VALSARTAN ZENTIVA 80 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate
Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate: Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.
Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate: Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine sorbitol 9,25 mg şi lactoză monohidrat 1,08 mg.
Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine sorbitol 18,5 mg şi lactoză monohidrat 2,16 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate sunt cilindrice, biconvexe, de culoare roz, prevăzute cu
linie mediană pe una dintre feţe cu diametrul de 7,8 - 8,6 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze
egale.
Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate sunt oblongi, biconvexe, de culoare brun-gălbui,
prevăzute cu linie mediană pe una dintre feţe cu lungimea de 14,8 - 15,2 mm şi lăţimea de 5,8 - 6,2
mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică
sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent
(12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt
toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii când
antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Doza de Valsartan Zentiva recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 80 mg o dată pe zi.
Efectul antihipertensiv este prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime
sunt obţinute în decurs de 4 săptămâni. La anumiţi pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată
în mod adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg până la maximum 320 mg.
De asemenea, Valsartan Zentiva poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida, va scădea şi mai
mult tensiunea arterială la aceşti pacienţi.
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme la 12 ore
după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe
zi, tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de
două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând
comprimatele divizibile de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă
la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă
maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului. Dacă apar hipotensiune arterială simptomatică sau disfuncţie renală, trebuie luată în
considerare reducerea dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct
miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este
recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de Valsartan Zentiva este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a
dozei, la 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni,
până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea
dozelor diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor
clinice este de 320 mg, administrată fracţionat.
Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, tripla asociere a unui inhibitor ECA, cu valsartan şi un beta-blocant
sau un diuretic ce
economiseşte potasiul nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min (vezi pct.
4.4 şi 5.2). Administrarea concomitentă de Valsartan Zentiva și aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
3
Diabet zaharat
Administrarea concomitentă de Valsartan Zentiva și aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet
zaharat (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
Valsartan Zentiva este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la
pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi la copii şi adolescenţi cu greutatea sub 35 kg şi 80 mg, o dată
pe zi, la copii şi adolescenţi cu greutatea de 35 kg şi peste. Doza trebuie ajustată în funcţie de
răspunsul tensiunii arteriale. Pentru dozele maxime evaluate în cadrul studiilor clinice, vă rugăm să
citiţi tabelul de mai jos.
Dozele mai mari decât cele enumerate nu au fost studiate şi, prin urmare, nu sunt recomandate.
Greutate Doza maximă evaluată în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 30 ml/min. Funcţia renală şi valoarea potasemiei trebuie monitorizate cu
atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Valsartan Zentiva este contraindicat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică pentru
Valsartan Zentiva este limitată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insuficienţa cardiacă şi infarctul miocardic recent la copii şi adolescenţi
Valsartan Zentiva nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau a infarctului
miocardic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi
eficacitatea.
Mod de administrare
Valsartan Zentiva poate fi administrat independent de orarul meselor şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a valsartanului cu medicamente ce conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperpotasemie
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc
potasiul, cu substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu sau cu alte medicamente care pot creşte
concentraţia plasmatică a potasiului (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie efectuată într-un
mod adecvat.
Insuficienţă renală
În prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu clearance-ul
creatininei 10 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Administrarea concomitentă de ARA II –inclusiv valsartan - sau de inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei (IECA) și aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60
ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie
utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau depleţie volemică
În cazuri rare, la pacienţii cu depleţie de sodiu severă şi/sau depleţie volemică, cum sunt cei trataţi cu
doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului
cu valsartan. Depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică trebuie corectate înaintea iniţierii
tratamentului cu valsartan, de exemplu, prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza arterei renale
La pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, siguranţa
utilizării valsartanului nu a fost stabilită.
Administrarea de scurtă durată a valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
renovasculară secundară stenozei unilaterale de arteră renală, nu a indus nicio modificare
semnificativă în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatininemia sau uremia (BUN). Cu toate
acestea, deoarece alte medicamente care interferă cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot
creşte uremia şi creatininemia la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă
monitorizarea funcţiei renale atunci când pacienţii sunt trataţi cu valsartan.
Transplant renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la
pacienţii care au efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul renină-
angiotensină-aldosteron
al acestora nu este activat.
Stenoza valvei aortice sau mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, se recomandă o precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi
cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială,
pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv
alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Atunci
când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este
cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
5
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul
apariţiei evenimentelor adverse a crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele respective
administrate separat (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA
nu este recomandată. Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu
prudenţă. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic determină frecvent o reducere a tensiunii
arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este necesară dacă sunt respectate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când valsartanul este administrat concomitent
cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla asociere a unui inhibitor ECA cu
un beta-blocant şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere
pare să crească riscul de evenimente adverse, şi, ca urmare, nu este recomandată.
De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un
antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să
aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină frecvent o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale
simptomatice persistente nu este necesară, dacă sunt respectate recomandările privind doza (vezi pct.
4.2).
