CANDESARTAN TORRENT 16 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Torrent 8 mg comprimate
Candesartan Torrent 16 mg comprimate
Candesartan Torrent 32 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 105,85 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 74,155 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 148,31 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz până la brun roşcat cu aspect marmorat, cu diametrul
de 8 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz până la roşu pal, cu diametrul de 7,1 mm, prevăzute
cu o linie mediană pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis până la roşu pal, cu diametrul de 9,5 mm,
prevăzute cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Torrent este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 18 ani.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi funcţie sistolică ventriculară stângă
afectată (fracţia de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%), atunci când inhibitorii Enzimei de
Conversie a Angiotensinei (ECA) nu sunt tolerați sau ca tratament adjuvant la terapia cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) la pacienții cu insuficiență cardiacă
simptomatică, în pofida terapiei optime, atunci când antagoniști ai receptorilor
mineralocorticoizi nu sunt tolerați (vezi punctele 4.2, 4.4, 4.5, și 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în tratamentul hipertensiunii arteriale
Doza iniţială recomandată şi doza uzuală de întreţinere pentru Candesartan Torrent este de 8 mg, o
dată pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinută după 4 săptămâni. La unii
pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la
16 mg, o dată pe zi şi până la maximum 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de
răspunsul tensiunii arteriale.
De asemenea, Candesartan Torrent se poate administra în asociere cu alte medicamente
antihipertensive. S-a demonstrat că adăugarea hidroclorotiazidei la diferite doze de Candesartan
Torrent are un efect antihipertensiv aditiv (vezi punctele 4.3, 4.4, 4.5, și 5.1).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
Administrarea unei doze iniţiale de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de
hipotensiune arterială, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza
iniţială recomandată este de 4 mg. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Există
experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiul terminal
(Cl
creatinină < 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este recomandată o doză iniţială de 4 mg,
o dată pe zi. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Candesartan Torrent este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţii aparţinând rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Prin urmare, la pacienţii aparţinând rasei negre,
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase, pot fi necesare mai frecvent creşterea dozei de
Candesartan Torrent şi tratament concomitent pentru controlul tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi < 18 ani:
Doza iniţială recomandată este de 4 mg o dată pe zi.
Pentru pacienţi cu greutatea <50 kg: în cazul unor pacienţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat, doza să fie crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi.
Pentru pacienţi cu greutatea ≥ 50 kg: în cazul unor pacienţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat, doza să fie crescută la 8 mg o dată pe zi şi apoi la 16 mg o dată pe zi (vezi
pct. 5.1).
Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.
3
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în decurs de 4 săptămâni.
La copiii şi adolescenţii cu posibilă epuizare a volumului intravascular (de exemplu, pacienții tratați cu
diuretice, în special cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Candesartan Torrent trebuie inițiat sub
supraveghere medicală strictă și o doză inițială mai mică decât doza generală de inițiere, doza de mai
sus ar trebui să fie luată în considerare (vezi pct 4.4 ).
Candesartan nu a fost studiat la copii cu rata de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min / 1,73 m²
(vezi pct 4.4).
Pacienţii copii și adolescenți aparţinând rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre
comparativ cu pacienţii altor rase (vezi pct. 5.1).
Copiii cu vârsta de la sub 1 an la <6 ani
Siguranța și eficacitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani nu a fost stabilită. Datele
disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu poate fi făcută nici o recomandare
privind schema de dozaj.
Candesartan este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct 4.3).
Doze în tratamentul insuficienţei cardiace
Doza iniţială uzuală recomandată de Candesartan Torrent este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea dozei
până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă tolerată se
realizează prin dublarea dozei, la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv
monitorizarea creatininemiei şi a potasemiei. Candesartan Torrent poate fi administrat în asociere cu
alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă, incluzând inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice şi
glicozide digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Candesartan Torrent poate fi administrat
concomitent cu inhibitori ECA la pacienți cu insuficiență cardiacă simptomatică în pofida
tratamentului optim standard pentru insuficiență cardiacă când antagoniştii receptorilor de
mineralocorticoizi nu sunt tolerați. Administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA sau a unui
diuretic care economiseşte potasiul şi Candesartan Torrent nu este recomandată şi trebuie luată în
considerare numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară sau insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Candesartan Torrent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0
şi 18 ani nu au fost stabilite în cazul tratamentului hipertensiunii arteriale şi insuficienţei cardiace. Nu
există date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan Torrent trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea
candesartanului nu este influenţată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, sau la oricare dintre excipienții enumerați la secțiunea 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
Copii cu vârsta sub 1 an (vezi punctul 5.3)
Utilizarea concomitentă a Candesartan cu produse care conțin aliskiren este contraindicată la
pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR <60 ml/min /1,73 m²) (vezi pct 4.5 și
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili, trataţi cu Candesartan Torrent.
Atunci când se administrează Candesartan Torrent la pacienţii cu hipertensiune arterială şi insuficienţă
renală concomitentă, se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei. Există o
experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiul terminal
(Cl
creatinină < 15 ml/min). La aceşti pacienţi, doza de Candesartan Torrent trebuie crescută treptat, cu
atenţie, monitorizându-se îndeaproape tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă monitorizări periodice ale funcţiei
renale, în special la pacienţii vârstnici, cu vârsta de 75 ani şi peste, şi la pacienţii cu disfuncţie renală.
În timpul creşterii treptate a dozei de Candesartan Torrent se recomandă monitorizarea creatininemiei
şi potasemiei. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţi cu valori ale
creatinemiei > 265 micromoli/l (> 3 mg/dl).
Utilizarea la copii și adolescenți, incluzând pacienții cu insuficiență renală
Candesartan Torrent nu a fost studiat la copiii cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml
/min/1,73 m2 (vezi pct 4.2).
Administrarea concomitentă cu un inhibitor al ECA în tratamentul insuficienţei cardiace
Riscul de reacții adverse, în special hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale
(inclusiv insuficiență renală acută), poate crește atunci când Candesartan este utilizat în asociere cu un
inhibitor al ECA (vezi pct 4.8). De asemenea, administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA, un
antagonist al receptorilor de mineralocorticoid și candesartan cilexetil nu este recomandată. Utilizarea
acestor asocieri trebuie să fie sub supraveghere de specialitate și sub rezerva monitorizării frecventă
atente a funcției renale, electroliților și a tensiunii arteriale.
Inhibitori ai ECA și ai blocantelor receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizate concomitent la
pacienții cu nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocarea receptorului AT1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca
urmare, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza de Candesartan Torrent trebuie
crescută treptat şi cu precauţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.
Stenoză a arterei renale
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagoniştii
receptorilor angiotensinei II (ARA II), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză
bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experienţă privind utilizarea Candesartan Torrent la pacienţii la care s-a efectuat recent un
transplant renal.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, ale blocantelor receptorilor angiotensinei
II sau aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale
(incluzând insuficiența renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
utilizarea combinată a Inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskiren (vezi
pct 4.5 și 5.1).
Dacă tratamentul blocadei duble este considerat absolut necesar, acesta trebuie să aibă loc numai sub
supraveghere de specialitate și sub rezerva frecventă a monitorizării atente a funcției renale,
electroliților și a tensiunii arteriale.
Inhibitori ai ECA și ai blocantelor receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizate concomitent la
pacienții cu nefropatie diabetică
.
5
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu Candesartan Torrent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate să apară
hipotensiune arterială. Aceasta poate apărea, de asemenea, la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă
la iniţierea tratamentului şi trebuie luată în considerare corectarea hipovolemiei.
Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu pacienți tratați cu diuretice, în
special cei cu insuficiență renală), tratamentul Candesartan trebuie inițiat sub supraveghere medicală
strictă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică (vezi pct 4.2).
