CANDESARTAN HIDROCLOROTIAZIDA TORRENT 8 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 8 mg/12,5 mg comprimate
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 16 mg/12,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 8 mg/12,5 mg
Un comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 69,72 mg.
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 16 mg/12,5 mg
Un comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 8 mg/12,5 mg
Comprimate ovale, biconvexe, cu dimensiuni de 9,5 x 4,5 mm, cu margini teşite, de culoare albă
până la aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 16 mg/12,5 mg
Comprimate ovale, biconvexe, cu dimensiuni de 9,5 x 4,5 mm, cu margini teşite, de culoarea
piersicii până la portocaliu deschis, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapia cu candesartan cilexetil sau monoterapia cu
hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Dozele în hipertensiune arterială
Doza recomandată de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent este de un comprimat, o dată pe zi.
Se recomandă stabilirea treptată a dozelor pentru fiecare substanţă activă în parte (candesartan cilexetil
şi hidroclorotiazidă). Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare
trecerea de la monoterapie la administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent. Se recomandă
stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil atunci când se face trecerea de la monoterapia cu
hidroclorotiazidă. Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent poate fi administrat pacienţilor a căror
tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapia cu candesartan cilexetil, monoterapia cu
hidroclorotiazidă sau monoterapia cu Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent care conţine substanţele
active la cele mai mici doze.
Efectul antihipertensiv se obţine de cele mai multe ori în decurs de 4 săptămâni de la începerea
tratamentului.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu depleţie volemică
Se recomandă stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil la pacienţii cu risc de hipotensiune
arterială, cum sunt pacienţii cu suspiciune de depleţie volemică (pentru aceşti pacienţi, se poate lua în
considerare o doză iniţială de 4 mg candesartan cilexetil).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienții cu insuficiență renală usoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min/1.73
m
2 suprafață corporală) se recomandă o creștere treptată a dozei.
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m² suprafaţă corporală) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afecţiune hepatică cronică uşoară până la moderată se recomandă creşterea treptată a
dozei de candesartan cilexetil .
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent nu au fost stabilite la copii şi
adolescenţi. Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea la această grupă de pacienţi.
Mod de administrare
Administrare orală
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent poate fi administrat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
Nu există interacţiuni semnificative clinic între hidroclorotiazidă şi alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 sau la
derivaţii de sulfonamidă. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m² suprafaţa corporală).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
- Hipokaliemie refractară la tratament şi hipercalcemie.
3
- Gută.
- Administrarea concomitentă de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent cu produse care conțin
aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60
ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului cresc riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și de diminuare a
funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea combinată a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale,
valorilor electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții
cu nefropatie diabetica.
Insuficiență renală
Ca și în cazul altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificarile
funcției renale pot fi anticipate la pacienții susceptibili tratați cu Candesartan Hidroclorotiazidă
Torrent (vezi pct. 4.3).
Transplant renal
Există puține studii clinice în ceea ce privește utilizarea de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent la
pacienții la care s-a efectuat un transplant renal.
Stenoză de arteră renală
Alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagoniştii
receptorilor angiotensinei II, pot determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Depleţie volemică intravasculară
La pacienţii cu depleţie volemică intravasculară şi/sau depleţie de sodiu poate apărea hipotensiune
arterială simptomatică, ca şi în cazul altor substanţe care acţ
ionează asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron. Din acest motiv, nu se recomandă administrarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Torrent până când depleţia volemică şi/sau depleţia de sodiu nu au fost corectate.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
Ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în timpul anesteziei şi intervenţiilor
chirurgicale poate apărea hipotensiune arterială la pacienţii trataţi cu antagonişti de angiotensină II.
Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât este necesară administrarea intravenoasă
de lichide şi/sau vasopresoare.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecţiune hepatică
progresivă, deoarece în astfel de cazuri chiar şi modificările minore ale echilibrului hidro-electrolic pot
cauza coma hepatică. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Torrent la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Stenoză a valvei aortice şi mitrale (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie deosebită în cazul pacienţilor cu stenoză a
valvei aortice sau mitrale cu semnificaţie hemodinamică sau în cazul pacienţilor cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
4
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, utilizarea
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Dezechilibru electrolitic
Valorile electroliţilor serici trebuie determinate în mod regulat şi la intervale adecvate.
Tiazidele, incluzând hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric şi electrolitic (hipercalcemie,
hipokaliemie, hiponatremie, hipomagnezemie şi alcaloză hipocloremică).
Diureticele tiazidice pot reduce excreţia renală de calciu şi pot duce la creşterea intermitentă şi uşoară
a calcemiei.
Hipercalcemia semnificativă poate fi un indicator al hiperparatiroidismului latent. Tratamentul cu
tiazide trebuie întrerupt înainte de verificarea funcţiei paratiroidiene.
Excreţia renală de potasiu creşte în funcţie de doza de hidroclorotiazidă, ceea ce poate duce la
hipokaliemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare să fie mai puţin evident atunci când se
administrează în combinaţie cu candesartan cilexetil. Riscul de hipokaliemie poate creşte la pacienţii
cu ciroză hepatică, la cei care urmează un tratament de diureză forţată, în cazul administrării orale
necorespunzătoare de electroliţi şi la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi
sau hormon adrenocorticotrop (ACTH).
Tratamentul cu candesartan cilexetil poate determina hiperkaliemie, în special în cazul în care există
insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală. Administrarea concomitentă de Candesartan
Hidroclorotiazidă Torrent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de
sare sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină sodică) poate duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei.
S-a observat că tiazidele cresc excreţia renală de magneziu, fapt care poate determina
hipomagnezemie.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Este necesară ajustarea dozei de
medicamente antidiabetice, incluzând insulina. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat
latent poate deveni manifest. Creşterile concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride au fost
asociate cu tratamentul cu tiazide. La dozele conţinute de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent s-au
observat doar efecte minimale cu privire la acest lucru. Diureticele tiazidice cresc concentraţiile
plasmatice de acid uric şi pot precipita guta la pacienţii predispuşi la această boală.
Fotosensibilitate
În timpul utilizării diureticelor tiazidice s-au raportat reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă
apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea tratatamentului. În cazul în care reluarea
administrării tratamentului este considerată esenţială, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare
sau la razele UVA.
Generalităţi
La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală dependente în mod predominant de activitatea
sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau boli renale preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), în timpul tratamentului cu
medicamente care acţionează asupra acestui sistem s-au observat hipotensiune arterială acută,
azotemie, oligurie sau insuficienţă renală acută (rareori). Posibilitatea apariţiei unor efecte similare nu
se poate exclude în cazul antagoniştilor de angiotensină II. Ca şi în cazul tuturor medicamentelor
antihipertensive, scăderea marcată a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau
boală cerebrovasculară aterosclerotică poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
5
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de
alergii sau astm bronşic. Cu toate acestea există o predispoziţie mai mare în cazul pacienţilor cu astfel
de antecedente.
