TROZEL 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trozel 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
De asemenea, conţine galben amurg FCF (E 110).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, galbene, marcate cu "2,5" pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu
incipient, la femeile aflate în perioada de postmenopauză.
Tratamentul adjuvant extins al neoplasmului mamar invaziv dependent hormonal, în stadiu
incipient, la femeile aflate în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior
terapie adjuvantă standard cu tamoxifen, timp de 5 ani.
Tratamentul de prima intenţie al neoplasmului mamar dependent hormonal, în stadiu avansat,
la femeile aflate în perioada de postmenopauză.
Neoplasm mamar în stadiu avansat la femeile aflate în perioada de postmenopauză naturală
sau indusă iatrogen, după recidiva sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu
antiestrogeni.
Tratamentul neo-adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali, HER-2 negativ, la
femeile aflate la menopauză, , la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia
chirurgicală imediată nu este indicată.
Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu neoplasm mamar fără receptori hormonali.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de Trozel 2,5 mg comprimate filmate este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară
nicio ajustare a dozei la pacientele vârstnice.
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Trozel 2,5 mg comprimate
filmate trebuie continuat până în momentul în care progresia tumorii devine evidentă.
2
În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, se recomandă continuarea tratamentului timp de 5
ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi..
În schema de tratament adjuvant, poate fi avută în vedere o schemă terapeutică secvenţială (letrozol 2
ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În schema de tratament neo-adjuvant, tratamentul cu Trozel 2,5 mg poate fi continuat timp de 4 până
la 8 luni pentru a stabili reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu
Trozel 2,5 mg trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau discutate cu
pacienta alte opţiuni de tratament.
Copii şi adolescenţi
Trozel nu este recomandată pentru administrare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea Trozel
la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt limitate şi
nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de Trozel la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al
creatininei ≥10 ml/min. Datele disponibile provenite de la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance
al creatininei mai mic de 10 ml/min nu sunt suficiente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de Trozel la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Trozel trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Status endocrin de premenopauză
Sarcină (vezi pct. 4.6
Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Menopauză
La pacientele al căror status de postmenopauză nu este clar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice
ale LH, FSH şi/sau estradiolului înainte de iniţierea tratamentului cu Trozel 2,5 mg comprimate
filmate. Numai femeilor aflate în postmenopauză trebuie să li se administreze Trozel.
Insuficienţă renală
Trozel 2,5 mg comprimate filmate nu a fost studiat la un număr suficient de paciente cu clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min. Înainte de administrarea Trozel 2,5 mg comprimate filmate, raportul
risc potenţial/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie la astfel de paciente.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ duble, comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
Trozel 2,5 mg comprimate filmate este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a
concentraţiei plasmatice de estrogen. Densitatea minerală osoasă a femeilor cu antecedente de
3
osteoporoză şi/sau fracturi, sau care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei trebuie să se
evalueze prin osteodensitometrie înainte de începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi
trebuie efectuată monitorizarea acestora în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Trebuie început
tratamentul adecvat sau profilaxia adecvată a osteoporozei, precum şi monitorizarea atentă a acestora.
În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere şi un regim secvenţial de tratament (letrozol 2
ani urmat de administrarea de tamoxifen 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct.
4.2, 4.8 şi 5.1).
Alte precauţii
Trebuie evitată administrarea concomitentă a Trozel 2,5 mg comprimate fimate cu tamoxifen, alţi
antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni, deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea
farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab,
nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu se
cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.
Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau
alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau
tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s-a
demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice
ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen,
alţi antiestrogeni sau estrogeni.
Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevanţa
clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror metabolizare
este dependentă în principal de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu
fenitoină, clopidogrel), trebuie efectuată cu precauţie.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă
Trozel 2,5 mg comprimate filmate trebuie administrat numai la femei cu status de postmenopauză bine
stabilit (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia
ovariană pe parcursul tratamentului cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate, în ciuda statusului bine
stabilit de postmenopauză de la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele
adecvate de contracepţie, când este necesar.
Sarcină
Pe baza experienţei la om, în care au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune
labială, organe genitale ambigue), Trozel 2,5 mg comprimate filmate determină malformaţii
congenitale în cazul administrării pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Trozel 2,5 mg comprimate filmate este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Trozel 2,5 mg comprimate filmate este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producerea de estrogen prin inhibarea
aromatazei. La femeile aflate la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce la reacţii de
4
răspuns care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH).
Concentraţiile plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi pot induce
ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trozel 2,5 mg comprimate filmate are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Deoarece s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării Trozel 2,5 mg
comprimate filmate, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în
cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse la Trozel 2,5 mg comprimate filmate se bazează, în principal, pe date
colectate din studii clinice.
Până la aproximativ o treime din pacientele tratate cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate în schema de
tratament pentru stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre pacientele din schema de tratament
adjuvant, ca şi din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea
reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri,
hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.
Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea Trozel 2,5 mg comprimate
filmate sunt: evenimente la nivelul scheletului cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi
evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de
frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă în Tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară
Frecvenţa reacţiilor adverse la Trozel 2,5 mg comprimate filmate se bazează, în principal, pe date
colectate din studii clinice.
