PAMIDRONAT TORREX 15 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pamidronat Torrex 15 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml concentrat pentru soluţi e perfuzabilă conţine acid pamidronic 12,6 mg sub formă de pamidronat
disodic 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluție injectabilă, limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul afecţiunilor asociate cu creşterea activităţii osteoclastice:
- hipercalcemia indusă tumoral;
- osteoliza indusă tumoral în cazurile metastazelor osoase ale tumorilor solide şi mi elomului multiplu;
- boala Paget.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipercalcemia indusă tumoral
Înaintea iniţierii tratamentului se recomandă rehidratare intravenoasă cu ser fiziologic.
Doza totală recomandată depinde de concentraţia plasmatică a calciulu i înaintea iniţierii tratamentului.
Recomandările următoare sunt rezultatul datelor clinice în cazurile cu concentraţie plasmatică a calciului
necorectată. Cu toate acestea, dozele cuprinse între aceste intervale sunt aplicabile şi la pacienţii rehidrataţ i,
la care sunt disponibile concentraţii plasmatice ale calciului corectate pentru proteinele sau albuminele
plasmatice.
concentraţia plasmatică
iniţială a calciului
doza
totală
concentraţia soluţiei
perfuzabile
ritmul recomandat al
perfuziei
mmol/l mg%
(mg/100 ml)
mg mg/ml mg/h
până la 3,0 până la 12, 0 15-30 30/125 22,5
2
3,0 – 3,5 12,0 – 14,0 30-60 30/125
60/250
22,5
3,5 – 4,0 14,0 – 16,0 60-90 60/250
90/500
22,5
>4,0 >16,0 90 90/500 22,5
De obicei, se observă o scădere semnificativă a concentraţi ei plasmatice a calciului la 24 – 48 ore după
tratament, cu maximul de scădere (normalizare) între zilele a treia şi a şaptea. În cazul în care hipercalcemia
apare din nou sau dacă concentraţia plasmatică a calciului nu scade în decurs de două zile, tratam entul poate
fi repetat conform regulilor de dozaj, până la obţinerea rezultatelor dorite. Rezultatele clinice sugerează că se
poate presupune că efectul Pamidronat Torrex scade cu numărul tratamentelor.
Doza totală poate fi administrată fie ca doză unică, fie sub formă de mai multe perfuzii în decurs de 2 - 4 zile
consecutive. Doza maximă pe ciclu de tratament este de 90 mg pamidronat disodic (6 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex) atât iniţial, cât şi la cicluri repetate. Conform da telor disponibile,
dozele mai mari nu determină un răspuns clinic mai bun.
Pacienţii cu insuficienţă renală severă
Studiile de farmacocinetică au arătat că, indiferent de gradul insuficienţei renale, la pacienţii cu disfuncţie
renală nu este necesară ajus tarea dozei. Valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp (ASC) este aproape dublă la pacienţii cu cancer şi risc de metastaze osoase, în caz de
insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min). Până ce se va acumula mai multă experienţă,
se recomandă să nu fie depăşit ritmul maxim de perfuzare de 20 mg/oră, la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (creatinina plasmatică depăşind de două ori valorile normale).
Metastaze osoase şi mielom multiplu
Doza recomandată pentru tratamentul metastazelor osoase şi al mielomului multiplu este de 90 mg
pamidronat disodic (6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex), administrat în perfuzie
unică, la fiecare patru săptămâni.
La pacienţii cu metastaze osoase care urmează concomitent tratament chimioterapic la intervale de trei
săptămâni, Pamidronat Torrex poate fi administrat de asemenea la intervale de trei săptămâni.
indicaţie tip de tratament soluţia perfuzabilă
(mg/ml)
ritmul perfuziei
(mg/oră)
metastaze osoase 90 mg/2 ore la fiecare
4 săptămâni
90/250 45
mielom multiplu 90 mg/2 ore la
fiecare 4 săptămâni
90/500 22,5
Boala Paget
Doza totală recomandată pentru o cură este de 180 – 210 mg pamidronat disodic (12 - 14 ml concentrat
pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex. Ea poate fi administrată divizat, fie în şase prize a câte 30 mg
pamidronat disodic (2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex) o dată pe săptămână
(doza totală 180 mg pamidronat disodic), fie în trei priz e a câte 60 mg pamidronat disodic (4 ml concentrat
pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex) o dată pe săptămână. Dacă se administrează doze a câte 60 mg
pamidronat disodic (4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex), se recomandă începerea
cu o doză iniţială de 30 mg pamidronat disodic (2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat
Torrex) (doza totală fiind astfel de 210 mg pamidronat disodic), deoarece la prima perfuzie apar frecvent
simptome de tip gripal. Această modalita te de dozaj (fără doza iniţială) poate fi repetată la intervale de şase
luni, până la obţinerea remisiunii bolii sau până la apariţia unei recidive.
tip de tratament dozaj soluţia perfuzabilă
(mg/ml)
ritm
perfuzie
(mg/h)
doza totală 180 mg
6 prize a câte 30 mg, o
dată pe săptămână, timp de
30/≥ 250 – 500
15
3
doza totală 210 mg
repetare la fiecare
şase luni
doza totală 180 mg
6 săptămâni
iniţial 30 mg, urmate de 3
prize a câte 60 mg la
interval de 2 săptămâni
3 prize a câte 60 mg la
interval de 2 luni
30 sau 60/≥ 250 - 500
60/500
15
15
Insuficienţă hepatică
Un studiu de farmacocinetică a arătat că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu modificări minime
sau medii ale funcţiei hepatice (vezi pct. 5.2.).
Tipul şi durata admini strării
Pentru perfuzie lentă, Pamidronat Torrex se diluează cu ser fiziologic sau soluţie de glucoză 5%.
Pamidronat Torrex nu trebuie administrat in bolus .
Viteza de perfuzare nu trebuie să depăşească 60 mg/oră (1 mg/min), iar concentraţia soluţiei de pe rfuzat nu
trebuie să depăşească 90 mg/250 ml. În general, doza de 90 mg pamidronat disodic (6 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex) trebuie administrată într -o perfuzie cu durata de două ore.
La pacienţii cu mielom multiplu şi la cei cu hipercalcemie indusă tumoral se recomandă să se administreze
90 mg pamidronat disodic (6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex) într-o concentraţie
maximă de 90 mg/500 ml şi într -o perioadă de perfuzare de patru ore, ceea ce cores punde la o rată de
perfuzare de 22,5 mg/oră.
Pentru a diminua posibilitatea apariţiei unor reacţii adverse la locul de injecţie, canula trebuie introdusă într -
o venă relativ mare, cu precauţie.