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice s-a observat exacerbarea sau activarea lupusului
eritematos sistemic.
Efectul antihipertensiv al Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent poate fi exacerbat de
administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.
Acest medicament conţine lactoză ca excipient. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII (antagonişti ai receptorului de angiotensină II) nu trebuie să fie început în
timpul sarcinii. În afara cazului în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorului de
angiotensină II este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute de
la acest tratament la tratamente antihipertensive alternative, cu profil de siguranţă stabilit privind
administrarea în timpul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai
receptorului de angiotensină II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este necesar, se va începe un
tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice farmacocinetice, s-au testat pentru interacţiune următoarele substanţe: warfarină,
digoxină, contraceptive orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamidă şi nifedipină. În
aceste studii nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice cu semnificaţie clinică.
Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei este probabil potenţat de alte medicamente care au
capacitatea de a cauza pierderi de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice care duc la
creşterea excreţiei de potasiu, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, derivaţi de
acid salicilic).
Administrarea concomitentă de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent cu diuretice care economisesc
potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu heparină sodică) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se
recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Hipokaliemia indusă de diuretice şi hipomagnezemia reprezintă factori catalizatori pentru
posibilele efecte cardio-toxice ale glicozidelor digitalice şi medicamentelor antiaritmice. Se
recomandă monitorizarea regulată a potasemiei atunci când Candesartan Hidroclorotiazidă
Torrent este administrat concomitent cu astfel de medicamente, precum şi cu următoarele
medicamente care pot induce torsada vârfurilor:
Antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetil
idă, ibutilidă)
Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperiodol)
Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină iv, halofantrin, ketanserin,
mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină iv)
S-a raportat o creştere reversibilă a concentraţiei plasmatice de litiu şi a toxicităţii sale în cazul
administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau
hidroclorotiazidă. Un efect similar poate avea loc şi în cazul antagoniştilor de angiotensină II.
Utilizarea candesartanului şi hidroclorotiazidei concomitent cu litiu nu este recomandată. În cazul în
care administrarea combinaţiei se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiei plasmatice de litiu.
6
Atunci când antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi împreună cu substanţe antiinflamatoare
non-steroidiene AINS [adică inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi substanţe
antiinflamatoare non-steroidiene non-selective], acest lucru poate determina reducerea efectului
antihipertensiv.
Ca şi în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, administrarea concomitentă de
antagonişti de angiotensină II şi substanţe antiinflamatoare non-steroidiene poate determina un risc
crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a
potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă. Administrarea concomitentă
trebuie să se efectueze cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi
corespunzător şi trebuie să se ia în considerare monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului
asociat şi ulterior la intervale regulate.
Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este atenuat de substanţele
antiinflamatoare non-steroidiene.
Absorbţia hidroclorotiazidei este redusă de colestipol şi colestiramină.
Efectul relaxantelor musculare non-depolarizante (de exemplu, tubocurarină) poate fi crescut de
hidroclorotiazidă.
Diureticele tiazidice pot creşte calcemia ca urmare a excreţiei renale reduse. În cazul în care trebuie
prescrise suplimente de calciu sau vitamina D, trebuie monitorizată calcemia, iar doza trebuie ajustată
corespunzător.
Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei poate fi crescut de către tiazide.
Substanţele anticolinergice (de exemplu, atropina, biperida) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor
tiazidice, prin reducerea motilităţii gastro-intestinale şi a frecvenţei de golire gastrică.
Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină.
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă,
metotrexat) crescând astfel efectul mielosupresor al acestora.
Hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată prin utilizarea concomitentă de alcool etilic,
barbiturice sau anestezice.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentelor antidiabetice, incluzând insulina. Metformina trebuie utilizată cu precauţie din cauza
riscului de acidoză lactică, indusă de posibila insuficienţă renală funcţională legată de administrarea de
hidroclorotiazidă.
Hidroclorotiazida poate determina un răspuns arterial diminuat la aminele vasopresoare (de exemplu,
adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.
Hidroclorotiazida poate creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării
concomitente de doze mari de substanţe de contrast care conţin iod.
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate crește riscul de hiperuricemie și complicații de tip
gutos.
Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostin, antidepresivele triciclice sau neuroleptice poate
conduce la sporirea efectului antihipertensiv și poate induce hipotensiune arterială.
7
Datele provenite din studiile clinice au evidențiat faptul că dubla blocare a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron-sistem (SRAA), prin administrarea combinată a inhibitorilor ECA,
blocanților receptorilor de angiotensina II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvență mai mare a
reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemie și diminuarea funcției renale
(inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acționează
asupra SRAA (vezi pct 4.3, 4.4 și 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (ARAII):
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Evidenţele epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, un risc scăzut nu poate fi
exclus. În timp ce nu există date epidemiologice controlate privind riscul utilizării antagoniştilor
receptorilor de angiotensină II (ARAII), poate exista risc similar la această clasă de medicamente. În
afară de cazul în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II este
considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la un tratament
antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când
sarcina este diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie
început un tratament alternativ.
Expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină determină
fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neo-natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII apare din timpul trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă examinarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Copiii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie observaţi cu atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi
ş pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există o experienţă limitată privind administrarea de hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, în special în
primul trimestru. Studiile la animale nu sunt suficiente.
Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune
al hidroclorotiazidei, administrarea acesteia în timpul celui d
e-al doilea şi al treilea trimestru poate
compromite perfuzarea feto-placentală şi poate cauza efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul,
perturbarea echilibrului electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale
din timpul sarcinii sau preeclampsiei, deoarece induce risc de scădere a volumului plasmatic şi de
hipoperfuzie placentară, fără a avea un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu poate fi utilizat alt tratament.
Alăptare
Antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Deoarece nu există informaţii cu privire la utilizarea candesartanului cilexetil/hidroclorotiazidă în
timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent, fiind de
preferat un tratament cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul alăptării, în special în
cazul alăptării nou-născuţilor sau prematurilor.
Hidroclorotiazidă
8
Hidroclorotiazida este eliminată în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele administrate în doze mari
intensifică diureza şi inhibă producerea de lapte. Nu se recomandă administrarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Torrent în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Atunci când pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă în vedere faptul că în
timpul tratamentului cu Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent pot să apară ocazional ameţeli sau
oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate efectuate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, evenimentele adverse
observate au fost uşoare şi tranzitorii. Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a
fost similară pentru candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3-3,3%) şi placebo (2,7-4,3%).
