TRAMADOL RETARD 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tramadol Retard 100 mg comprimate cu eliberare prelungită.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de tramadol 100 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 205 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul durerilor de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Schema terapeutică trebuie stabilită individual, în funcţie de severitatea durerii tratate şi de răspunsul
la tratament.
Tramadol Retard trebuie administrat de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.
Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani
Doza iniţială uzuală este de 50-100 mg, administartă de două ori pe zi, la interval de 12 ore, dimineaţa
şi seara.
Această doză poate fi crescută până la 150-200 mg, de două ori pe zi, în funcţie de severitatea bolii.
Dacă este necesar un tratament de lungă durată cu tramadol, în funcţie de tipul şi severitatea
afecţiunii, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi reevaluaţi periodic (dacă este necesar cu întreruperi
ale tratamentului), pentru evaluarea necesităţii continuării tratamentului.
Se recomandă administrarea unei dozei minime eficace. Dacă este necear, această doză poate fi
crescută, fără a depăşi 400 mg clorhidrat de tramadol, cu excepţia unor indicaţii clinice speciale, cum
sunt durerile din neoplasm sau durerile postoperatorii severe.
Pacienţi vârstnici
2
În general, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia existenţei unei afectări a funcţiei
renale sau hepatice. La cei cu vârsta peste 75 de ani, există o tendinţă de creştere a biodisponibilităţii
şi de prelungire a timpului de înjumătăţire al tramadolului cu aproximativ 17%, fiind necesară o
ajustare a dozelor sau a intervalului dintre doze.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală
Tramadol Retard nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală severă.
La cei cu afectarea moderată a funcţiei hepatice şi/sau renale este necesară o ajustare a intervalului
dintre doze, deorece timpul de eliminare este prelungit.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Deoarece siguranţa şi eficacitatea administrării de tramadol la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost
stabilită, acest medicament nu este recomandat la acest grup de vârstă.
Mod de administrare
Comprimatele cu eliberare prelungită trebuie administrate întregi, fără a fi divizate sau mestecate, cu
o cantitate suficientă de lichid, independent de orarul meselor.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la clorhidratul de tramadol sau la oricare dintre excipienţi;
- insuficienţă hepatică şi/sau renală severă;
- în intoxicaţie acută cu alcool etilic, hipnotice, analgezice, opioide sau medicamente psihotrope;
- pentru utilizarea în sindromul de întrerupere la opioide;
- tratament concomitent sau recent (în ultimele 14 zile) cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO);
- insuficienţă respiratorie severă;
- la pacienţii cu epilepsie care nu este controlată adecvat prin tratament;
- sarcină şi alăptare;
- copii cu vârsta sub 12 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tramadolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care prezintă dependenţă la opioide, tulburări
respiratorii sau ale centrului respirator.
Tramadolul trebuie administrat cu multă prudenţă la pacienţii cu hipertensiune intracraniană,
traumatisme craniene, în şoc sau cu alterarea stării de conştienţă de etiologie neprecizată, deoarece
poate masca anumite simptome importante pentru diagnostic şi apreciere a evoluţiei clinice.
Deşi tramadolul are un potenţial mic de a dezvolta dependenţă, în administrarea de lungă durată poate
să apară toleranţă şi a dependenţă fizică şi psihică.
Tramadolul are un potenţial mic de a dezvolta dependenţă. În cazul tratamentului de lungă durată, se
pot dezvolta toleranţă şi dependenţă fizică şi psihică. La pacienţii cu antecedente de dependenţă
medicamentoasă sau supradozaj medicamentos, se recomandă numai tratament de scurtă durată cu
tramadol, sub strictă supraveghere medicală.
Pentru tratamentul de lungă durată al durerilor cronice, se recomandă prudenţă, eventual întreruperea
periodică a administrării tramadolului şi administrarea altor analgezice. În doze terapeutice,
tramadolul are un potenţial mic de apariţie a simptomelor sindromului de întrerupere.
Tramadolul nu este indicat în terapia de substituţie a dependenţei la opioide. Deşi tramadolul este un
agonist opioid, nu suprimă simptomele sindromului de de întrerupere la opiode.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii şi la pacienţii cu epilepsie, atât în
timpul cât şi după tratamentul cu tramadol. Tramadolul poate creşte riscul de apariţie a convulsiilor la
3
doze care depăşesc doza zilnică maximă recomandată (400 mg clorhidrat de tramadol) şi la pacienţii
cărora li se administrează concomitent alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate masca
simptome esenţiale pentru diagnostic).