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din
experienţa de după punerea pe piaţă cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Mai puţin
frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin
frecvente: Durere tumorală1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin
frecvente: Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
5
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţie anafilactică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Hipercolesterolemie
Mai puţin
frecvente: Anorexie, creştere a apetitului alimentar,
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie
Mai puţin
frecvente: Anxietate( inclusiv nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, ameţeli
Mai puţin
frecvente: Somnolenţă, insomnie, tulburări ale memoriei, disestezie (inclusiv parestezie,
hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Palpitaţii1, tahicardie, evenimente cardiace ischemice(inclusiv debut de
angină pectorală sau agravare a anginei pectorale, angină pectorală care
necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin
frecvente: Tromboflebită (inclusiv tromboflebită venoasă superficială şi profundă)
Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin
frecvente: Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, dispepsie1, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături
Mai puţin
frecvente: Xerostomie, stomatită1
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente: Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
6
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente: Alopecie, erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate eritematoase,
maculo-papulare, psoriaziforme şi veziculare), xerodermie
Mai puţin
frecvente: Prurit, urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută: Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente : Artralgii
Frecvente: Mialgii, durere osoasă1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin
frecvente: Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente: Creştere a frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Sângerare vaginală
Mai puţin
frecvente: Secreţie vaginală, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente : Fatigabilitate (inclusiv astenie)
Frecvente: Edeme periferice
Mai puţin
frecvente: Edeme generalizate, uscăciune a mucoaselor, sete, febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere în greutate
Mai puţin
frecvente: Scădere în greutate
1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.
Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre Trozel 2,5 mg
comprimate filmate comparativ cu tamoxifen, administrate în monoterapie şi tratamentul succesiv cu
Trozel 2,5 mg comprimate filmate - tamoxifen.
Tabelul 2 Tratament adjuvant cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate în monoterapie comparativ
cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe
semnificative
Trozel 2,5 , incidenţă Tamoxifen, incidenţă
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză
5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
7
Hiperplazie endometrială /
neoplasm endometrial 0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Notă: Durata medie a tratamentului este de 60 luni. Perioada de raportare include timpul tratamentului
plus 30 zile după ultima doză.
Procentele aflate între paranteze indică frecvenţa evenimentelor în orice moment după randomizare,
inclusiv perioada de urmărire după finalizarea studiului.
Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate în monoterapie
– evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Trozel 2,5 mg în
monoterapie Trozel 2,5 mg ->
tamoxifen Tamoxifen ->
Trozel 2,5 mg
Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%
Tulburări endometriale
proliferative 0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**
Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puţine decât la administrarea Trozel 2,5 mg în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea Trozel 2,5 mg în monoterapie
Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la
încetarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele
evenimente adverse la Trozel, respectiv tamoxifen ( la o durată mediană de tratament de 60 luni plus
30 zile): angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%);
insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%);
accident vascular cerebral/ accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În schema de tratament adjuvant extins privind Trozel (durata mediană de tratament 5 ani) şi placebo
(durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină pectorală care necesită intervenţie
chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală de novo sau angină pectorală agravată
(1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic
* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular cerebral ischemic
tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două braţe de tratament.
Reacţii adverse la nivelul scheletului
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul scheletului, provenite din schema de
tratament adjuvant, vă rugăm să luaţi în considerare Tabelul 2.
În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu Trozel au prezentat
fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu pacientele
din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a
tratamentului a fost de 5 ani pentru Trozel comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta
reacţiile adverse direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
8
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonişti ai hormonilor şi substanţe înrudite, inhibitori
enzimatici, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice:
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de
prezenţa estrogenilor şi se utilizează terapia endocrină. La femeile aflate în perioada de
postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă
hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona si testosteronul - în estronă şi estradiol.
Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin
inhibarea specifică a aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă
de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei
estrogenului în toate ţesuturile în care este prezent.
Administrarea la femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5
mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu
75-78% respectiv 78%, comparativ cu valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.
Administrarea la pacientele aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu
avansat, a dozelor zilnice de 0,1 mg până la 5 mg letrozol, a determinat la toate pacientele tratate
scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-
95% comparativ cu valorile iniţiale. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe
valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare
prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că în cazul administrării acestor doze s-a atins o
supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată
durata tratamentului.
Letrozol inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei
suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale
cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-ului sau ale
activităţii reninei plasmatice la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg
nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară
administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.
9
La femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză, după administrarea unor doze unice de
letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg, nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale
hormonilor androgeni (androstendionă şi testosteron), iar la pacientele aflate în perioada de
postmenopauză tratate cu doze zilnice letrozol între 0,1 mg şi 5 mg nu s-au observat modificări ale
concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu
determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol la paciente nu modifică
nici concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, evaluată prin testul de captare a
TSH, T4 şi T3.
Tratamentul adjuvant
Studiul BIG 1-98
BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat în care peste 8000 paciente aflate în
perioada de postmenopauză cu rezecţie a neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi în
stadiu incipient în unul dintre următoarele grupuri de tratament:
A. tamoxifen administrat timp de 5 ani
B. letrozol administrat timp de 5 ani
C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani
D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani
Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare
au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la
distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice
(SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la reapariţia neoplasmului mamar.
Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni
Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza
datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri
de la un medicament la altul (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de
urmărire de 26 luni şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.
Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire
de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de
tratament)
Analiză primară
Durată mediană de urmărire
Durată mediană de urmărire
de 26 luni
de 60 luni
Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 Risc
relativ
(95% IÎ)
p Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 Risc
relativ
(95% IÎ)
p
Supravieţuirea fără
boală (criteriu
principal) –
evenimente (definiţia
din protocol
2) 351 428 0,81
(0,70,
0,93)
0,003 585 664 0,86
(0,77,
0,96)
0,008
Supravieţuirea
globală (criteriu
secundar)
Numărul deceselor 166 192 0,86
(0,70,
1,06) 330 374 0.87
(0,75,
1,01)
10
(total)
RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere 1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment
anterior asociat neoplasmului.
Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 73 luni (numai analiza braţelor de
monoterapie)
Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu letrozol în cadrul Analizei braţelor de
monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata
mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea
globală la o mediană de urmărire de 96 luni (populaţie cu intenţie de tratament)
Letrozol Tamoxifen
N=2459 Risc relativ
(95% IÎ) Valoarea
p
Supravieţuirea fără boală (criteriu
principal)2 509 565 0,88 (0,78, 0,99) 0,03
Timpul până la metastaze la distanţă
(criteriu secundar) 257 298 0,85 (0,72, 1,00) 0,045
Supravieţuirea globală (criteriu secundar)
- numărul deceselor 303 343 0,87 (0,75, 1,02) 0,08
Analiza monitorizată a supravieţuirii fără
boală3 509 543 0,85 (0,75, 0,96)
Analiza monizorizată a ST3 303 338 0,82 (0,70, 0.96) 1 Testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei (da/nu)
2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment
anterior asociat neoplasmului.
3Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de-a doua
problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol
ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe
semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ceea ce
priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea
letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă
terapie în cadrul STA)
N Număr de
evenimente
1 Risc
relativ2 (interval de
încredere
97,5%) Model Cox
– Valoarea
p
[Letrozol] Tamoxifen 1460 160 0,92 (0,72, 1,17) 0,42
Letrozol 1463 178
11
1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă
terapie/după doi ani
2 Modificat de administrarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din
comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau
supravieţuirea fără boală (ITT STA-populaţie R)
Letrozol
TamoxifenLetrozol
Număr de paciente 1540 1546
Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din protocol) 236 248
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,96 (0,76, 1,21)
Letrozol
TamoxifenTamoxifen2
Număr de paciente 1540 1548
Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din protocol) 236 269
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,87 (0,69, 1,09) 1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 626 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, după deschiderea braţului de tratament
cu tamoxifen în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-autorizare, destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi
profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru
administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de
3 ani cu administrare de letrozol.
După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului
principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare (L2 – L4) arăta o reducere mediană cu 4,1% în
braţul de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu
tamoxifen.
Nicio pacientă cu DMO iniţială normală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai la 1 pacientă
care avea iniţial diagnostic de osteoporoză (scor T de -1,9) osteoporoza s-a agravat în timpul perioadei
de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).
Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona
lombară, dar mai puţin accentuate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturile - 15% în braţul de
tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut
cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s-a observat, de asemenea, o reducere similară
la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a
concentraţiilor plasmatice de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe
fiind statistic semnificative în favoarea tamoxifenului în orice moment.
Tratament adjuvant extins (MA -17)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA -17), care a inclus peste
5100 paciente aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de
12
etiologie necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după finalizarea tratamentului cu
tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo.
Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre
momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale,a metastazelor la distanţă sau a
neoplasmului mamar contralateral.
Analiza primară realizată pe o durată mediană de urmărire de aproximativ 28 de luni (25% dintre
paciente fiind urmărite cel puţin 38 de luni) a indicat că letrozolul a redus riscul de recurenţă a
neoplasmului mamar cu 42%, comparativ cu placebo (RR 0,58, IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003).
Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul ganglionilor limfatici. Nu a
existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62;
RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Pentru criteriul final secundar al studiului, supravieţuirea totală (ST), s-a raportat un număr total de
113 decese (51 în cazul administrării letrozol, 62 în cazul administrării placebo). În general, nu au
existat diferenţe semnificative între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte supravieţuirea
totală (risc relativ 0,82, p=0,29).
Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb, într-un mod deschis şi
pacientele din cadrul braţului cu administrare de placebo au putut trece la administrarea de letrozol, pe
o perioadă de până la 5 ani..Peste 60% dintre pacientele eligibile, din cadrul braţului cu administrare
de placebo (fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru a trece la tratamentul
cu letrozol (adică populaţia adjuvantă adăugată tardiv). Analiza finală a inclus 1551 de femei care au
trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni)
de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Mediana duratei de tratament cu letroyzol după
trecere a fost de 40 de luni.
Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativă a
riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.
Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie
modificată de tratament)
Mediană de urmărire 28 luni
1 Mediană de urmărire 62 luni
Letrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(lÎ 95%)2
valoarea
p Letrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(lÎ 95%)
2
valoarea
p
Supravieţuirea
fără boală3
Evenimente 92
(3,6%) 155
(6,0%) 0,58
209 286 0,75
(0,45;
0,76) (8,1%)
(11,1%) (0,63;
0,89)
0,00003
Rată
supravieţuire fără
boală la 4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuire fără
boală3, inclusiv
decese din orice
cauză
Evenimente 122
(4,7%) 193
(7,5%) 0,62 344 402 0,89
(0,49;
0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77;
1,03)
13
Rată
supravieţuire fără
boală la 5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze la
distanţă
Evenimente 57
(2,2%) 93
(3,6%) 0,61 142 169 0,88
(0,44;
0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70;
1,10)
Supravieţuire globală
Decese
51
(2,0%) 662
(2,4%)0,82 236
(9,1%)232
(9,0%) 1,13
(0,56;
1,19) (0,95;
1,36)
Decese
4
-- -- -- 2365 1706 0,78
(9,1%) (6,6%)
(0,64;
0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere
1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din
totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională,
metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în
braţul placebo.
5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.
În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi
vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile iniţiale au apărut la administrarea
letrozol, comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic a apărut
la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducere mediană în braţul de tratament cu
letrozol cu 3,8%, comparativ cu reducerea mediană în braţul la care s-a administrat placebo cu 2,0%).
În sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul tratat cu
letrozol şi grupul la care s-a administrat placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului
total sau orice fracţie de lipide.
În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol, comparativ cu cele cărora li s-a administrat placebo,
au prezentat disconfort (în general, în primul an de tratament) ca urmare a simptomelor aferente lipsei
de estrogen – bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele
braţe de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.
Tratament neo-adjuvant
A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar aflate în perioada de
postmenopauză, cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie
tamoxifen timp de 4 luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c,
N0-2, M0, cu ER şi/sau PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii
chirurgicale cu conservare mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în
braţul de tratament în care s-a administrat letrozol, comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-
14
a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii
(letrozol 35 %, comparativ cu tamoxifen 25 %, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34%, comparativ cu
tamoxifen 16%, p<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol,
comparativ cu 35% dintre paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat
tratament care a implicat conservarea mamară. În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii de 4
luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au
înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.
Tratamentul de primă intenţie
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie la femeile aflate în perioada de
postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi
superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în
ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele specifice sunt prezentate în Tabelul 9:
Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabilă Parametri statistici
Letrozol
n=453 Tamoxifen
n=454
Timpul până la
progresia bolii Mediană 9,4 luni 6,0 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,9; 11,6 luni) (5,4; 6,3 luni)
Risc relativ (RR) k
(IÎ 95% pentru RR)) (0,62, 0,83)
p <0,0001
Frecvenţa
răspunsului obiectiv
(RRO) CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(IÎ 95% pentru frecvenţă) (28; 36%) (17; 25%)
Risc relativ 1,78
(IÎ 95% pentru risc
relativ) (1,32; 2,40)
p 0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ
mai mare la pacientele, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă..
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului,
indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni
în cazul administrării letrozol şi de 6,4 luni în cazul administrării tamoxifenului la pacientele care
prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni în cazul administrării letrozol, respectiv 4,6 luni în
cazul administrării tamoxifen la pacientele cu metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis pacientelor să treacă la o altă terapie sau să-şi întrerupă participarea la
studiu în condiţiile progresiei bolii. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut la braţul opus de
tratament, iar trecerea a fost finalizată în 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în
momentul încrucişării a fost de 17 luni (încrucişarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (încrucişarea
tamoxifenului cu letrozol).
15
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni în cazul utilizării letrozol, comparativ cu 30
luni în cazul utilizării tamoxifenului (p=0,53 conform testului log rank, fără semnificaţie). Lipsa unui
avantaj terapeutic în cazul administrării de letrozol asupra supravieţuirii totale poate fi explicată prin
protocolul studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării letrozol în două doze
(0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol respectiv, aminoglutetimidei la femei
aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu
antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol
2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). S-au observat diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea
acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24%,
comparativ cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a
fost semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care
s-a administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea
de letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea
totală (p=0,002).
Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a t
max: o oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea
medie a C
max: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar respectiv,
98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat.
Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul
poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de
albumină (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia
plasmatică. După administrarea a 2,5mg letrozol marcat cu
14C, aproximativ 82% din radioactivitatea
din plasmă este dată de substanţa nemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este
mică. Letrozolul este distribuit rapid şi proporţie mare în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la
starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizare
Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Cl
m= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin
hepatic (aproximativ 90 l/oră). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi
capabile să transforme letrozolul în acest metabolit.
Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia directă renală şi în materiile fecale joacă doar
un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg
letrozol marcat cu
14C la voluntare sănătoase aflate în perioada de în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din
16
radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din
radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită unui
metabolit carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6%
letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în
decurs de 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai
mari decât concentraţia plasmatică realizată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi sunt de
1,5 până la de 2 ori mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei
plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a
farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile
plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare
continuă de letrozol.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstnice
Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei
pe 24 ore între 9 şi 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după
administrarea unei doze unice de 2,5 mg.
Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra letrozolului, o analiză
covariată a fost efectuată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3).
Clearance-ul calculat al creatininei (Cl
Cr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187
ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere
semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai
mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua
linie nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcţiei renale.
Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr≥10
ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale
(ClCr<10 ml/min).
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale
ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari
decât la voluntarii sănătoşi, dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără
insuficienţă hepatică. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare
orală a unei doze unice la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă
(clasă C Child-Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (n=8), ASC şi t
½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca
urmare, se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la aceşti pacienţi, doar după evaluarea
raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la speciile de animale standard, nu au fost
evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad scăzut de toxicitate acută la rozătoare expuse la doze de până la 2000
mg/kg. Letrozolul a determinat la câine semne de toxicitate moderată la doze de 100 mg/kg.
Principalele observaţii din studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate la şobolani şi
câini, cu durata de până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei studiate. Doza la
care nu s-au observat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
17
Atât studiile efectuate in vitro cât şi cele in vivo privind potenţialul mutagen al letrozolului nu au
indicat semne de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate
tumori asociate tratamentului la şobolanii masculi. La femelele de şobolan, a fost observată o incidenţă
mică a tumorilor mamare maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.
Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea
orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante,
cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi
fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a
malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor
farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3
şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind
singura problemă de siguranţă la om rezultată din studiile la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu (Tip A)
Stearat de magneziu
Film
Opadry II Yellow 85F38026 care conţine
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Galben amurg FCF (E 110)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVdC termosudat cu folie din aluminiu.