Alte afecțiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (de exemplu, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu
inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă
renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu poate fi
exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Istoric de angioedem
Cazuri de angioedem, inclusiv edem al laringelui și glotei, determinând obstrucţia cặilor respiratorii
şi/sau umflarea feţei, buzelor, faringelui şi/sau a limbii, au fost raportate la pacienţii trataţi cu
valsartan; o parte dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor
medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. La pacienţii la care apare angioedem, administrarea de
valsartan trebuie imediat întreruptă şi administrarea nu trebuie să mai fie reluată (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi ca utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor de receptori ai
angiotensinei II sau a aliskirenului creşte riscul de hipotensiune, hiperkalemie şi funcţie renală scăzută,
(inclusiv insuficienţă renală acută). Blocarea dublă a SRAA prin utilizarea combinată a inhibitorilor
ECA, blocanţilor de receptori ai angiotensinei II sau aliskirenului este, prin urmare, nerecomandată
(vezi pct 4.5 şi 5.1).
Dacă blocarea dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie efectuată sub supravegherea
unui specialist şi supusă monitorizării atente şi frecvente a funcţiei renale, a electroliţilor şi a tensiunii
arteriale.
6
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). În timpul tratamentului cu valsartan, trebuie monitorizate
cu atenţie funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric. Acest lucru este valabil, în special, când
valsartanul este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot afecta funcţia renală.
Administrarea concomitentă de ARA II – inclusiv valsartan - sau de inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei (IECA) cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60
ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă,
ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind administrarea
valsartanului este limitată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Atenţionare privind excipienţii:
Acest medicament conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină aldosteron (SRAA) cu ARA II, IECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul
administrării concomitente a litiului împreună cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau
antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II inclusiv cu valsartan. Dacă utilizarea acestei asocieri
se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Dacă se utilizează şi un diuretic, riscul de toxicitate a litiului va fi probabil şi mai crescut.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare alimentară care
conţin potasiu şi alte medicamente care pot creşte potasemia
Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care influenţează potasemia cu valsartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi de COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselective
7
Atunci când antagonişti ai receptorilor de angiotensină II sunt administraţi concomitent cu AINS,
poate apărea diminuarea efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti
ai receptorilor de angiotensină II cu AINS poate determina creşterea riscului de degradare a funcţiei
renale şi la creşterea potasemiei. Ca urmare, la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea
funcţiei renale, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Transportori
Datele studiilor in vitro evidenţiază faptul că valsartanul este un substrat al transportorului hepatic
intracelular OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a
acestor rezultate nu este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori de transportor
intracelular (de exemplu, rifampicină, ciclosporină) sau de transportor de eflux (de exemplu, ritonavir)
poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă precauţie la iniţierea sau întreruperea
tratamentului concomitent cu aceste medicamente.
Alte interacţiuni
În cadrul studiilor privind interacţiunea medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate
interacţiuni cu semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente:
cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină,
glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială la care tulburările renale subiacente sunt frecvente, se
recomandă prudenţă atunci când se utilizează valsartan concomitent cu alte medicamente care inhibă
sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot creşte concentraţia potasului seric. Funcţia renală şi
concentraţia potasului seric trebuie monitorizate cu atenţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul
tratamentului cu ARA II, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care
intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu
medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină.
Când este diagnosticată sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II şi, dacă este cazul, trebuie
instituit un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARA II în timpul celui de-al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligoamnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune
arterială, hiperpotasemie),
(vezi şi pct. 5.3). În cazul în care expunerea la ARA II a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru
de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea valsartanului, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine
stabilit în ceea ce priveşte utilizarea în timpul alăptarii, în special dacă este vorba de alăptarea unui
nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
8
Valsartanul nu a determinat reacţii adverse asupra funcţiei de reproducere la masculii sau femelele de
şobolan, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori mai mare decât doza
maximă recomandată la om, calculată pe bază de mg/m
2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi
şi o greutate corporală a pacientului de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat în considerare faptul că ocazional pot apărea ameţeli
sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a
reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul
farmacologic al valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie corelată cu doza sau durata tratamentului
şi, de asemenea, nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.
RA raportate în cadrul studiilor clinice, din experienţa ulterioară punerii pe piaţă şi din rezultatele de
laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Nu este posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă în cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei
ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor de laborator şi, prin urmare, acestea sunt menţionate cu
frecvenţă necunoscută.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematolo
gice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea valorilor hemoglobinei, scăderea
hematocritului, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente Dureri abdominale
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice,
inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă , erupţie cutanată
tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea
9
creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Copii şi adolescenţi (hipertensiune arterială)
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice randomizate
dublu-orb, la 561 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia tulburărilor
gastrointestinale izolate (cum sunt durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelilor, nu au fost
identificate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse,
între profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel
raportat anterior pentru pacienţii adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi a dezvoltării la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani nu a
evidenţiat nicio reacţie adversă generală, clinic relevantă după tratamentul cu valsartan timp de până la
un an.
În cadrul unui studiu clinic dublu-orb, randomizat, la 90 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a
fost urmat de o extensie deschisă, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri izolate de
creşteri marcate ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la o
populaţie cu comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită nicio relaţie cauzală cu valsartan. În cadrul
unui al doilea studiu, în care au fost repartizaţi randomizat 75 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani,
nu au apărut creşteri semnificative ale concentraţiilor transaminazelor hepatice sau decese în urma
tratamentului cu valsartan.
Hiperpotasemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani,
cu boală renală cronică preexistentă.
Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţii adulţi post-infarct miocardic
şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la pacienţii cu
hipertensiune arterială. Acest lucru poate fi corelat cu patologia de bază a pacienţilor. RA care au
apărut la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos.
Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţii adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperpotasemie,
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor plasmatice ale potasiului,
hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
10
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate determina
afectarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingestie şi de tipul şi severitatea
simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi trebuie corectat volumul
sanguin.