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică moderată se recomandă prelungirea intervalului dintre
administrări.
Deşi la doze terapeutice tramadolulul este puţin probabil să determine depresie respiratorie relevantă
clinic, administrarea la pacienţii cu deprimare respiratorie preexistentă sau cu secreţii bronşice
abundente trebuie efectuată cu prudenţă.
Tramadol retard conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) sau la mai puţin de 14 de la
întreruperea administrării IMAO este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic, cu
afectarea sistemului nervos central, precum şi a centrilor respiratori şi circulatori, reacţii adverse cu
risc vital).
Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central (hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide
analgezice sau antitusive centrale şi antihistaminice H1 sedative) incluzând alcoolul etilic, pot creşte
riscul deprimării sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă cu agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi (buprenorfină,
nalbufină, pentazocină) nu este recomandată, deoarece acestea antagonizează efectul analgezic al
tramadolului.
Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a tramadolului, diminuând
astfel intensitatea şi durata efectului analgezic.
Asocierea de medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice, antidepresive triciclice,
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale)
poate creşte riscul de apariţie a convulsiilor.
Studiile farmacocinetice au demonstrat că în cazul administrării concomitente sau anterioare de
cimetidină (inhibitor enzimatic) sunt puţin probabile interacţiuni semnificative clinic.
Ketoconazolul şi eritromicina (inhibitori ai sistemului enzimatic al CYP3A4), pot inhiba
metabolizarea tramadolului (N-demetilarea), probabil şi a metabolitului activ (o-demetiltramadolului).
Nu a fost studiată importanţa clinică a acestor interacţiuni.
Au fost raportate cazuri izolate de apariţie a sindromului serotoninergic la asocierea tramadolului cu
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau alte medicamente serotoninergice, manifestat
prin confuzie, fatigabilitate, febră, transpiraţii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii, diaree. În general,
întreruperea administrării medicamentelor serotoninergice este urmată de o ameliorare rapidă.
Tratamentul depinde de natura şi severitatea simptomelor.
Se recomandă prudenţă la asocierea cu anticoagulante orale (warfarină), deoarece, la unii pacienţi s-
raportat creşteri ale INR şi apariţia de echimoze.
4
În timpul tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul de băuturi alcoolice, deoarece
alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind administrarea tramadolului la gravide.
Studiile la animale au evidenţiat unele efecte embriotoxice (vezi pct.5.3). Riscul potenţial pentru om
este necunoscut.
Tramadol nu trebuieadministrat în timpul sarcinii.
Travaliul şi naşterea
Tramadolul administrat înainte sau în timpul naşterii nu afectează contractilitatea uterului. La nou-
născut poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative
clinic.
Alăptarea
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă în cantităţi mici în lapte, aproximativ 0,1% din doza
administrată la mamă. Deoarece nu se cunosc efectele la sugar, nu se recomandă administrarea la
femeile care alăptează. În general, după administrarea unei doze unice de tramadol, nu este necesară
întreruperea alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Chiar dacă este administrat conform recomandărilor, tramadolul poate determina reacţii adverse cum
sunt somnolenţă şi vertij şi, ca urmare, poate influenţa negativ reactivitatea conducătorilor de vehicule
şi ale celor care folosesc utilaje. Acest lucru este valabil, în special, în cazul asocierii cu alcool etilic
şi alte medicamente deprimante ale SNC.
Se recomandă evitarea administrării medicamentului la conducătorii de vehicule şi la cei care folosesc
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele
sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (
1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări psihice
Rare: modificări ale dispoziţiei (în general, euforie, ocazional disforie), modificări ale activităţii (în
general, supresie, ocazional, hiperactivitate) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de
exemplu, comportament decizional, tulburări de percepţie), halucinaţii, confuzie, tulburări de somn şi
coşmaruri.
Foarte rare: stimulare nervos centrală (anxietate, stare de agitaţie, tremor, hiperkinezie, instabilitate
emoţională), confuzie, toleranţă la medicament, stare de dependenţă şi sindrom de abstinenţă la
întreruperea bruscă a tratamentului de lungă durată (agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, tremor
şi tulburări gastro-intestinale).
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli.
Frecvente: cefalee, somnolenţă.
