu s-a observat metabolizarea pimecrolimusului la nivelul epidermei umane.
Eliminare
Radioactivitatea asociat ă c u substanţa activă a fost excretat ă î n princ ipal în materiile fecale (78,4%) ş i
numai un procent mic (2,5%) a fost eliminat ă pr in urin ă. Media r adioactivităţii total e eliminat e a fost
de 80,9%. Nu a fost detectat î n urină pimecrolimus nemodifi cat ş i mai pu ţin de 1 % din radioactivitatea
materiilor fecale a fost datorat ă pimecrolimusului în form ă nemodificat ă.
5.3 Date pre clinic e de siguran ţă
Studiile conven ţionale privind toxicitate a dup ă doze repetate, toxicitate a asupra fun cţiei de
reproducere şi carcinogenitatea , au evidenţiat efecte la expuneri considerate suficient de mari fa ţă de
om, pentru a avea semnificaţ ie clinică. Pimec rolimus nu a avut potenţ ial genotoxic, antigenic,
fototoxic, fotoalergenic sau fotocarcinogenic. Aplicarea dermică î n studiile privind dezvoltarea
embrio/fetală la şobolani ş i iepuri şi studiile de carcinogenitate la şoareci şi şobolani au fost negative.
Î n studiile cu privire la toxicitate a dup ă doze repetate, după administrarea orală a 10 sau 40 mg/kg şi zi
(= 20 p ână la 60 d e ori expunerea maxim ă la om după aplicare dermică ) la masculii şi femelele de
ş obolani , au fost observate efecte asupra organelor de reproducere şi alterarea funcţiilor hormonale
sexuale. Acest lucru reiese din datele din studiile de fertilitate. Valoarea la care nu se observă rea cţii
adverse (NOAEL) asupra fertilităţii femelelor a fost de 10 mg/ kg şi zi (= 20 ori expunerea maxim ă la
om, după aplicarea dermic ă). Î n studiile de embriotoxicitate cu administrare oral ă la iepuri, o
rat ă mai
mare a resorb ţiei asociat ă cu toxicitatea matern ă s -a observat la doza de 20 mg /kg şi zi (= 7 ori
expunerea maxim ă la om după aplicarea dermică ); numărul mediu al fetuşilor născu ţi vii nu a fost
afectat .
Într -un studiu cu privire la toxicitatea orală cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, s -au
observat creşteri dependente de doză a le incidenţei limfoamelor pentru toate dozele. La puţine animale
au fost notate semne de ameliorare şi/sau cel puţin reversibilitate parţială a efectelor în cazul
întreruperii administrării. Imposibilitatea de determinare a NOAEL exclude determinarea limitelor de
siguranţă dintre concentraţiile necarcinogene la maimuţe şi expunerea observată la om . Expunerea
10
sistemică la LOAEL (cea mai mică valoare la care se observă reacţii adverse) , de 15 mg/kg şi zi, a fost
de 31 ori expunerea maximă observată la om ( copii şi adolescenţi ). Riscul la om nu poate fi complet
exclus, deo arece nu se cunoaşte potenţialul imunosupresiei locale în cazul utilizării de lungă durată a
cremei cu pimecrolimus.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Trigliceride cu lan ţ mediu
A lcool oleic
P ropilenglicol
A lcool stearilic
A lcool ceti lic
M ono- şi diglicerid e
C etostearil sulfat de sodiu
A lcool benzilic
A cid citric anhidru
H idroxid de sodiu
A pă purifi cat ă
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazu l
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
D upă prima des chidere a tubului : 12 luni.
6.4 Precau ţii speciale pentru p ăstrare
A nu se p ăstra la temperaturi peste 25°C. A nu se conge la.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Tub din aluminiu şi capac din polipropilenă cu filet.
Tuburi a 5, 15, 30, 60 şi 100 g crema.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Substanţe le emoliente pot fi
aplicate î mpreună c u Elidel (vezi p ct. 4.2).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie e liminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢIN ĂTORUL AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE P IA ŢĂ
Meda Pharma GmbH & Co. KG
Benzstr. 1, D -61352 Bad Homburg, Germania
11
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6063/201 4/01
6063/201 4/02
6063/201 4/03
6063/201 4/04
6063/201 4/05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2008
Data ultimei reînnoiri a autoriza ţiei: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUI RII TEXTULUI
Mai 2014
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6063/2014/01 -02 -03 -04 -05 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor pro dusului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSUL UI
1. DENUMIREA COMERCIAL Ă A MEDICAMENTULUI
E lidel 10 mg/g cremă
2. COMPOZI ŢIA CALITATIVĂ
ŞI CANTITATIVĂ
Un g crem ă conţ ine pimecrolimus 10 mg.