Până ce se va acumula o experienţă suplimentară, administrar ea de Pamidronat Torrex este recomandată
numai pentru pacienţii adulţi.
Pamidronat Torrex nu trebuie adăugat în soluţiile perfuzabile care conţin calciu.
Trebuie utilizate numai soluţiile proaspăt preparate şi limpezi.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibi litate cunoscută la pamidronat disodic, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1
- copii, deoarece nu există experienţă privind administrarea la această categorie de vârstă.
- insuficienţă renală severă (creatinina plasmat ică depăşind de două ori valorile normale, vezi pct. 4.2 .).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
După iniţierea tratamentului cu Pamidronat Torrex trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale
electroliţilor, calciului şi fosforului. Pacienţii cu anemie, leucopenie sau trombocitopenie trebuie evaluaţi
periodic din punct de vedere hematologic.
Pacienţii care primesc pamidronat disodic, în special cei cu hipercalcemie sau boală renală preexistentă,
trebuie examinaţi clinic şi prin analize de laborator pentru urmărirea periodică a funcţiei renale.
Pamidronat Torrex nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu se pot face recomandări specifice, deoarece nu sunt
disponibile date clinice în acest sens.
Pacienţii cu boală Paget osoasă care sunt expuşi riscului de deficit de calciu sau de vitamină D, trebuie să
primească vitamina D şi calciu pentru a diminua riscul hipocalcemiei.
Pacienţii care sunt supuşi unei intervenţii chi rurgicale tiroidiene pot fi în mod particular mai susceptibili la
apariţia hipocalcemiei datorită unui hipoparatiroidism relativ.
4
Nu se recomandă administrarea asociată de pamidronat disodic şi alţi bifosfonaţi, deoarece poate să apară
hipocalcemie severă.
La pacienţii cu neoplasm, cărora li s -a administrat tratament cu bifosfonaţi a fost raportată osteonecroza
mandibulei. Cei mai mulţi dintre pacienţi erau în tratament cu chimioterapice
anticanceroase şi
corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au fost asociate cu intervenţii chirurgicale în sfera buco-
maxilo -facială, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi dintre pacienţi prezentau semne de infecţie locală, cum ar
fi osteomielita.
Î naintea iniţierii tratamentului cu bifosfonaţi, la pacienţii care prezintă factori de risc asociaţi (de exemplu:
neoplasm, tratament cu chimioterapice
anticanceroase, corticosteroizi, igienă orală deficitară), trebuie avut în
vedere un examen stomatologic corespunzător.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, intervenţiile chirurgicale invazive
din sfera buco- maxilo-facială. În cazul apariţiei osteonecrozei mandibulei, la pacienţii cărora li se
administrează tratament cu bifosfonaţi, intervenţiile chirurgicale din sfera buco -maxilo -facială pot agrava
starea acestora. Până în prezent, nu sunt disponibile date care să sugereze dacă, întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi la pacienţii care urmează o intervenţie chirurgicală buco- maxilo-facială, reduce riscul
osteonecrozei mandibulei.
Ex amenul clinic efectuat de medicul curant trebuie să orienteze tratamentul pentru fiecare pacient, evaluat pe
baza raportului risc/beneficiu.
Datorită modificărilor electrolitice corelate cu hiperglicemia şi tratamentul acestora, pot să apară convulsii.
P amidronat Torrex nu trebuie administrat in bolus , deoarece concentraţiile prea mari pot determina reacţii
adverse locale severe şi tromboflebită.
Aşadar, este necesar ca Pamidronat Torrex să fie întotdeauna diluat şi administrat în perfuzie intravenoasă
lentă (vezi pct. 4.2). Pamidronat Torrex nu trebuie adăugat în soluţiile perfuzabile care conţin calciu.
Trebuie evitată administrarea intraarterială.
Întotdeauna, în timpul manipulării trebuie avut în vedere pericolul de contaminare microbiană.
Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”. La pacienţii cu
boli cardiace, în special la vârstnici, o suplimentare de clorură de sodiu poate determina insuficienţă cardiacă
(insuficienţă cardiacă stângă sau insufici enţă cardiacă decompensată). Febra (simptomele asemănătoare
gripei) poate contribui şi ea la o astfel de deteriorare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pamidronatul disodic a fost administrat concomitent cu medicamente d e uz oncologic, fără apariţia unor
interacţiuni certe.
La pacienţii cu hipercalcemie severă la care s- a administrat concomitent pamidronat disodic şi calcitonină,
s -a observat un efect sinergic şi o scădere mai rapidă a concentraţiei plasmatice a calciul ui.
Pamidronatul disodic nu trebuie administrat concomitent cu alţi bifosfonaţi, deoarece nu au fost studiate
efectele lor combinate.
Deoarece pamidronatul disodic se leagă de os, poate interfera cu examinarea scintigrafică osoasă.
4.6 Fertilitatea, sar cina şi alăptarea
În studii la animale, pamidronatul disodic nu a avut efecte negative la embrion şi/sau făt şi nu a demonstrat
efecte asupra funcţiei de reproducere sau asupra fertilităţii. Prelungirea naşterii, precum şi rata mică de
supravieţuire obse rvată la puii de şobolan a fost atribuită, probabil, scăderii concentraţiei plasmatice a
5
calciului la mamă. La femela de şobolan s- a demonstrat că pamidronatul disodic poate traversa bariera feto-
placentară şi se poate acumula în oasele fetale, asemenea an imalelor adulte.
Există o experienţă clinică extrem de limitată (un caz), cu privire la administrarea de pamidronat disodic la
femeia gravidă, motiv pentru care nu se recomandă administrarea în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor de
hipercalcemie care pun viaţa în pericol.
Nu există experienţă clinică cu privire la administrarea de pamidronat disodic în timpul alăptării. Cu toate
acestea, pentru că un studiu la şobolan a arătat că pamidronatul disodic se elimină în laptele matern,
tratamentul cu pamidr onat disodic trebuie evitat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În cazuri rare, după o perfuzie cu Pamidronat Torrex pot să apară ameţeli şi/sau vertij. În asemenea cazuri,
pacienţii trebuie să evite conducerea vehiculelor, lucrul cu maşini şi utilaje cu potenţial periculos, precum şi
orice activitate care poate deveni periculoasă prin scăderea vigilenţei.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt în general minore şi tranzitorii. Cele mai fr ecvente reacţii adverse sunt hipocalcemia
asimptomatică şi febra (creşterea temperaturii corpului cu mai mult de 1°C, care apare mai ales în timpul
primei administrări şi persistă timp de maximum 48 ore). Creşterea temperaturii corpului nu necesită
tratame nt.