Eliminarea valsartanului prin hemodializă este puţin probabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03
Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorilor
angiotensinei II (Ang II). Valsartanul acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT
1 care este
răspunzător de efectele cunoscute ale angiotensinei II. După blocarea receptorilor AT
1 de către
valsartan, concentraţiile plasmatice crescute de Ang II pot stimula receptorii AT
2 neblocaţi, ceea ce
pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT
1. Valsartan nu prezintă nicio activitate de tip agonist
parţial asupra receptorului AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru
receptorii AT
1 decât pentru receptorii AT2. Se cunoaşte faptul că valsartanul nu se leagă de şi nu
blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea
activităţii cardiovasculare.
11
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II
şi degradează bradikinina. Deoarece nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a
bradikininei sau substanţei P, este puţin probabil ca antagoniştii receptorilor de angiotensină II să fie
asociaţi cu tuse. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA,
incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan
comparativ cu cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6% comparativ cu 7,9%). În cadrul unui studiu clinic
efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA,
19,5% dintre subiecţii incluşi în studiu trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi cu un diuretic
tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartan la pacienţii cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale
fără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este obţinută în 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 de ore după administrare. În cazul administrării de doze repetate,
efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime
se obţin în decurs de 4 săptămâni şi se menţin în cazul tratamentului de lungă durată. În cazul asocierii
cu hidroclorotiazidă, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune arterială de
rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a demonstrat că valsartanul
reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) a evaluat reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) pentru valsartan (80-160 mg o
dată pe zi) comparativ cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2
(vârsta medie: 58 de ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină:
55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia
<120 μmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (–24,2 μg/min; IÎ 95%:
12
între –40,4 şi –19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; IÎ 95%: între –5,6 şi 14,9) cu
amlodipină, cu toate că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare în cele două grupuri.
Studiul DROP (Reduction of Proteinuria) a examinat în mod suplimentar eficacitatea valsartanului în
reducerea EUA la 391 de pacienţi cu hipertensiune arterială (TA = 150/88 mmHg), cu diabet zaharat
de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată
(valoarea medie a creatininemiei = 80 μmol/l). Pacienţii au fost repartizaţi randomizat pentru una din
cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi au fost trataţi timp de 30 săptămâni.
Scopul studiului a fost să determine doza optimă de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţi cu
hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2. După 30 săptămâni de tratament, modificarea
procentuală a EUA a fost redusă semnificativ cu 36% faţă de momentul iniţial pentru valsartan 160 mg
(IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi cu 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a
concluzionat că o doză de valsartan de 160-320 mg a determinat reduceri semnificative clinic ale EUA
la pacienţii cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2.
Infarct miocardic recent
Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat,
controlat, multinaţional, dublu-orb, în care au fost înrolaţi 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi
cu semne, simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de
disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin
ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35%, determinată prin ecocardiografie sau angiografie de
contrast ventriculară). Pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în intervalul dintre 12 ore până la
10 zile de la debutul simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-au administrat valsartan,
captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul principal de evaluare finală
a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic,
indiferent de cauză. Mortalitatea, indiferent de cauză, a fost similară în grupurile cu valsartan (19,9%),
captopril (19,5%) şi cu asocierea valsartan cu captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu
a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a
existat nicio diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză,
pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau boală subiacentă. De asemenea, valsartanul a
fost eficace în prelungirea perioadei de timp până la decesul de cauză cardiovasculară şi reducerea
mortalităţii cardiovasculare, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei
infarctului miocardic, resuscitării în stop cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu
final de evaluare secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în
condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii
creatininei serice la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus
captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a diferitelor
tipuri de disfuncţie renală a intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei
trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor
post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, mortalitatea sau
morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea
valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de
tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică în grupul de pacienţi căruia i s-a
administrat beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la
această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional, care a comparat efectul
valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 de pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament
convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m
2. Tratamentul la momentul iniţial a inclus inhibitori
ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire în
cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic
13
Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii principale de evaluare finală: mortalitatea
indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada de timp până la primul eveniment morbid) definită ca
deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără
spitalizare.
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în grupurile cu valsartan (19,7%) şi placebo
(19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a
riscului privind timpul până la prima spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (13,9% faţă de
18,5%). Rezultatele care au părut a fi în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi
morbiditate a fost de 21,9% pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) au fost observate la acei
pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi
valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de
pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea
indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%:
între –6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo), iar riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă
de 42,5% pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost
similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%),
pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia totală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare
semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, inclusiv
dispnee, oboseală, edeme şi raluri pulmonare, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au
avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart
Failure Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu
placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ, iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul
iniţial al studiului până la încheierea acestuia, la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei care s-a
administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice, randomizate, de
tip dublu-orb, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi la 165 pacienţi
copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost cele mai
frecvente afecţiuni medicale primare care, posibil, au contribuit la hipertensiunea arterială a copiilor
înrolaţi în aceste studii.
