NEBIVOLOL TORRENT 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nebivolol Torrent 5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține nebivolol 5 mg sub formă de clorhidrat de nebivolol 5,45 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 143,475 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă pană la aproape albă, prevăzute cu două linii mediane, în
cruce, pe una din feţe şi plane pe cealaltă faţă.
Liniile mediene au rolul de a diviza comprimatele în două (2) sau 4 părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Insuficienţa cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice uşoare şi moderate adiţional cu terapiile standard la pacienţii cu
vârsta > 70 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiune arterială
Adulţi
Doza este de un comprimat (5 mg) zilnic, preferabil la aceeaşi oră. Comprimatele pot fi luate odată cu
mesele.
Efectul de scădere a tensiunii arteriale devine evident după 1-2 săptămâni de tratament. Ocazional, efectul
optim este atins doar după 4 săptămâni.
Combinaţie cu alte antihipertensive
Beta-blocantele pot fi folosite singure sau concomitent cu alte antihipertensive. Până în momentul de faţă, s-a
observat un efect antihipertensiv numai când nebivolol 5 mg este combinat cu hidroclorotiazidă 12,5-25 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
2
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza de început recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este necesar,
doza zilnică poate fi crescută la 5 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică şi funcţie hepatică afectată sunt limitate. De aceea, utilizarea
nebivolol la aceşti pacienţi este contraindicată.
Vârstnici
La pacienţii peste 65 de ani, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este necesar, doza zilnică
poate fi crescută la 5 mg. Totuşi, având în vedere că experienţa la pacienţii peste 75 de ani este limitată,
trebuie avută grijă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie iniţiat treptat,cu o creştere treptată a dozei până la
atingerea dozei individuale de menţinere optime.
Pacienţii trebuie să aibă insuficienţă cardiacă cronică fără insuficienţă acută în ultimele şase săptămâni. Se
recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în managementul insuficienţei cardiace cronice.
Pentru acei pacienţi care primesc terapie medicamentoasă cardiovasculară incluzând diuretice şi/sau digoxină
şi/sau inhibitori ECA şi/sau antagonişti de angiotensină II, dozarea acestor medicamente trebuie stabilizată în
cele două săptămâni precedente iniţierii tratamentului cu nebivolol.
Creşterea iniţială a dozei trebuie efectuată conform următorilor paşi la 1-2 intervale săptămânale în funcţie
de tolerabilitatea pacientului:
1, 25 mg de nebivolol, crescute la 2,5 mg nebivolol o dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi apoi la 10 mg o
dată pe zi.
Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol o dată pe zi.
Iniţierea terapiei şi fiecare creștere a dozei trebuie să fie făcută sub supravegherea unui medic specialist pe o
perioadă de cel puţin 2 ore pentru a asigura că statusul clinic rămâne stabil (în special în ceea ce priveşte
tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, afectări ale conducerii cardiace, semne de agravare ale insuficienţei
cardiace).
Apariţia reacţiilor adverse nu permit administrarea dozei maxime. Dacă este necesar, doza atinsă poate fi de
asemenea scăzută pas cu pas şi reintrodusă după cum este necesar.
În timpul creşterii treptate a dozei, în caz de agravare a insuficienţei cardiace sau intoleranţă, se recomandă
iniţial scăderea dozei de nebivolol sau întreruperea imediată a medicamentului dacă este necesar (în caz de
hipotensiune severă, agravare a insuficienţei cardiace cu edem pulmonar acut, şoc cardiogenic, bradicardie
simptomatică sau bloc atrioventricular).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este în general un tratament pe termen lung.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu nebivolol deoarece aceasta poate duce la o agravare
tranzitorie a insuficienţei cardiace. Dacă întreruperea este necesară, doza trebuie redusă gradat, scăzând
săptămânal doza la jumătate.