Hipocalcemia simptomatică este rară.
Clasificarea reacţiilor adverse după frecvenţă: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai
puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri
izolat e.
Investigaţii diagnostice
- frecvente: hipocalcemie, hipofosfatemie.
- mai puţin frecvente: hipomagneziemie.
- rare: hiperkaliemie, hipokaliemie, hipernatremie.
- foarte rare: valori anormale ale enzimelor hepatice, creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei şi ureei.
Tulburări cardiace
- rare: hipotonie, hipertonie.
- foarte rare: insuficienţă cardiacă stângă (dispnee, edem pulmonar), insuficienţă congestivă (edeme) prin
hiperhidratare.
Tulbur ări hematologice şi limfatice
- mai puţin frecvente: limfocitopenie.
- rare: anemie, leucopenie.
- foarte rare: trombocitopenie. De asemenea, a fost raportat un caz de leucemie limfoblastică acută, dar nu se
poate preciza cu exactitate relaţia de cauzalitate cu tratamentul.
Tulbur ări ale sistemului nervos
- mai puţin frecvente: cefalee.
- rare: agitaţie motorie, confuzie, vertij, insomnie, somnolenţă, adinamie.
- foarte rare: hipocalcemie simptomatică (parestezii, tetanie, convulsii, halucinaţii vizuale).
Tulbur ări oculare
- foarte rare: conjunctivită, uvei tă (irită, iridociclită, sclerită, episclerită), xanthopsie.
Tulbur ări respiratorii, toracice şi mediastinale
- foarte rare: sindrom de detresă respiratorie a adultului, pneumonie interstiţială.
6
Tulbur ări gastro -intestinale
- mai puţin frecvente: greaţă, vărsături.
- rare: anorexie, dureri abdominale, diaree, constipaţie, dispepsie.
- foarte rare: gastrită.
Tulbur ări renale şi ale căilor urinare
- foarte rare: hematurie, insuficienţă renală acută, agravarea unei afecţiuni renale preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- rare: erupţii cutanate, prurit.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - mai puţin frecvente: dureri osoase tranzitorii
(intense în caz de boală Paget), artralgii, mialgii, dureri generalizate.
- ra re: crampe musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare - frecvente: febră şi simptome asemănătoare gripei,
însoţite uneori de stare de rău general, frisoane, oboseală şi senzaţie de căldură.- mai puţin frecvente: reacţii
la locul d e injecţie - durere, eritem, edem, induraţie, flebită, tromboflebită.
Tulbur ări ale sistemului imunitar - rare: reacţii alergice, inclusiv reacţii anafilactice, bronhospasm/dispnee,
edem Quincke (edem angioneurotic).
- foarte rare: şoc anafilactic, react ivarea unui herpes simplex sau herpes zoster.
Pentru multe din aceste reacţii adverse nu s -au putut stabili relaţii cauzale, ele putând fi datorate bolii de
fond.
Din datele de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportări izolate de osteonecroză (în special
osteonecroza mandibulei) la pacienţii cărora li s -a administrat tratament cu bifosfonaţi.
Mulţi dintre aceştia au prezentat semne de infecţie locală, cum ar fi osteomielita. Majoritatea raportărilor se
întâlnesc la pacienţii cu neoplasm după extracţiile dentare sau alte intervenţii chirurgicale în sfera buco -
maxilo -facială. Sunt descrişi numeroşi factori de risc ai osteonecrozei mandibulei, cum sunt: neoplasmul
diagnosticat, tratament concomitent (de exemplu: chimioterapice
anticanceroase, rad ioterapie,
corticosteroizi) şi afecţiuni concomitente (cum sunt: anemia, coagulopatii, infecţii şi afecţiuni preexistente în
sfera buco -maxilo -facială).
Deşi nu s- a stabilit o relaţie de cauzalitate, intervenţiile chirurgicale invazive din sfera buco -maxil o-facială
trebuie evitate, deoarece timpul de recuperare al pacienţilor poate fi prelungit (vezi pct. 4.4).
Compararea efectelor acidului zoledronic (4 mg) cu cele ale pamidronatului (90 mg) în cadrul unui studiu
clinic a evidenţiat existenţa unui număr m ai mare de evenimente adverse de tip fibrilaţie atrială la pacienţii
grupului tratat cu pamidronat (12/556, 2,2%) decât la cei trataţi cu acid zoledronic (3/563, 0,5%). Într -un alt
studiu clinic la paciente cu osteoporoză în perioada postmenopauză se obser vase o creştere a frecvenţei de
evenimente adverse grave de tip fibrilaţie atrială la grupul de paciente tratate cu acid zoledronic (5 mg)
comparativ cu pacientele grupului placebo (1,3% comparativ cu 0,6%). Mecanismul care stă la baza
incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale asociate tratamentului cu acid zoledronic şi pamidronat nu este
cunoscut.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
7
4.9 Supradozaj
Pacienţii cărora li s- a administrat o doză mai mare decât cea recomandată trebuie atent monitorizaţi. În caz
de hi pocalcemie manifestă clinic, cu parestezii, tetanie şi hipotensiune arterială, se poate obţine ameliorarea
prin administrarea de gluconat de calciu în perfuzie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sist em musculo-scheletic, medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase,
medicamente ce influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA03.
Pamidronatul disodic este un inhibitor puternic al resorbţiei osoase osteoclastice. In vitro se leagă strâns la
suprafaţa cristalelor de hidroxiapatită şi inhibă formarea lor şi disoluţia. In vivo , inhibarea resorbţiei osoase
osteoclastice poate fi datorată, cel puţin parţial, legării de partea minerală a ţesutului osos.
Pamidronatul disodic are efect asupra stadiilor precoce osteoclastice la nivelul suprafeţei ţesutului osos şi
astfel inducerea transformării în osteoclaste mature de resorbţie este mai dificilă. Totuşi, efectul local şi
direct antiresorbtiv pare să fie explicaţia eficienţei bifosfonaţilor legată de ţesutul osos, atât in vivo cât şi in
vitro .
Studiile experimentale au arătat că pamidronatul disodic inhibă osteoliza indusă tumoral dacă este
administrat înainte sau simultan cu inocularea sau transplantul de celule tumorale.
I ndicatorii biochimici ai efectului inhibitor asupra osteolizei induse tumoral şi, în special, al hipercalcemiei
indusă tumoral sunt scăderea concentraţiei plasmatice a calciului şi excreţia urinară de calciu, fosfat şi
hidroxiprolină.