În studiile clinice efectuate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă reacţiile adverse au fost aceleaşi
cu cele raportate anterior în cazul utilizării de candesartan cilexetil şi/sau hidroclorotiazidă în
monoterapie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din
raportările de după punerea pe piaţă. Dintr-o analiză centralizată a datelor obţinute din studiile clinice
efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost fost definite pe baza
incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării candesartan cilexetil, incidenţa fiind cu
cel puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administrării placebo:
Următoarele categorii sunt folosite pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse: foarte frecvente
(≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Aparate, organe şi
sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie,
neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie,
hiponatremie
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-
intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări
hepatobiliare Foarte rare Creşteri ale valorilor
serice ale enzimelor
hepatice, funcţie
hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţii
cutanate tranzitorii,
urticarie, prurit
Tulburări musculo- Foarte rare Lombalgie, artralgie,
9
Aparate, organe şi
sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv mialgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Foarte rare Disfuncţie renală,
incluzând insuficienţă
renală la pacienţii cu
predispoziţie (vezi
pct. 4.4)
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la hidroclorotiazidă administrată în monoterapie, de
regulă la o doză de 25 de mg sau mai mare.
Aparate, organe şi
sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice
şi limfatice Rare Leucopenie,
neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie, anemie aplastică
deprimare a măduvei osoase,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie,
dezechilibre electrolitice (incluzând
hiponatremie şi hipokaliemie)
Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie,
nelinişte
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente
Rare Stare de confuzie, vertij
Parestezie
Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată tranzitorie
Cu frecvenţă necunoscută Miopie acută, glaucom acut cu
unghi închis
Tulburări cardiace Rare Aritmie cardiacă
Tulburări vasculare Mai puțin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică
Rare Angeită necrozantă (vasculită,
vasculită cutanată)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Rare Detresă respiratorie (incluzând
pneumonită şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-
intestinale Mai puţin frecvente
Rare Anorexie, pierdere a apetitului
alimentar, iritaţii gastrice, diaree,
constipaţie,
Pancreatită
Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente
Rare
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, reacţii de fotosensibilitate
Necroliză epidemică toxică
Lupus eritematos sistemic
Lupus eritematos cutanat
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Rare Spasme musculare
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Frecvente
Rare Glucozurie
Disfuncţie renală şi nefrită
interstiţială
10
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente
Rare Astenie
Febră
Investigaţii diagnostice Frecvente
Rare Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale colesterolului şi
trigliceridelor
Creştere a uremiei şi a creatininei
serice
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceast
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor farmacologice, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan
cilexetin sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările
individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg candesartan cilexetin),
ameliorarea stării pacienţilor s-a făcut fără evenimente deosebite.
Manifestarea principală a supradozajului cu hidroclorotiazidă este o pierdere acută de lichide şi de
electroliţi. De asemenea, au fost observate simptome cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială, sete,
tahicardie, aritmie ventriculară, sedare/nivel redus al stării de conştienţă şi spasme musculare.
Abordare terapeutică
Nu există informaţii specifice disponibile cu privire la tratament în caz de supradozaj cu candesartan/
hidroclorotiazidă. Cu toate acestea, în caz de supradozaj, se recomandă următoarele măsuri.
Atunci când este indicat, trebuie să se ia în considerare inducerea vărsăturilor şi lavajul gastric.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, trebuie mărit volumul plasmatic prin administrarea în perfuzie a
unei soluţii saline izotone. Trebuie monitorizaţi electroliţii serici şi echilibrul acid şi luate măsuri de
corectare, în cazul în care acest lucru este necesar. Se pot administra medicamente simpatomimetice,
dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.
Candesartanul nu poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă. Nu se cunoaşte în ce măsură
hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II + diuretice, cod ATC: C09DA06
Mecanism de acțiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De
11
asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei de organ şi determină leziuni asupra organului ţintă.
Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului,
reglarea homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin
intermediul receptorilor de tip 1 (AT
1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un pro-medicament, fiind rapid transformat în metabolitul său activ
farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal.
Candesartanul este un antagonist al receptorului angiotensinei II, cu selectivitate pentru receptorii AT
1
de care se leagă puternic şi se disociază lent. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartanul nu influenţează enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice
care sunt asociate în mod normal cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu au niciun efect asupra
metabolizării kininelor sau asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii
receptorilor angiotensinei II sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscate. În studiile clinice
controlate comparative privind candesartanul cilexetil şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai
mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de alţi
receptori hormonali şi nici nu blochează canalele ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Blocada receptorilor angiotensinei II (AT
1) determină o creştere dependentă de doză a reninei
plasmatice, angiotensinei I şi angiotensinei II, precum şi o descreştere a concentraţiilor plasmatice de
aldosteron.
Eficacitate și siguranță clinică
Efectele administrării de candesartan cilexetil în doze cuprinse între 8 şi 16 mg (doza medie 12 mg) o
dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic
randomizat desfăşurat pe o perioadă medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the
Elderly), efectuat la un număr de 4937 pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani, 21% cu
vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Pacienţilor li s-a
administrat candesartan cilexetil sau placebo, precum şi terapie antihipertensivă adjuvantă, după cum a
fost necesar.
Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan şi de la
167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă statistică semnificativă în
ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare - evenimentele cardio-vasculare majore
(mortalitate cardio-vasculară, accident vascular cerebral non-letal şi infarctul miocardic non-letal). În
grupul tratat cu candesartan au existat 26,7 evenimente per 1000 pacienţi-an, comparativ cu
30 evenimente per 1000 pacienţi-an în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75 până la 1,06,
p=0,19).
Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă a sodiului, în principal în tubii renali distali şi facilitează
excreţia de sodiu, clor şi apă. Excreţia renală de potasiu şi de magneziu creşte în funcţie de doză, în
timp ce calciul este reabsorbit în proporţie mare. Hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic şi
cantitatea de lichide extracelulare, reduce travaliul cardiac şi scade tensiunea arterială. În cadrul
terapiei de lungă durată, rezistenţa periferică redusă contribuie la scăderea tensiunii arteriale.
Studii clinice vaste au arătat faptul că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul
morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Candesartanul şi hidroclorotiazida au efecte antihipertensive aditive.
În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, utilizarea de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent
duce la o reducere dependentă de doză şi de durata administrării a tensiunii arteriale, fără a creşte
ritmul cardiac. Nu există dovezi privind hipotensiunea arterială gravă sau excesivă după administrarea
primei doze sau efecte de rebound după întreruperea tratamentului.După administrarea unei doze unice
de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent, debutul efectului antihipertensiv apare, în general, în decurs
de două ore. În general, prin continuarea tratamentului, efectul de reducere a tensiunii arteriale este
atins de cele mai multe ori în decurs de 4 săptămâni şi se menţine pe timpul tratamentului de lungă
durată. Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent administrat o dată pe zi, duce la o scădere eficace şi lină
12
a tensiunii arteriale timp de 24 de ore, existând o mică diferenţă între efectul maxim şi minim în cursul
intervalului de administrare a dozelor.
Într-un studiu dublu-orb randomizat, administrarea combinaţiei candesartan/hidroclorotiazidă în doză
de 16 mg/12,5 mg o dată pe zi a redus semnificativ mai mult tensiunea arterială şi a controlat
terapeutic un număr semnificativ mai mare de pacienţi, comparativ cu administrarea combinaţiei
losartan/hidroclorotiazidă în doză de 50 mg/12,5 mg o dată pe zi.