Experienţa clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutatea corporală < 35 kg li s-au administrat doze de 10, 40
sau 80 mg valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutatea
corporală ≥35 kg li s-au administrat doze de 20, 80 şi 160 mg valsartan comprimate, zilnic (doze mici,
medii şi mari). La sfârşitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât
şi tensiunea arterială diastolică, în mod dependent de doză. În general, cele trei niveluri de dozare a
valsartanului (mic, mediu şi mare) au scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10,
respectiv 12 mm Hg faţă de valoarea iniţială. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat din nou, fie
pentru a continua administrarea aceleiaşi doze de valsartan, fie pentru a li se administra placebo. La
pacienţii cărora li s-au administrat în continuare dozele medii şi mari de valsartan, tensiunea arterială
sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost cu -4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii
cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat o doză mică de valsartan,
tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost similară cu cea a
pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. În general, efectul antihipertensiv în funcţie de doză al
valsartanului a fost consecvent în cadrul tuturor subgrupelor demografice.
14
În cadrul unui alt studiu clinic la 300 pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 18 ani, pacienţii eligibili au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra
comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor şi adolescenţilor cu greutatea
corporală cuprinsă între ≥ 18 kg şi < 35 kg li s-au administrat 80 mg valsartan sau 10 mg enalapril;
celor cu greutatea corporală cuprinsă între ≥ 35 kg şi < 80 kg li s-au administrat 160 mg valsartan sau
20 mg enalapril; celor cu greutatea corporală ≥ 80 kg li s-au administrat 320 mg valsartan sau 40 mg
enalapril. Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii cărora li s-a
administrat
valsartan (15 mm Hg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p de non-inferioritate < 0,0001).
Au fost observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică, cu reduceri cu
9,1 mm Hg şi 8,5 mm Hg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani la 90, respectiv 75
pacienţi. În aceste studii nu au fost înrolaţi copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, a fost confirmată
eficacitatea valsartanului faţă de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns dependent de doză.
În al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii
arteriale, dar tendinţa de răspuns dependent de doză nu a atins un nivel statistic semnificativ şi
diferenţa privind tratamentul faţă de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor inconsecvenţe,
valsartanul nu este recomandat la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu valsartan la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în insuficienţa cardiacă şi în
insuficienţa cadiacă după infarctul miocardic recent (Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime ale
valsartanului sunt atinse în 2-4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Administrarea
împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (prin măsurarea ASC) cu aproximativ 40% şi
concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, deşi, după aproximativ 8 ore de la
administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare pentru grupul cu
administrare împreună cu alimente şi grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar. Cu toate
acestea, această reducere a ASC nu este însoţită de o reducere semnificativă clinic a efectului
terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă
este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că valsartanul nu se distribuie într-o proporţie importantă
la nivel tisular.Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), în principal
de albumina plasmatică.
Metabolizare
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, având în vedere faptul că numai
aproximativ 20% din doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă
concentraţii mici ale unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest
metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartan prezintă o cinetică de eliminare multiexponenţială (timpul de înjumătăţire plasmatică iniţial
t
½α < 1 oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½ß de aproximativ 9 ore).
Valsartan este eliminat în principal prin excreţie biliară în materiile fecale (aproximativ 83% din doza
administrată) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doza administrată), în principal sub
formă nemodificată. După administrarea intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de
aproximativ 2 l/oră iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total).
Timpul de înjumătăţire plasmatică al valsartanului este de 6 ore.
15
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice
maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele
observate la voluntarii sănătoşi. Valorile ASC şi C
max ale valsartanului cresc aproape proporţional cu
creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj ( de la 40 până la 60 mg de 2 ori pe zi). Valoarea medie a
factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după
administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, vârsta nu
influenţează clearance-ul aparent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La unii subiecţi vârstnici s-a observat o uşoară creştere a expunerii sistemice la valsartan comparativ
cu subiecţii tineri; cu toate acestea, acest lucru nu s-a dovedit să aibă o semnificaţie clinică.
Insuficienţă renală
După cum era de aşteptat pentru un medicament cu un clearance renal de numai 30% din clearance-ul
plasmatic total, nu s-a constatat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.
Ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei
>10 ml/min). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu
un clearance al creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate cu atenţie (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea.
La şobolani, administrarea unor doze toxice pentru femelă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi a lactaţiei a determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o
întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la
pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolani (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză
orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
16
În studiile non-clinice privind evaluarea siguranţei, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg
corp) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină,
hematocrit) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere uşoară a ureei plasmatice,
hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolani (200 şi
600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de
60 kg).
La maimuţele marmoset, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la
nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţe marmoset. La dozele terapeutice de valsartan la
om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio semnificaţie.
Copii şi adolescenţi
Administrarea zilnică pe cale orală la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70
postnatală) de valsartan în doze mici cum este 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă
recomandată pentru copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi pe baza expunerii sistemice) a determinat
afectare renală persistentă, ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus reprezintă un efect
farmacologic anticipat, exagerat, al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor
receptorilor AT
1 ai angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă şobolanii sunt expuşi în
primele 13 zile de viaţă.
Această perioadă coincide cu 36 săptămâni de gestaţie la om, care, ocazional, se pot prelungi la om
până la 44 săptămâni după concepţie. Şobolanilor din studiul cu valsartan administrat la animalele
tinere li s-au administrat doze până în ziua 70 şi efectele asupra maturării renale (4-6 săptămâni
postnatale) nu pot fi excluse. Maturarea funcţională renală este un proces în desfăşurare în primul an
de viaţă la om. Ca urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copii cu vârsta Oxid galben de fer (E 172), oxid brun
de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
17
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC(Triplex)/Al.
Mărimi de ambalaj: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy
102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9143/2016/01-02-03-04-05-06-07
9144/2016/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Noiembrie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate
Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate: Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.
Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate: Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine sorbitol 9,25 mg şi lactoză monohidrat 1,08 mg.
Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine sorbitol 18,5 mg şi lactoză monohidrat 2,16 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate sunt cilindrice, biconvexe, de culoare roz, prevăzute cu
linie mediană pe una dintre feţe cu diametrul de 7,8 - 8,6 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze
egale.
Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate sunt oblongi, biconvexe, de culoare brun-gălbui,
prevăzute cu linie mediană pe una dintre feţe cu lungimea de 14,8 - 15,2 mm şi lăţimea de 5,8 - 6,2
mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică
sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent
(12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt
toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii când
antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Doza de Valsartan Zentiva recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 80 mg o dată pe zi.
Efectul antihipertensiv este prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime
sunt obţinute în decurs de 4 săptămâni. La anumiţi pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată
în mod adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg până la maximum 320 mg.
De asemenea, Valsartan Zentiva poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida, va scădea şi mai
mult tensiunea arterială la aceşti pacienţi.
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme la 12 ore
după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe
zi, tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de
două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând
comprimatele divizibile de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă
la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă
maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului. Dacă apar hipotensiune arterială simptomatică sau disfuncţie renală, trebuie luată în
considerare reducerea dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct
miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este
recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de Valsartan Zentiva este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a
dozei, la 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni,
până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea
dozelor diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor
clinice este de 320 mg, administrată fracţionat.
Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, tripla asociere a unui inhibitor ECA, cu valsartan şi un beta-blocant
sau un diuretic ce
economiseşte potasiul nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min (vezi pct.
4.4 şi 5.2). Administrarea concomitentă de Valsartan Zentiva și aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
3
Diabet zaharat
Administrarea concomitentă de Valsartan Zentiva și aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet
zaharat (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
Valsartan Zentiva este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la
pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi la copii şi adolescenţi cu greutatea sub 35 kg şi 80 mg, o dată
pe zi, la copii şi adolescenţi cu greutatea de 35 kg şi peste. Doza trebuie ajustată în funcţie de
răspunsul tensiunii arteriale. Pentru dozele maxime evaluate în cadrul studiilor clinice, vă rugăm să
citiţi tabelul de mai jos.
Dozele mai mari decât cele enumerate nu au fost studiate şi, prin urmare, nu sunt recomandate.
Greutate Doza maximă evaluată în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 30 ml/min. Funcţia renală şi valoarea potasemiei trebuie monitorizate cu
atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Valsartan Zentiva este contraindicat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică pentru
Valsartan Zentiva este limitată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insuficienţa cardiacă şi infarctul miocardic recent la copii şi adolescenţi
Valsartan Zentiva nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau a infarctului
miocardic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi
eficacitatea.
Mod de administrare
Valsartan Zentiva poate fi administrat independent de orarul meselor şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a valsartanului cu medicamente ce conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperpotasemie
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc
potasiul, cu substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu sau cu alte medicamente care pot creşte
concentraţia plasmatică a potasiului (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie efectuată într-un
mod adecvat.
Insuficienţă renală
În prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu clearance-ul
creatininei 10 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Administrarea concomitentă de ARA II –inclusiv valsartan - sau de inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei (IECA) și aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60
ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie
utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau depleţie volemică
În cazuri rare, la pacienţii cu depleţie de sodiu severă şi/sau depleţie volemică, cum sunt cei trataţi cu
doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului
cu valsartan. Depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică trebuie corectate înaintea iniţierii
tratamentului cu valsartan, de exemplu, prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza arterei renale
La pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, siguranţa
utilizării valsartanului nu a fost stabilită.
Administrarea de scurtă durată a valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
renovasculară secundară stenozei unilaterale de arteră renală, nu a indus nicio modificare
semnificativă în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatininemia sau uremia (BUN). Cu toate
acestea, deoarece alte medicamente care interferă cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot
creşte uremia şi creatininemia la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă
monitorizarea funcţiei renale atunci când pacienţii sunt trataţi cu valsartan.
Transplant renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la
pacienţii care au efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul renină-
angiotensină-aldosteron
al acestora nu este activat.
Stenoza valvei aortice sau mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, se recomandă o precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi
cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială,
pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv
alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Atunci
când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este
cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
5
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul
apariţiei evenimentelor adverse a crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele respective
administrate separat (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA
nu este recomandată. Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu
prudenţă. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic determină frecvent o reducere a tensiunii
arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este necesară dacă sunt respectate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când valsartanul este administrat concomitent
cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla asociere a unui inhibitor ECA cu
un beta-blocant şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere
pare să crească riscul de evenimente adverse, şi, ca urmare, nu este recomandată.
De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un
antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să
aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină frecvent o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale
simptomatice persistente nu este necesară, dacă sunt respectate recomandările privind doza (vezi pct.
4.2).
Alte afecțiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (de exemplu, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu
inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă
renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu poate fi
exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Istoric de angioedem
Cazuri de angioedem, inclusiv edem al laringelui și glotei, determinând obstrucţia cặilor respiratorii
şi/sau umflarea feţei, buzelor, faringelui şi/sau a limbii, au fost raportate la pacienţii trataţi cu
valsartan; o parte dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor
medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. La pacienţii la care apare angioedem, administrarea de
valsartan trebuie imediat întreruptă şi administrarea nu trebuie să mai fie reluată (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi ca utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor de receptori ai
angiotensinei II sau a aliskirenului creşte riscul de hipotensiune, hiperkalemie şi funcţie renală scăzută,
(inclusiv insuficienţă renală acută). Blocarea dublă a SRAA prin utilizarea combinată a inhibitorilor
ECA, blocanţilor de receptori ai angiotensinei II sau aliskirenului este, prin urmare, nerecomandată
(vezi pct 4.5 şi 5.1).