De asemenea, la paci enţii suficient rehidrataţi, normalizarea concentraţiei plasmatice a calciului poate
normaliza concentraţia plasmatică a hormonului paratiroidian (PTH) care este scăzută de hipercalcemie.
În studiile clinice, un număr de pacienţi cu metastaze osoase a pre zentat o reducere permanentă a durerilor
osoase după tratamentul cu pamidronat disodic, care a permis şi o diminuare a administrării de analgezice.
Dacă pamidronatul disodic este utilizat în asociere cu terapia standard antineoplazică, determină o întârzie re
a apariţiei metastazelor osoase. Semnele radiologice suplimentare care dovedesc stabilizarea şi indurarea pot
să apară la 11 – 17 % din cazurile de metastaze osoase osteolitice care au fost refractare la terapiile citotoxice
şi hormonale.
Boala Paget, care este caracterizat prin zone localizate de resorbţie osoasă crescută şi osificare cu modificări
evidente de reconstrucţie osoasă, răspunde bine la tratamentul cu pamidronat disodic. Ameliorarea poate fi
atestată clinic şi biochimic prin scintigrafie os oasă, determinarea hidroxiprolinei urinare, a fosfatazei alcaline
plasmatice şi prin ameliorarea simptomatologiei.
Totuşi, ca şi în cazul altor bifosfonaţi, efectele pamidronatului disodic asupra conversiei tulburărilor osoase
cum sunt de exemplu osteopor oza, au fost observate numai în studii clinice deschise sau în studii cu un
număr mic de pacienţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţi generale
Pamidronatul disodic are o mare afinitate pentru ţesutul bogat în calciu. Eliminarea completă a
pamidr onatului disodic din organism nu poate fi observată în cadrul perioadei studiilor experimentale.
Aşadar, ţesutul bogat în calciu este considerat drept o cale de “eliminare aparentă”.
8
Absorbţie
Pamidronatul disodic se administrează în perfuzie intravenoasă. Prin definiţie, la terminarea perfuziei se
obţine o absorbţie totală.
Distribuţie
După iniţierea perfuziei, concentraţia plasmatică a pamidronatului disodic creşte rapid, scăzând rapid după
întreruperea perfuziei. Timpul aparent de înjumătăţire plasm atică este de aproximativ 0,8 ore. Concentraţiile
plasmatice aparente la starea de echilibru sunt astfel obţinute în caz de perfuzie pe o perioadă de peste
aproximativ 2 – 3 ore. Concentraţiile plasmatice maxime de 10 nmol/ml se obţin după o perfuzie
intra venoasă cu 60 mg pamidronat disodic, în interval de o oră.
Valoarea clearance- ului plasmatic aparent este aproximativ 180 ml/min.
La animale, ca şi la om, după fiecare administrare de pamidronat disodic în organism este reţinut un procent
egal. Aşadar, ac umularea de pamidronat disodic în os nu este limitată de capacitate, ci depinde numai de
doza totală administrată.
Partea circulantă de pamidronat disodic legată de proteinele plasmatice, este relativ mică (în jur de 54%) şi
creşte dacă şi când concentraţ ia plasmatică de calciu este crescută patologic.
Metabolizare, eliminare
Studiile la animale au arătat că eliminarea hepatică şi metabolizarea pamidronatului disodic nu sunt
semnificative şi că acesta este excretat aproape exclusiv prin rinichi. După o pe rfuzie intravenoasă,
aproximativ 20 – 55 % din doză poate fi regăsit sub formă nemodificată în urină, timp de 72 ore. Datorită
timpului de desfăşurare a studiilor experimentale, restul dozei a persistat în organism. Procentul de
pamidronat disodic rămas în organism depinde atât de doză (în interval de 15 mg - 180 mg), cât şi de viteza
perfuziei (în interval de 1,25 mg/oră - 60 mg/oră). În cursul eliminării renale a pamidronatului disodic pot fi
observate două faze de excreţie cu timpi aparenţi de înjumătăţi re plasmatică de aproximativ 1,6 - 72 ore.
Crearance- ul aparent renal este în jur de 54 ml/min, existând corelaţie între tendinţa clearance -ului renal şi
cea a clearance- ului la creatinină.
Excreţia hepatică şi metabolizarea pamidronatului disodic sunt ne semnificative. De aceea, pamidronatul
disodic are numai un potenţial redus de interacţiune cu alte medicamente, atât din punct de vedere al
metabolizării, cât şi din punct de vedere al legării de proteinele plasmatice.
Insuficienţa hepatică
Farmacocinetica pamidronatului disodic a fost studiată la pacienţii de sex masculin cu neoplasm şi risc de
metastaze osoase, cu funcţie hepatică normală (n=6) şi disfuncţie hepatică minoră până la uşoară (n=9).
Fiecare pacient a fost perfuzat cu o singură doză de 90 mg pamidronat disodic, timp de patru ore. Deşi a
existat o diferenţă statistică în farmacocinetica pacienţilor cu funcţie hepatică normală şi a celor cu disfuncţie
hepatică, diferenţa nu a fost considerată semnificativă clinic. Pacienţii cu insuficienţă hepat ică au avut valori
medii mai mari ale ASC (39,7 %) şi C
max (28,6%), iar clearance -ul plasmatic a fost redus (26,7%). Cu toate
acestea, pamidronatul disodic a fost rapid eliminat din plasmă, la 12–36 ore după perfuzie nefiind decelate
urme ale medicamentulu i la pacienţi. Acumularea nu este de aşteptat, deoarece pamidronatul disodic este
administrat în cicluri lunare de tratament. La pacienţii cu modificări minore sau medii ale funcţiei hepatice
nu se recomandă modificări ale dozei (vezi pct 4.2. ).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea pamidronatului disodic este caracterizată prin efecte directe (citotoxice) pe organele cu
vascularizaţie bogată, în special pe rinichi, după administrare intravenoasă. Substanţa nu este mutagenă şi nu
pare a avea poten ţial carcinogen.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Pamidronat Torrex nu trebuie adăugat în perfuzii intravenoase care conţin calciu, dat orită posibilităţii de
formare a unor substanţe complexe.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu o fiolă din sticlă incoloră a 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din sticlă incoloră a 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din sticlă incoloră a 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din sticlă incoloră a 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din polietilenă a 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din polietilenă a 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din polietilenă a 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din polietilenă a 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie administrat imediat după prepararea sol uţiei
perfuzabile.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
CHIESI PHARMACEUTICALS GmbH
Gonzagagasse 16/16, 1010 Viena, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7602/201 5/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pamidronat Torrex 15 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml concentrat pentru soluţi e perfuzabilă conţine acid pamidronic 12,6 mg sub formă de pamidronat
disodic 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluție injectabilă, limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul afecţiunilor asociate cu creşterea activităţii osteoclastice:
- hipercalcemia indusă tumoral;
- osteoliza indusă tumoral în cazurile metastazelor osoase ale tumorilor solide şi mi elomului multiplu;
- boala Paget.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipercalcemia indusă tumoral
Înaintea iniţierii tratamentului se recomandă rehidratare intravenoasă cu ser fiziologic.