Comprimatele pot fi luate odată cu masa.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară modificarea dozei în caz de insuficienţă renală uşoară spre moderată deoarece creşterea la
doza tolerată maximă este ajustată individual. Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(creatinina serică 250mol/L). Prin urmare, utilizarea nebivololului la aceşti pacienţi nu este recomandată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate. De aceea, utilizarea nebivolol la aceşti pacienţi
este contraindicată.
Vârstnici
3
Nu este necesară modificarea dozei deoarece creşterea la doza tolerată maximă este ajustată individual.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă hepatică sau afectare a funcţiei hepatice
- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficienţei cardiace
care necesită terapie inotropă i.v.
În plus, la fel ca alte beta-blocante nebivolol este contraindicat în:
boala nodului sinusal, incluzând blocul sinoatrial
bloc atrioventricular de gradul II şi III (fără pacemaker)
istoric de bronhospasm şi astm bronşic
feocromocitom netratat
acidoză metabolică
bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bpm pentru a începe terapia)
hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg)
tulburări severe ale circulaţiei periferice
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Vezi de asemenea 4.8 Reacţii Adverse.
Următoarele atenţionări şi precauţii speciale se aplică antagoniştilor beta-adrenergici în general.
Anestezia
Continuarea acţiunii de blocare a receptorilor beta adrenergici reduce riscul aritmiilor în timpul inducţiei
anestezice şi a intubaţiei. Dacă această acţiune este întreruptă preoperator, antagonistul beta-adrenergic
trebuie întrerupt cu cel puţin 24 de ore înainte.
Trebuie avută grijă cu anumite anestezice care provoacă deprimare miocardică. Pacientul poate fi protejat
împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă a atropinei.
Afecţiuni cardiovasculare
În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
netratată (ICC), dacă starea lor nu a fost stabilizată.
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, tratamentul cu antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt treptat,
de exemplu de-a lungul a 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, terapia de înlocuire trebuie iniţiată în acelaşi
timp pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardia: dacă pulsul scade sub 50-55 bpm în repaus şi/sau
pacientul are simptome care sunt sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redusă.
Antagoniştii beta-adrenergici trebuie folosiţi cu precauţie:
--la pacienţii cu tulburări severe ale circulaţiei periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicaţie
intermitentă), deoarece poate apărea agravarea acestor tulburări;
--la pacienţii cu bloc atrioventricular de gradul I, datorită efectului negativ al beta-blocantelor asupra
timpului de conducere;
--la pacienţii cu angina Prinzmetal, datorită vasoconstricţiei arterei coronare mediată prin alfa-receptori
neblocaţi: antagoniştii beta-adrenergici pot creşte numărul şi durata atacurilor de angină.
Combinaţia de nebivolol cu antagoniştii canalelor de calciu de tip verapamil şi diltiazem, cu medicamente
antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive cu acţiune asupra sistemului nervos central nu
este recomandată în general, pentru detalii vezi pct. 4.5.
Afecţiuni metabolice/endocrine
4
Nebivolol nu afectează glicemia la pacienţii diabetici. Totuşi, trebuie avută grijă la pacienţii diabetici,
deoarece nebivololul poate masca anumite simptome de hipoglicemie (tahicardie, palpitaţii).
Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele de tahicardie în hipertiroidism.
Întreruperea bruscă poate intensifica simptomele.
Afecţiuni respiratorii
La pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu precauţie
deoarece se poate agrava constricţia căilor respiratorii.
Alte afecţiuni
Pacienţii cu un istoric de psoriazis trebuie să ia antagonişti beta-adrenergici numai după o evaluare atentă.
Antagoniştii beta-adrenergici pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice cu nebivolol necesită monitorizare periodică. Pentru
doze şi mod de administrare, vă rugăm consultaţi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie făcută brusc,
cu excepţia cazului când are indicaţie clară pentru întrerupere. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. 4.2.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice:
Următoarele interacţiuni se aplică în general antagoniştilor beta-adrenergici.