5
Rare: modificări ale apetitului alimentar, deprimare respiratorie, convulsii epileptiforme, parestezii,
tremor, contracţii musculare involuntare, tulburări de coordonare a mişcărilor, sincopă.
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de vorbire.
Convulsiile epileptiforme apar în principal după administrarea de doze mari de tramadol sau după
tratamentul concomitant cu medicamente care scad pragul convulsivant (vezi pct. 4.4 şi 4.5 .
Tulburări oculare
Rare: vedere înceţoşată.
Cu frecvenţă necunoscută: midriază.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: palpitaţii, tahicardie.
Rare: bradicardie.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică sau colaps cardiovascular.
Rare: creşterea tensiunii arteriale.
Foarte rare: eritem tranzitor la nivelul feţei şi gâtului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- agravarea astmului bronşic.
- deprimare respiratorie, în special la creşterea dozelor şi la asocierea cu alte medicamente deprimante
ale SNC.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă.
Frecvente: vărsături, constipaţie, xerostomie.
Mai puţin frecvente: eructaţii, iritaţie gastro-intestinală (senzaţie de presiune în epigastru, meteorism),
diaree.
Tulburări hepatobiliare
În cazuri izolate, în timpul utilizării de tramadol, s-a raportat creşterea creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: hiperhidroză.
Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu, prurit, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: slăbiciune musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: tulburări de micţiune (dificultăţi la micţiune, disurie şi retenţie urinară).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate.
Rare: reacţii alergice (de exemplu, dispnee, bronhospasm, wheezing, angioedem) şi anafilactice; pot
să apară simptome ale sindromului de întrerupere, similare celor din sindromul de întrerupere la
opioide, cum sunt: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome gastro-
intestinale. Alte simptome, observate foarte rar după întreruperea tratamentului cu tramadol, includ:
atacuri de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezii, tinitus şi simptome nervos centrale
neobişnuite.
4.9 Supradozaj
6
Manifestări clinice
În principiu, în cazul supradozării cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în
cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Aceste simptomele includ: mioză, vărsături,
sedare, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator, hipotensiune arterială, colaps
cardiocirculator şoc hipovolemic, tulburări ale conştienţei până la comă.
Tratament
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este de susţinere a funcţiilor vitale Antidotul pentru
deprimarea respiratorie este naloxona, care creşte riscul de apariţie a convulsiilor, care pot fi
controlate cu diazepam administrat intravenos.
Tramadolul poate fi eliminat din plasmă, în cantitate minimă, prin hemodializă sau hemofiltrare. În
consecinţă, tratamentul intoxicaţiei acute cu tarmadol numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este
adecvat pentru eliminarea toxicului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice; alte opioide, codul ATC: N02AX02.
Tramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală, care face parte din clasa chimică a
ciclohexanolului. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu
afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribuie la efectul său analgezic sunt
inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei. Efectul analgezic
rezultă din activitatea sinergică a celor două mecanisme de acţiune: acţiune agonistă la nivelul
receptorilor opioizi µ şi k şi prin acţiunea de la nivelul sistemului descendent monoaminergic.
Tramadolul se prezintă sub forma unui amestec racemic format din doi enantiomeri, (+), ce este
predominant activ ca opioid cu activitate preferenţială pentru receptorii µ şi enantiomerul (-), ce
acţionează predominant ca un inhibitor al recaptării noradrenalinei şi serotoninei. Are o acţiune
analgezică comparabilă cu cea a agoniştilor morfinici parţiali. Intensitatea efectului analgezic este
comparabilă cu cea a petidinei şi codeinei şi este de 10 ori mai slabă decât efectul morfinei. Potenţa
tramadolului este de 1/10-1/6 din cea a morfinei. Efectul analgezic apare la mai puţin de o oră de la
administrare, este maxim la 2-3 ore şi durează 6 ore. Doza maximă recomandată este de 400 mg/zi.