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
În timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II,
poate apărea hipotensiunea arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar,
hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune administrarea intravenoasă de lichide
şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu stenoză de
valvă aortică sau mitrală, semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde, în general, la administrarea de medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare,
utilizarea Candesartan Torrent nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă de Candesartan Torrent şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente de
potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu heparină) poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu la pacienţi cu
hipertensiune arterială. Monitorizarea potasemiei trebuie realizată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Candesartan Torrent poate să apară hiperpotasemie. Se
recomandă monitorizarea periodică a potasemiei. Asocierea unui inhibitor al ECA, a unui diuretic care
economiseşte potasiul (de exemplu spironolactonă) cu Candesartan Torrent nu este recomandată şi
trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.
Generale
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
influenţează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută. Posibilitatea apariţiei unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul
ARA II. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau cu afecţiune cerebrovasculară ischemică poate provoca infarct
miocardic sau accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi accentuat de alte medicamente cu proprietăţi de
scădere a tensiunii arteriale, indiferent dacă sunt administrate pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale sau pentru alte indicaţii terapeutice.
Candesartan Torrent conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcina
6
Tratamentul cu ARA II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide
trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranţă
cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Atunci când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu
ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi
4.6)
.La paciente după prima mestruaţie, posibilitatea unei sarcini trebuie evaluată regulat. Trebuie
furnizate informaţii şi/sau luate măsuri pentru a preveni riscul expunerii în timpul sarcinii (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni farmacocinetice semnificative cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de
sare care conţin potasiu sau de alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină), pot
duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Monitorizarea potasemiei trebuie realizată
corespunzător (vezi pct. 4.4).
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARA II. Nu se
recomandă utilizarea candesartanului în asociere cu litiu. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor litemiei.
Atunci când ARA II se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) [adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective],
poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă de ARA II şi AINS poate determina un risc crescut
de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a
potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie
administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie
acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, periodic,
după aceea.
Datele din studiile clinice au arătat că blocarea dublă sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA), prin utilizarea combinată a Inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse, cum sunt hipotensiunea
arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale (incluzând insuficiența renală acută), comparativ cu
utilizarea unui singur agent RAAS- care acționează (vezi pct 4.3, 4.4 și 5.1).
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost realizate numai pentru ad
ulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
7
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul
tratamentului cu ARA II, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care
intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu
medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină.
Când este diagnosticată sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II şi, dacă este cazul, trebuie
instituit un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la ARA II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuare a funcţiei renale, oligoamnios, întârziere a osificării
craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune
arterială, hiperkaliemie) (vezi şi
pct. 5.3).
În cazul în care expunerea la ARA II a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea de candesartan cilexil în timpul alăptării, nu
se recomandă utilizarea Candesartan Torrent, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă
mai bine stabilit în ceea ce priveşte utilizarea în timpul alăptării, în special dacă este vorba de alăptarea
unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în calcul faptul că în timpul tratamentului cu Candesartan
Torrent pot apărea, ocazional, ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a
evenimentelor adverse nu a relevat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperile tratamentului ca
urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul administrării de candesartan cilexetil (3,1%)
şi în cazul administrării de placebo (3,2%).
Într-o analiză cumulată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială,
reacţiile adverse în cazul candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor
adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul administrării de
placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij,
cefalee şi infecţie respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse provenite din studiile clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare
(< 1/10000).
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
8
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie,
hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice
ale enzimelor hepatice,
disfuncţie hepatică sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie
cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Foarte rare Durere la nivelul spatelui,
artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Foarte rare Disfuncţie renală,
incluzând insuficienţă
renală la pacienţii
susceptibili (vezi pct. 4.4)
Investigaţii de laborator
În general, nu au existat influenţe clinice importante ale administrării de Candesartan Torrent asupra
analizelor de laborator de rutină. Similar altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron,
s-au observat scăderi mici ale concentraţiei hemoglobinei. De regulă, nu este necesară monitorizarea
de rutină a rezultatelor de laborator la pacienţii cărora le se administrează Candesartan Torrent. Cu
toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor
plasmatice de potasiu şi de creatinină.
Copii și adolescenți
Siguranţa candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6
şi < 18 ani, într-un studiu privind eficacitatea clinică cu durata de 4 săptămâni şi într-un studiu deschis
cu durata de 1 an (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de aparate, sisteme, organe, frecvenţele
reacţiilor adverse la copii sunt în intervalul frecvente/mai puţin frecvente. Cu toate că natura şi
severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele de la adulţi (vezi tabelul de mai sus),
frecvenţele tuturor reacţiilor adverse sunt mai mari, în special pentru:
Cefalea, ameţelile, infecţiile tractului respirator superior sunt foarte frecvente (de exemplu,
≥1/10) la copii şi adolescenţi şi frecvente (≥1/100 şi 1/10) la copii şi adolescenţi şi foarte rară
(<1/10000) la adulţi.
Erupţia cutanată tranzitorie este frecventă (de exemplu, ≥1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi
şi foarte rară (<1/10000) la adulţi.
Hiperpotasemia, hiponatremia şi funcţia hepatică anormală sunt mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100) la copii şi adolescenţi şi foarte rare (<1/10000) la adulţi.
Aritmia sinusală, nazofaringita, febra sunt frecvente (de exemplu, ≥1/100 şi <1/10), iar durerea
orofaringeală este foarte frecventă ( ≥1/10) la copii şi adolescenţi, însă nu sunt raportate la
adulţi.Totuşi, acestea sunt afecţiuni temporare şi des întâlnite la copii.
Profilul de siguranţă general pentru candesartan cilexetil la pacienţii copii şi adolescenţi nu diferă
semnificativ faţă de profilul de siguranţă în cazul adulţilor.
Tratamentul insuficienţei cardiace
9
Profilul evenimentelor adverse la Candesartan Torrent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a fost
concordant cu farmacologia medicamentului şi starea de sănătate a pacienţilor. În programul clinic
CHARM, care a comparat utilizarea de Candesartan Torrent în doze de până la 32 mg (n = 3803) cu
administrarea de placebo (n = 3796), 21,0% dintre pacienţii din grupul de tratament cu candesartan
cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul
din cauza evenimentelor adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperpotasemia,
hipotensiunea arterială şi insuficienţa renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu
vârsta peste 70 ani, pacienţii cu diabet zaharat sau subiecţii cărora li s-au administrat alte medicamente
care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau
spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse provenite din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă.
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Hiperpotasemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos central Foarte rare Ameţeli, cefalee
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice
ale enzimelor hepatice,
disfuncţie hepatică sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie
cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Foarte rare Durere la nivelul spatelui,
artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Foarte rare Disfuncţie renală,
incluzând insuficienţă
renală la pacienţii
susceptibili (vezi pct. 4.4)
Investigaţii de laborator
Hiperpotasemia sau insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu Candesartan Torrent pentru
indicaţia de insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice
de creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
10
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza consideraţiilor farmacologice, este posibil ca principalele manifestări ale unui supradozaj să
fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În cazurile individuale de supradozaj raportate
(de până la 672 mg candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără evenimente.
Abordare terapeutică
Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzarea, de exemplu, de
soluţie salină izotonă. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile anterior
menţionate nu sunt suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină,
antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea
homeostaziei sării şi apei şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorului de
tip 1 (AT
1).
Candesartan cilexetil este un promedicament, adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit la
substanţa activă, candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastrointestinal.