Dacă blocarea dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie efectuată sub supravegherea
unui specialist şi supusă monitorizării atente şi frecvente a funcţiei renale, a electroliţilor şi a tensiunii
arteriale.
6
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). În timpul tratamentului cu valsartan, trebuie monitorizate
cu atenţie funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric. Acest lucru este valabil, în special, când
valsartanul este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot afecta funcţia renală.
Administrarea concomitentă de ARA II – inclusiv valsartan - sau de inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei (IECA) cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60
ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă,
ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind administrarea
valsartanului este limitată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Atenţionare privind excipienţii:
Acest medicament conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină aldosteron (SRAA) cu ARA II, IECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul
administrării concomitente a litiului împreună cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau
antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II inclusiv cu valsartan. Dacă utilizarea acestei asocieri
se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Dacă se utilizează şi un diuretic, riscul de toxicitate a litiului va fi probabil şi mai crescut.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare alimentară care
conţin potasiu şi alte medicamente care pot creşte potasemia
Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care influenţează potasemia cu valsartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi de COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselective
7
Atunci când antagonişti ai receptorilor de angiotensină II sunt administraţi concomitent cu AINS,
poate apărea diminuarea efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti
ai receptorilor de angiotensină II cu AINS poate determina creşterea riscului de degradare a funcţiei
renale şi la creşterea potasemiei. Ca urmare, la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea
funcţiei renale, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Transportori
Datele studiilor in vitro evidenţiază faptul că valsartanul este un substrat al transportorului hepatic
intracelular OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a
acestor rezultate nu este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori de transportor
intracelular (de exemplu, rifampicină, ciclosporină) sau de transportor de eflux (de exemplu, ritonavir)
poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă precauţie la iniţierea sau întreruperea
tratamentului concomitent cu aceste medicamente.
Alte interacţiuni
În cadrul studiilor privind interacţiunea medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate
interacţiuni cu semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente:
cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină,
glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială la care tulburările renale subiacente sunt frecvente, se
recomandă prudenţă atunci când se utilizează valsartan concomitent cu alte medicamente care inhibă
sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot creşte concentraţia potasului seric. Funcţia renală şi
concentraţia potasului seric trebuie monitorizate cu atenţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul
tratamentului cu ARA II, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care
intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu
medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină.
Când este diagnosticată sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II şi, dacă este cazul, trebuie
instituit un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARA II în timpul celui de-al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligoamnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune
arterială, hiperpotasemie),
(vezi şi pct. 5.3). În cazul în care expunerea la ARA II a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru
de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea valsartanului, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine
stabilit în ceea ce priveşte utilizarea în timpul alăptarii, în special dacă este vorba de alăptarea unui
nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
8
Valsartanul nu a determinat reacţii adverse asupra funcţiei de reproducere la masculii sau femelele de
şobolan, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori mai mare decât doza
maximă recomandată la om, calculată pe bază de mg/m
2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi
şi o greutate corporală a pacientului de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat în considerare faptul că ocazional pot apărea ameţeli
sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a
reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul
farmacologic al valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie corelată cu doza sau durata tratamentului
şi, de asemenea, nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.
RA raportate în cadrul studiilor clinice, din experienţa ulterioară punerii pe piaţă şi din rezultatele de
laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Nu este posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă în cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei
ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor de laborator şi, prin urmare, acestea sunt menţionate cu
frecvenţă necunoscută.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematolo
gice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea valorilor hemoglobinei, scăderea
hematocritului, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente Dureri abdominale
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice,
inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă , erupţie cutanată
tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea
9
creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Copii şi adolescenţi (hipertensiune arterială)
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice randomizate
dublu-orb, la 561 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia tulburărilor
gastrointestinale izolate (cum sunt durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelilor, nu au fost
identificate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse,
între profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel
raportat anterior pentru pacienţii adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi a dezvoltării la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani nu a
evidenţiat nicio reacţie adversă generală, clinic relevantă după tratamentul cu valsartan timp de până la
un an.
În cadrul unui studiu clinic dublu-orb, randomizat, la 90 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a
fost urmat de o extensie deschisă, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri izolate de
creşteri marcate ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la o
populaţie cu comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită nicio relaţie cauzală cu valsartan. În cadrul
unui al doilea studiu, în care au fost repartizaţi randomizat 75 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani,
nu au apărut creşteri semnificative ale concentraţiilor transaminazelor hepatice sau decese în urma
tratamentului cu valsartan.
Hiperpotasemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani,
cu boală renală cronică preexistentă.
Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţii adulţi post-infarct miocardic
şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la pacienţii cu
hipertensiune arterială. Acest lucru poate fi corelat cu patologia de bază a pacienţilor. RA care au
apărut la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos.
Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţii adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperpotasemie,
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor plasmatice ale potasiului,
hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
10
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate determina
afectarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingestie şi de tipul şi severitatea
simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi trebuie corectat volumul
sanguin.