Tramadolul are efect antitusiv. Tramadolul prezintă un potenţial de dependenţă mic şi determină
depreimare respiratorie şi cardiacă minimă. Tramadolul, în doze terapeutice, practic nu are efect
asupra sistemului cardiovascular (nu are efect deprimant şi nu creşte presiunea în artera pulmonară),
nu determină spasme ale musculaturii netede şi nici eliberarea de histamină; de aceea, reacţiile
anafilactice apar în mod excepţional. Efectul asupra respiraţiei este minim şi apare numai la doze
mari. Dependenţa şi toleranţa se dezvoltă, de asemenea, foarte rar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, tramadolul este absorbit rapid şi aproape complet (90%) din tractul gastro-
intestinal. Biodisponibilitatea după administrare orală este de aproximativ 70-75%, independent de
consumul concomitent cu alimente. La 0,7 ore după administrare, se înregistrează o concentraţie
plasmatică de 100 mg/l (valoarea minimă pentru acţiune analgezică) şi persistă timp de 9 ore.
Diferenţa dintre tramadolul absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se datorează probabil
metabolizării în proporţie mică (maxim 30%) la primul pasaj hepatic.
După aproximativ 2 ore de la administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, apar concentraţii
plasmatice terapeutice; concentraţiile plasmatice maxime apar la 4 ore şi se menţin timp de până la 12
ore. După administrarea orală a 100 mg clorhidrat de tramadol, concentraţia plasmatică maximă Cmax
este de 141 ± 40 ng/ml după 4,9 ore. După administrarea a 200 mg clorhidrat de tramadol, Cmax este de
260 ± 62 ng/ml după 4,8 ore.
7
Distribuţie
Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi. La voluntari tineri, volumul de distribuţie după administrare
orală este de aproximativ 203±40 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%. Tramadolul
traversează barierele hemato-encefalică şi feto-placentară. Concentraţiile din sângele ombilical
reprezintă 80% din cele materne. În laptele matern se excretă cantităţi foarte mici din substanţa activă
şi din derivatului său O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare T1/2 este de aproximativ 6 ore, fiind independent de
modul de administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori.
Metabolizare
Tramadol este metabolizat (aproximativ 85%) în principal prin N- şi O-demetilare, prin intermediul
izoenzimelor citocromului P450, în principal CYP2D6, apoi compuşii o-demetilaţi sunt conjugaţi cu
acidul glucuronic. Doar metabolitul O-demetil tramadol (M1) este activ farmacodinamic. Există
diferenţe cantitative inter-individuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină
s-au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O-demetiltramadolul este
mai potent decât substanţa activă de 2–4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, T1/2, β (6 voluntari
sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadolului.
Inhibarea izoenzimei CYP2D6 implicate în biotransformarea tramadolului poate afecta concentraţia
plasmatică a tramadolului şi a metabolitului său activ.
Excreţie
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt aproape complet excretaţi pe cale renală (90%); restul se excretă
prin materii fecale. La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatice şi renale, timpul de înjumătăţire
plasmatică poate fi uşor prelungit, astfel încât se recomandă reducerea dozelor şi prelungirea
intervalului dintre doze.
Metabolismul tramadolului şi al M1 este redus la pacienţii cu ciroză hepatică severă, de aceea se vor
ajusta dozele. La pacienţii cu ciroză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 4,9 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat
22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al creatininei < 5
ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2
ore.
La pacienţii cu vârsta peste 75 ani, concentraţiile plasmatice maxime sunt uşor crescute, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit; de aceea, este necesară ajustarea dozelor şi a
intervalului dintre doze.
Liniaritate/non-liniaritate: tramadolul are un profil farmacocinetic liniar în intervalul dozelor
terapeutice.
Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază
considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng clorhidrat de tramadol/ml
este, de regulă, eficace.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau
potenţialul carcinogen.
Studiile de toxicitate la doză unică au demonstrat o toxicitate relativ mare a tramadolului la animalele
de laborator. Valorile DL50 sunt de aproximativ 200 mg/kg după administrare orală şi <100 mg/kg
după administrare i.v.. Studii de toxicitate efectate la rozătoare şi câini cu doză unică sau cu doze
repetate, au evidenţiat ca organ ţintă al toxicităţii ficatul, la doze de 10 ori mai mari decât cele
recomandate la om.
Simptomele toxicităţii sunt tipice opioidelor şi includ: fatigabilitate, ataxie, vărsături, tremor, dispnee
şi convulsii.
8
Studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au evidenţiat niciun efect teratogen al tramadolului. Cu toate
acestea, s-au observat unele efecte embriotoxice, de întârziere a osificării. Tramadolul traversează
bariera feto-placentară.
Studiile asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză 4000 cps
Hipromeloză 100000 cps
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cps
Talc
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia.