Într-un studiu dublu-orb randomizat, incidenţa evenimentelor adverse, în mod special tusea, a fost mai
mică în timpul tratamentului cu Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent, comparativ cu administrarea
combinaţiei de inhibitori ai ECA şi hidroclorotiazidă.
În două studii clinice (randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate, cu grupuri paralele) în care au
fost randomizaţi 275 de pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan/hidroclorotiazidă în doză de
32 mg/12,5 mg, respectiv 1524 de pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan/hidroclorotiazidă în doză
de 32 mg/25 mg, s-a obţinut o reducere a tensiunii arteriale de 22/15 mmHg, respectiv 21/14 mmHg,
utilizarea combinaţiei în doză fixă dovedindu-se mult mai eficace comparativ cu administrarea
componentelor în monoterapie.
Într-un studiu dublu-orb randomizat, cu grupuri paralele, în care au fost incluşi 1975 de pacienţi
necontrolaţi terapeutic optim cu candesartan cilexetil 32 mg administrat o dată pe zi, adăugarea unor
doze de 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat o reducere suplimentară a tensiunii
arteriale. Administrarea combinaţiei candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/25 mg a fost mai
eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/12,5 mg,
iar reducerea totală a tensiunii arteriale a fost de 16/10 mmHg, respectiv 13/9 mmHg.
Eficacitatea combinaţiei în doză fixă candesartan cilexetil/hidroclorotiază nu este influenţată de vârsta
sau sexul pacienţilor.
În prezent, nu există date cu privire la utilizare combinaţiei în doză fixă candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu boli renale/nefropatii renale, funcţie redusă a ventriculului
stâng/insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă post infarct miocardic.
Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a
unui blocant al receptorilor agiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare sau
cerebrovasculare, sau diabet zaharat tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor țintă. VA
NEPHRON-D a fost un studiu la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau
cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai
ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați
concomitent la pacienții cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Trial Aliskiren in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a
evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
13
frecvente numeric în cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului ân care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului in care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil și hidroclorotiazidă nu are niciun efect
semnificativ clinic asupra farmacocineticii celor două substanțe active.
Absorbţie şi distribuţie
Candesartan cilexetil
După administrarea orală, candesartanul cilexetil este transformat în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a soluţiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%.
Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparativ cu aceeaşi soluţie orală, este
de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se atinge în decurs
de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu
creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în
ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp (ASC) a candesartanului nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul de
distribuţie aparent al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastro-intestinal, având o biodisponibilitate absolută
de aproximativ 70%. Consumul concomitent de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.
Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme semnificative.
Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în procent de aproximativ 60%. Volumul de
distribuţie aparent al hidroclorotiazidei este de 0,8 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartan cilexetil
Candesartanul se excretă în cantitate mare nemodificat prin urină sau bilă. Numai un mic procent din
substanţă este metabolizat în ficat (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică efecte
asupra CYP2C9 sau CYP3A4. Pe baza datelor in vitro colectate, nu sunt de aşteptat interacţiuni in vivo
cu medicamentele a căror metabolizare depinde de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare (t
½) al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu există acumulări după
administrarea de doze repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului
(aproximativ 9 ore) rămâne neschimbat după administrarea în combinaţie cu hidroclorotiazida. Nu
există acumulări suplimentare ale candesartanului după administrarea combinaţiei, comparativ cu
administrarea în monoterapie.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea pe cale renală a candesartanului se face atât prin
filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de
candesartan cilexetil marcat
14C, aproximativ 26% din doză se excretă sub formă de candesartan şi
aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv în urină, în timp ce aproximativ 56% din doză
se regăseşte sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv în materiile fecale.
Hidroclorotiazidă
14
Hidroclorotiazida nu se metabolizează şi este excretată aproape în întregime sub formă nemodificată
prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
t½ al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% dintr-o doză administrată pe cale
orală este eliminată în decurs de 48 de ore prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
al hidroclorotiazidei (aproximativ 8 ore) rămâne neschimbat în cazul administrării în combinaţie cu
candesartan cilexetil. În comparaţie cu monoterapia, nu există acumulare adiţională de
hidroclorotiazidă în cazul administrării repetate a respectivei combinaţii.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Candesartan cilexetil
La pacienţii vârstnici (> 65 ani), C
max şi ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ 50% şi
respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, tensiunea arterială şi incidenţa
evenimentelor adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan la pacienţii tineri şi
vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, C
max şi ASC ale candesartanului au crescut
pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, comparativ cu pacienţii
cu funcţie renală normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a rămas nemodificat.
Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%,
respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost
aproximativ dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica la pacienţii care
efectuează şedinţe de hemodializă a fost comparabilă cu cea a pacienţilor cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a
observat o creştere a ASC medii a candesartanului cu aproximativ 20% într-un studiu şi cu 80%
în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Hidroclorotiazidă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
½) al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu
insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Faţă de componentele individuale, nu există rezultate toxicologice calitative noi în ceea ce priveşte
combinaţia în doză fixă. În cadrul studiilor preclinice de siguranţă efectuate la şoareci, şobolani, câini
şi maimuţe, administrarea candesartanulului în monoterapie a avut efecte asupra rinichilor iar
administrarea candesartanulului în doze mari a avut efect şi asupra parametrilor eritrocitari.
Candesartanul a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit).
Candesartanul a avut efecte asupra rinichilor (cum sunt regenerare, dilatare şi basofilie tubulară;
creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi a creatininei), efecte ce ar putea reprezenta reacţii
secundare ale efectului hipotensiv, determinând modificări ale perfuziei renale. Adăugarea
hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicitatea candesartanului. În plus, candesartanul induce
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Se presupune că aceste modificări sunt urmarea
efectului farmacologic al candesartanului şi prezintă relevanţă scăzută din punct de vedere clinic.
În cazul administrării de candesartan în faza târzie de gestaţie, s-a observat un efect toxic asupra
fetusului. Adăugarea hidroclorotiazidei nu a avut efecte semnificative asupra rezultatului studiilor cu
privire la dezvoltarea fetusului, efectuate la şobolani, şoareci şi iepuri (vezi pct.4.6).
Atât candesartanul cât şi hidroclorotiazida prezintă activitate genotoxică în cazul
concentraţiilor/dozelor foarte mari. Datele obţinute in vitro şi in vivo din cadrul testelor de
genotoxicitate arată faptul că, în condiţii clinice, candesartanul şi hidroclorotiazida nu au efecte
mutagene sau clastogene.
Nu există dovezi care să indice carcinogenitatea pentru nici una dintre cele două substanţe.
15
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hipromeloză 2910
Stearat de calciu
Hidroxipropilceluloză
Edetat disodic
Celuloză microcristalină
În plus pentru Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 16 mg/12,5 mg
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/Al sau din PVC-PVDC/Al
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent este disponibil în cutii cu 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 şi 100
de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8599/2016/01-18
8600/2016/01-18
16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 8 mg/12,5 mg comprimate
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 16 mg/12,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 8 mg/12,5 mg
Un comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 69,72 mg.