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct . 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Crem ă.
Cremă omogenă şi albicioasă, fără miros, care nu pătează şi se întinde uşor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
T ratamentul pacienţilor cu vârsta de 2 ani sau peste, cu dermatită atopică uşoară sau moderată atunci
când tratamentul cu corticosteroizi administraţi topic este nerecomandabil sau nu este posibil. Aceasta
poate include :
- intoleranţă la corticosteroizii administraţi topic
- lipsa efectului cortico steroizilor administraţi topic
- administrare pe faţă şi gât, u nde tratamentul cu corticosteroizi administraţi topic poate fi inadecvat.
4.2 Doze ş i mod de adminis trare
Doze
Tratamentul cu Elidel trebuie iniţiat de către medici cu experien ţă în diagnosticul şi tratamentul
dermatitei atopice.
Elidel poate fi utiliza t în tratamentul de scurt ă durată al semnelor şi simptomelor eczeme i atopice şi
intermitent în tratamentul de lungă durată pentru prevenirea progresiei către pusee acute.
Tratamentul cu Elidel trebuie început la prima apariţie a semnelor şi simptomelor de rmatitei atopice.
Elidel trebuie aplicat numai pe suprafeţele afectate de dermatită atopică. Elidel trebuie utilizat o
perioadă de timp cât mai scurtă posibil în timpul puseelor acute ale bolii. Pacientul sau persoana care
îngrijeşte pacientul trebuie să î ntrerupă utilizarea Elidel atunci când au dispărut semnele şi
simptomele. Tratamentul trebuie să fie intermitent, de scurt ă durată şi nu continuu . Elidel trebuie
aplicat într -un strat subţire pe suprafeţele afectate, de două ori pe zi.
Datele din studiile clinice susţin tratamentul intermitent cu Elidel p ână la 12 luni.
2
Dac ă nu apare nici o îmbunătăţire după 6 s ăpt ăm âni sau î n cazul exacerb ării afec ţiunii , tratamentul cu
Elidel trebuie î ntrerupt. Trebuie avute în vedere reevaluarea diagnosticului de dermat ită atopică şi
opţiuni terapeutice suplimentare.
Adul ţi
Se aplic ă un strat subţ ire de Elidel pe suprafa ţa cutanat ă afectat ă de două ori pe zi şi se maseaz ă uş or
pâ nă la p ătrunderea complet ă î n piele. Fiecare regiune cutanată afectată trebuie tratată cu El idel până
în momentul vindecării şi apoi tratamentul trebuie întrerupt.
Elidel poate fi
utilizat pe toate suprafe ţele cutanate, inclusiv cap şi fa ţă, g ât şi arii intertriginoase , cu
excepţia mucoase lor. Elide l nu trebuie aplicat sub ocluzie (vezi pct . 4.4).
Î n contr olul de lung ă durată al dermatitei atopice (eczema), tratamentul cu Elidel trebuie început la
primele semne ş i simptome ale dermatitei atopice pentru a preveni acutiz ările acesteia. Elidel trebuie
aplicat de două ori pe zi. Substan ţele emolient e pot fi
aplicate imediat dup ă utilizarea Elidel.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Elidel la pacien ţii cu v ârst ă sub 2 ani nu este recomandată până nu sunt disponibile date
suplimentare .
Pentru copii ( cu vârsta cuprinsă între 2-11 ani) şi adolescenţi ( cu vârsta cuprinsă între 12-17 ani), doza
şi modul de administrare sunt similare cu cele pentru adulţi.
Pacien ţi v ârstnici
Dermatita atopică (eczema) este rar observată la paci en ţii cu vârsta de 65 ani şi peste . Studiile clinice
cu Elidel nu au inclus un n um ăr suficient de mare de paci enţi din această categorie de vârst ă pentru a
putea determina dac ă ace ştia răspund în mod diferit , comparativ cu pacien ţii mai tineri.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la pimecrolimus, al ţi macrolactami sau la o ricare din tre excipien ţii enumera ţi la pct.
6.1.
4.4 Atenţion ări ş i precau ţii speciale pentru utilizare
Elidel cremă nu trebuie utilizat la pacienţii cu imunodeficienţă congenitală sau dobândită sau la
pacienţii sub tratament care determină imunosupresie.
Nu se cunoaşte e fectul pe termen lung asupra răspunsului imunitar cutanat local şi asupra incidenţei
malignităţilor cutanate. Elidel nu trebuie aplicat pe leziunile potenţial maligne sau premaligne.
Elide l nu trebuie aplicat pe zone afectate de infe cţii virale cutanate acute (herpes simplex, varicel ă).