Doza totală recomandată depinde de concentraţia plasmatică a calciulu i înaintea iniţierii tratamentului.
Recomandările următoare sunt rezultatul datelor clinice în cazurile cu concentraţie plasmatică a calciului
necorectată. Cu toate acestea, dozele cuprinse între aceste intervale sunt aplicabile şi la pacienţii rehidrataţ i,
la care sunt disponibile concentraţii plasmatice ale calciului corectate pentru proteinele sau albuminele
plasmatice.
concentraţia plasmatică
iniţială a calciului
doza
totală
concentraţia soluţiei
perfuzabile
ritmul recomandat al
perfuziei
mmol/l mg%
(mg/100 ml)
mg mg/ml mg/h
până la 3,0 până la 12, 0 15-30 30/125 22,5
2
3,0 – 3,5 12,0 – 14,0 30-60 30/125
60/250
22,5
3,5 – 4,0 14,0 – 16,0 60-90 60/250
90/500
22,5
>4,0 >16,0 90 90/500 22,5
De obicei, se observă o scădere semnificativă a concentraţi ei plasmatice a calciului la 24 – 48 ore după
tratament, cu maximul de scădere (normalizare) între zilele a treia şi a şaptea. În cazul în care hipercalcemia
apare din nou sau dacă concentraţia plasmatică a calciului nu scade în decurs de două zile, tratam entul poate
fi repetat conform regulilor de dozaj, până la obţinerea rezultatelor dorite. Rezultatele clinice sugerează că se
poate presupune că efectul Pamidronat Torrex scade cu numărul tratamentelor.
Doza totală poate fi administrată fie ca doză unică, fie sub formă de mai multe perfuzii în decurs de 2 - 4 zile
consecutive. Doza maximă pe ciclu de tratament este de 90 mg pamidronat disodic (6 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex) atât iniţial, cât şi la cicluri repetate. Conform da telor disponibile,
dozele mai mari nu determină un răspuns clinic mai bun.
Pacienţii cu insuficienţă renală severă
Studiile de farmacocinetică au arătat că, indiferent de gradul insuficienţei renale, la pacienţii cu disfuncţie
renală nu este necesară ajus tarea dozei. Valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp (ASC) este aproape dublă la pacienţii cu cancer şi risc de metastaze osoase, în caz de
insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min). Până ce se va acumula mai multă experienţă,
se recomandă să nu fie depăşit ritmul maxim de perfuzare de 20 mg/oră, la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (creatinina plasmatică depăşind de două ori valorile normale).
Metastaze osoase şi mielom multiplu
Doza recomandată pentru tratamentul metastazelor osoase şi al mielomului multiplu este de 90 mg
pamidronat disodic (6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex), administrat în perfuzie
unică, la fiecare patru săptămâni.
La pacienţii cu metastaze osoase care urmează concomitent tratament chimioterapic la intervale de trei
săptămâni, Pamidronat Torrex poate fi administrat de asemenea la intervale de trei săptămâni.
indicaţie tip de tratament soluţia perfuzabilă
(mg/ml)
ritmul perfuziei
(mg/oră)
metastaze osoase 90 mg/2 ore la fiecare
4 săptămâni
90/250 45
mielom multiplu 90 mg/2 ore la
fiecare 4 săptămâni
90/500 22,5
Boala Paget
Doza totală recomandată pentru o cură este de 180 – 210 mg pamidronat disodic (12 - 14 ml concentrat
pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex. Ea poate fi administrată divizat, fie în şase prize a câte 30 mg
pamidronat disodic (2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex) o dată pe săptămână
(doza totală 180 mg pamidronat disodic), fie în trei priz e a câte 60 mg pamidronat disodic (4 ml concentrat
pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex) o dată pe săptămână. Dacă se administrează doze a câte 60 mg
pamidronat disodic (4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex), se recomandă începerea
cu o doză iniţială de 30 mg pamidronat disodic (2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat
Torrex) (doza totală fiind astfel de 210 mg pamidronat disodic), deoarece la prima perfuzie apar frecvent
simptome de tip gripal. Această modalita te de dozaj (fără doza iniţială) poate fi repetată la intervale de şase
luni, până la obţinerea remisiunii bolii sau până la apariţia unei recidive.
tip de tratament dozaj soluţia perfuzabilă
(mg/ml)
ritm
perfuzie
(mg/h)
doza totală 180 mg
6 prize a câte 30 mg, o
dată pe săptămână, timp de
30/≥ 250 – 500
15
3
doza totală 210 mg
repetare la fiecare
şase luni
doza totală 180 mg
6 săptămâni
iniţial 30 mg, urmate de 3
prize a câte 60 mg la
interval de 2 săptămâni
3 prize a câte 60 mg la
interval de 2 luni
30 sau 60/≥ 250 - 500
60/500
15
15
Insuficienţă hepatică
Un studiu de farmacocinetică a arătat că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu modificări minime
sau medii ale funcţiei hepatice (vezi pct. 5.2.).
Tipul şi durata admini strării
Pentru perfuzie lentă, Pamidronat Torrex se diluează cu ser fiziologic sau soluţie de glucoză 5%.
Pamidronat Torrex nu trebuie administrat in bolus .
Viteza de perfuzare nu trebuie să depăşească 60 mg/oră (1 mg/min), iar concentraţia soluţiei de pe rfuzat nu
trebuie să depăşească 90 mg/250 ml. În general, doza de 90 mg pamidronat disodic (6 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex) trebuie administrată într -o perfuzie cu durata de două ore.
La pacienţii cu mielom multiplu şi la cei cu hipercalcemie indusă tumoral se recomandă să se administreze
90 mg pamidronat disodic (6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pamidronat Torrex) într-o concentraţie
maximă de 90 mg/500 ml şi într -o perioadă de perfuzare de patru ore, ceea ce cores punde la o rată de
perfuzare de 22,5 mg/oră.
Pentru a diminua posibilitatea apariţiei unor reacţii adverse la locul de injecţie, canula trebuie introdusă într -
o venă relativ mare, cu precauţie.