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 16 mg/12,5 mg
Un comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 8 mg/12,5 mg
Comprimate ovale, biconvexe, cu dimensiuni de 9,5 x 4,5 mm, cu margini teşite, de culoare albă
până la aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 16 mg/12,5 mg
Comprimate ovale, biconvexe, cu dimensiuni de 9,5 x 4,5 mm, cu margini teşite, de culoarea
piersicii până la portocaliu deschis, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapia cu candesartan cilexetil sau monoterapia cu
hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Dozele în hipertensiune arterială
Doza recomandată de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent este de un comprimat, o dată pe zi.
Se recomandă stabilirea treptată a dozelor pentru fiecare substanţă activă în parte (candesartan cilexetil
şi hidroclorotiazidă). Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare
trecerea de la monoterapie la administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent. Se recomandă
stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil atunci când se face trecerea de la monoterapia cu
hidroclorotiazidă. Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent poate fi administrat pacienţilor a căror
tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapia cu candesartan cilexetil, monoterapia cu
hidroclorotiazidă sau monoterapia cu Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent care conţine substanţele
active la cele mai mici doze.
Efectul antihipertensiv se obţine de cele mai multe ori în decurs de 4 săptămâni de la începerea
tratamentului.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu depleţie volemică
Se recomandă stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil la pacienţii cu risc de hipotensiune
arterială, cum sunt pacienţii cu suspiciune de depleţie volemică (pentru aceşti pacienţi, se poate lua în
considerare o doză iniţială de 4 mg candesartan cilexetil).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienții cu insuficiență renală usoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min/1.73
m
2 suprafață corporală) se recomandă o creștere treptată a dozei.
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m² suprafaţă corporală) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afecţiune hepatică cronică uşoară până la moderată se recomandă creşterea treptată a
dozei de candesartan cilexetil .
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent nu au fost stabilite la copii şi
adolescenţi. Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea la această grupă de pacienţi.
Mod de administrare
Administrare orală
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent poate fi administrat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
Nu există interacţiuni semnificative clinic între hidroclorotiazidă şi alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 sau la
derivaţii de sulfonamidă. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m² suprafaţa corporală).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
- Hipokaliemie refractară la tratament şi hipercalcemie.
3
- Gută.
- Administrarea concomitentă de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent cu produse care conțin
aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60
ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului cresc riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și de diminuare a
funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea combinată a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale,
valorilor electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții
cu nefropatie diabetica.
Insuficiență renală
Ca și în cazul altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificarile
funcției renale pot fi anticipate la pacienții susceptibili tratați cu Candesartan Hidroclorotiazidă
Torrent (vezi pct. 4.3).
Transplant renal
Există puține studii clinice în ceea ce privește utilizarea de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent la
pacienții la care s-a efectuat un transplant renal.
Stenoză de arteră renală
Alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagoniştii
receptorilor angiotensinei II, pot determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Depleţie volemică intravasculară
La pacienţii cu depleţie volemică intravasculară şi/sau depleţie de sodiu poate apărea hipotensiune
arterială simptomatică, ca şi în cazul altor substanţe care acţ
ionează asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron. Din acest motiv, nu se recomandă administrarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Torrent până când depleţia volemică şi/sau depleţia de sodiu nu au fost corectate.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
Ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în timpul anesteziei şi intervenţiilor
chirurgicale poate apărea hipotensiune arterială la pacienţii trataţi cu antagonişti de angiotensină II.
Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât este necesară administrarea intravenoasă
de lichide şi/sau vasopresoare.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecţiune hepatică
progresivă, deoarece în astfel de cazuri chiar şi modificările minore ale echilibrului hidro-electrolic pot
cauza coma hepatică. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Torrent la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Stenoză a valvei aortice şi mitrale (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie deosebită în cazul pacienţilor cu stenoză a
valvei aortice sau mitrale cu semnificaţie hemodinamică sau în cazul pacienţilor cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
4
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, utilizarea
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Dezechilibru electrolitic
Valorile electroliţilor serici trebuie determinate în mod regulat şi la intervale adecvate.
Tiazidele, incluzând hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric şi electrolitic (hipercalcemie,
hipokaliemie, hiponatremie, hipomagnezemie şi alcaloză hipocloremică).
Diureticele tiazidice pot reduce excreţia renală de calciu şi pot duce la creşterea intermitentă şi uşoară
a calcemiei.
Hipercalcemia semnificativă poate fi un indicator al hiperparatiroidismului latent. Tratamentul cu
tiazide trebuie întrerupt înainte de verificarea funcţiei paratiroidiene.
Excreţia renală de potasiu creşte în funcţie de doza de hidroclorotiazidă, ceea ce poate duce la
hipokaliemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare să fie mai puţin evident atunci când se
administrează în combinaţie cu candesartan cilexetil. Riscul de hipokaliemie poate creşte la pacienţii
cu ciroză hepatică, la cei care urmează un tratament de diureză forţată, în cazul administrării orale
necorespunzătoare de electroliţi şi la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi
sau hormon adrenocorticotrop (ACTH).
Tratamentul cu candesartan cilexetil poate determina hiperkaliemie, în special în cazul în care există
insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală. Administrarea concomitentă de Candesartan
Hidroclorotiazidă Torrent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de
sare sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină sodică) poate duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei.
S-a observat că tiazidele cresc excreţia renală de magneziu, fapt care poate determina
hipomagnezemie.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Este necesară ajustarea dozei de
medicamente antidiabetice, incluzând insulina. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat
latent poate deveni manifest. Creşterile concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride au fost
asociate cu tratamentul cu tiazide. La dozele conţinute de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent s-au
observat doar efecte minimale cu privire la acest lucru. Diureticele tiazidice cresc concentraţiile
plasmatice de acid uric şi pot precipita guta la pacienţii predispuşi la această boală.
Fotosensibilitate
În timpul utilizării diureticelor tiazidice s-au raportat reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă
apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea tratatamentului. În cazul în care reluarea
administrării tratamentului este considerată esenţială, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare
sau la razele UVA.
Generalităţi
La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală dependente în mod predominant de activitatea
sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau boli renale preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), în timpul tratamentului cu
medicamente care acţionează asupra acestui sistem s-au observat hipotensiune arterială acută,
azotemie, oligurie sau insuficienţă renală acută (rareori). Posibilitatea apariţiei unor efecte similare nu
se poate exclude în cazul antagoniştilor de angiotensină II. Ca şi în cazul tuturor medicamentelor
antihipertensive, scăderea marcată a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau
boală cerebrovasculară aterosclerotică poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
5
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de
alergii sau astm bronşic. Cu toate acestea există o predispoziţie mai mare în cazul pacienţilor cu astfel
de antecedente.
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice s-a observat exacerbarea sau activarea lupusului
eritematos sistemic.