Elidel nu a f ost evaluat în ceea ce priveş te eficacitatea şi siguran ţa în tratamentul dermatitelor atopice
infectate. Î naintea începerii tratamentului cu Elidel, infe cţiile clinice la locul tratamentului trebuie
v indecate.
Deoarece pacien ţii cu dermatit ă atopic ă sunt predispuş i la infecţii cutanate superficiale , inclusiv
eczema herpetică (erupţie variceliform ă Kaposi), tratamentul cu Elidel poate fi asociat cu un risc
crescut de infecţ ie virală cutanat ă cu herpes simplex sau cu eczem ă herpetică (manifest ându- se printr -o
extindere rapidă a veziculelor şi leziunilor erozive). În prezenţ a infecţiei cutanate cu herpes simplex,
tratamentul cu Elidel la locu l infe cţiei trebuie întrerupt pâ nă când infec ţia viral ă este vin decată.
Pa cien ţii cu dermatita atopic ă sever ă pot prezenta un risc crescut de infe cţii bacteriene cutanate
(impetigo) în timpul tratamentului cu Elidel.
3
Utilizarea Elidel poate determina reacţii u şoare ş i tranzitorii la locul aplic ării, cum sunt senzaţ ie de
c ăldur ă ş i/sau arsur ă local ă. Dac ă reac ţia la locul aplic ării este sever ă trebuie reevalua t raportul
beneficiu/risc.
Este necesar ă aten ţie pentru a evita contactul cu ochii ş i mucoasele. Dacă s -a aplicat accidental pe
aceste zone, crema trebuie ştear să î n întregime ş i/sau curăţată cu ap ă.
Medicii trebuie să recomande pacien ţilor măsurile adecvate de protec ţie solar ă, cum sunt reducerea la
minimum a timpului de expunere la soare, utilizarea produselor de prote cţie solar ă ş i acoperirea pielii
cu î mbr ăcăminte adecvată (vezi pct. 4.5).
Elidel con ţine alcool cetilic şi alcool stearilic care pot determina reacţii cutanate locale. Elidel con ţine,
de asemenea, propilenglicol, care poate determina irita ţie cutanat ă.
Elidel conţine substanţa activă, pimecroli mus, un inhibitor al calcineurinei. La pacienţii cu transplant,
expunerea sistemică prelungită la imunosupresori puternici după administrarea sistemică a
inhibitorilor calcineurinei a fost asociată cu un risc crescut de apariţie a limfoamelor şi malignităţ ilor
cutanate.
La pacienţii care au utilizat pimecrolimus cremă s- au raportat cazuri de malignităţi, incluzând
limfoame cutanate şi de alte tipuri şi cancere ale pielii (vezi pct. 4.8). Totuşi, la pacienţii cu dermatită
atopică trataţi cu Elidel nu s-au determinat concentraţii sistemice semnificative de pimecrolimus.
În studiile clinice , s-au raportat 14/1544 (0,9%) cazuri de limfadenopatie în timpul utilizării Elidel
10 mg/g cremă. Aceste cazuri de limfadenopatie au fost de obicei asociate infecţiilor şi s -a observat
vindecarea prin tratament adecvat cu antibiotice. Din aceste 14 cazuri, majoritatea fie au avut o
etiologie cunoscută , fie se cunoaşte că s -au vindecat. P acienţilor cărora li se administrează Elidel
10 mg/g cremă şi la care apare limfadenopat ia trebuie să li se investigheze etiologia limfadenopatiei.
În absenţa unei etiologii cunoscute a limfadenopatiei sau a prezenţei mononucleozei infecţioase acute,
tratamentul cu Elidel 10 mg/g cremă trebuie întrerupt. Pacienţii la care apare limfadenopatie trebuie
monitorizaţi pentru a asigura vindecarea acesteia.
Populaţii cu risc de expunere sistemică potenţial crescut
Elidel nu a fost studiat la pacienţii cu sindromul Netherton. La aceşti pacienţi, datorită potenţialului
crescut de absorbţie sistemică a pimecrolimusului, nu se recomandă Elidel.
Deoarece siguranţa Elidel nu a fost stabilită la pacienţii cu eritrodermie, nu se poate recomanda
utilizarea medicamentului la această grupă de pacienţi .
Utilizarea Elidel sub pansament ocluziv nu a fost studiat ă la pacienţi. Nu este recomandată
îmbrăcămintea ocluzivă.
La pacienţii cu inflamaţii şi/sau leziuni cutanate severe, concentraţiile sistemice pot fi crescute.