Candesartanul este un ARA II selectiv pentru receptorii AT
1, legându-se puternic şi disociindu-se lent
de receptor. Nu are activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi care
degradează bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau
substanţei P. În studiile clinice controlate care compară candesartanul cu inhibitorii ECA, incidenţa
tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administra candesartan cilexetil. Candesartanul nu se
leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante pentru
reglarea cardiovasculară. Antagonizarea receptorilor angiotensinei II (AT
1) determină creşteri
dependente de doză ale concentraţiilor plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensină II şi scăderi
ale concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiune arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată, dependentă
de doză, a tensiunii arteriale. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei vasculare
periferice sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu cu privire la
hipotensiunea arterială gravă sau exagerată după administrarea primei doze sau la un efect de rebound
al hipertensiunii arteriale după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, în cazul administrării oricărei doze, cea
mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale se obţine, în general, în decurs de
4 săptămâni şi este menţinută în timpul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize,
scăderea medie, suplimentară a tensiunii arteriale după o creştere dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată
pe zi, a fost mică. Având în vedere variabilitatea interindividuală, la unii pacienţi se aşteaptă o scădere
a tensiunii arteriale peste medie. Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o
11
reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe durata a 24 ore, cu diferenţă mică între efectele maxim
şi minim în timpul intervalului dintre administrări. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea
candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii randomizate, dublu-orb, care au inclus
un total de 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a
tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg în cazul administrării o dată pe zi a
dozei de candesartan cilexetil 32 mg şi de 10,0/8,7 mm Hg în cazul utilizării o dată pe zi a dozei de
losartan potasic 100 mg (diferenţa în ceea ce priveşte reducerea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mm Hg,
p < 0,0001/p < 0,0001).
Atunci când candesartanul cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazidă, reducerea tensiunii
arteriale este aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartanul
cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai
puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (populaţie care are, de regulă, o concentraţie
plasmatică mică de renină) comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în
cazul candesartanului. Într-un studiu clinic deschis, care a inclus un număr de 5156 pacienţi cu
hipertensiune arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a
fost semnificativ mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu cei aparţinând altor rase
(14,4/10,3 mm Hg faţă de 19,0/12,7 mm Hg, p < 0,0001/p < 0,0001).
Candesartanul determină creşterea fluxului sanguin renal şi, fie nu are niciun efect, fie creşte rata
filtrării glomerulare, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt reduse. Într-un
studiu clinic cu durată de 3 luni, efectuat la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi
microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară de
albumină (raport albumină/creatinină, media 30%, IÎ 95% 15-42%). Nu există în prezent date privind
efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele candesartanului cilexetil administrat în doze cuprinse între 8 mg şi 16 mg (doza medie de
12 mg), o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu
clinic randomizat efectuat la 4937 pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70 şi 89 ani; 21% cu
vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, urmăriţi o perioadă
medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici – Study on Cognition and
Prognosis in the Elderly). Pacienţilor li s-au administrat candesartan cilexetil sau placebo, cu alte
tratamente antihipertensive adăugate, după cum a fost necesar. Tensiunea arterială a fost redusă de la
166/90 la 145/80 mm Hg în grupul de tratament cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 mm Hg în
grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul de
evaluare final principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral neletal şi infarct miocardic neletal). Au existat
26,7 evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul tratat cu candesartan faţă de 30,0 evenimente la
1000 pacienţi-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 9
5% 0,75-1,06, p = 0,19).
Copii şi adolescenţi – hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copiii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 şi <
6 ani şi între 6 şi < 17 ani în două studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu o durată de 4
săptămâni.
93 pacienţi, copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi <6 ani, dintre care 74% cu boală renală, au fost
randomizaţi pentru a li se administra oral o doză de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40
mg/kg o dată pe zi. Metoda principală de analiză a fost analiza curbei modificării tensiunii arteriale
sistolice (TAS) în funcţie de doză.
TAS şi tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut cu de la 6,0/5,2 la 12,0/11,1 mmHg faţă de
valorile iniţiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, întrucât nu a existat un
grup tratat cu placebo, amploarea efectului antihipertensiv rămâne nesigur, ceea ce face ca evaluarea
raportului risc-beneficiu să fie dificilă la acest grup de vârstă.
12
240 pacienţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 17 ani, au fost randomizaţi pentru a
primi fie placebo, fie o doză mică, medie sau mare de candesartan cilexetil în raport de 1: 2: 2: 2.
Pentru copiii cu greutate
< 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o dată pe
zi. Pentru copiii şi adolescenţii cu greutate > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau
32 mg o dată pe zi. La doze cumulate, candesartan a redus TAS cu 10,2 mmHg (P< 0,0001) şi TAD
(P=0,0029) cu 6,6 mmHg, faţă de valorile iniţiale. În grupul placebo, a fost observată de asemenea o
reducere cu 3,7 mmHg a TAS (p=0,0074) şi 1,80 mmHg pentru TAD (p=0,0992) faţă de valorile
iniţiale. În ciuda importantului efect placebo, toate dozele individuale de candesartan (şi toate dozele
cumulate) au avut efect semnificativ superior faţă de placebo. Răspunsul maxim de reducere a
tensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu greutate sub şi peste 50 kg a fost obţinut pentru doze de 8
mg şi respectiv 16 mg, iar efectul rămâne constant după acest nivel.
Dintre cei înrolaţi, 47% au fost pacienţi de rasă neagră iar 29% au fost de sex feminin; vârsta medie
+/- DS a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani, a existat o
tendinţă de reducere a efectului hipotensiv la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte
rase.
Insuficienţa cardiacă
Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizările ca urmare a insuficienţei
cardiace şi ameliorează simptomele la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă, aşa cum a
evidenţiat programul Candesartanul în insuficienţa cardiacă – Evaluarea reducerii mortalităţii şi
morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and
morbidity).
Acest program de studiu dublu-orb, controlat placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă
cronică (ICC) clasa funcţională NYHA II-IV a constat în trei studii separate: CHARM-Alternative
(n = 2028) efectuat la pacienţi cu FEVS ≤ 40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei
(în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n = 2548) efectuat la pacienţi cu FEVS ≤ 40% şi
trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (n = 3023) efectuat la pacienţi cu FEVS > 40%.
Pacienţii cu tratament optim al ICC la momentul iniţial au fost repartizaţi randomizat să li se
administreze placebo sau candesartan cilexetil (creştere treptată a dozei de la 4 mg sau 8 mg o dată pe
zi la 32 mg o dată pe zi sau la cea mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg) şi au fost
urmăriţi pe o perioadă mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii trataţi încă
cu candesartan cilexetil (89%), utilizau doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauză
cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost semnificativ redus în cazul utilizării
candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p < 0,001).
Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% dintre pacienţii trataţi cu
candesartan (IÎ 95%: 30,1 până la 36,0) şi 40,0% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
(IÎ 95%: 37,0-43,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%:
11,2-2,8). Paisprezece pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul din
cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă.
Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de orice cauză sau prima spitalizare pentru ICC
a fost, de asemenea, semnificativ redus în cazul utilizării candesartanului, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70-0,92,
p = 0,001). 36,6% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (ÎI 95%: 33,7-39,7) şi 42,7% dintre pacienţii
la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 39,6-45,8) au întrunit acest criteriu, diferenţa absolută fiind de
6,0% (IÎ 95%: 10,3-1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi
morbiditatea (spitalizare pentru ICC), au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului.
Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p = 0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauză
cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul utilizării
candesartanului comparativ cu placebo, RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde
unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 35,2-
40,6) şi 42,3% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest
13
criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). Douăzeci şi trei de
pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul din cauza unui eveniment
cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul de evaluare
final mixt format din mortalitatea de orice cauză sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea,
redus semnificativ în cazul utilizării candesartanului, RR 0,87 (IÎ 95%: 0,78-0,98, p = 0,021). 42,2%
dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 39,5-45,0) şi 46,1% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo (IÎ 95%: 43,4-48,9) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută
fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui criteriu de evaluare final mixt,
mortalitatea şi morbiditatea (spitalizare pentru ICC), au contribuit la efectele favorabile ale
candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA
(p = 0,020).
În CHARM-Preserved nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul
de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauză cardiovasculară sau prima spitalizare pentru
tratamentul ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p = 0,118).
Mortalitatea de orice cauză nu a fost influenţată semnificativ statistic atunci când a fost evaluată
separat în fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de orice cauză a fost
evaluată, de asemenea, în populaţiile reunite, CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88
(IÎ 95%: 0,79-0,98, p = 0,018) şi pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p = 0,055).
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de vârstă, sex şi medicaţia
concomitentă. Candesartanul a fost eficace şi la pacienţii trataţi concomitent cu beta-blocante şi
inhibitori ai ECA iar beneficiul s-a obţinut, indiferent dacă pacienţii utilizau sau nu inhibitori ai ECA,
pentru doza ţintă recomandată de ghidurile terapeutice.
La pacienţii cu ICC şi disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng,
FEVS ≤ 40%), candesartanul scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară pulmonară,
creşte activitatea reninei plasmatice şi concentraţia de plasmatică de angiotensină II şi scade
concentraţiile plasmatice de aldosteron.
General
Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) au examinat administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA cu un blocant
al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare sau
cerebrovasculare, sau diabet zaharat tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor țintă. VA
NEPHRON-D a fost un studiu la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au arătat nici un efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și /sau
cardiovasculare și a mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale
acute și /sau hipotensiune comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ai ECA și ale
blocantelor receptorilor angiotensinei II.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu ar trebui utilizati concomitent la pacienții
cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a
fost un studiu conceput pentru a testa beneficiul adăugării aliskiren la o terapie standard a unui
inhibitor ECA sau a unui blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
și boli cronice de rinichi, boli cardiovasculare, sau ambele. Studiul a fost oprit anticipat, din cauza
unui risc crescut de rezultate negative. Decesele cardiovasculare si accidentele vasculare cerebrale
erau amândouă numeric mai frecvente în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo și evenimente
adverse și evenimente adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție
renală) au fost raportate mai frecvent în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo.
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea pe cale orală, candesartanul cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan
comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii.
Biodisponibilitatea absolută estimată pentru comprimat este, astfel, 14%. Valoarea medie a
concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la 3-4 ore după administrarea comprimatului.
Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul dozelor
terapeutice. Nu s-au observat diferenţe legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica
candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului
nu este influenţată semnificativ de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul
aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi numai într-o mică măsură se
elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică
lipsa efectului asupra izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de
aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele a căror metabolizare este dependentă de
izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau
CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ
9 ore. Nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min şi kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min şi kg. Eliminarea renală a candesartanului se realizează atât prin
filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de
candesartan cilexetil marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se elimină în urină sub formă de
candesartan şi 7% sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză este
recuperată în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub forma metabolitului inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Cmax şi ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ 50%,
respectiv 80%, comparativ cu subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi
incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după administrarea unei doze date de Candesartan
Torrent la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, C
max şi ASC ale candesartanului au crescut
în timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, dar t
½ nu s-a modificat,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50% şi, respectiv 110%. t
½ prin eliminare al
candesartanului a fost de aproximativ două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu cea
observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC a candesartanului de aproximativ 20% într-unul dintre studii şi de 80%
în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale candesartan au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 1 şi < 6 ani şi între 6 şi < 17 ani în două studii cu unidoză cu privire la farmacocinetică.
15
10 copii cu vârsta între 1 şi < 6 ani cu greutatea între 10 şi < 25 kg au primit o doză unică de 0,2
mg/kg, suspensie orală. Nu a existat o corelaţie între C
max şi ASC cu vârsta sau greutatea. Nu au fost
colectate date referitoare la clearance; prin urmare, nu este cunoscută posibilitatea corelării clearance-
ului cu greutate/vârstă la această grupă de pacienţi.
22 copii cu vârsta între 6 şi < 17 ani au utilizat o doză unică de un comprimat de 16 mg. Nu a existat o
corelaţie între C
max şi ASC cu vârsta. Totuşi, greutatea pare să fie corelată semnificativ cu Cmax
(p=0,012) şi ASC (p=0,011). Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, nu este
cunoscută posibilitatea corelării clearance-ului cu greutate/vârstă la această grupă de pacienţi.
Copiii şi adolescenţii > 6 ani au avut expuneri similare cu ale adulţilor la aceleaşi doze.
Farmacocinetica candesartan nu a fost investigată la copii cu vârsta < 1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
utilizate în clinică. În studiile preclinice privind evaluarea siguranţei, candesartanul a avut efecte
asupra rinichilor şi parametrilor eritrocitari în cazul administrării de doze mari la şoareci, şobolani,
câini şi maimuţe. Candesartanul a provocat o scădere a parametrilor eritrocitari (eritrocite,
hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară,
tubuli bazofilici, concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) induse de candesartan, pot fi
secundare efectului hipotensiv, care duce la modificări ale perfuziei renale. În plus, candesartanul a
indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind
secundare acţiunii farmacologice a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan
administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare să fie
semnificativă.
În studiile nonclinice la pui şi şoareci tineri cu tensiune arterială normală, candesartan a cauzat
reducerea greutăţii corporale şi greutăţii inimii. Similar animalelor adulte, se consideră că aceste efecte
rezultă din acţiunea farmacologică a candesartan.
La cea mai mică doză de 10 mg/kg expunerea la candesartan a fost între 12 şi 78 ori valorile găsite la
copii cu vârsta între 1 to şi < 6 ani care au utilizat o doză de candesartan cilexetil de 0,2 mg/kg şi de 7
până la 54 ori faţă de cele găsite la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 17 ani, care au utilizat o doză
de candesartan cilexetil de 16 mg. Întrucât nu s-a observat intensitatea efectului în aceste studii, marja
de siguranţă pentru efectele asupra greutăţii inimii şi relevanţa clinică a acestor observaţii este
necunoscută.
S-a observat toxicitate asupra fetuşilor în stadiile tardive ale gestaţiei (vezi pct. 4.6).
Datele provenite din testele de mutagenitate efectuate in vivo şi in vivo indică faptul că nu vor apărea
efecte mutagene sau clastogene în cazul utilizării clinice a candesartanului.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichilor in utero. S-a
demonstrat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a
rinichilor la şoarecii foarte tineri.
Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra sistemului renină-angiotensină-
aldosteron poate altera dezvoltarea normală a rinichilor. Prin urmare, copiilor sub 1 an nu trebuie să li
se administreze Candesartan (vezi pct. 4.3).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
16
Lactoză monohidrat 200 M
Amidon de porumb
Hipromeloză 2910
Stearat de calciu
Hidroxipropilceluloză (Klucel LF)
Hidroxipropilceluloză (Klucel EXF)
Celuloză microcristalină
Edetat disodic
În plus pentru Candesartan Torrent 8 mg, 16 mg şi 32 mg
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Candesartan Torrent 8 mg:
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Candesartan Torrent 16 mg, 32 mg:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-AL-PVC/Al sau blister din PVC-PVDC/Al
Marimi de ambalaj:
Candesartan Torrent 8 mg, 16 mg, 32 mg:
10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 şi 100 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Știrbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucure
şti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8976/2016/01-18
8977/2016/01-18
17
8978/2016/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare –Decembrie 2011
Reînnoirea autorizaţiei – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Torrent 8 mg comprimate
Candesartan Torrent 16 mg comprimate
Candesartan Torrent 32 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 105,85 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 74,155 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 148,31 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz până la brun roşcat cu aspect marmorat, cu diametrul
de 8 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz până la roşu pal, cu diametrul de 7,1 mm, prevăzute
cu o linie mediană pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis până la roşu pal, cu diametrul de 9,5 mm,
prevăzute cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Torrent este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 18 ani.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi funcţie sistolică ventriculară stângă
afectată (fracţia de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%), atunci când inhibitorii Enzimei de
Conversie a Angiotensinei (ECA) nu sunt tolerați sau ca tratament adjuvant la terapia cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) la pacienții cu insuficiență cardiacă
simptomatică, în pofida terapiei optime, atunci când antagoniști ai receptorilor
mineralocorticoizi nu sunt tolerați (vezi punctele 4.2, 4.4, 4.5, și 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în tratamentul hipertensiunii arteriale
Doza iniţială recomandată şi doza uzuală de întreţinere pentru Candesartan Torrent este de 8 mg, o
dată pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinută după 4 săptămâni. La unii
pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la
16 mg, o dată pe zi şi până la maximum 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de
răspunsul tensiunii arteriale.
De asemenea, Candesartan Torrent se poate administra în asociere cu alte medicamente
antihipertensive. S-a demonstrat că adăugarea hidroclorotiazidei la diferite doze de Candesartan
Torrent are un efect antihipertensiv aditiv (vezi punctele 4.3, 4.4, 4.5, și 5.1).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
Administrarea unei doze iniţiale de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de
hipotensiune arterială, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza
iniţială recomandată este de 4 mg. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Există
experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiul terminal
(Cl
creatinină < 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este recomandată o doză iniţială de 4 mg,
o dată pe zi. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Candesartan Torrent este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţii aparţinând rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Prin urmare, la pacienţii aparţinând rasei negre,
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase, pot fi necesare mai frecvent creşterea dozei de
Candesartan Torrent şi tratament concomitent pentru controlul tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi < 18 ani:
Doza iniţială recomandată este de 4 mg o dată pe zi.
Pentru pacienţi cu greutatea <50 kg: în cazul unor pacienţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat, doza să fie crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi.
Pentru pacienţi cu greutatea ≥ 50 kg: în cazul unor pacienţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat, doza să fie crescută la 8 mg o dată pe zi şi apoi la 16 mg o dată pe zi (vezi
pct. 5.1).
Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.
3
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în decurs de 4 săptămâni.
La copiii şi adolescenţii cu posibilă epuizare a volumului intravascular (de exemplu, pacienții tratați cu
diuretice, în special cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Candesartan Torrent trebuie inițiat sub
supraveghere medicală strictă și o doză inițială mai mică decât doza generală de inițiere, doza de mai
sus ar trebui să fie luată în considerare (vezi pct 4.4 ).
Candesartan nu a fost studiat la copii cu rata de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min / 1,73 m²
(vezi pct 4.4).
Pacienţii copii și adolescenți aparţinând rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre
comparativ cu pacienţii altor rase (vezi pct. 5.1).
Copiii cu vârsta de la sub 1 an la <6 ani
Siguranța și eficacitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani nu a fost stabilită. Datele
disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu poate fi făcută nici o recomandare
privind schema de dozaj.
Candesartan este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct 4.3).
Doze în tratamentul insuficienţei cardiace
Doza iniţială uzuală recomandată de Candesartan Torrent este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea dozei
până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă tolerată se
realizează prin dublarea dozei, la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv
monitorizarea creatininemiei şi a potasemiei. Candesartan Torrent poate fi administrat în asociere cu
alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă, incluzând inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice şi
glicozide digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Candesartan Torrent poate fi administrat
concomitent cu inhibitori ECA la pacienți cu insuficiență cardiacă simptomatică în pofida
tratamentului optim standard pentru insuficiență cardiacă când antagoniştii receptorilor de
mineralocorticoizi nu sunt tolerați. Administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA sau a unui
diuretic care economiseşte potasiul şi Candesartan Torrent nu este recomandată şi trebuie luată în
considerare numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară sau insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Candesartan Torrent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0
şi 18 ani nu au fost stabilite în cazul tratamentului hipertensiunii arteriale şi insuficienţei cardiace. Nu
există date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan Torrent trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea
candesartanului nu este influenţată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, sau la oricare dintre excipienții enumerați la secțiunea 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
Copii cu vârsta sub 1 an (vezi punctul 5.3)
Utilizarea concomitentă a Candesartan cu produse care conțin aliskiren este contraindicată la
pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR <60 ml/min /1,73 m²) (vezi pct 4.5 și
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili, trataţi cu Candesartan Torrent.
Atunci când se administrează Candesartan Torrent la pacienţii cu hipertensiune arterială şi insuficienţă
renală concomitentă, se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei. Există o
experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiul terminal
(Cl
creatinină < 15 ml/min). La aceşti pacienţi, doza de Candesartan Torrent trebuie crescută treptat, cu
atenţie, monitorizându-se îndeaproape tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă monitorizări periodice ale funcţiei
renale, în special la pacienţii vârstnici, cu vârsta de 75 ani şi peste, şi la pacienţii cu disfuncţie renală.
În timpul creşterii treptate a dozei de Candesartan Torrent se recomandă monitorizarea creatininemiei
şi potasemiei. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţi cu valori ale
creatinemiei > 265 micromoli/l (> 3 mg/dl).
Utilizarea la copii și adolescenți, incluzând pacienții cu insuficiență renală
Candesartan Torrent nu a fost studiat la copiii cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml
/min/1,73 m2 (vezi pct 4.2).
Administrarea concomitentă cu un inhibitor al ECA în tratamentul insuficienţei cardiace
Riscul de reacții adverse, în special hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale
(inclusiv insuficiență renală acută), poate crește atunci când Candesartan este utilizat în asociere cu un
inhibitor al ECA (vezi pct 4.8). De asemenea, administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA, un
antagonist al receptorilor de mineralocorticoid și candesartan cilexetil nu este recomandată. Utilizarea
acestor asocieri trebuie să fie sub supraveghere de specialitate și sub rezerva monitorizării frecventă
atente a funcției renale, electroliților și a tensiunii arteriale.
Inhibitori ai ECA și ai blocantelor receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizate concomitent la
pacienții cu nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocarea receptorului AT1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca
urmare, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza de Candesartan Torrent trebuie
crescută treptat şi cu precauţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.
Stenoză a arterei renale
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagoniştii
receptorilor angiotensinei II (ARA II), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză
bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experienţă privind utilizarea Candesartan Torrent la pacienţii la care s-a efectuat recent un
transplant renal.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, ale blocantelor receptorilor angiotensinei
II sau aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale
(incluzând insuficiența renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
utilizarea combinată a Inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskiren (vezi
pct 4.5 și 5.1).
Dacă tratamentul blocadei duble este considerat absolut necesar, acesta trebuie să aibă loc numai sub
supraveghere de specialitate și sub rezerva frecventă a monitorizării atente a funcției renale,
electroliților și a tensiunii arteriale.
Inhibitori ai ECA și ai blocantelor receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizate concomitent la
pacienții cu nefropatie diabetică
.
5
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu Candesartan Torrent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate să apară
hipotensiune arterială. Aceasta poate apărea, de asemenea, la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă
la iniţierea tratamentului şi trebuie luată în considerare corectarea hipovolemiei.
Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu pacienți tratați cu diuretice, în
special cei cu insuficiență renală), tratamentul Candesartan trebuie inițiat sub supraveghere medicală
strictă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică (vezi pct 4.2).