Până ce se va acumula o experienţă suplimentară, administrar ea de Pamidronat Torrex este recomandată
numai pentru pacienţii adulţi.
Pamidronat Torrex nu trebuie adăugat în soluţiile perfuzabile care conţin calciu.
Trebuie utilizate numai soluţiile proaspăt preparate şi limpezi.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibi litate cunoscută la pamidronat disodic, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1
- copii, deoarece nu există experienţă privind administrarea la această categorie de vârstă.
- insuficienţă renală severă (creatinina plasmat ică depăşind de două ori valorile normale, vezi pct. 4.2 .).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
După iniţierea tratamentului cu Pamidronat Torrex trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale
electroliţilor, calciului şi fosforului. Pacienţii cu anemie, leucopenie sau trombocitopenie trebuie evaluaţi
periodic din punct de vedere hematologic.
Pacienţii care primesc pamidronat disodic, în special cei cu hipercalcemie sau boală renală preexistentă,
trebuie examinaţi clinic şi prin analize de laborator pentru urmărirea periodică a funcţiei renale.
Pamidronat Torrex nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu se pot face recomandări specifice, deoarece nu sunt
disponibile date clinice în acest sens.
Pacienţii cu boală Paget osoasă care sunt expuşi riscului de deficit de calciu sau de vitamină D, trebuie să
primească vitamina D şi calciu pentru a diminua riscul hipocalcemiei.
Pacienţii care sunt supuşi unei intervenţii chi rurgicale tiroidiene pot fi în mod particular mai susceptibili la
apariţia hipocalcemiei datorită unui hipoparatiroidism relativ.
4
Nu se recomandă administrarea asociată de pamidronat disodic şi alţi bifosfonaţi, deoarece poate să apară
hipocalcemie severă.
La pacienţii cu neoplasm, cărora li s -a administrat tratament cu bifosfonaţi a fost raportată osteonecroza
mandibulei. Cei mai mulţi dintre pacienţi erau în tratament cu chimioterapice
anticanceroase şi
corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au fost asociate cu intervenţii chirurgicale în sfera buco-
maxilo -facială, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi dintre pacienţi prezentau semne de infecţie locală, cum ar
fi osteomielita.
Î naintea iniţierii tratamentului cu bifosfonaţi, la pacienţii care prezintă factori de risc asociaţi (de exemplu:
neoplasm, tratament cu chimioterapice
anticanceroase, corticosteroizi, igienă orală deficitară), trebuie avut în
vedere un examen stomatologic corespunzător.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, intervenţiile chirurgicale invazive
din sfera buco- maxilo-facială. În cazul apariţiei osteonecrozei mandibulei, la pacienţii cărora li se
administrează tratament cu bifosfonaţi, intervenţiile chirurgicale din sfera buco -maxilo -facială pot agrava
starea acestora. Până în prezent, nu sunt disponibile date care să sugereze dacă, întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi la pacienţii care urmează o intervenţie chirurgicală buco- maxilo-facială, reduce riscul
osteonecrozei mandibulei.
Ex amenul clinic efectuat de medicul curant trebuie să orienteze tratamentul pentru fiecare pacient, evaluat pe
baza raportului risc/beneficiu.
Datorită modificărilor electrolitice corelate cu hiperglicemia şi tratamentul acestora, pot să apară convulsii.
P amidronat Torrex nu trebuie administrat in bolus , deoarece concentraţiile prea mari pot determina reacţii
adverse locale severe şi tromboflebită.
Aşadar, este necesar ca Pamidronat Torrex să fie întotdeauna diluat şi administrat în perfuzie intravenoasă
lentă (vezi pct. 4.2). Pamidronat Torrex nu trebuie adăugat în soluţiile perfuzabile care conţin calciu.
Trebuie evitată administrarea intraarterială.
Întotdeauna, în timpul manipulării trebuie avut în vedere pericolul de contaminare microbiană.
Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”. La pacienţii cu
boli cardiace, în special la vârstnici, o suplimentare de clorură de sodiu poate determina insuficienţă cardiacă
(insuficienţă cardiacă stângă sau insufici enţă cardiacă decompensată). Febra (simptomele asemănătoare
gripei) poate contribui şi ea la o astfel de deteriorare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pamidronatul disodic a fost administrat concomitent cu medicamente d e uz oncologic, fără apariţia unor
interacţiuni certe.
La pacienţii cu hipercalcemie severă la care s- a administrat concomitent pamidronat disodic şi calcitonină,
s -a observat un efect sinergic şi o scădere mai rapidă a concentraţiei plasmatice a calciul ui.
Pamidronatul disodic nu trebuie administrat concomitent cu alţi bifosfonaţi, deoarece nu au fost studiate
efectele lor combinate.
Deoarece pamidronatul disodic se leagă de os, poate interfera cu examinarea scintigrafică osoasă.
4.6 Fertilitatea, sar cina şi alăptarea
În studii la animale, pamidronatul disodic nu a avut efecte negative la embrion şi/sau făt şi nu a demonstrat
efecte asupra funcţiei de reproducere sau asupra fertilităţii. Prelungirea naşterii, precum şi rata mică de
supravieţuire obse rvată la puii de şobolan a fost atribuită, probabil, scăderii concentraţiei plasmatice a
5
calciului la mamă. La femela de şobolan s- a demonstrat că pamidronatul disodic poate traversa bariera feto-
placentară şi se poate acumula în oasele fetale, asemenea an imalelor adulte.
Există o experienţă clinică extrem de limitată (un caz), cu privire la administrarea de pamidronat disodic la
femeia gravidă, motiv pentru care nu se recomandă administrarea în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor de
hipercalcemie care pun viaţa în pericol.
Nu există experienţă clinică cu privire la administrarea de pamidronat disodic în timpul alăptării. Cu toate
acestea, pentru că un studiu la şobolan a arătat că pamidronatul disodic se elimină în laptele matern,
tratamentul cu pamidr onat disodic trebuie evitat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În cazuri rare, după o perfuzie cu Pamidronat Torrex pot să apară ameţeli şi/sau vertij. În asemenea cazuri,
pacienţii trebuie să evite conducerea vehiculelor, lucrul cu maşini şi utilaje cu potenţial periculos, precum şi
orice activitate care poate deveni periculoasă prin scăderea vigilenţei.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt în general minore şi tranzitorii. Cele mai fr ecvente reacţii adverse sunt hipocalcemia
asimptomatică şi febra (creşterea temperaturii corpului cu mai mult de 1°C, care apare mai ales în timpul
primei administrări şi persistă timp de maximum 48 ore). Creşterea temperaturii corpului nu necesită
tratame nt.