Combinaţii nerecomandate:
Antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainida, disopiramid, lidocaină,
mexiletină, propafenon): efectul asupra timpul de conducere atrioventriculară poate fi potenţat şi efectul
inotropic negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4).
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţă negativă asupra contractilităţii şi
conducerii atrioventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii cu tratament cu ß-blocant
poate duce la hipotensiune profundă şi bloc atrioventricular (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive care acţionează la nivelul sistemului nervos central (clonidină, guanfacin, moxonidină,
metildopa, rilmenidină): utilizarea concomitentă de antihipertensive care acţionează la nivelul sistemului
nervos central poate agrava insuficienţa cardiacă scăzând tonusul simpatic central (reducerea frecvenţei
cardiace şi a debitului cardiac, vasodilatatie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă, în special înainte de
întreruperea beta-blocantelor, poate creşte riscul de “hipertensiune de rebound”.
Combinaţii utilizate cu precauţie
Medicamente aritmice din clasa III (amiodarona): efectul asupra timpului de conducere atrioventricular
poate fi potenţat.
Anestezice - volatile halogenate: utilizarea concomitentă de antagonişti beta-adrenergici şi anestezice poate
atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca o regulă generală,
evitaţi întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocant. Anestezistul trebuie informat dacă pacientul
utilizează nebivolol.
Insulina şi antidiabeticele orale: deşi nebivololul nu afectează valoarea glicemiei, utilizarea concomitentă
poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie).
Combinaţii care trebuie considerate cu atenţie
Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrioventriculară. Studiile
clinice cu nebivolol nu au produs dovezi clinice ale unei interacţiuni. Nebivololul nu influenţează
farmacocinetica digoxinei.
5
Antagonişti de calciu de tipul dihidropiridinei (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină, nicardipină,
nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune arterială, de asemenea
neputând fi exclusă o creştere a riscului de deteriorare adiţională a funcţiei de pompă a ventriculului la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice şi fenotiazide): utilizarea concomitentă poate creşte
efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS): nu au efect asupra efectului de scădere a tensiunii
arteriale a nebivololului.
Simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor beta-adrenergici.
Antagoniştii beta-adrenergici pot conduce la activitatea alfa-adrenergică neblocată a simpatomimeticelor cu
efecte alfa- şi beta-adrenergice (risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrioventricular).
Interacţiuni farmacocinetice:
Deoarece metabolismul nebivololului implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă de substanţe
care inhibă această enzimă, în special paroxetina, fluoxetina, tioridazina şi chinidina, poate duce la creşterea
valorilor plasmatice de nebivolol asociată cu un risc crescut de bradicardie excesivă şi reacţii adverse.
Administrarea concomitentă de cimetidină a crescut valorile plasmatice de nebivolol, fără modificarea
efectului clinic. Administrarea concomitentă de ranitidină nu a afectat farmacocinetica nebivololului. Dacă
nebivololul este luat odată cu masa, împreună cu un antiacid între mese, cele două tratamente pot fi prescrise
concomitent.
Combinarea nebivololului cu nicardipină creşte uşor valorile plasmatice ale ambelor medicamente, fără a
schimba efectul clinic. Administrarea concomitentă de alcool, furosemid sau hidroclortiazidă nu a afectat
farmacocinetica nebivololului. Nebivolol nu afectează farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Nebivolol are efecte farmacologice care pot afecta negativ sarcina şi/sau fetusul/nou-născutul. În general,
blocantele beta-adrenergice reduc circulaţia placentară, aceasta fiind asociată cu retard de dezvoltare, moarte
intrauterină, avort sau travaliu prematur. Reacţiile adverse (de exemplu hipoglicemia şi bradicardia) pot
apărea la fetus şi la nou-născut. Dacă tratamentul cu blocantele beta-adrenergice este necesar, blocantele
adrenergice beta
1-selective sunt preferabile.