Eliminarea valsartanului prin hemodializă este puţin probabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03
Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorilor
angiotensinei II (Ang II). Valsartanul acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT
1 care este
răspunzător de efectele cunoscute ale angiotensinei II. După blocarea receptorilor AT
1 de către
valsartan, concentraţiile plasmatice crescute de Ang II pot stimula receptorii AT
2 neblocaţi, ceea ce
pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT
1. Valsartan nu prezintă nicio activitate de tip agonist
parţial asupra receptorului AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru
receptorii AT
1 decât pentru receptorii AT2. Se cunoaşte faptul că valsartanul nu se leagă de şi nu
blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea
activităţii cardiovasculare.
11
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II
şi degradează bradikinina. Deoarece nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a
bradikininei sau substanţei P, este puţin probabil ca antagoniştii receptorilor de angiotensină II să fie
asociaţi cu tuse. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA,
incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan
comparativ cu cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6% comparativ cu 7,9%). În cadrul unui studiu clinic
efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA,
19,5% dintre subiecţii incluşi în studiu trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi cu un diuretic
tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartan la pacienţii cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale
fără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este obţinută în 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 de ore după administrare. În cazul administrării de doze repetate,
efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime
se obţin în decurs de 4 săptămâni şi se menţin în cazul tratamentului de lungă durată. În cazul asocierii
cu hidroclorotiazidă, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune arterială de
rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a demonstrat că valsartanul
reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) a evaluat reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) pentru valsartan (80-160 mg o
dată pe zi) comparativ cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2
(vârsta medie: 58 de ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină:
55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia
<120 μmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (–24,2 μg/min; IÎ 95%:
12
între –40,4 şi –19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; IÎ 95%: între –5,6 şi 14,9) cu
amlodipină, cu toate că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare în cele două grupuri.
Studiul DROP (Reduction of Proteinuria) a examinat în mod suplimentar eficacitatea valsartanului în
reducerea EUA la 391 de pacienţi cu hipertensiune arterială (TA = 150/88 mmHg), cu diabet zaharat
de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată
(valoarea medie a creatininemiei = 80 μmol/l). Pacienţii au fost repartizaţi randomizat pentru una din
cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi au fost trataţi timp de 30 săptămâni.
Scopul studiului a fost să determine doza optimă de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţi cu
hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2. După 30 săptămâni de tratament, modificarea
procentuală a EUA a fost redusă semnificativ cu 36% faţă de momentul iniţial pentru valsartan 160 mg
(IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi cu 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a
concluzionat că o doză de valsartan de 160-320 mg a determinat reduceri semnificative clinic ale EUA
la pacienţii cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2.
Infarct miocardic recent
Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat,
controlat, multinaţional, dublu-orb, în care au fost înrolaţi 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi
cu semne, simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de
disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin
ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35%, determinată prin ecocardiografie sau angiografie de
contrast ventriculară). Pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în intervalul dintre 12 ore până la
10 zile de la debutul simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-au administrat valsartan,
captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul principal de evaluare finală
a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic,
indiferent de cauză. Mortalitatea, indiferent de cauză, a fost similară în grupurile cu valsartan (19,9%),
captopril (19,5%) şi cu asocierea valsartan cu captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu
a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a
existat nicio diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză,
pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau boală subiacentă. De asemenea, valsartanul a
fost eficace în prelungirea perioadei de timp până la decesul de cauză cardiovasculară şi reducerea
mortalităţii cardiovasculare, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei
infarctului miocardic, resuscitării în stop cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu
final de evaluare secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în
condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii
creatininei serice la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus
captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a diferitelor
tipuri de disfuncţie renală a intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei
trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor
post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, mortalitatea sau
morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea
valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de
tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică în grupul de pacienţi căruia i s-a
administrat beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la
această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional, care a comparat efectul
valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 de pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament
convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m
2. Tratamentul la momentul iniţial a inclus inhibitori
ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire în
cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic
13
Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii principale de evaluare finală: mortalitatea
indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada de timp până la primul eveniment morbid) definită ca
deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără
spitalizare.
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în grupurile cu valsartan (19,7%) şi placebo
(19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a
riscului privind timpul până la prima spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (13,9% faţă de
18,5%). Rezultatele care au părut a fi în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi
morbiditate a fost de 21,9% pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) au fost observate la acei
pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi
valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de
pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea
indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%:
între –6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo), iar riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă
de 42,5% pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost
similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%),
pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia totală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare
semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, inclusiv
dispnee, oboseală, edeme şi raluri pulmonare, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au
avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart
Failure Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu
placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ, iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul
iniţial al studiului până la încheierea acestuia, la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei care s-a
administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice, randomizate, de
tip dublu-orb, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi la 165 pacienţi
copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost cele mai
frecvente afecţiuni medicale primare care, posibil, au contribuit la hipertensiunea arterială a copiilor
înrolaţi în aceste studii.