4.5 Interacţ iuni cu alte medicament e şi alte forme de interac ţiune
Intera cţiunile potenţ iale dintre Elidel ş i alte medicamente nu au fost evaluate sistematic .
Pimecrolimusul este metabolizat exclusiv de CYP 450 3A4. Datorit ă absorb ţiei sale minime, este p uţin
probabil s ă apar ă interac ţiuni la administrarea Elidel cu medicamentele administrate sistemic (vezi pct.
5.2).
Datele prezente indic ă faptul c ă Elidel poate fi utilizat concomitent cu antibiotice, antihistaminice şi
corticosteroizi (oral/nazal/inhalator).
Datorit ă absorb ţiei minime, este puţin probabil să apară o posibilă intera cţiune siste mică cu
vaccinarea. Totuşi, aceast ă intera cţiune nu a fost studiat ă. De aceea, la pacien ţii cu afecţiune extins ă se
recomand ă ca vaccinarea s ă se facă în timpul perioadelor fă ră tratament.
4
Aplicarea de pimecrolimus l a locul vaccinarii, atât timp cât reacţ iile alergice locale persistă, nu a fost
studiată şi de aceea nu este recomandată.
A tâta tim p cât reacțiile locale persistă, a plicarea de pimecrolimus la locurile de vaccinare nu a fost
studiată și de aceea nu este recomandată.
Nu exist ă experienţă în c eea ce priveş te utilizarea concomitentă a terapiilor imunosupresoare
adm inistrate pent ru eczem ă atopic ă, cum sunt UVB, UVA, PUVA, azatioprina şi ciclosporina A.
Elidel nu are poten ţial fotocarcinogen la anima le (vezi pct . 5.3). Totuşi , deoare ce relevan ţa la om este
ne cunoscut ă, expunerea e xcesiv ă a pielii la lumina ultravioletă , inclusiv lumina de la solar sau terapia
cu PUVA, UVA sau UVB trebuie evitat ă î n timpul tratamentului cu Elidel.
Cazuri rare de hiperemie a feţ ei, erupţie cutanata tran zitorie, sen zaţia de arsură, prurit sau inflama ţie
au fost observate la pacien ţii care utilizează cremă cu pimecrolimus, la scurt timp după ingerarea de
alcool etilic (ve zi pct. 4.8).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi a lăptar ea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Elidel la femeile gravide . Studiile la animale în cazul
aplic ării cutanat e a medicamentului nu au eviden ţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra
dezvolt ării embrionare/fetale. Studiile la animal e au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere după administrarea orală (vezi pct. 5.3). Datorit ă absorb ţiei minime a pimecrolimusului
după aplicarea topică a Elidel ( vezi pct. 5.2 ), riscul potenţ ial la om este consid erat limitat. Totuşi ,
Elidel nu trebuie utilizat î n timpul sarcinii.
Al ăptarea
Nu au fost efectuate studii la animale privind excr eţia î n lapte dup ă apli carea topi că a medicamentului
şi nu s -a studiat utilizarea Elidel de către femeile care alăptează. Nu se cunoa şte dac ă pimecrolimusul
e ste excretat î n lapte după administ rare topic ă.
Totuşi , datorit ă absorb ţi e i minime a pimecrolimusului după aplicarea topică de Elidel (vezi pct. 5.2 ),
riscul potenţ ial la om este considerat limitat. Este necesară precau ţie atunci c ând Elidel este
administrat la femeile care al ăpteaz ă.
Mam ele care alăptează pot utiliza Elidel , dar nu trebuie să aplice Elidel pe sâni pentru a evita ingestia
orală neintenţionată de către nou- născut.
Fertilitatea
Nu există date clinice cu privire la efectul pimecrolimus asupra fertilită ţii la bărba ţi ş i femei (vezi pct.
5.3 Date preclinice de sigura ţă)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Elidel nu are efecte cunoscute asupra capacităţii de a conduce ve hicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse au fost reacţiile la locul aplic ării care au fost raportate la
aproximativ 19% din tre pacien ţii trata ţi cu Elidel
şi la 16% din tre pacien ţii din grupurile de control.
Aceste reac ţii au ap ărut , în general , în stadii le ini ţiale ale tra tamentului, au fost uş oare/moderate şi de
scurt ă durat ă.
Reacţ iile adverse sunt clasificate în func ţie de frecven ţă, cele mai frecvente primele , folosind
următoarea conven ţie : foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai pu ţin frecvente ( ≥
5
1/ 1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/ 10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000 ); cu frecven ţă necunoscută
( care nu pot fi estimate din datele disponibile) .