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9
4146/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tramadol Retard 100 mg comprimate cu eliberare prelungită.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de tramadol 100 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 205 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul durerilor de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Schema terapeutică trebuie stabilită individual, în funcţie de severitatea durerii tratate şi de răspunsul
la tratament.
Tramadol Retard trebuie administrat de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.
Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani
Doza iniţială uzuală este de 50-100 mg, administartă de două ori pe zi, la interval de 12 ore, dimineaţa
şi seara.
Această doză poate fi crescută până la 150-200 mg, de două ori pe zi, în funcţie de severitatea bolii.
Dacă este necesar un tratament de lungă durată cu tramadol, în funcţie de tipul şi severitatea
afecţiunii, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi reevaluaţi periodic (dacă este necesar cu întreruperi
ale tratamentului), pentru evaluarea necesităţii continuării tratamentului.
Se recomandă administrarea unei dozei minime eficace. Dacă este necear, această doză poate fi
crescută, fără a depăşi 400 mg clorhidrat de tramadol, cu excepţia unor indicaţii clinice speciale, cum
sunt durerile din neoplasm sau durerile postoperatorii severe.
Pacienţi vârstnici
2
În general, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia existenţei unei afectări a funcţiei
renale sau hepatice. La cei cu vârsta peste 75 de ani, există o tendinţă de creştere a biodisponibilităţii
şi de prelungire a timpului de înjumătăţire al tramadolului cu aproximativ 17%, fiind necesară o
ajustare a dozelor sau a intervalului dintre doze.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală
Tramadol Retard nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală severă.
La cei cu afectarea moderată a funcţiei hepatice şi/sau renale este necesară o ajustare a intervalului
dintre doze, deorece timpul de eliminare este prelungit.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Deoarece siguranţa şi eficacitatea administrării de tramadol la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost
stabilită, acest medicament nu este recomandat la acest grup de vârstă.
Mod de administrare
Comprimatele cu eliberare prelungită trebuie administrate întregi, fără a fi divizate sau mestecate, cu
o cantitate suficientă de lichid, independent de orarul meselor.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la clorhidratul de tramadol sau la oricare dintre excipienţi;
- insuficienţă hepatică şi/sau renală severă;
- în intoxicaţie acută cu alcool etilic, hipnotice, analgezice, opioide sau medicamente psihotrope;
- pentru utilizarea în sindromul de întrerupere la opioide;
- tratament concomitent sau recent (în ultimele 14 zile) cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO);
- insuficienţă respiratorie severă;
- la pacienţii cu epilepsie care nu este controlată adecvat prin tratament;
- sarcină şi alăptare;
- copii cu vârsta sub 12 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tramadolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care prezintă dependenţă la opioide, tulburări
respiratorii sau ale centrului respirator.
Tramadolul trebuie administrat cu multă prudenţă la pacienţii cu hipertensiune intracraniană,
traumatisme craniene, în şoc sau cu alterarea stării de conştienţă de etiologie neprecizată, deoarece
poate masca anumite simptome importante pentru diagnostic şi apreciere a evoluţiei clinice.
Deşi tramadolul are un potenţial mic de a dezvolta dependenţă, în administrarea de lungă durată poate
să apară toleranţă şi a dependenţă fizică şi psihică.
Tramadolul are un potenţial mic de a dezvolta dependenţă. În cazul tratamentului de lungă durată, se
pot dezvolta toleranţă şi dependenţă fizică şi psihică. La pacienţii cu antecedente de dependenţă
medicamentoasă sau supradozaj medicamentos, se recomandă numai tratament de scurtă durată cu
tramadol, sub strictă supraveghere medicală.
Pentru tratamentul de lungă durată al durerilor cronice, se recomandă prudenţă, eventual întreruperea
periodică a administrării tramadolului şi administrarea altor analgezice. În doze terapeutice,
tramadolul are un potenţial mic de apariţie a simptomelor sindromului de întrerupere.
Tramadolul nu este indicat în terapia de substituţie a dependenţei la opioide. Deşi tramadolul este un
agonist opioid, nu suprimă simptomele sindromului de de întrerupere la opiode.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii şi la pacienţii cu epilepsie, atât în
timpul cât şi după tratamentul cu tramadol. Tramadolul poate creşte riscul de apariţie a convulsiilor la
3
doze care depăşesc doza zilnică maximă recomandată (400 mg clorhidrat de tramadol) şi la pacienţii
cărora li se administrează concomitent alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate masca
simptome esenţiale pentru diagnostic).