Cutii cu 10, 14, 28, 30, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.,
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7981/2015/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2009
Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trozel 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
De asemenea, conţine galben amurg FCF (E 110).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, galbene, marcate cu "2,5" pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu
incipient, la femeile aflate în perioada de postmenopauză.
Tratamentul adjuvant extins al neoplasmului mamar invaziv dependent hormonal, în stadiu
incipient, la femeile aflate în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior
terapie adjuvantă standard cu tamoxifen, timp de 5 ani.
Tratamentul de prima intenţie al neoplasmului mamar dependent hormonal, în stadiu avansat,
la femeile aflate în perioada de postmenopauză.
Neoplasm mamar în stadiu avansat la femeile aflate în perioada de postmenopauză naturală
sau indusă iatrogen, după recidiva sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu
antiestrogeni.
Tratamentul neo-adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali, HER-2 negativ, la
femeile aflate la menopauză, , la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia
chirurgicală imediată nu este indicată.
Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu neoplasm mamar fără receptori hormonali.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de Trozel 2,5 mg comprimate filmate este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară
nicio ajustare a dozei la pacientele vârstnice.
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Trozel 2,5 mg comprimate
filmate trebuie continuat până în momentul în care progresia tumorii devine evidentă.
2
În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, se recomandă continuarea tratamentului timp de 5
ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi..
În schema de tratament adjuvant, poate fi avută în vedere o schemă terapeutică secvenţială (letrozol 2
ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În schema de tratament neo-adjuvant, tratamentul cu Trozel 2,5 mg poate fi continuat timp de 4 până
la 8 luni pentru a stabili reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu
Trozel 2,5 mg trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau discutate cu
pacienta alte opţiuni de tratament.
Copii şi adolescenţi
Trozel nu este recomandată pentru administrare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea Trozel
la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt limitate şi
nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de Trozel la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al
creatininei ≥10 ml/min. Datele disponibile provenite de la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance
al creatininei mai mic de 10 ml/min nu sunt suficiente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de Trozel la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Trozel trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Status endocrin de premenopauză
Sarcină (vezi pct. 4.6
Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Menopauză
La pacientele al căror status de postmenopauză nu este clar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice
ale LH, FSH şi/sau estradiolului înainte de iniţierea tratamentului cu Trozel 2,5 mg comprimate
filmate. Numai femeilor aflate în postmenopauză trebuie să li se administreze Trozel.
Insuficienţă renală
Trozel 2,5 mg comprimate filmate nu a fost studiat la un număr suficient de paciente cu clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min. Înainte de administrarea Trozel 2,5 mg comprimate filmate, raportul
risc potenţial/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie la astfel de paciente.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ duble, comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
Trozel 2,5 mg comprimate filmate este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a
concentraţiei plasmatice de estrogen. Densitatea minerală osoasă a femeilor cu antecedente de
3
osteoporoză şi/sau fracturi, sau care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei trebuie să se
evalueze prin osteodensitometrie înainte de începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi
trebuie efectuată monitorizarea acestora în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Trebuie început
tratamentul adecvat sau profilaxia adecvată a osteoporozei, precum şi monitorizarea atentă a acestora.
În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere şi un regim secvenţial de tratament (letrozol 2
ani urmat de administrarea de tamoxifen 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct.
4.2, 4.8 şi 5.1).
Alte precauţii
Trebuie evitată administrarea concomitentă a Trozel 2,5 mg comprimate fimate cu tamoxifen, alţi
antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni, deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea
farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab,
nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu se
cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.
Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau
alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau
tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s-a
demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice
ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen,
alţi antiestrogeni sau estrogeni.
Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevanţa
clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror metabolizare
este dependentă în principal de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu
fenitoină, clopidogrel), trebuie efectuată cu precauţie.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă
Trozel 2,5 mg comprimate filmate trebuie administrat numai la femei cu status de postmenopauză bine
stabilit (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia
ovariană pe parcursul tratamentului cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate, în ciuda statusului bine
stabilit de postmenopauză de la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele
adecvate de contracepţie, când este necesar.
Sarcină
Pe baza experienţei la om, în care au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune
labială, organe genitale ambigue), Trozel 2,5 mg comprimate filmate determină malformaţii
congenitale în cazul administrării pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Trozel 2,5 mg comprimate filmate este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Trozel 2,5 mg comprimate filmate este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producerea de estrogen prin inhibarea
aromatazei. La femeile aflate la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce la reacţii de
4
răspuns care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH).
Concentraţiile plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi pot induce
ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trozel 2,5 mg comprimate filmate are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Deoarece s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării Trozel 2,5 mg
comprimate filmate, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în
cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse la Trozel 2,5 mg comprimate filmate se bazează, în principal, pe date
colectate din studii clinice.
Până la aproximativ o treime din pacientele tratate cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate în schema de
tratament pentru stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre pacientele din schema de tratament
adjuvant, ca şi din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea
reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri,
hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.
Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea Trozel 2,5 mg comprimate
filmate sunt: evenimente la nivelul scheletului cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi
evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de
frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă în Tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară
Frecvenţa reacţiilor adverse la Trozel 2,5 mg comprimate filmate se bazează, în principal, pe date
colectate din studii clinice.