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Molluscum contagiosum
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare Reacţii anaflactice, inclusiv forme severe
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare Intoleranţă la alcool etilic (în majoritatea
cazurilor, la scurt timp după ingerarea de alcool
etilic, apar hiperemia feţei, erupţia cutanată
tranzitorie, senzaţie de arsură, prurit sau
inflamaţie)
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Infecţii cutanate (foliculită)
Mai puţin frecvente Furuncule, impetigo, herpes simplex, herpes
zoster, dermatită cu herpes simplex (eczema
herpetică), papilom cutanat şi agravarea
afecţiunii preexistente
Rare Reacţii alergice (de exemplu, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, angioedem ), modificări de
pigmentare a pielii (de exemplu, hipopigmentare,
hiperpigmentare)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Senzaţie de arsură la locul aplicării
Frecvente Reacţii la locul aplicării (iritaţie, prurit şi eritem)
Mai puţin frecvente Tulburări la locul aplicării (erupţie cutanată
tranzitorie, durere, parestezie, descuamar e,
xerodermie, edem)
După punerea pe piaţă a medicamentului: la pacienţii care utilizează cremă cu pimecrolimus s- au
raportat cazuri de malignităţi, incluzând limfoame cutanate sau de alte tipuri şi cancere ale pielii (vezi
pct. 4.4).
Au fost raportate c azuri de limfadenopatie în utiliz area de după punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor
clinice, cu toate acestea, nu a fost stabilită o rela ţie cau zală cu tratamentul Elidel (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată pri n intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu exist ă experienţă în ceea ce priveş te supradozajul cu El idel.
5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: A lte preparate dermatologice. Agen ţi pentru dermatită , cu excepţia
corticosteroizi lor. cod ul ATC: D11A H02
6
Mecanism de ac ţiune
Pimecrolimus este un deriva t macrolactamic de ascomicin ă, antiinflamator, lipofilic şi inhibitor
selectiv al producerii şi e liber ări i citokinelor proinflamatorii.
Pimecrolimus se leag ă cu mare afinitate de
macrofilina-12 ş i inhib ă fosfataza dependent ă de calciu a
calcineurinei. Ca u rmare, inhibă sinteza citokinelor inflamatoare în celulele T.
Efecte farmacodinamice
Pimecrolimus prezint ă activitate antiinflamatorie intens ă la modelele animale de inflamaţie cutanat ă
după aplicarea topică ş i sistemic ă. La modele le porcine de dermatită alergic ă de contact, pimecrolimus
topic este la fel de eficace ca şi corticosterioizii. Spre deosebire de corticosteroizi, pimecrolimusul nu
determină atrofie cutanat ă la porcine ş i nu afecteaz ă celule le L angerhans din pielea murinelor.
Pimecrolimus nu af ectează nici răspunsul imunitar primar şi nu afecteaz ă ni ci ganglionii limfatici în
cazul dermatitei alergic e de contact la murine. Pimecrolimus administrat topic penetreaz ă î n mod
similar, dar p ătrunde mai pu ţin prin pielea umană decât corticosteroizii, i ndicând astfel un poten ţial
foarte mic de absorb ţie sistemică al pimecrolimusului .
Î n conc luzie, pimecrolimus are un profil farmacologic selectiv cutanat diferit de corticosteroizi.
Siguran ţă şi eficacitate clinică
Profilul eficacit ăţii şi siguran ţei El idel a fost evaluat la mai mult de 2000 pacienţi , in clus iv sugari
( ≥ 3 luni), copii, adolescenţ i şi adul ţi î nrola ţi în stu dii de fază II şi III. Peste 1500 din ace şti pacien ţi au
fost trata ţi cu Elidel ş i peste 500 au utilizat tratament de control, adică fie excipient- vehicul din Elidel
ş i/sau cortico steroizi topici.
Tra tamentul de scurtă durată (acut):
Copii şi adolescen ţi : au fost realizate do uă studii c linice controlate, cu excipien t- vehicul, fiecare cu o
durat ă de 6 s ăpt ăm âni, care au in clus un total de 403 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă î ntre 2 ş i
17 ani. Pacien ţii au fost trata ţi cu Elidel de dou ă ori pe zi. Datele provenite din ambele studii au fost
cumulate.
Sugari : a fost efectuat un studiu similar cu durata de 6 s ăpt ăm âni, care a in clus 186 pacien ţi cu v ârsta
cuprins ă î ntre 3 ş i 23 luni.