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică moderată se recomandă prelungirea intervalului dintre
administrări.
Deşi la doze terapeutice tramadolulul este puţin probabil să determine depresie respiratorie relevantă
clinic, administrarea la pacienţii cu deprimare respiratorie preexistentă sau cu secreţii bronşice
abundente trebuie efectuată cu prudenţă.
Tramadol retard conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) sau la mai puţin de 14 de la
întreruperea administrării IMAO este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic, cu
afectarea sistemului nervos central, precum şi a centrilor respiratori şi circulatori, reacţii adverse cu
risc vital).
Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central (hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide
analgezice sau antitusive centrale şi antihistaminice H1 sedative) incluzând alcoolul etilic, pot creşte
riscul deprimării sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă cu agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi (buprenorfină,
nalbufină, pentazocină) nu este recomandată, deoarece acestea antagonizează efectul analgezic al
tramadolului.
Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a tramadolului, diminuând
astfel intensitatea şi durata efectului analgezic.
Asocierea de medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice, antidepresive triciclice,
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale)
poate creşte riscul de apariţie a convulsiilor.
Studiile farmacocinetice au demonstrat că în cazul administrării concomitente sau anterioare de
cimetidină (inhibitor enzimatic) sunt puţin probabile interacţiuni semnificative clinic.
Ketoconazolul şi eritromicina (inhibitori ai sistemului enzimatic al CYP3A4), pot inhiba
metabolizarea tramadolului (N-demetilarea), probabil şi a metabolitului activ (o-demetiltramadolului).
Nu a fost studiată importanţa clinică a acestor interacţiuni.
Au fost raportate cazuri izolate de apariţie a sindromului serotoninergic la asocierea tramadolului cu
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau alte medicamente serotoninergice, manifestat
prin confuzie, fatigabilitate, febră, transpiraţii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii, diaree. În general,
întreruperea administrării medicamentelor serotoninergice este urmată de o ameliorare rapidă.
Tratamentul depinde de natura şi severitatea simptomelor.
Se recomandă prudenţă la asocierea cu anticoagulante orale (warfarină), deoarece, la unii pacienţi s-
raportat creşteri ale INR şi apariţia de echimoze.
4
În timpul tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul de băuturi alcoolice, deoarece
alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind administrarea tramadolului la gravide.
Studiile la animale au evidenţiat unele efecte embriotoxice (vezi pct.5.3). Riscul potenţial pentru om
este necunoscut.
Tramadol nu trebuieadministrat în timpul sarcinii.
Travaliul şi naşterea
Tramadolul administrat înainte sau în timpul naşterii nu afectează contractilitatea uterului. La nou-
născut poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative
clinic.
Alăptarea
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă în cantităţi mici în lapte, aproximativ 0,1% din doza
administrată la mamă. Deoarece nu se cunosc efectele la sugar, nu se recomandă administrarea la
femeile care alăptează. În general, după administrarea unei doze unice de tramadol, nu este necesară
întreruperea alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Chiar dacă este administrat conform recomandărilor, tramadolul poate determina reacţii adverse cum
sunt somnolenţă şi vertij şi, ca urmare, poate influenţa negativ reactivitatea conducătorilor de vehicule
şi ale celor care folosesc utilaje. Acest lucru este valabil, în special, în cazul asocierii cu alcool etilic
şi alte medicamente deprimante ale SNC.
Se recomandă evitarea administrării medicamentului la conducătorii de vehicule şi la cei care folosesc
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele
sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (
1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări psihice
Rare: modificări ale dispoziţiei (în general, euforie, ocazional disforie), modificări ale activităţii (în
general, supresie, ocazional, hiperactivitate) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de
exemplu, comportament decizional, tulburări de percepţie), halucinaţii, confuzie, tulburări de somn şi
coşmaruri.
Foarte rare: stimulare nervos centrală (anxietate, stare de agitaţie, tremor, hiperkinezie, instabilitate
emoţională), confuzie, toleranţă la medicament, stare de dependenţă şi sindrom de abstinenţă la
întreruperea bruscă a tratamentului de lungă durată (agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, tremor
şi tulburări gastro-intestinale).
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli.
Frecvente: cefalee, somnolenţă.