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
În timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II,
poate apărea hipotensiunea arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar,
hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune administrarea intravenoasă de lichide
şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu stenoză de
valvă aortică sau mitrală, semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde, în general, la administrarea de medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare,
utilizarea Candesartan Torrent nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă de Candesartan Torrent şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente de
potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu heparină) poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu la pacienţi cu
hipertensiune arterială. Monitorizarea potasemiei trebuie realizată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Candesartan Torrent poate să apară hiperpotasemie. Se
recomandă monitorizarea periodică a potasemiei. Asocierea unui inhibitor al ECA, a unui diuretic care
economiseşte potasiul (de exemplu spironolactonă) cu Candesartan Torrent nu este recomandată şi
trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.
Generale
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
influenţează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută. Posibilitatea apariţiei unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul
ARA II. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau cu afecţiune cerebrovasculară ischemică poate provoca infarct
miocardic sau accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi accentuat de alte medicamente cu proprietăţi de
scădere a tensiunii arteriale, indiferent dacă sunt administrate pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale sau pentru alte indicaţii terapeutice.
Candesartan Torrent conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcina
6
Tratamentul cu ARA II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide
trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranţă
cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Atunci când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu
ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi
4.6)
.La paciente după prima mestruaţie, posibilitatea unei sarcini trebuie evaluată regulat. Trebuie
furnizate informaţii şi/sau luate măsuri pentru a preveni riscul expunerii în timpul sarcinii (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni farmacocinetice semnificative cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de
sare care conţin potasiu sau de alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină), pot
duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Monitorizarea potasemiei trebuie realizată
corespunzător (vezi pct. 4.4).
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARA II. Nu se
recomandă utilizarea candesartanului în asociere cu litiu. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor litemiei.
Atunci când ARA II se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) [adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective],
poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă de ARA II şi AINS poate determina un risc crescut
de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a
potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie
administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie
acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, periodic,
după aceea.
Datele din studiile clinice au arătat că blocarea dublă sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA), prin utilizarea combinată a Inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse, cum sunt hipotensiunea
arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale (incluzând insuficiența renală acută), comparativ cu
utilizarea unui singur agent RAAS- care acționează (vezi pct 4.3, 4.4 și 5.1).
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost realizate numai pentru ad
ulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
7
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul
tratamentului cu ARA II, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care
intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu
medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină.
Când este diagnosticată sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II şi, dacă este cazul, trebuie
instituit un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la ARA II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuare a funcţiei renale, oligoamnios, întârziere a osificării
craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune
arterială, hiperkaliemie) (vezi şi
pct. 5.3).
În cazul în care expunerea la ARA II a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea de candesartan cilexil în timpul alăptării, nu
se recomandă utilizarea Candesartan Torrent, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă
mai bine stabilit în ceea ce priveşte utilizarea în timpul alăptării, în special dacă este vorba de alăptarea
unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în calcul faptul că în timpul tratamentului cu Candesartan
Torrent pot apărea, ocazional, ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a
evenimentelor adverse nu a relevat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperile tratamentului ca
urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul administrării de candesartan cilexetil (3,1%)
şi în cazul administrării de placebo (3,2%).
Într-o analiză cumulată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială,
reacţiile adverse în cazul candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor
adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul administrării de
placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij,
cefalee şi infecţie respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse provenite din studiile clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare
(< 1/10000).
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
8
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie,
hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice
ale enzimelor hepatice,
disfuncţie hepatică sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie
cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Foarte rare Durere la nivelul spatelui,
artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Foarte rare Disfuncţie renală,
incluzând insuficienţă
renală la pacienţii
susceptibili (vezi pct. 4.4)
Investigaţii de laborator
În general, nu au existat influenţe clinice importante ale administrării de Candesartan Torrent asupra
analizelor de laborator de rutină. Similar altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron,
s-au observat scăderi mici ale concentraţiei hemoglobinei. De regulă, nu este necesară monitorizarea
de rutină a rezultatelor de laborator la pacienţii cărora le se administrează Candesartan Torrent. Cu
toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor
plasmatice de potasiu şi de creatinină.
Copii și adolescenți
Siguranţa candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6
şi < 18 ani, într-un studiu privind eficacitatea clinică cu durata de 4 săptămâni şi într-un studiu deschis
cu durata de 1 an (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de aparate, sisteme, organe, frecvenţele
reacţiilor adverse la copii sunt în intervalul frecvente/mai puţin frecvente. Cu toate că natura şi
severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele de la adulţi (vezi tabelul de mai sus),
frecvenţele tuturor reacţiilor adverse sunt mai mari, în special pentru:
Cefalea, ameţelile, infecţiile tractului respirator superior sunt foarte frecvente (de exemplu,
≥1/10) la copii şi adolescenţi şi frecvente (≥1/100 şi 1/10) la copii şi adolescenţi şi foarte rară
(<1/10000) la adulţi.
Erupţia cutanată tranzitorie este frecventă (de exemplu, ≥1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi
şi foarte rară (<1/10000) la adulţi.
Hiperpotasemia, hiponatremia şi funcţia hepatică anormală sunt mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100) la copii şi adolescenţi şi foarte rare (<1/10000) la adulţi.
Aritmia sinusală, nazofaringita, febra sunt frecvente (de exemplu, ≥1/100 şi <1/10), iar durerea
orofaringeală este foarte frecventă ( ≥1/10) la copii şi adolescenţi, însă nu sunt raportate la
adulţi.Totuşi, acestea sunt afecţiuni temporare şi des întâlnite la copii.
Profilul de siguranţă general pentru candesartan cilexetil la pacienţii copii şi adolescenţi nu diferă
semnificativ faţă de profilul de siguranţă în cazul adulţilor.
Tratamentul insuficienţei cardiace
9
Profilul evenimentelor adverse la Candesartan Torrent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a fost
concordant cu farmacologia medicamentului şi starea de sănătate a pacienţilor. În programul clinic
CHARM, care a comparat utilizarea de Candesartan Torrent în doze de până la 32 mg (n = 3803) cu
administrarea de placebo (n = 3796), 21,0% dintre pacienţii din grupul de tratament cu candesartan
cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul
din cauza evenimentelor adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperpotasemia,
hipotensiunea arterială şi insuficienţa renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu
vârsta peste 70 ani, pacienţii cu diabet zaharat sau subiecţii cărora li s-au administrat alte medicamente
care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau
spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse provenite din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă.
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Hiperpotasemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos central Foarte rare Ameţeli, cefalee
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice
ale enzimelor hepatice,
disfuncţie hepatică sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie
cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Foarte rare Durere la nivelul spatelui,
artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Foarte rare Disfuncţie renală,
incluzând insuficienţă
renală la pacienţii
susceptibili (vezi pct. 4.4)
Investigaţii de laborator
Hiperpotasemia sau insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu Candesartan Torrent pentru
indicaţia de insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice
de creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
10
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza consideraţiilor farmacologice, este posibil ca principalele manifestări ale unui supradozaj să
fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În cazurile individuale de supradozaj raportate
(de până la 672 mg candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără evenimente.
Abordare terapeutică
Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzarea, de exemplu, de
soluţie salină izotonă. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile anterior
menţionate nu sunt suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină,
antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea
homeostaziei sării şi apei şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorului de
tip 1 (AT
1).
Candesartan cilexetil este un promedicament, adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit la
substanţa activă, candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastrointestinal.