Efectul antihipertensiv al Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent poate fi exacerbat de
administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.
Acest medicament conţine lactoză ca excipient. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII (antagonişti ai receptorului de angiotensină II) nu trebuie să fie început în
timpul sarcinii. În afara cazului în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorului de
angiotensină II este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute de
la acest tratament la tratamente antihipertensive alternative, cu profil de siguranţă stabilit privind
administrarea în timpul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai
receptorului de angiotensină II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este necesar, se va începe un
tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice farmacocinetice, s-au testat pentru interacţiune următoarele substanţe: warfarină,
digoxină, contraceptive orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamidă şi nifedipină. În
aceste studii nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice cu semnificaţie clinică.
Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei este probabil potenţat de alte medicamente care au
capacitatea de a cauza pierderi de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice care duc la
creşterea excreţiei de potasiu, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, derivaţi de
acid salicilic).
Administrarea concomitentă de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent cu diuretice care economisesc
potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu heparină sodică) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se
recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Hipokaliemia indusă de diuretice şi hipomagnezemia reprezintă factori catalizatori pentru
posibilele efecte cardio-toxice ale glicozidelor digitalice şi medicamentelor antiaritmice. Se
recomandă monitorizarea regulată a potasemiei atunci când Candesartan Hidroclorotiazidă
Torrent este administrat concomitent cu astfel de medicamente, precum şi cu următoarele
medicamente care pot induce torsada vârfurilor:
Antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetil
idă, ibutilidă)
Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperiodol)
Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină iv, halofantrin, ketanserin,
mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină iv)
S-a raportat o creştere reversibilă a concentraţiei plasmatice de litiu şi a toxicităţii sale în cazul
administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau
hidroclorotiazidă. Un efect similar poate avea loc şi în cazul antagoniştilor de angiotensină II.
Utilizarea candesartanului şi hidroclorotiazidei concomitent cu litiu nu este recomandată. În cazul în
care administrarea combinaţiei se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiei plasmatice de litiu.
6
Atunci când antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi împreună cu substanţe antiinflamatoare
non-steroidiene AINS [adică inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi substanţe
antiinflamatoare non-steroidiene non-selective], acest lucru poate determina reducerea efectului
antihipertensiv.
Ca şi în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, administrarea concomitentă de
antagonişti de angiotensină II şi substanţe antiinflamatoare non-steroidiene poate determina un risc
crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a
potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă. Administrarea concomitentă
trebuie să se efectueze cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi
corespunzător şi trebuie să se ia în considerare monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului
asociat şi ulterior la intervale regulate.
Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este atenuat de substanţele
antiinflamatoare non-steroidiene.
Absorbţia hidroclorotiazidei este redusă de colestipol şi colestiramină.
Efectul relaxantelor musculare non-depolarizante (de exemplu, tubocurarină) poate fi crescut de
hidroclorotiazidă.
Diureticele tiazidice pot creşte calcemia ca urmare a excreţiei renale reduse. În cazul în care trebuie
prescrise suplimente de calciu sau vitamina D, trebuie monitorizată calcemia, iar doza trebuie ajustată
corespunzător.
Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei poate fi crescut de către tiazide.
Substanţele anticolinergice (de exemplu, atropina, biperida) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor
tiazidice, prin reducerea motilităţii gastro-intestinale şi a frecvenţei de golire gastrică.
Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină.
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă,
metotrexat) crescând astfel efectul mielosupresor al acestora.
Hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată prin utilizarea concomitentă de alcool etilic,
barbiturice sau anestezice.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentelor antidiabetice, incluzând insulina. Metformina trebuie utilizată cu precauţie din cauza
riscului de acidoză lactică, indusă de posibila insuficienţă renală funcţională legată de administrarea de
hidroclorotiazidă.
Hidroclorotiazida poate determina un răspuns arterial diminuat la aminele vasopresoare (de exemplu,
adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.
Hidroclorotiazida poate creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării
concomitente de doze mari de substanţe de contrast care conţin iod.
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate crește riscul de hiperuricemie și complicații de tip
gutos.
Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostin, antidepresivele triciclice sau neuroleptice poate
conduce la sporirea efectului antihipertensiv și poate induce hipotensiune arterială.
7
Datele provenite din studiile clinice au evidențiat faptul că dubla blocare a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron-sistem (SRAA), prin administrarea combinată a inhibitorilor ECA,
blocanților receptorilor de angiotensina II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvență mai mare a
reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemie și diminuarea funcției renale
(inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acționează
asupra SRAA (vezi pct 4.3, 4.4 și 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (ARAII):
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Evidenţele epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, un risc scăzut nu poate fi
exclus. În timp ce nu există date epidemiologice controlate privind riscul utilizării antagoniştilor
receptorilor de angiotensină II (ARAII), poate exista risc similar la această clasă de medicamente. În
afară de cazul în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II este
considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la un tratament
antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când
sarcina este diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie
început un tratament alternativ.
Expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină determină
fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neo-natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII apare din timpul trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă examinarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Copiii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie observaţi cu atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi
ş pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există o experienţă limitată privind administrarea de hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, în special în
primul trimestru. Studiile la animale nu sunt suficiente.
Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune
al hidroclorotiazidei, administrarea acesteia în timpul celui d
e-al doilea şi al treilea trimestru poate
compromite perfuzarea feto-placentală şi poate cauza efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul,
perturbarea echilibrului electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale
din timpul sarcinii sau preeclampsiei, deoarece induce risc de scădere a volumului plasmatic şi de
hipoperfuzie placentară, fără a avea un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu poate fi utilizat alt tratament.
Alăptare
Antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Deoarece nu există informaţii cu privire la utilizarea candesartanului cilexetil/hidroclorotiazidă în
timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent, fiind de
preferat un tratament cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul alăptării, în special în
cazul alăptării nou-născuţilor sau prematurilor.
Hidroclorotiazidă
8
Hidroclorotiazida este eliminată în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele administrate în doze mari
intensifică diureza şi inhibă producerea de lapte. Nu se recomandă administrarea Candesartan
Hidroclorotiazidă Torrent în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Atunci când pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă în vedere faptul că în
timpul tratamentului cu Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent pot să apară ocazional ameţeli sau
oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate efectuate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, evenimentele adverse
observate au fost uşoare şi tranzitorii. Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a
fost similară pentru candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3-3,3%) şi placebo (2,7-4,3%).