5
Rare: modificări ale apetitului alimentar, deprimare respiratorie, convulsii epileptiforme, parestezii,
tremor, contracţii musculare involuntare, tulburări de coordonare a mişcărilor, sincopă.
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de vorbire.
Convulsiile epileptiforme apar în principal după administrarea de doze mari de tramadol sau după
tratamentul concomitant cu medicamente care scad pragul convulsivant (vezi pct. 4.4 şi 4.5 .
Tulburări oculare
Rare: vedere înceţoşată.
Cu frecvenţă necunoscută: midriază.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: palpitaţii, tahicardie.
Rare: bradicardie.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică sau colaps cardiovascular.
Rare: creşterea tensiunii arteriale.
Foarte rare: eritem tranzitor la nivelul feţei şi gâtului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- agravarea astmului bronşic.
- deprimare respiratorie, în special la creşterea dozelor şi la asocierea cu alte medicamente deprimante
ale SNC.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă.
Frecvente: vărsături, constipaţie, xerostomie.
Mai puţin frecvente: eructaţii, iritaţie gastro-intestinală (senzaţie de presiune în epigastru, meteorism),
diaree.
Tulburări hepatobiliare
În cazuri izolate, în timpul utilizării de tramadol, s-a raportat creşterea creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: hiperhidroză.
Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu, prurit, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: slăbiciune musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: tulburări de micţiune (dificultăţi la micţiune, disurie şi retenţie urinară).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate.
Rare: reacţii alergice (de exemplu, dispnee, bronhospasm, wheezing, angioedem) şi anafilactice; pot
să apară simptome ale sindromului de întrerupere, similare celor din sindromul de întrerupere la
opioide, cum sunt: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome gastro-
intestinale. Alte simptome, observate foarte rar după întreruperea tratamentului cu tramadol, includ:
atacuri de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezii, tinitus şi simptome nervos centrale
neobişnuite.
4.9 Supradozaj
6
Manifestări clinice
În principiu, în cazul supradozării cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în
cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Aceste simptomele includ: mioză, vărsături,
sedare, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator, hipotensiune arterială, colaps
cardiocirculator şoc hipovolemic, tulburări ale conştienţei până la comă.
Tratament
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este de susţinere a funcţiilor vitale Antidotul pentru
deprimarea respiratorie este naloxona, care creşte riscul de apariţie a convulsiilor, care pot fi
controlate cu diazepam administrat intravenos.
Tramadolul poate fi eliminat din plasmă, în cantitate minimă, prin hemodializă sau hemofiltrare. În
consecinţă, tratamentul intoxicaţiei acute cu tarmadol numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este
adecvat pentru eliminarea toxicului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice; alte opioide, codul ATC: N02AX02.
Tramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală, care face parte din clasa chimică a
ciclohexanolului. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu
afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribuie la efectul său analgezic sunt
inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei. Efectul analgezic
rezultă din activitatea sinergică a celor două mecanisme de acţiune: acţiune agonistă la nivelul
receptorilor opioizi µ şi k şi prin acţiunea de la nivelul sistemului descendent monoaminergic.
Tramadolul se prezintă sub forma unui amestec racemic format din doi enantiomeri, (+), ce este
predominant activ ca opioid cu activitate preferenţială pentru receptorii µ şi enantiomerul (-), ce
acţionează predominant ca un inhibitor al recaptării noradrenalinei şi serotoninei. Are o acţiune
analgezică comparabilă cu cea a agoniştilor morfinici parţiali. Intensitatea efectului analgezic este
comparabilă cu cea a petidinei şi codeinei şi este de 10 ori mai slabă decât efectul morfinei. Potenţa
tramadolului este de 1/10-1/6 din cea a morfinei. Efectul analgezic apare la mai puţin de o oră de la
administrare, este maxim la 2-3 ore şi durează 6 ore. Doza maximă recomandată este de 400 mg/zi.