Nebivolol nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu nebivolol
este considerat necesar, circulaţia uteroplacentară şi dezvoltarea fătului trebuie monitorizate. În caz de efecte
adverse asupra sarcinii sau a fătului, trebuie considerat un tratament alternativ. Nou-născutul trebuie
monitorizat cu atenţie. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardiei apar în general în primele 3 zile.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la animale au arătat că nebivololul se excretă în laptele matern. Nu se ştie dacă acest medicament
este excretat în laptele matern uman. Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili precum
nebivololul şi metaboliţii săi activi, trec în laptele matern în cantităţi variabile. Prin urmare, alăptarea la sân
nu este recomandată în timpul administrării de nebivolol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Studii
farmacodinamice au arătat că nebivolol 5 mg nu afectează funcţia psihomotorie. Când se conduc vehicule
sau se folosesc utilaje, trebuie luat în consideraţie faptul că se pot produce ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
6
Reacţiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterialăşi pentru ICC datorită diferenţelor
între bolile de fond.
Hipertensiune arterială
Reacţiile adverse raportate, care în cele mai multe cazuri sunt de intensitate uşoară spre moderată, sunt
prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi ordonate în funcţie de frecvenţă.
APARATE,
SISTEME ŞI
ORGANE Frecvente
(1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente
(1/1000 şi 1/100) Foarte rare
(1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar edem
angioneu
rotic,
hipersensi
bilitate
Tulburări psihice
coşmaruri;
depresie
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee, ameţeli,
parestezie
sincopă
Tulburări oculare
acuitate vizuală
diminuată
Tulburări cardiace bradicardie,
insuficienţă cardiacă,
conducere AV
încetinită/bloc AV
Tulburări vasculare hipotensiune,
(accentuarea)
claudicaţiei
intermitente
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale dispnee bronhospasm
Tulburări gastro-
intestinale constipaţie, greaţă,
diaree
dispepsie, flatulenţă,
vărsături
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat prurit, psoriazis
agravat Urticarie
eritematoasă
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
impotenţă
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare oboseală, edem
Următoarele reacţii adverse au fost de asemenea raportate la unii antagonişti beta-adrenergici: halucinaţii,
psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, uscăciune oculară şi toxicitate oculo-
mucocutanată de tip practolol.
7
Insuficienţa cardiacă cronică
Datele despre reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu placebo controlat pe 1067
pacienţi în tratament cu nebivolol şi 1061 pacienţi cu placebo. În acest studiu, un total de 449 pacienţi cu
nebivolol (42,1%) au raportat reacţii adverse posibil legate cauzal în comparaţie cu 334 pacienţi cu placebo
(31,5%). Cele mai comune reacţii adverse raportate la pacienţii cu nebivolol au fost bradicardia şi ameţeala,
ambele apărând la aproximativ 11% din pacienţi. Frecvenţele corespondente la pacienţii cu placebo au fost
de aproximativ 2%, respectiv 7%.
Următoarele incidenţe au fost raportate pentru reacţiile adverse (cele care sunt posibil legate de medicament)
considerate specific relevante pentru tratamentul insuficienţei cardiace cronice:
- Agravarea insuficienţei cardiace a apărut la 5,8% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu
5,2% din pacienţii cu placebo.
- Hipotensiunea ortostatică a fost raportată la 2,1% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu
1,0% din pacienţii cu placebo.
- Intoleranţa la medicament a apărut la 1,6% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu 0,8% din
pacienţii cu placebo.
- Blocul atrioventricular de gradul I a apărut la 1,4% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu
0,9% din pacienţii cu placebo.
- Edemul membrului inferior a fost raportat la 1,0% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu
0,2% din pacienţii cu placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenției Naționale a
Medicamentului și Dispozitivelor Medicale, www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date disponibile despre supradozajul cu nebivolol.