Hipocalcemia simptomatică este rară.
Clasificarea reacţiilor adverse după frecvenţă: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai
puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri
izolat e.
Investigaţii diagnostice
- frecvente: hipocalcemie, hipofosfatemie.
- mai puţin frecvente: hipomagneziemie.
- rare: hiperkaliemie, hipokaliemie, hipernatremie.
- foarte rare: valori anormale ale enzimelor hepatice, creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei şi ureei.
Tulburări cardiace
- rare: hipotonie, hipertonie.
- foarte rare: insuficienţă cardiacă stângă (dispnee, edem pulmonar), insuficienţă congestivă (edeme) prin
hiperhidratare.
Tulbur ări hematologice şi limfatice
- mai puţin frecvente: limfocitopenie.
- rare: anemie, leucopenie.
- foarte rare: trombocitopenie. De asemenea, a fost raportat un caz de leucemie limfoblastică acută, dar nu se
poate preciza cu exactitate relaţia de cauzalitate cu tratamentul.
Tulbur ări ale sistemului nervos
- mai puţin frecvente: cefalee.
- rare: agitaţie motorie, confuzie, vertij, insomnie, somnolenţă, adinamie.
- foarte rare: hipocalcemie simptomatică (parestezii, tetanie, convulsii, halucinaţii vizuale).
Tulbur ări oculare
- foarte rare: conjunctivită, uvei tă (irită, iridociclită, sclerită, episclerită), xanthopsie.
Tulbur ări respiratorii, toracice şi mediastinale
- foarte rare: sindrom de detresă respiratorie a adultului, pneumonie interstiţială.
6
Tulbur ări gastro -intestinale
- mai puţin frecvente: greaţă, vărsături.
- rare: anorexie, dureri abdominale, diaree, constipaţie, dispepsie.
- foarte rare: gastrită.
Tulbur ări renale şi ale căilor urinare
- foarte rare: hematurie, insuficienţă renală acută, agravarea unei afecţiuni renale preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- rare: erupţii cutanate, prurit.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - mai puţin frecvente: dureri osoase tranzitorii
(intense în caz de boală Paget), artralgii, mialgii, dureri generalizate.
- ra re: crampe musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare - frecvente: febră şi simptome asemănătoare gripei,
însoţite uneori de stare de rău general, frisoane, oboseală şi senzaţie de căldură.- mai puţin frecvente: reacţii
la locul d e injecţie - durere, eritem, edem, induraţie, flebită, tromboflebită.
Tulbur ări ale sistemului imunitar - rare: reacţii alergice, inclusiv reacţii anafilactice, bronhospasm/dispnee,
edem Quincke (edem angioneurotic).
- foarte rare: şoc anafilactic, react ivarea unui herpes simplex sau herpes zoster.
Pentru multe din aceste reacţii adverse nu s -au putut stabili relaţii cauzale, ele putând fi datorate bolii de
fond.
Din datele de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportări izolate de osteonecroză (în special
osteonecroza mandibulei) la pacienţii cărora li s -a administrat tratament cu bifosfonaţi.
Mulţi dintre aceştia au prezentat semne de infecţie locală, cum ar fi osteomielita. Majoritatea raportărilor se
întâlnesc la pacienţii cu neoplasm după extracţiile dentare sau alte intervenţii chirurgicale în sfera buco -
maxilo -facială. Sunt descrişi numeroşi factori de risc ai osteonecrozei mandibulei, cum sunt: neoplasmul
diagnosticat, tratament concomitent (de exemplu: chimioterapice
anticanceroase, rad ioterapie,
corticosteroizi) şi afecţiuni concomitente (cum sunt: anemia, coagulopatii, infecţii şi afecţiuni preexistente în
sfera buco -maxilo -facială).
Deşi nu s- a stabilit o relaţie de cauzalitate, intervenţiile chirurgicale invazive din sfera buco -maxil o-facială
trebuie evitate, deoarece timpul de recuperare al pacienţilor poate fi prelungit (vezi pct. 4.4).
Compararea efectelor acidului zoledronic (4 mg) cu cele ale pamidronatului (90 mg) în cadrul unui studiu
clinic a evidenţiat existenţa unui număr m ai mare de evenimente adverse de tip fibrilaţie atrială la pacienţii
grupului tratat cu pamidronat (12/556, 2,2%) decât la cei trataţi cu acid zoledronic (3/563, 0,5%). Într -un alt
studiu clinic la paciente cu osteoporoză în perioada postmenopauză se obser vase o creştere a frecvenţei de
evenimente adverse grave de tip fibrilaţie atrială la grupul de paciente tratate cu acid zoledronic (5 mg)
comparativ cu pacientele grupului placebo (1,3% comparativ cu 0,6%). Mecanismul care stă la baza
incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale asociate tratamentului cu acid zoledronic şi pamidronat nu este
cunoscut.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
7
4.9 Supradozaj
Pacienţii cărora li s- a administrat o doză mai mare decât cea recomandată trebuie atent monitorizaţi. În caz
de hi pocalcemie manifestă clinic, cu parestezii, tetanie şi hipotensiune arterială, se poate obţine ameliorarea
prin administrarea de gluconat de calciu în perfuzie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sist em musculo-scheletic, medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase,
medicamente ce influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA03.
Pamidronatul disodic este un inhibitor puternic al resorbţiei osoase osteoclastice. In vitro se leagă strâns la
suprafaţa cristalelor de hidroxiapatită şi inhibă formarea lor şi disoluţia. In vivo , inhibarea resorbţiei osoase
osteoclastice poate fi datorată, cel puţin parţial, legării de partea minerală a ţesutului osos.
Pamidronatul disodic are efect asupra stadiilor precoce osteoclastice la nivelul suprafeţei ţesutului osos şi
astfel inducerea transformării în osteoclaste mature de resorbţie este mai dificilă. Totuşi, efectul local şi
direct antiresorbtiv pare să fie explicaţia eficienţei bifosfonaţilor legată de ţesutul osos, atât in vivo cât şi in
vitro .
Studiile experimentale au arătat că pamidronatul disodic inhibă osteoliza indusă tumoral dacă este
administrat înainte sau simultan cu inocularea sau transplantul de celule tumorale.
I ndicatorii biochimici ai efectului inhibitor asupra osteolizei induse tumoral şi, în special, al hipercalcemiei
indusă tumoral sunt scăderea concentraţiei plasmatice a calciului şi excreţia urinară de calciu, fosfat şi
hidroxiprolină.