Tramadolul are efect antitusiv. Tramadolul prezintă un potenţial de dependenţă mic şi determină
depreimare respiratorie şi cardiacă minimă. Tramadolul, în doze terapeutice, practic nu are efect
asupra sistemului cardiovascular (nu are efect deprimant şi nu creşte presiunea în artera pulmonară),
nu determină spasme ale musculaturii netede şi nici eliberarea de histamină; de aceea, reacţiile
anafilactice apar în mod excepţional. Efectul asupra respiraţiei este minim şi apare numai la doze
mari. Dependenţa şi toleranţa se dezvoltă, de asemenea, foarte rar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, tramadolul este absorbit rapid şi aproape complet (90%) din tractul gastro-
intestinal. Biodisponibilitatea după administrare orală este de aproximativ 70-75%, independent de
consumul concomitent cu alimente. La 0,7 ore după administrare, se înregistrează o concentraţie
plasmatică de 100 mg/l (valoarea minimă pentru acţiune analgezică) şi persistă timp de 9 ore.
Diferenţa dintre tramadolul absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se datorează probabil
metabolizării în proporţie mică (maxim 30%) la primul pasaj hepatic.
După aproximativ 2 ore de la administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, apar concentraţii
plasmatice terapeutice; concentraţiile plasmatice maxime apar la 4 ore şi se menţin timp de până la 12
ore. După administrarea orală a 100 mg clorhidrat de tramadol, concentraţia plasmatică maximă Cmax
este de 141 ± 40 ng/ml după 4,9 ore. După administrarea a 200 mg clorhidrat de tramadol, Cmax este de
260 ± 62 ng/ml după 4,8 ore.
7
Distribuţie
Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi. La voluntari tineri, volumul de distribuţie după administrare
orală este de aproximativ 203±40 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%. Tramadolul
traversează barierele hemato-encefalică şi feto-placentară. Concentraţiile din sângele ombilical
reprezintă 80% din cele materne. În laptele matern se excretă cantităţi foarte mici din substanţa activă
şi din derivatului său O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare T1/2 este de aproximativ 6 ore, fiind independent de
modul de administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori.
Metabolizare
Tramadol este metabolizat (aproximativ 85%) în principal prin N- şi O-demetilare, prin intermediul
izoenzimelor citocromului P450, în principal CYP2D6, apoi compuşii o-demetilaţi sunt conjugaţi cu
acidul glucuronic. Doar metabolitul O-demetil tramadol (M1) este activ farmacodinamic. Există
diferenţe cantitative inter-individuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină
s-au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O-demetiltramadolul este
mai potent decât substanţa activă de 2–4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, T1/2, β (6 voluntari
sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadolului.
Inhibarea izoenzimei CYP2D6 implicate în biotransformarea tramadolului poate afecta concentraţia
plasmatică a tramadolului şi a metabolitului său activ.
Excreţie
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt aproape complet excretaţi pe cale renală (90%); restul se excretă
prin materii fecale. La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatice şi renale, timpul de înjumătăţire
plasmatică poate fi uşor prelungit, astfel încât se recomandă reducerea dozelor şi prelungirea
intervalului dintre doze.
Metabolismul tramadolului şi al M1 este redus la pacienţii cu ciroză hepatică severă, de aceea se vor
ajusta dozele. La pacienţii cu ciroză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 4,9 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat
22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al creatininei < 5
ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2
ore.
La pacienţii cu vârsta peste 75 ani, concentraţiile plasmatice maxime sunt uşor crescute, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit; de aceea, este necesară ajustarea dozelor şi a
intervalului dintre doze.
Liniaritate/non-liniaritate: tramadolul are un profil farmacocinetic liniar în intervalul dozelor
terapeutice.
Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază
considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng clorhidrat de tramadol/ml
este, de regulă, eficace.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau
potenţialul carcinogen.
Studiile de toxicitate la doză unică au demonstrat o toxicitate relativ mare a tramadolului la animalele
de laborator. Valorile DL50 sunt de aproximativ 200 mg/kg după administrare orală şi <100 mg/kg
după administrare i.v.. Studii de toxicitate efectate la rozătoare şi câini cu doză unică sau cu doze
repetate, au evidenţiat ca organ ţintă al toxicităţii ficatul, la doze de 10 ori mai mari decât cele
recomandate la om.
Simptomele toxicităţii sunt tipice opioidelor şi includ: fatigabilitate, ataxie, vărsături, tremor, dispnee
şi convulsii.
8
Studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au evidenţiat niciun efect teratogen al tramadolului. Cu toate
acestea, s-au observat unele efecte embriotoxice, de întârziere a osificării. Tramadolul traversează
bariera feto-placentară.
Studiile asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză 4000 cps
Hipromeloză 100000 cps
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cps
Talc
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia.
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9
4146/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2011