Experienţa clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutatea corporală < 35 kg li s-au administrat doze de 10, 40
sau 80 mg valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutatea
corporală ≥35 kg li s-au administrat doze de 20, 80 şi 160 mg valsartan comprimate, zilnic (doze mici,
medii şi mari). La sfârşitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât
şi tensiunea arterială diastolică, în mod dependent de doză. În general, cele trei niveluri de dozare a
valsartanului (mic, mediu şi mare) au scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10,
respectiv 12 mm Hg faţă de valoarea iniţială. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat din nou, fie
pentru a continua administrarea aceleiaşi doze de valsartan, fie pentru a li se administra placebo. La
pacienţii cărora li s-au administrat în continuare dozele medii şi mari de valsartan, tensiunea arterială
sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost cu -4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii
cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat o doză mică de valsartan,
tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost similară cu cea a
pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. În general, efectul antihipertensiv în funcţie de doză al
valsartanului a fost consecvent în cadrul tuturor subgrupelor demografice.
14
În cadrul unui alt studiu clinic la 300 pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 18 ani, pacienţii eligibili au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra
comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor şi adolescenţilor cu greutatea
corporală cuprinsă între ≥ 18 kg şi < 35 kg li s-au administrat 80 mg valsartan sau 10 mg enalapril;
celor cu greutatea corporală cuprinsă între ≥ 35 kg şi < 80 kg li s-au administrat 160 mg valsartan sau
20 mg enalapril; celor cu greutatea corporală ≥ 80 kg li s-au administrat 320 mg valsartan sau 40 mg
enalapril. Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii cărora li s-a
administrat
valsartan (15 mm Hg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p de non-inferioritate < 0,0001).
Au fost observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică, cu reduceri cu
9,1 mm Hg şi 8,5 mm Hg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani la 90, respectiv 75
pacienţi. În aceste studii nu au fost înrolaţi copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, a fost confirmată
eficacitatea valsartanului faţă de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns dependent de doză.
În al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii
arteriale, dar tendinţa de răspuns dependent de doză nu a atins un nivel statistic semnificativ şi
diferenţa privind tratamentul faţă de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor inconsecvenţe,
valsartanul nu este recomandat la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu valsartan la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în insuficienţa cardiacă şi în
insuficienţa cadiacă după infarctul miocardic recent (Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime ale
valsartanului sunt atinse în 2-4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Administrarea
împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (prin măsurarea ASC) cu aproximativ 40% şi
concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, deşi, după aproximativ 8 ore de la
administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare pentru grupul cu
administrare împreună cu alimente şi grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar. Cu toate
acestea, această reducere a ASC nu este însoţită de o reducere semnificativă clinic a efectului
terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă
este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că valsartanul nu se distribuie într-o proporţie importantă
la nivel tisular.Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), în principal
de albumina plasmatică.
Metabolizare
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, având în vedere faptul că numai
aproximativ 20% din doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă
concentraţii mici ale unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest
metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartan prezintă o cinetică de eliminare multiexponenţială (timpul de înjumătăţire plasmatică iniţial
t
½α < 1 oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½ß de aproximativ 9 ore).
Valsartan este eliminat în principal prin excreţie biliară în materiile fecale (aproximativ 83% din doza
administrată) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doza administrată), în principal sub
formă nemodificată. După administrarea intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de
aproximativ 2 l/oră iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total).
Timpul de înjumătăţire plasmatică al valsartanului este de 6 ore.
15
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice
maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele
observate la voluntarii sănătoşi. Valorile ASC şi C
max ale valsartanului cresc aproape proporţional cu
creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj ( de la 40 până la 60 mg de 2 ori pe zi). Valoarea medie a
factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după
administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, vârsta nu
influenţează clearance-ul aparent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La unii subiecţi vârstnici s-a observat o uşoară creştere a expunerii sistemice la valsartan comparativ
cu subiecţii tineri; cu toate acestea, acest lucru nu s-a dovedit să aibă o semnificaţie clinică.
Insuficienţă renală
După cum era de aşteptat pentru un medicament cu un clearance renal de numai 30% din clearance-ul
plasmatic total, nu s-a constatat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.
Ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei
>10 ml/min). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu
un clearance al creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate cu atenţie (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea.
La şobolani, administrarea unor doze toxice pentru femelă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi a lactaţiei a determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o
întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la
pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolani (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză
orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
16
În studiile non-clinice privind evaluarea siguranţei, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg
corp) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină,
hematocrit) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere uşoară a ureei plasmatice,
hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolani (200 şi
600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de
60 kg).
La maimuţele marmoset, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la
nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţe marmoset. La dozele terapeutice de valsartan la
om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio semnificaţie.
Copii şi adolescenţi
Administrarea zilnică pe cale orală la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70
postnatală) de valsartan în doze mici cum este 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă
recomandată pentru copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi pe baza expunerii sistemice) a determinat
afectare renală persistentă, ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus reprezintă un efect
farmacologic anticipat, exagerat, al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor
receptorilor AT
1 ai angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă şobolanii sunt expuşi în
primele 13 zile de viaţă.
Această perioadă coincide cu 36 săptămâni de gestaţie la om, care, ocazional, se pot prelungi la om
până la 44 săptămâni după concepţie. Şobolanilor din studiul cu valsartan administrat la animalele
tinere li s-au administrat doze până în ziua 70 şi efectele asupra maturării renale (4-6 săptămâni
postnatale) nu pot fi excluse. Maturarea funcţională renală este un proces în desfăşurare în primul an
de viaţă la om. Ca urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copii cu vârsta Oxid galben de fer (E 172), oxid brun
de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
17
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC(Triplex)/Al.
Mărimi de ambalaj: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy
102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9143/2016/01-02-03-04-05-06-07
9144/2016/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Noiembrie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