În studiile clinice efectuate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă reacţiile adverse au fost aceleaşi
cu cele raportate anterior în cazul utilizării de candesartan cilexetil şi/sau hidroclorotiazidă în
monoterapie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din
raportările de după punerea pe piaţă. Dintr-o analiză centralizată a datelor obţinute din studiile clinice
efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost fost definite pe baza
incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării candesartan cilexetil, incidenţa fiind cu
cel puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administrării placebo:
Următoarele categorii sunt folosite pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse: foarte frecvente
(≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Aparate, organe şi
sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie,
neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie,
hiponatremie
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-
intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări
hepatobiliare Foarte rare Creşteri ale valorilor
serice ale enzimelor
hepatice, funcţie
hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţii
cutanate tranzitorii,
urticarie, prurit
Tulburări musculo- Foarte rare Lombalgie, artralgie,
9
Aparate, organe şi
sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv mialgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Foarte rare Disfuncţie renală,
incluzând insuficienţă
renală la pacienţii cu
predispoziţie (vezi
pct. 4.4)
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la hidroclorotiazidă administrată în monoterapie, de
regulă la o doză de 25 de mg sau mai mare.
Aparate, organe şi
sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice
şi limfatice Rare Leucopenie,
neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie, anemie aplastică
deprimare a măduvei osoase,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie,
dezechilibre electrolitice (incluzând
hiponatremie şi hipokaliemie)
Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie,
nelinişte
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente
Rare Stare de confuzie, vertij
Parestezie
Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată tranzitorie
Cu frecvenţă necunoscută Miopie acută, glaucom acut cu
unghi închis
Tulburări cardiace Rare Aritmie cardiacă
Tulburări vasculare Mai puțin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică
Rare Angeită necrozantă (vasculită,
vasculită cutanată)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Rare Detresă respiratorie (incluzând
pneumonită şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-
intestinale Mai puţin frecvente
Rare Anorexie, pierdere a apetitului
alimentar, iritaţii gastrice, diaree,
constipaţie,
Pancreatită
Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente
Rare
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, reacţii de fotosensibilitate
Necroliză epidemică toxică
Lupus eritematos sistemic
Lupus eritematos cutanat
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Rare Spasme musculare
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Frecvente
Rare Glucozurie
Disfuncţie renală şi nefrită
interstiţială
10
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente
Rare Astenie
Febră
Investigaţii diagnostice Frecvente
Rare Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale colesterolului şi
trigliceridelor
Creştere a uremiei şi a creatininei
serice
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceast
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor farmacologice, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan
cilexetin sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările
individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg candesartan cilexetin),
ameliorarea stării pacienţilor s-a făcut fără evenimente deosebite.
Manifestarea principală a supradozajului cu hidroclorotiazidă este o pierdere acută de lichide şi de
electroliţi. De asemenea, au fost observate simptome cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială, sete,
tahicardie, aritmie ventriculară, sedare/nivel redus al stării de conştienţă şi spasme musculare.
Abordare terapeutică
Nu există informaţii specifice disponibile cu privire la tratament în caz de supradozaj cu candesartan/
hidroclorotiazidă. Cu toate acestea, în caz de supradozaj, se recomandă următoarele măsuri.
Atunci când este indicat, trebuie să se ia în considerare inducerea vărsăturilor şi lavajul gastric.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, trebuie mărit volumul plasmatic prin administrarea în perfuzie a
unei soluţii saline izotone. Trebuie monitorizaţi electroliţii serici şi echilibrul acid şi luate măsuri de
corectare, în cazul în care acest lucru este necesar. Se pot administra medicamente simpatomimetice,
dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.
Candesartanul nu poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă. Nu se cunoaşte în ce măsură
hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II + diuretice, cod ATC: C09DA06
Mecanism de acțiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De
11
asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei de organ şi determină leziuni asupra organului ţintă.
Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului,
reglarea homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin
intermediul receptorilor de tip 1 (AT
1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un pro-medicament, fiind rapid transformat în metabolitul său activ
farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal.
Candesartanul este un antagonist al receptorului angiotensinei II, cu selectivitate pentru receptorii AT
1
de care se leagă puternic şi se disociază lent. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartanul nu influenţează enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice
care sunt asociate în mod normal cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu au niciun efect asupra
metabolizării kininelor sau asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii
receptorilor angiotensinei II sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscate. În studiile clinice
controlate comparative privind candesartanul cilexetil şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai
mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de alţi
receptori hormonali şi nici nu blochează canalele ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Blocada receptorilor angiotensinei II (AT
1) determină o creştere dependentă de doză a reninei
plasmatice, angiotensinei I şi angiotensinei II, precum şi o descreştere a concentraţiilor plasmatice de
aldosteron.
Eficacitate și siguranță clinică
Efectele administrării de candesartan cilexetil în doze cuprinse între 8 şi 16 mg (doza medie 12 mg) o
dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic
randomizat desfăşurat pe o perioadă medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the
Elderly), efectuat la un număr de 4937 pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani, 21% cu
vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Pacienţilor li s-a
administrat candesartan cilexetil sau placebo, precum şi terapie antihipertensivă adjuvantă, după cum a
fost necesar.
Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan şi de la
167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă statistică semnificativă în
ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare - evenimentele cardio-vasculare majore
(mortalitate cardio-vasculară, accident vascular cerebral non-letal şi infarctul miocardic non-letal). În
grupul tratat cu candesartan au existat 26,7 evenimente per 1000 pacienţi-an, comparativ cu
30 evenimente per 1000 pacienţi-an în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75 până la 1,06,
p=0,19).
Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă a sodiului, în principal în tubii renali distali şi facilitează
excreţia de sodiu, clor şi apă. Excreţia renală de potasiu şi de magneziu creşte în funcţie de doză, în
timp ce calciul este reabsorbit în proporţie mare. Hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic şi
cantitatea de lichide extracelulare, reduce travaliul cardiac şi scade tensiunea arterială. În cadrul
terapiei de lungă durată, rezistenţa periferică redusă contribuie la scăderea tensiunii arteriale.
Studii clinice vaste au arătat faptul că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul
morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Candesartanul şi hidroclorotiazida au efecte antihipertensive aditive.
În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, utilizarea de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent
duce la o reducere dependentă de doză şi de durata administrării a tensiunii arteriale, fără a creşte
ritmul cardiac. Nu există dovezi privind hipotensiunea arterială gravă sau excesivă după administrarea
primei doze sau efecte de rebound după întreruperea tratamentului.După administrarea unei doze unice
de Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent, debutul efectului antihipertensiv apare, în general, în decurs
de două ore. În general, prin continuarea tratamentului, efectul de reducere a tensiunii arteriale este
atins de cele mai multe ori în decurs de 4 săptămâni şi se menţine pe timpul tratamentului de lungă
durată. Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent administrat o dată pe zi, duce la o scădere eficace şi lină
12
a tensiunii arteriale timp de 24 de ore, existând o mică diferenţă între efectul maxim şi minim în cursul
intervalului de administrare a dozelor.
Într-un studiu dublu-orb randomizat, administrarea combinaţiei candesartan/hidroclorotiazidă în doză
de 16 mg/12,5 mg o dată pe zi a redus semnificativ mai mult tensiunea arterială şi a controlat
terapeutic un număr semnificativ mai mare de pacienţi, comparativ cu administrarea combinaţiei
losartan/hidroclorotiazidă în doză de 50 mg/12,5 mg o dată pe zi.