La î ncheierea acestor trei studii cu durata de 6 să ptăm âni, rezultatele privind eficacitatea au fost
urm ătoarele:
Copii şi adolescenţi Sugari
Criteriu
final
Criteriu Elidel
1%
Excipient-
vehicul
Valoarea
p
Elidel
1%
Excipient-
vehicul
Valoarea
p
(N=267) (N=136) (N=123) (N=63)
EGI*: Vindecare sau
aproape
vindecare1
34,8% 18,4% <0,001 54,5% 23,8% <0,001
EGI*: Ameliorare2 59,9% 33% nu s-a
efectuat
68% 40% nu s-a
efectuat
Prurit: Absent sau
uşor
56,6% 33,8% <0,001 72,4% 33,3% <0,001
ISAE°: Global
(modificare
procentuală
medie)3
-43,6 -0,7 <0,001 -61,8 +7,35 <0,001
7
ISAE°: Cap/gât
(modificare
procentuală
medie)3
-61,1 +0,6 copii (61% în grupul Elide l, comparativ
cu 34% î n grupul de control), sugari (70% î n grupul Elide l, comparativ cu 33% în grupul de control) ]
ş i timp de 12 luni fără să apar ă acutiză ri [copii (51% în grupul Elide l, comparativ cu 28% în grupul de
control), sugari (57% în grupul Elide l, comparativ cu 28% în grupul de control )].
Elidel a avut un efect de reducere î n ceea ce priveşte utilizarea glucocorticoizilor topici: mai mulţ i
pacien ţi trata ţi cu Elidel nu au utilizat glucocorticoizi în cele 12 luni [copii (57% în grupul Elidel,
comparativ cu 32% în grupul de control), sugari (64% în grupul Elidel , comparativ cu 35% în grupul
de control)]. Eficacitatea Elidel s-a men ţinut î n timp.
Un studiu cu durata de 6 luni randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele, controlat cu excipien t-
vehicul, av ând un protocol similar, s-a efectuat la 192 adul ţi cu dermatit ă atopi că moderat ă spre
sever ă. Medica ţia topic ă cu cortico steroizi a fost utilizat ă 14,2
± 24,2% din zil ele unei perioade de
tratament de 24 s ăpt ăm âni în grupul Elidel şi 37,2
± 34,6% din zile î n grupul de control (p< 0,001). Un
total de 50,0 % dintre pacien ţii trata ţi cu Elidel nu au avut nici o
acutizare comparativ cu 24 ,0% din
pacien ţii randomiza ţi în grupul de control.
S-a efectuat un studiu dublu- orb, cu durata de un an la adul ţii cu dermatit ă atopic ă moderat ă spre
sever ă, pentru a compara Elidel cu triamcinolon acetonid 0,1% crem ă (pentru trunchi şi extremităţ i)
plus hidrocortizon acetat 1% crem ă (pentru faţă, g ât ş i ariile intertriginoase). Atâ t Elidel, cât şi
cortico steroizii topici s -au utilizat fă ră restric ţii. La j umătate din pacien ţii din grupul d e control s -au
8
administrat corticosteroizi topici pentru mai mul t de 95% din zilele studiului. Elidel a fost mai puţ in
eficace fa ţă de triamcinolon acetonid 0,1 % cremă (pentru trunchi ş i extremit ăţi) plus hidrocortizon
acetat 1% crem ă (pentru fa ţă, g ât ş i ariile intertriginoase) în tratamentul de lungă durată
(52 s ăpt ăm ân i) la adul ţii cu dermatit ă atopic ă m oderat ă spre sever ă.
Studiile clinice pe termen lung au avut ca durat ă 1 an de zile. Există date clinice la copii pentru
perioade de până la 24 luni.
O frecven ţă de aplicare mai mare de dou ă ori pe zi nu a fost î ncă studiat ă.
Studii speciale
Studiile de tolera bilitate au demonstrat c ă Elidel nu are poten ţial de a produce sensibilizare de contact,
fototoxicitate, fotosensibilizare şi nici irita ţie p rin acumulare.
La om, potenţialul Elidel de a determina atrofie a fost testat comparativ cu cortico steroizii topici cu
poten ţă medie şi mar e (betam etazona -17 -valerat 0,1% crem ă, triamcino lon acet onid 0,1% crem ă) ş i cu
excipien t- v ehicul la 16 voluntari sănătoşi trataţi timp de 4 săptămâni. A mbii corticosteroizi topici au
in dus o
reducere sem nificat ivă a gros imii cutana te măsurată ecografic, comparativ cu Elidel şi
excipien t- vehicul, care nu a u indus nicio reducere a grosimii cutanate.