Candesartanul este un ARA II selectiv pentru receptorii AT
1, legându-se puternic şi disociindu-se lent
de receptor. Nu are activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi care
degradează bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau
substanţei P. În studiile clinice controlate care compară candesartanul cu inhibitorii ECA, incidenţa
tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administra candesartan cilexetil. Candesartanul nu se
leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante pentru
reglarea cardiovasculară. Antagonizarea receptorilor angiotensinei II (AT
1) determină creşteri
dependente de doză ale concentraţiilor plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensină II şi scăderi
ale concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiune arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată, dependentă
de doză, a tensiunii arteriale. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei vasculare
periferice sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu cu privire la
hipotensiunea arterială gravă sau exagerată după administrarea primei doze sau la un efect de rebound
al hipertensiunii arteriale după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, în cazul administrării oricărei doze, cea
mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale se obţine, în general, în decurs de
4 săptămâni şi este menţinută în timpul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize,
scăderea medie, suplimentară a tensiunii arteriale după o creştere dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată
pe zi, a fost mică. Având în vedere variabilitatea interindividuală, la unii pacienţi se aşteaptă o scădere
a tensiunii arteriale peste medie. Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o
11
reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe durata a 24 ore, cu diferenţă mică între efectele maxim
şi minim în timpul intervalului dintre administrări. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea
candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii randomizate, dublu-orb, care au inclus
un total de 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a
tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg în cazul administrării o dată pe zi a
dozei de candesartan cilexetil 32 mg şi de 10,0/8,7 mm Hg în cazul utilizării o dată pe zi a dozei de
losartan potasic 100 mg (diferenţa în ceea ce priveşte reducerea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mm Hg,
p < 0,0001/p < 0,0001).
Atunci când candesartanul cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazidă, reducerea tensiunii
arteriale este aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartanul
cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai
puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (populaţie care are, de regulă, o concentraţie
plasmatică mică de renină) comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în
cazul candesartanului. Într-un studiu clinic deschis, care a inclus un număr de 5156 pacienţi cu
hipertensiune arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a
fost semnificativ mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu cei aparţinând altor rase
(14,4/10,3 mm Hg faţă de 19,0/12,7 mm Hg, p < 0,0001/p < 0,0001).
Candesartanul determină creşterea fluxului sanguin renal şi, fie nu are niciun efect, fie creşte rata
filtrării glomerulare, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt reduse. Într-un
studiu clinic cu durată de 3 luni, efectuat la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi
microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară de
albumină (raport albumină/creatinină, media 30%, IÎ 95% 15-42%). Nu există în prezent date privind
efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele candesartanului cilexetil administrat în doze cuprinse între 8 mg şi 16 mg (doza medie de
12 mg), o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu
clinic randomizat efectuat la 4937 pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70 şi 89 ani; 21% cu
vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, urmăriţi o perioadă
medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici – Study on Cognition and
Prognosis in the Elderly). Pacienţilor li s-au administrat candesartan cilexetil sau placebo, cu alte
tratamente antihipertensive adăugate, după cum a fost necesar. Tensiunea arterială a fost redusă de la
166/90 la 145/80 mm Hg în grupul de tratament cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 mm Hg în
grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul de
evaluare final principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral neletal şi infarct miocardic neletal). Au existat
26,7 evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul tratat cu candesartan faţă de 30,0 evenimente la
1000 pacienţi-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 9
5% 0,75-1,06, p = 0,19).
Copii şi adolescenţi – hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copiii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 şi <
6 ani şi între 6 şi < 17 ani în două studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu o durată de 4
săptămâni.
93 pacienţi, copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi <6 ani, dintre care 74% cu boală renală, au fost
randomizaţi pentru a li se administra oral o doză de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40
mg/kg o dată pe zi. Metoda principală de analiză a fost analiza curbei modificării tensiunii arteriale
sistolice (TAS) în funcţie de doză.
TAS şi tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut cu de la 6,0/5,2 la 12,0/11,1 mmHg faţă de
valorile iniţiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, întrucât nu a existat un
grup tratat cu placebo, amploarea efectului antihipertensiv rămâne nesigur, ceea ce face ca evaluarea
raportului risc-beneficiu să fie dificilă la acest grup de vârstă.
12
240 pacienţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 17 ani, au fost randomizaţi pentru a
primi fie placebo, fie o doză mică, medie sau mare de candesartan cilexetil în raport de 1: 2: 2: 2.
Pentru copiii cu greutate
< 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o dată pe
zi. Pentru copiii şi adolescenţii cu greutate > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau
32 mg o dată pe zi. La doze cumulate, candesartan a redus TAS cu 10,2 mmHg (P< 0,0001) şi TAD
(P=0,0029) cu 6,6 mmHg, faţă de valorile iniţiale. În grupul placebo, a fost observată de asemenea o
reducere cu 3,7 mmHg a TAS (p=0,0074) şi 1,80 mmHg pentru TAD (p=0,0992) faţă de valorile
iniţiale. În ciuda importantului efect placebo, toate dozele individuale de candesartan (şi toate dozele
cumulate) au avut efect semnificativ superior faţă de placebo. Răspunsul maxim de reducere a
tensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu greutate sub şi peste 50 kg a fost obţinut pentru doze de 8
mg şi respectiv 16 mg, iar efectul rămâne constant după acest nivel.
Dintre cei înrolaţi, 47% au fost pacienţi de rasă neagră iar 29% au fost de sex feminin; vârsta medie
+/- DS a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani, a existat o
tendinţă de reducere a efectului hipotensiv la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte
rase.
Insuficienţa cardiacă
Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizările ca urmare a insuficienţei
cardiace şi ameliorează simptomele la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă, aşa cum a
evidenţiat programul Candesartanul în insuficienţa cardiacă – Evaluarea reducerii mortalităţii şi
morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and
morbidity).
Acest program de studiu dublu-orb, controlat placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă
cronică (ICC) clasa funcţională NYHA II-IV a constat în trei studii separate: CHARM-Alternative
(n = 2028) efectuat la pacienţi cu FEVS ≤ 40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei
(în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n = 2548) efectuat la pacienţi cu FEVS ≤ 40% şi
trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (n = 3023) efectuat la pacienţi cu FEVS > 40%.
Pacienţii cu tratament optim al ICC la momentul iniţial au fost repartizaţi randomizat să li se
administreze placebo sau candesartan cilexetil (creştere treptată a dozei de la 4 mg sau 8 mg o dată pe
zi la 32 mg o dată pe zi sau la cea mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg) şi au fost
urmăriţi pe o perioadă mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii trataţi încă
cu candesartan cilexetil (89%), utilizau doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauză
cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost semnificativ redus în cazul utilizării
candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p < 0,001).
Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% dintre pacienţii trataţi cu
candesartan (IÎ 95%: 30,1 până la 36,0) şi 40,0% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
(IÎ 95%: 37,0-43,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%:
11,2-2,8). Paisprezece pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul din
cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă.
Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de orice cauză sau prima spitalizare pentru ICC
a fost, de asemenea, semnificativ redus în cazul utilizării candesartanului, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70-0,92,
p = 0,001). 36,6% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (ÎI 95%: 33,7-39,7) şi 42,7% dintre pacienţii
la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 39,6-45,8) au întrunit acest criteriu, diferenţa absolută fiind de
6,0% (IÎ 95%: 10,3-1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi
morbiditatea (spitalizare pentru ICC), au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului.
Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p = 0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauză
cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul utilizării
candesartanului comparativ cu placebo, RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde
unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 35,2-
40,6) şi 42,3% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest
13
criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). Douăzeci şi trei de
pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul din cauza unui eveniment
cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul de evaluare
final mixt format din mortalitatea de orice cauză sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea,
redus semnificativ în cazul utilizării candesartanului, RR 0,87 (IÎ 95%: 0,78-0,98, p = 0,021). 42,2%
dintre pacienţii trataţi cu candesartan (IÎ 95%: 39,5-45,0) şi 46,1% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo (IÎ 95%: 43,4-48,9) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută
fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui criteriu de evaluare final mixt,
mortalitatea şi morbiditatea (spitalizare pentru ICC), au contribuit la efectele favorabile ale
candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA
(p = 0,020).