Într-un studiu dublu-orb randomizat, incidenţa evenimentelor adverse, în mod special tusea, a fost mai
mică în timpul tratamentului cu Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent, comparativ cu administrarea
combinaţiei de inhibitori ai ECA şi hidroclorotiazidă.
În două studii clinice (randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate, cu grupuri paralele) în care au
fost randomizaţi 275 de pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan/hidroclorotiazidă în doză de
32 mg/12,5 mg, respectiv 1524 de pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan/hidroclorotiazidă în doză
de 32 mg/25 mg, s-a obţinut o reducere a tensiunii arteriale de 22/15 mmHg, respectiv 21/14 mmHg,
utilizarea combinaţiei în doză fixă dovedindu-se mult mai eficace comparativ cu administrarea
componentelor în monoterapie.
Într-un studiu dublu-orb randomizat, cu grupuri paralele, în care au fost incluşi 1975 de pacienţi
necontrolaţi terapeutic optim cu candesartan cilexetil 32 mg administrat o dată pe zi, adăugarea unor
doze de 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat o reducere suplimentară a tensiunii
arteriale. Administrarea combinaţiei candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/25 mg a fost mai
eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/12,5 mg,
iar reducerea totală a tensiunii arteriale a fost de 16/10 mmHg, respectiv 13/9 mmHg.
Eficacitatea combinaţiei în doză fixă candesartan cilexetil/hidroclorotiază nu este influenţată de vârsta
sau sexul pacienţilor.
În prezent, nu există date cu privire la utilizare combinaţiei în doză fixă candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu boli renale/nefropatii renale, funcţie redusă a ventriculului
stâng/insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă post infarct miocardic.
Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a
unui blocant al receptorilor agiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare sau
cerebrovasculare, sau diabet zaharat tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor țintă. VA
NEPHRON-D a fost un studiu la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau
cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai
ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați
concomitent la pacienții cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Trial Aliskiren in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a
evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
13
frecvente numeric în cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului ân care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului in care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil și hidroclorotiazidă nu are niciun efect
semnificativ clinic asupra farmacocineticii celor două substanțe active.
Absorbţie şi distribuţie
Candesartan cilexetil
După administrarea orală, candesartanul cilexetil este transformat în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a soluţiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%.
Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparativ cu aceeaşi soluţie orală, este
de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se atinge în decurs
de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu
creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în
ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp (ASC) a candesartanului nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul de
distribuţie aparent al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastro-intestinal, având o biodisponibilitate absolută
de aproximativ 70%. Consumul concomitent de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.
Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme semnificative.
Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în procent de aproximativ 60%. Volumul de
distribuţie aparent al hidroclorotiazidei este de 0,8 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartan cilexetil
Candesartanul se excretă în cantitate mare nemodificat prin urină sau bilă. Numai un mic procent din
substanţă este metabolizat în ficat (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică efecte
asupra CYP2C9 sau CYP3A4. Pe baza datelor in vitro colectate, nu sunt de aşteptat interacţiuni in vivo
cu medicamentele a căror metabolizare depinde de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare (t
½) al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu există acumulări după
administrarea de doze repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului
(aproximativ 9 ore) rămâne neschimbat după administrarea în combinaţie cu hidroclorotiazida. Nu
există acumulări suplimentare ale candesartanului după administrarea combinaţiei, comparativ cu
administrarea în monoterapie.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea pe cale renală a candesartanului se face atât prin
filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de
candesartan cilexetil marcat
14C, aproximativ 26% din doză se excretă sub formă de candesartan şi
aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv în urină, în timp ce aproximativ 56% din doză
se regăseşte sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv în materiile fecale.
Hidroclorotiazidă
14
Hidroclorotiazida nu se metabolizează şi este excretată aproape în întregime sub formă nemodificată
prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
t½ al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% dintr-o doză administrată pe cale
orală este eliminată în decurs de 48 de ore prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
al hidroclorotiazidei (aproximativ 8 ore) rămâne neschimbat în cazul administrării în combinaţie cu
candesartan cilexetil. În comparaţie cu monoterapia, nu există acumulare adiţională de
hidroclorotiazidă în cazul administrării repetate a respectivei combinaţii.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Candesartan cilexetil
La pacienţii vârstnici (> 65 ani), C
max şi ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ 50% şi
respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, tensiunea arterială şi incidenţa
evenimentelor adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan la pacienţii tineri şi
vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, C
max şi ASC ale candesartanului au crescut
pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, comparativ cu pacienţii
cu funcţie renală normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a rămas nemodificat.
Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%,
respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost
aproximativ dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica la pacienţii care
efectuează şedinţe de hemodializă a fost comparabilă cu cea a pacienţilor cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a
observat o creştere a ASC medii a candesartanului cu aproximativ 20% într-un studiu şi cu 80%
în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Hidroclorotiazidă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
½) al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu
insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Faţă de componentele individuale, nu există rezultate toxicologice calitative noi în ceea ce priveşte
combinaţia în doză fixă. În cadrul studiilor preclinice de siguranţă efectuate la şoareci, şobolani, câini
şi maimuţe, administrarea candesartanulului în monoterapie a avut efecte asupra rinichilor iar
administrarea candesartanulului în doze mari a avut efect şi asupra parametrilor eritrocitari.
Candesartanul a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit).
Candesartanul a avut efecte asupra rinichilor (cum sunt regenerare, dilatare şi basofilie tubulară;
creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi a creatininei), efecte ce ar putea reprezenta reacţii
secundare ale efectului hipotensiv, determinând modificări ale perfuziei renale. Adăugarea
hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicitatea candesartanului. În plus, candesartanul induce
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Se presupune că aceste modificări sunt urmarea
efectului farmacologic al candesartanului şi prezintă relevanţă scăzută din punct de vedere clinic.
În cazul administrării de candesartan în faza târzie de gestaţie, s-a observat un efect toxic asupra
fetusului. Adăugarea hidroclorotiazidei nu a avut efecte semnificative asupra rezultatului studiilor cu
privire la dezvoltarea fetusului, efectuate la şobolani, şoareci şi iepuri (vezi pct.4.6).
Atât candesartanul cât şi hidroclorotiazida prezintă activitate genotoxică în cazul
concentraţiilor/dozelor foarte mari. Datele obţinute in vitro şi in vivo din cadrul testelor de
genotoxicitate arată faptul că, în condiţii clinice, candesartanul şi hidroclorotiazida nu au efecte
mutagene sau clastogene.
Nu există dovezi care să indice carcinogenitatea pentru nici una dintre cele două substanţe.
15
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hipromeloză 2910
Stearat de calciu
Hidroxipropilceluloză
Edetat disodic
Celuloză microcristalină
În plus pentru Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent 16 mg/12,5 mg
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/Al sau din PVC-PVDC/Al
Candesartan Hidroclorotiazidă Torrent este disponibil în cutii cu 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 şi 100
de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8599/2016/01-18
8600/2016/01-18
16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