De asemenea, la paci enţii suficient rehidrataţi, normalizarea concentraţiei plasmatice a calciului poate
normaliza concentraţia plasmatică a hormonului paratiroidian (PTH) care este scăzută de hipercalcemie.
În studiile clinice, un număr de pacienţi cu metastaze osoase a pre zentat o reducere permanentă a durerilor
osoase după tratamentul cu pamidronat disodic, care a permis şi o diminuare a administrării de analgezice.
Dacă pamidronatul disodic este utilizat în asociere cu terapia standard antineoplazică, determină o întârzie re
a apariţiei metastazelor osoase. Semnele radiologice suplimentare care dovedesc stabilizarea şi indurarea pot
să apară la 11 – 17 % din cazurile de metastaze osoase osteolitice care au fost refractare la terapiile citotoxice
şi hormonale.
Boala Paget, care este caracterizat prin zone localizate de resorbţie osoasă crescută şi osificare cu modificări
evidente de reconstrucţie osoasă, răspunde bine la tratamentul cu pamidronat disodic. Ameliorarea poate fi
atestată clinic şi biochimic prin scintigrafie os oasă, determinarea hidroxiprolinei urinare, a fosfatazei alcaline
plasmatice şi prin ameliorarea simptomatologiei.
Totuşi, ca şi în cazul altor bifosfonaţi, efectele pamidronatului disodic asupra conversiei tulburărilor osoase
cum sunt de exemplu osteopor oza, au fost observate numai în studii clinice deschise sau în studii cu un
număr mic de pacienţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţi generale
Pamidronatul disodic are o mare afinitate pentru ţesutul bogat în calciu. Eliminarea completă a
pamidr onatului disodic din organism nu poate fi observată în cadrul perioadei studiilor experimentale.
Aşadar, ţesutul bogat în calciu este considerat drept o cale de “eliminare aparentă”.
8
Absorbţie
Pamidronatul disodic se administrează în perfuzie intravenoasă. Prin definiţie, la terminarea perfuziei se
obţine o absorbţie totală.
Distribuţie
După iniţierea perfuziei, concentraţia plasmatică a pamidronatului disodic creşte rapid, scăzând rapid după
întreruperea perfuziei. Timpul aparent de înjumătăţire plasm atică este de aproximativ 0,8 ore. Concentraţiile
plasmatice aparente la starea de echilibru sunt astfel obţinute în caz de perfuzie pe o perioadă de peste
aproximativ 2 – 3 ore. Concentraţiile plasmatice maxime de 10 nmol/ml se obţin după o perfuzie
intra venoasă cu 60 mg pamidronat disodic, în interval de o oră.
Valoarea clearance- ului plasmatic aparent este aproximativ 180 ml/min.
La animale, ca şi la om, după fiecare administrare de pamidronat disodic în organism este reţinut un procent
egal. Aşadar, ac umularea de pamidronat disodic în os nu este limitată de capacitate, ci depinde numai de
doza totală administrată.
Partea circulantă de pamidronat disodic legată de proteinele plasmatice, este relativ mică (în jur de 54%) şi
creşte dacă şi când concentraţ ia plasmatică de calciu este crescută patologic.
Metabolizare, eliminare
Studiile la animale au arătat că eliminarea hepatică şi metabolizarea pamidronatului disodic nu sunt
semnificative şi că acesta este excretat aproape exclusiv prin rinichi. După o pe rfuzie intravenoasă,
aproximativ 20 – 55 % din doză poate fi regăsit sub formă nemodificată în urină, timp de 72 ore. Datorită
timpului de desfăşurare a studiilor experimentale, restul dozei a persistat în organism. Procentul de
pamidronat disodic rămas în organism depinde atât de doză (în interval de 15 mg - 180 mg), cât şi de viteza
perfuziei (în interval de 1,25 mg/oră - 60 mg/oră). În cursul eliminării renale a pamidronatului disodic pot fi
observate două faze de excreţie cu timpi aparenţi de înjumătăţi re plasmatică de aproximativ 1,6 - 72 ore.
Crearance- ul aparent renal este în jur de 54 ml/min, existând corelaţie între tendinţa clearance -ului renal şi
cea a clearance- ului la creatinină.
Excreţia hepatică şi metabolizarea pamidronatului disodic sunt ne semnificative. De aceea, pamidronatul
disodic are numai un potenţial redus de interacţiune cu alte medicamente, atât din punct de vedere al
metabolizării, cât şi din punct de vedere al legării de proteinele plasmatice.
Insuficienţa hepatică
Farmacocinetica pamidronatului disodic a fost studiată la pacienţii de sex masculin cu neoplasm şi risc de
metastaze osoase, cu funcţie hepatică normală (n=6) şi disfuncţie hepatică minoră până la uşoară (n=9).
Fiecare pacient a fost perfuzat cu o singură doză de 90 mg pamidronat disodic, timp de patru ore. Deşi a
existat o diferenţă statistică în farmacocinetica pacienţilor cu funcţie hepatică normală şi a celor cu disfuncţie
hepatică, diferenţa nu a fost considerată semnificativă clinic. Pacienţii cu insuficienţă hepat ică au avut valori
medii mai mari ale ASC (39,7 %) şi C
max (28,6%), iar clearance -ul plasmatic a fost redus (26,7%). Cu toate
acestea, pamidronatul disodic a fost rapid eliminat din plasmă, la 12–36 ore după perfuzie nefiind decelate
urme ale medicamentulu i la pacienţi. Acumularea nu este de aşteptat, deoarece pamidronatul disodic este
administrat în cicluri lunare de tratament. La pacienţii cu modificări minore sau medii ale funcţiei hepatice
nu se recomandă modificări ale dozei (vezi pct 4.2. ).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea pamidronatului disodic este caracterizată prin efecte directe (citotoxice) pe organele cu
vascularizaţie bogată, în special pe rinichi, după administrare intravenoasă. Substanţa nu este mutagenă şi nu
pare a avea poten ţial carcinogen.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Pamidronat Torrex nu trebuie adăugat în perfuzii intravenoase care conţin calciu, dat orită posibilităţii de
formare a unor substanţe complexe.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu o fiolă din sticlă incoloră a 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din sticlă incoloră a 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din sticlă incoloră a 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din sticlă incoloră a 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din polietilenă a 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din polietilenă a 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din polietilenă a 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă din polietilenă a 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie administrat imediat după prepararea sol uţiei
perfuzabile.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
CHIESI PHARMACEUTICALS GmbH
Gonzagagasse 16/16, 1010 Viena, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7602/201 5/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