Copii şi adolescen ţi
Rezultatele studiilor relevante la sugari, copii ş i adolescenţi sunt detaliate mai sus , la pct. 5.1.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Date la animal e
Biodisponibilitatea pime crolimusului la porcii de talie mic ă î n urma aplic ării unei singure doze
dermic e (aplicat ă pentru 22 ore sub semi -ocluzie) a fost de 0,03%. Cantitatea de substanţă activă -
substanţe înrud ite la nivel cutanat la locul aplic ării a ră mas practi c constant ă pentru 10 zile ( în cea mai
mare parte pimecrolimus sub form ă nemodificat ă).
Date la om
Absorbţia la adulţi
Expunerea sistemi că la pimecrolimus a fost investigat ă la 12 adul ţi cu dermatit ă atopic ă care au fost
trata ţi cu Elidel de două ori pe zi timp de 3 s ăpt ăm âni. Aria s uprafeţei corporal e afectat e (SC A) a
varia t între 15-59%. 77,5% din valorile concentra ţiilor plasmatice de pimecrolimus s- au situat sub
0,5 ng/ml ş i 99,8% din totalul valorilor au fost sub 1 ng/m l. Cea mai mare concentraţ ie plasmatică de
pimecrolimus la un pa cient a fost de 1,4 ng/m l.
La 40 de pacien ţi adul ţi trata ţi timp de pâ nă la 1 an cu Elidel, care au avut 14-62% SCA afectată
ini ţial, 98% din valorile concentra ţiilor plasmatice de pimecrolimus au fost sub 0,5 ng/m l. O v aloare
maximă a concentra ţiei plasmatice de 0,8 ng/ml a fost m ăsurat ă numai la 2 pacien ţi în s ăpt ăm âna a
6- a de tratament. Nu a existat ni cio
creştere a concentraţ iei plasmatice în timp, la niciun pacie nt în
de cursul celor 12 luni de tratament. La 8 pacien ţi adul ţi cu dermatit ă atopic ă, la care s -au putut m ăsura
ASC, valorile ASC
( 0- 12h) au variat între 2,5 şi 11,4 ng h/ml.
Absorb ţia la copii
Expunerea sistemic ă la pime crolimus a fost investigat ă la 58 copii şi adolescenţi cu v ârsta cuprinsă
î ntre 3 luni şi 14 ani. SCA afectat ă a variat î ntre 10-92%. Ace şti copii au fost trata ţi cu Elidel
de două
ori pe zi, timp de 3 s ăpt ăm âni ş i cinci dintre ei au fost trata ţi p ân ă la 1 an, după modelul „la nevoie”.
Con centra ţiile plasmati ce de pimec rolimus au fost constant mi ci, indiferent de extinderea leziunilor
tratate sau de durata tratamentului. Aceste valori au fost cuprinse într -un interval similar cu cel
m ăsurat la pacien ţii adul ţi. Aproximativ 60% din concentra ţiile plasmatice de pimecrolimus au fost
9
sub 0,5 ng/ml ş i 97% din totalul valorilor au fost sub 2 ng/m l. Cele mai mari concentra ţii plasmatice
m ăsurate la 2 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă î ntre 8 luni şi 14 ani au fost de 2,0 ng/m l.
La sugari ( în v ârst ă de 3 pâ nă la 23 luni), cea ma i mare concentraţ ie plasmatică m ăsurat ă la un pacient
a fost de 2,6 ng/m l. La 5 copii trata ţi timp de 1 an, concentra ţiile plasmati ce au fost constant mici
(concentra ţia plasmatic ă maxim ă a fost de 1,94 ng/ml la 1 pa cient). Nu a existat o
cre ştere a
concentraţ iei plasmati ce î n timp, la niciun pa cient în perioada celor 12 luni de tratament.
La 8 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă î ntre 2 -14 ani, ASC
( 0- 12h) a variat de la 5,4 la 18,8 ng h/ml.
Intervalul de varia ţie a ASC la pacien ţii cu SCA afectată iniţial <40% a fost comparabil cu cel
observat la pacienţii cu SCA iniţial ≥40%.
Î n studiile de farmacologie clini că, suprafa ţa corporal ă maximă tratată a fost de 92% şi î n studiile de
faza III, p ână la 100%.
Distribuţie
Ca urmare a selectivit ăţii cutanate, după aplicare topic ă, c onc entra ţiile plasmatice de pimecrolimus
sunt foarte mici. Astfel, metabolizarea pimecrolimusului nu a putut fi determinat ă după administrarea
topic ă. In vitro , studiile de legare plasmatică de proteine au indicat faptul că de pimecrolimus se leagă
de proteine le plasmatice în proporţie de 99,6%. Cea mai mare parte a pimecrolimusului din plasmă se
leagă de diverse lipoproteine.