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din
experienţa de după punerea pe piaţă cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Mai puţin
frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin
frecvente: Durere tumorală1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin
frecvente: Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
5
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţie anafilactică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Hipercolesterolemie
Mai puţin
frecvente: Anorexie, creştere a apetitului alimentar,
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie
Mai puţin
frecvente: Anxietate( inclusiv nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, ameţeli
Mai puţin
frecvente: Somnolenţă, insomnie, tulburări ale memoriei, disestezie (inclusiv parestezie,
hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Palpitaţii1, tahicardie, evenimente cardiace ischemice(inclusiv debut de
angină pectorală sau agravare a anginei pectorale, angină pectorală care
necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin
frecvente: Tromboflebită (inclusiv tromboflebită venoasă superficială şi profundă)
Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin
frecvente: Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, dispepsie1, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături
Mai puţin
frecvente: Xerostomie, stomatită1
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente: Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
6
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente: Alopecie, erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate eritematoase,
maculo-papulare, psoriaziforme şi veziculare), xerodermie
Mai puţin
frecvente: Prurit, urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută: Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente : Artralgii
Frecvente: Mialgii, durere osoasă1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin
frecvente: Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente: Creştere a frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Sângerare vaginală
Mai puţin
frecvente: Secreţie vaginală, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente : Fatigabilitate (inclusiv astenie)
Frecvente: Edeme periferice
Mai puţin
frecvente: Edeme generalizate, uscăciune a mucoaselor, sete, febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere în greutate
Mai puţin
frecvente: Scădere în greutate
1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.
Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre Trozel 2,5 mg
comprimate filmate comparativ cu tamoxifen, administrate în monoterapie şi tratamentul succesiv cu
Trozel 2,5 mg comprimate filmate - tamoxifen.
Tabelul 2 Tratament adjuvant cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate în monoterapie comparativ
cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe
semnificative
Trozel 2,5 , incidenţă Tamoxifen, incidenţă
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză
5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
7
Hiperplazie endometrială /
neoplasm endometrial 0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Notă: Durata medie a tratamentului este de 60 luni. Perioada de raportare include timpul tratamentului
plus 30 zile după ultima doză.
Procentele aflate între paranteze indică frecvenţa evenimentelor în orice moment după randomizare,
inclusiv perioada de urmărire după finalizarea studiului.
Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate în monoterapie
– evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Trozel 2,5 mg în
monoterapie Trozel 2,5 mg ->
tamoxifen Tamoxifen ->
Trozel 2,5 mg
Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%
Tulburări endometriale
proliferative 0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**
Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puţine decât la administrarea Trozel 2,5 mg în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea Trozel 2,5 mg în monoterapie
Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la
încetarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele
evenimente adverse la Trozel, respectiv tamoxifen ( la o durată mediană de tratament de 60 luni plus
30 zile): angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%);
insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%);
accident vascular cerebral/ accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În schema de tratament adjuvant extins privind Trozel (durata mediană de tratament 5 ani) şi placebo
(durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină pectorală care necesită intervenţie
chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală de novo sau angină pectorală agravată
(1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic
* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular cerebral ischemic
tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două braţe de tratament.
Reacţii adverse la nivelul scheletului
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul scheletului, provenite din schema de
tratament adjuvant, vă rugăm să luaţi în considerare Tabelul 2.
În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu Trozel au prezentat
fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu pacientele
din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a
tratamentului a fost de 5 ani pentru Trozel comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta
reacţiile adverse direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
8
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonişti ai hormonilor şi substanţe înrudite, inhibitori
enzimatici, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice:
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de
prezenţa estrogenilor şi se utilizează terapia endocrină. La femeile aflate în perioada de
postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă
hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona si testosteronul - în estronă şi estradiol.
Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin
inhibarea specifică a aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă
de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei
estrogenului în toate ţesuturile în care este prezent.
Administrarea la femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5
mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu
75-78% respectiv 78%, comparativ cu valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.
Administrarea la pacientele aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu
avansat, a dozelor zilnice de 0,1 mg până la 5 mg letrozol, a determinat la toate pacientele tratate
scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-
95% comparativ cu valorile iniţiale. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe
valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare
prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că în cazul administrării acestor doze s-a atins o
supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată
durata tratamentului.
Letrozol inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei
suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale
cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-ului sau ale
activităţii reninei plasmatice la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg
nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară
administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.
9
La femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză, după administrarea unor doze unice de
letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg, nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale
hormonilor androgeni (androstendionă şi testosteron), iar la pacientele aflate în perioada de
postmenopauză tratate cu doze zilnice letrozol între 0,1 mg şi 5 mg nu s-au observat modificări ale
concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu
determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol la paciente nu modifică
nici concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, evaluată prin testul de captare a
TSH, T4 şi T3.
Tratamentul adjuvant
Studiul BIG 1-98
BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat în care peste 8000 paciente aflate în
perioada de postmenopauză cu rezecţie a neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi în
stadiu incipient în unul dintre următoarele grupuri de tratament:
A. tamoxifen administrat timp de 5 ani
B. letrozol administrat timp de 5 ani
C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani
D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani
Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare
au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la
distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice
(SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la reapariţia neoplasmului mamar.
Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni
Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza
datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri
de la un medicament la altul (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de
urmărire de 26 luni şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.
Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire
de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de
tratament)
Analiză primară
Durată mediană de urmărire
Durată mediană de urmărire
de 26 luni
de 60 luni
Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 Risc
relativ
(95% IÎ)
p Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 Risc
relativ
(95% IÎ)
p
Supravieţuirea fără
boală (criteriu
principal) –
evenimente (definiţia
din protocol
2) 351 428 0,81
(0,70,
0,93)
0,003 585 664 0,86
(0,77,
0,96)
0,008
Supravieţuirea
globală (criteriu
secundar)
Numărul deceselor 166 192 0,86
(0,70,
1,06) 330 374 0.87
(0,75,
1,01)
10
(total)
RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere 1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment
anterior asociat neoplasmului.
Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 73 luni (numai analiza braţelor de
monoterapie)
Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu letrozol în cadrul Analizei braţelor de
monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata
mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea
globală la o mediană de urmărire de 96 luni (populaţie cu intenţie de tratament)
Letrozol Tamoxifen
N=2459 Risc relativ
(95% IÎ) Valoarea
p
Supravieţuirea fără boală (criteriu
principal)2 509 565 0,88 (0,78, 0,99) 0,03
Timpul până la metastaze la distanţă
(criteriu secundar) 257 298 0,85 (0,72, 1,00) 0,045
Supravieţuirea globală (criteriu secundar)
- numărul deceselor 303 343 0,87 (0,75, 1,02) 0,08
Analiza monitorizată a supravieţuirii fără
boală3 509 543 0,85 (0,75, 0,96)
Analiza monizorizată a ST3 303 338 0,82 (0,70, 0.96) 1 Testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei (da/nu)
2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment
anterior asociat neoplasmului.
3Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de-a doua
problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol
ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe
semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ceea ce
priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea
letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă
terapie în cadrul STA)
N Număr de
evenimente
1 Risc
relativ2 (interval de
încredere
97,5%) Model Cox
– Valoarea
p
[Letrozol] Tamoxifen 1460 160 0,92 (0,72, 1,17) 0,42
Letrozol 1463 178
11
1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă
terapie/după doi ani
2 Modificat de administrarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din
comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau
supravieţuirea fără boală (ITT STA-populaţie R)
Letrozol
TamoxifenLetrozol
Număr de paciente 1540 1546
Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din protocol) 236 248
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,96 (0,76, 1,21)
Letrozol
TamoxifenTamoxifen2
Număr de paciente 1540 1548
Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din protocol) 236 269
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,87 (0,69, 1,09) 1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 626 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, după deschiderea braţului de tratament
cu tamoxifen în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-autorizare, destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi
profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru
administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de
3 ani cu administrare de letrozol.
După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului
principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare (L2 – L4) arăta o reducere mediană cu 4,1% în
braţul de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu
tamoxifen.
Nicio pacientă cu DMO iniţială normală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai la 1 pacientă
care avea iniţial diagnostic de osteoporoză (scor T de -1,9) osteoporoza s-a agravat în timpul perioadei
de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).
Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona
lombară, dar mai puţin accentuate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturile - 15% în braţul de
tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut
cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s-a observat, de asemenea, o reducere similară
la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a
concentraţiilor plasmatice de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe
fiind statistic semnificative în favoarea tamoxifenului în orice moment.
Tratament adjuvant extins (MA -17)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA -17), care a inclus peste
5100 paciente aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de
12
etiologie necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după finalizarea tratamentului cu
tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo.
Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre
momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale,a metastazelor la distanţă sau a
neoplasmului mamar contralateral.
Analiza primară realizată pe o durată mediană de urmărire de aproximativ 28 de luni (25% dintre
paciente fiind urmărite cel puţin 38 de luni) a indicat că letrozolul a redus riscul de recurenţă a
neoplasmului mamar cu 42%, comparativ cu placebo (RR 0,58, IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003).
Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul ganglionilor limfatici. Nu a
existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62;
RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Pentru criteriul final secundar al studiului, supravieţuirea totală (ST), s-a raportat un număr total de
113 decese (51 în cazul administrării letrozol, 62 în cazul administrării placebo). În general, nu au
existat diferenţe semnificative între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte supravieţuirea
totală (risc relativ 0,82, p=0,29).
Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb, într-un mod deschis şi
pacientele din cadrul braţului cu administrare de placebo au putut trece la administrarea de letrozol, pe
o perioadă de până la 5 ani..Peste 60% dintre pacientele eligibile, din cadrul braţului cu administrare
de placebo (fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru a trece la tratamentul
cu letrozol (adică populaţia adjuvantă adăugată tardiv). Analiza finală a inclus 1551 de femei care au
trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni)
de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Mediana duratei de tratament cu letroyzol după
trecere a fost de 40 de luni.
Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativă a
riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.
Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie
modificată de tratament)
Mediană de urmărire 28 luni
1 Mediană de urmărire 62 luni
Letrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(lÎ 95%)2
valoarea
p Letrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(lÎ 95%)
2
valoarea
p
Supravieţuirea
fără boală3
Evenimente 92
(3,6%) 155
(6,0%) 0,58
209 286 0,75
(0,45;
0,76) (8,1%)
(11,1%) (0,63;
0,89)
0,00003
Rată
supravieţuire fără
boală la 4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuire fără
boală3, inclusiv
decese din orice
cauză
Evenimente 122
(4,7%) 193
(7,5%) 0,62 344 402 0,89
(0,49;
0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77;
1,03)
13
Rată
supravieţuire fără
boală la 5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze la
distanţă
Evenimente 57
(2,2%) 93
(3,6%) 0,61 142 169 0,88
(0,44;
0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70;
1,10)
Supravieţuire globală
Decese
51
(2,0%) 662
(2,4%)0,82 236
(9,1%)232
(9,0%) 1,13
(0,56;
1,19) (0,95;
1,36)
Decese
4
-- -- -- 2365 1706 0,78
(9,1%) (6,6%)
(0,64;
0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere
1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din
totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională,
metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în
braţul placebo.
5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.
În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi
vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile iniţiale au apărut la administrarea
letrozol, comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic a apărut
la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducere mediană în braţul de tratament cu
letrozol cu 3,8%, comparativ cu reducerea mediană în braţul la care s-a administrat placebo cu 2,0%).
În sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul tratat cu
letrozol şi grupul la care s-a administrat placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului
total sau orice fracţie de lipide.
În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol, comparativ cu cele cărora li s-a administrat placebo,
au prezentat disconfort (în general, în primul an de tratament) ca urmare a simptomelor aferente lipsei
de estrogen – bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele
braţe de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.
Tratament neo-adjuvant
A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar aflate în perioada de
postmenopauză, cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie
tamoxifen timp de 4 luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c,
N0-2, M0, cu ER şi/sau PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii
chirurgicale cu conservare mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în
braţul de tratament în care s-a administrat letrozol, comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-
14
a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii
(letrozol 35 %, comparativ cu tamoxifen 25 %, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34%, comparativ cu
tamoxifen 16%, p<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol,
comparativ cu 35% dintre paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat
tratament care a implicat conservarea mamară. În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii de 4
luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au
înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.
Tratamentul de primă intenţie
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie la femeile aflate în perioada de
postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi
superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în
ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele specifice sunt prezentate în Tabelul 9:
Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabilă Parametri statistici
Letrozol
n=453 Tamoxifen
n=454
Timpul până la
progresia bolii Mediană 9,4 luni 6,0 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,9; 11,6 luni) (5,4; 6,3 luni)
Risc relativ (RR) k
(IÎ 95% pentru RR)) (0,62, 0,83)
p <0,0001
Frecvenţa
răspunsului obiectiv
(RRO) CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(IÎ 95% pentru frecvenţă) (28; 36%) (17; 25%)
Risc relativ 1,78
(IÎ 95% pentru risc
relativ) (1,32; 2,40)
p 0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ
mai mare la pacientele, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă..
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului,
indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni
în cazul administrării letrozol şi de 6,4 luni în cazul administrării tamoxifenului la pacientele care
prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni în cazul administrării letrozol, respectiv 4,6 luni în
cazul administrării tamoxifen la pacientele cu metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis pacientelor să treacă la o altă terapie sau să-şi întrerupă participarea la
studiu în condiţiile progresiei bolii. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut la braţul opus de
tratament, iar trecerea a fost finalizată în 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în
momentul încrucişării a fost de 17 luni (încrucişarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (încrucişarea
tamoxifenului cu letrozol).
15
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni în cazul utilizării letrozol, comparativ cu 30
luni în cazul utilizării tamoxifenului (p=0,53 conform testului log rank, fără semnificaţie). Lipsa unui
avantaj terapeutic în cazul administrării de letrozol asupra supravieţuirii totale poate fi explicată prin
protocolul studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării letrozol în două doze
(0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol respectiv, aminoglutetimidei la femei
aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu
antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol
2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). S-au observat diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea
acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24%,
comparativ cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a
fost semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care
s-a administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea
de letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea
totală (p=0,002).
Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a t
max: o oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea
medie a C
max: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar respectiv,
98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat.
Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul
poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de
albumină (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia
plasmatică. După administrarea a 2,5mg letrozol marcat cu
14C, aproximativ 82% din radioactivitatea
din plasmă este dată de substanţa nemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este
mică. Letrozolul este distribuit rapid şi proporţie mare în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la
starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizare
Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Cl
m= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin
hepatic (aproximativ 90 l/oră). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi
capabile să transforme letrozolul în acest metabolit.
Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia directă renală şi în materiile fecale joacă doar
un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg
letrozol marcat cu
14C la voluntare sănătoase aflate în perioada de în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din
16
radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din
radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită unui
metabolit carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6%
letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în
decurs de 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai
mari decât concentraţia plasmatică realizată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi sunt de
1,5 până la de 2 ori mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei
plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a
farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile
plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare
continuă de letrozol.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstnice
Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei
pe 24 ore între 9 şi 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după
administrarea unei doze unice de 2,5 mg.
Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra letrozolului, o analiză
covariată a fost efectuată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3).
Clearance-ul calculat al creatininei (Cl
Cr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187
ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere
semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai
mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua
linie nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcţiei renale.
Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr≥10
ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale
(ClCr<10 ml/min).
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale
ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari
decât la voluntarii sănătoşi, dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără
insuficienţă hepatică. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare
orală a unei doze unice la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă
(clasă C Child-Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (n=8), ASC şi t
½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca
urmare, se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la aceşti pacienţi, doar după evaluarea
raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la speciile de animale standard, nu au fost
evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad scăzut de toxicitate acută la rozătoare expuse la doze de până la 2000
mg/kg. Letrozolul a determinat la câine semne de toxicitate moderată la doze de 100 mg/kg.
Principalele observaţii din studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate la şobolani şi
câini, cu durata de până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei studiate. Doza la
care nu s-au observat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
17
Atât studiile efectuate in vitro cât şi cele in vivo privind potenţialul mutagen al letrozolului nu au
indicat semne de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate
tumori asociate tratamentului la şobolanii masculi. La femelele de şobolan, a fost observată o incidenţă
mică a tumorilor mamare maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.
Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea
orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante,
cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi
fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a
malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor
farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3
şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind
singura problemă de siguranţă la om rezultată din studiile la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu (Tip A)
Stearat de magneziu
Film
Opadry II Yellow 85F38026 care conţine
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Galben amurg FCF (E 110)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVdC termosudat cu folie din aluminiu.
Cutii cu 10, 14, 28, 30, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.,
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7981/2015/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2009
Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