În CHARM-Preserved nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul
de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauză cardiovasculară sau prima spitalizare pentru
tratamentul ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p = 0,118).
Mortalitatea de orice cauză nu a fost influenţată semnificativ statistic atunci când a fost evaluată
separat în fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de orice cauză a fost
evaluată, de asemenea, în populaţiile reunite, CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88
(IÎ 95%: 0,79-0,98, p = 0,018) şi pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p = 0,055).
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de vârstă, sex şi medicaţia
concomitentă. Candesartanul a fost eficace şi la pacienţii trataţi concomitent cu beta-blocante şi
inhibitori ai ECA iar beneficiul s-a obţinut, indiferent dacă pacienţii utilizau sau nu inhibitori ai ECA,
pentru doza ţintă recomandată de ghidurile terapeutice.
La pacienţii cu ICC şi disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng,
FEVS ≤ 40%), candesartanul scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară pulmonară,
creşte activitatea reninei plasmatice şi concentraţia de plasmatică de angiotensină II şi scade
concentraţiile plasmatice de aldosteron.
General
Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) au examinat administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA cu un blocant
al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare sau
cerebrovasculare, sau diabet zaharat tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor țintă. VA
NEPHRON-D a fost un studiu la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au arătat nici un efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și /sau
cardiovasculare și a mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale
acute și /sau hipotensiune comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ai ECA și ale
blocantelor receptorilor angiotensinei II.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu ar trebui utilizati concomitent la pacienții
cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a
fost un studiu conceput pentru a testa beneficiul adăugării aliskiren la o terapie standard a unui
inhibitor ECA sau a unui blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
și boli cronice de rinichi, boli cardiovasculare, sau ambele. Studiul a fost oprit anticipat, din cauza
unui risc crescut de rezultate negative. Decesele cardiovasculare si accidentele vasculare cerebrale
erau amândouă numeric mai frecvente în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo și evenimente
adverse și evenimente adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție
renală) au fost raportate mai frecvent în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo.
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea pe cale orală, candesartanul cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan
comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii.
Biodisponibilitatea absolută estimată pentru comprimat este, astfel, 14%. Valoarea medie a
concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la 3-4 ore după administrarea comprimatului.
Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul dozelor
terapeutice. Nu s-au observat diferenţe legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica
candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului
nu este influenţată semnificativ de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul
aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi numai într-o mică măsură se
elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică
lipsa efectului asupra izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de
aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele a căror metabolizare este dependentă de
izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau
CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ
9 ore. Nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min şi kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min şi kg. Eliminarea renală a candesartanului se realizează atât prin
filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de
candesartan cilexetil marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se elimină în urină sub formă de
candesartan şi 7% sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză este
recuperată în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub forma metabolitului inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Cmax şi ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ 50%,
respectiv 80%, comparativ cu subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi
incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după administrarea unei doze date de Candesartan
Torrent la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, C
max şi ASC ale candesartanului au crescut
în timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, dar t
½ nu s-a modificat,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50% şi, respectiv 110%. t
½ prin eliminare al
candesartanului a fost de aproximativ două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu cea
observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC a candesartanului de aproximativ 20% într-unul dintre studii şi de 80%
în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale candesartan au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 1 şi < 6 ani şi între 6 şi < 17 ani în două studii cu unidoză cu privire la farmacocinetică.
15
10 copii cu vârsta între 1 şi < 6 ani cu greutatea între 10 şi < 25 kg au primit o doză unică de 0,2
mg/kg, suspensie orală. Nu a existat o corelaţie între C
max şi ASC cu vârsta sau greutatea. Nu au fost
colectate date referitoare la clearance; prin urmare, nu este cunoscută posibilitatea corelării clearance-
ului cu greutate/vârstă la această grupă de pacienţi.
22 copii cu vârsta între 6 şi < 17 ani au utilizat o doză unică de un comprimat de 16 mg. Nu a existat o
corelaţie între C
max şi ASC cu vârsta. Totuşi, greutatea pare să fie corelată semnificativ cu Cmax
(p=0,012) şi ASC (p=0,011). Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, nu este
cunoscută posibilitatea corelării clearance-ului cu greutate/vârstă la această grupă de pacienţi.
Copiii şi adolescenţii > 6 ani au avut expuneri similare cu ale adulţilor la aceleaşi doze.
Farmacocinetica candesartan nu a fost investigată la copii cu vârsta < 1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
utilizate în clinică. În studiile preclinice privind evaluarea siguranţei, candesartanul a avut efecte
asupra rinichilor şi parametrilor eritrocitari în cazul administrării de doze mari la şoareci, şobolani,
câini şi maimuţe. Candesartanul a provocat o scădere a parametrilor eritrocitari (eritrocite,
hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară,
tubuli bazofilici, concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) induse de candesartan, pot fi
secundare efectului hipotensiv, care duce la modificări ale perfuziei renale. În plus, candesartanul a
indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind
secundare acţiunii farmacologice a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan
administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare să fie
semnificativă.
În studiile nonclinice la pui şi şoareci tineri cu tensiune arterială normală, candesartan a cauzat
reducerea greutăţii corporale şi greutăţii inimii. Similar animalelor adulte, se consideră că aceste efecte
rezultă din acţiunea farmacologică a candesartan.
La cea mai mică doză de 10 mg/kg expunerea la candesartan a fost între 12 şi 78 ori valorile găsite la
copii cu vârsta între 1 to şi < 6 ani care au utilizat o doză de candesartan cilexetil de 0,2 mg/kg şi de 7
până la 54 ori faţă de cele găsite la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 17 ani, care au utilizat o doză
de candesartan cilexetil de 16 mg. Întrucât nu s-a observat intensitatea efectului în aceste studii, marja
de siguranţă pentru efectele asupra greutăţii inimii şi relevanţa clinică a acestor observaţii este
necunoscută.
S-a observat toxicitate asupra fetuşilor în stadiile tardive ale gestaţiei (vezi pct. 4.6).
Datele provenite din testele de mutagenitate efectuate in vivo şi in vivo indică faptul că nu vor apărea
efecte mutagene sau clastogene în cazul utilizării clinice a candesartanului.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichilor in utero. S-a
demonstrat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a
rinichilor la şoarecii foarte tineri.
Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra sistemului renină-angiotensină-
aldosteron poate altera dezvoltarea normală a rinichilor. Prin urmare, copiilor sub 1 an nu trebuie să li
se administreze Candesartan (vezi pct. 4.3).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
16
Lactoză monohidrat 200 M
Amidon de porumb
Hipromeloză 2910
Stearat de calciu
Hidroxipropilceluloză (Klucel LF)
Hidroxipropilceluloză (Klucel EXF)
Celuloză microcristalină
Edetat disodic
În plus pentru Candesartan Torrent 8 mg, 16 mg şi 32 mg
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Candesartan Torrent 8 mg:
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Candesartan Torrent 16 mg, 32 mg:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-AL-PVC/Al sau blister din PVC-PVDC/Al
Marimi de ambalaj:
Candesartan Torrent 8 mg, 16 mg, 32 mg:
10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 şi 100 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Știrbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucure
şti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8976/2016/01-18
8977/2016/01-18
17
8978/2016/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare –Decembrie 2011
Reînnoirea autorizaţiei – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