Biotransformare După administrarea oral ă unic ă de pimecrolimus marcat radioactiv la subie cţi
sănătoşi, pimecrolimusul nemodifi cat a fost prin cipalul component înrudit substanţei active determinat
î n s ânge al ături de numeroş i metaboliţi minori cu polaritate moderată care par a fi produş i ai
procesului de
O-demetilare ş i oxigenare.
In vitro, nu s-a observat metabolizarea pimecrolimusului la nivelul epidermei umane.
Eliminare
Radioactivitatea asociat ă c u substanţa activă a fost excretat ă î n princ ipal în materiile fecale (78,4%) ş i
numai un procent mic (2,5%) a fost eliminat ă pr in urin ă. Media r adioactivităţii total e eliminat e a fost
de 80,9%. Nu a fost detectat î n urină pimecrolimus nemodifi cat ş i mai pu ţin de 1 % din radioactivitatea
materiilor fecale a fost datorat ă pimecrolimusului în form ă nemodificat ă.
5.3 Date pre clinic e de siguran ţă
Studiile conven ţionale privind toxicitate a dup ă doze repetate, toxicitate a asupra fun cţiei de
reproducere şi carcinogenitatea , au evidenţiat efecte la expuneri considerate suficient de mari fa ţă de
om, pentru a avea semnificaţ ie clinică. Pimec rolimus nu a avut potenţ ial genotoxic, antigenic,
fototoxic, fotoalergenic sau fotocarcinogenic. Aplicarea dermică î n studiile privind dezvoltarea
embrio/fetală la şobolani ş i iepuri şi studiile de carcinogenitate la şoareci şi şobolani au fost negative.
Î n studiile cu privire la toxicitate a dup ă doze repetate, după administrarea orală a 10 sau 40 mg/kg şi zi
(= 20 p ână la 60 d e ori expunerea maxim ă la om după aplicare dermică ) la masculii şi femelele de
ş obolani , au fost observate efecte asupra organelor de reproducere şi alterarea funcţiilor hormonale
sexuale. Acest lucru reiese din datele din studiile de fertilitate. Valoarea la care nu se observă rea cţii
adverse (NOAEL) asupra fertilităţii femelelor a fost de 10 mg/ kg şi zi (= 20 ori expunerea maxim ă la
om, după aplicarea dermic ă). Î n studiile de embriotoxicitate cu administrare oral ă la iepuri, o
rat ă mai
mare a resorb ţiei asociat ă cu toxicitatea matern ă s -a observat la doza de 20 mg /kg şi zi (= 7 ori
expunerea maxim ă la om după aplicarea dermică ); numărul mediu al fetuşilor născu ţi vii nu a fost
afectat .
Într -un studiu cu privire la toxicitatea orală cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, s -au
observat creşteri dependente de doză a le incidenţei limfoamelor pentru toate dozele. La puţine animale
au fost notate semne de ameliorare şi/sau cel puţin reversibilitate parţială a efectelor în cazul
întreruperii administrării. Imposibilitatea de determinare a NOAEL exclude determinarea limitelor de
siguranţă dintre concentraţiile necarcinogene la maimuţe şi expunerea observată la om . Expunerea
10
sistemică la LOAEL (cea mai mică valoare la care se observă reacţii adverse) , de 15 mg/kg şi zi, a fost
de 31 ori expunerea maximă observată la om ( copii şi adolescenţi ). Riscul la om nu poate fi complet
exclus, deo arece nu se cunoaşte potenţialul imunosupresiei locale în cazul utilizării de lungă durată a
cremei cu pimecrolimus.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Trigliceride cu lan ţ mediu
A lcool oleic
P ropilenglicol
A lcool stearilic
A lcool ceti lic
M ono- şi diglicerid e
C etostearil sulfat de sodiu
A lcool benzilic
A cid citric anhidru
H idroxid de sodiu
A pă purifi cat ă
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazu l
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
D upă prima des chidere a tubului : 12 luni.
6.4 Precau ţii speciale pentru p ăstrare
A nu se p ăstra la temperaturi peste 25°C. A nu se conge la.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Tub din aluminiu şi capac din polipropilenă cu filet.
Tuburi a 5, 15, 30, 60 şi 100 g crema.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Substanţe le emoliente pot fi
aplicate î mpreună c u Elidel (vezi p ct. 4.2).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie e liminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢIN ĂTORUL AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE P IA ŢĂ
Meda Pharma GmbH & Co. KG
Benzstr. 1, D -61352 Bad Homburg, Germania
11
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6063/201 4/01
6063/201 4/02
6063/201 4/03
6063/201 4/04
6063/201 4/05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2008
Data ultimei reînnoiri a autoriza ţiei: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUI RII TEXTULUI
Mai 2014