Simptome
Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardia, hipotensiunea arterială, bronhospasmul şi
insuficienţa cardiacă acută
Tratament
În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie supravegheat atent şi tratat în secţia de terapie
intensivă. Glicemia trebuie verificată. Absorbţia oricăror reziduuri de medicament încă prezente în tractul
gastrointestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi administrare de cărbune activ şi un laxativ. Respiraţia
artificială poate fi necesară. Bradicardia sau reacţiile vagale extinse trebuie tratate prin administrarea de
atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate cu plasmă/substituenţi de plasmă
şi, dacă este necesar, catecolamine. Efectul beta-blocant poate fi contracarat cu administrarea intravenoasă
lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5 g/minut, sau dobutamină, începând
cu o doză de aproximativ 2,5 g/minut, până când efectul dorit a fost obţinut. În cazuri refractare,
izoprenalina poate fi combinată cu dopamină. Dacă nici această combinaţie nu produce efectul dorit, poate fi
considerată administrarea intravenoasă de glucagon 50-100 g/kg. Dacă este necesar, injecţia trebuie
repetată la interval de o oră, urmată - dacă este necesar - de o perfuzie i.v. cu glucagon 70 g/kg/h. În cazuri
extreme de bradicardie rezistentă la tratament, poate fi implantat un pacemaker.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocant selectiv, codul ATC: C07AB12
8
Nebivolol este un amestec racemic a doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) şi RSSS-nebivolol
(sau l-nebivolol). Combină două activităţi farmacologice:
Este un antagonist selectiv şi competitiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit
enantiomerului SRRR (d-enantiomer)
Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare datorită interacţiunii cu calea L-argininei/oxidului nitric.
Doze unice şi repetate de nebivolol reduc frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în repaus şi la efort la
subiecţi normotensivi şi hipertensivi. Efectul antihipertensiv este menţinut în timpul tratamentului cronic.
În doze terapeutice, nebivololul nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.
Rezistenţa vasculară sistemică este redusă în timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol la pacienţii
hipertensivi. În ciuda reducerii frecvenţei cardiace, reducerea debitului cardiac în repaus şi efort poate fi
limitată datorită unei creşteri a volumului de ejecţie. Relevanţa clinică a acestor diferenţe hemodinamice în
comparaţie cu alţi antagonişti de beta1-receptori nu a fost stabilită în întregime.
La pacienţii hipertensivi, nebivolol creşte răspunsul vascular mediat de NO la acetilcolină (ACh) care este
redus la pacienţii cu disfuncţie endotelială.
Într-un studiu controlat placebo de mortalitate-morbiditate pe 2128 de pacienţi 70 ani (vârsta medie de 75,2
ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă cu sau fără fracţie de ejecţie ventriculară stângă afectată (FEVS
mediu 36 12,3%, cu următoarea distribuţie FEVS mai puţin de 35% la 56% din pacienţi, FEVS între 35%
şi 45% la 25% din pacienţi şi FEVS mai mare de 45% la 19% din pacienţi) urmat de un timp mediu de 20 de
luni, nebivolol, adăugat la terapia standard, a prelungit semnificativ timpul până la deces sau spitalizare pe
motive cardiovasculare (criteriu de evaluare primar pentru eficacitate) cu o reducere de risc relativ de 14%
(reducere absolută: 4,2%). Această reducere de risc s-a dezvoltat după 6 luni de tratament şi a fost menţinută
pe durata tratamentului (durată medie: 18 luni). Efectul nebivololului a fost independent de vârstă, sex sau
fracţie de ejecţie ventriculară stângă la populaţia de studiat. Beneficiul la mortalitatea din toate cauzele nu a
atins semnificaţie statistică în comparaţie cu placebo (reducere absolută: 2,3%).
A fost observată o reducere în decesele subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1% vs 6,6%, reducere
relativă de 38%).
Experimentele in vitro şi in vivo pe animale au arătat ca nebivolol nu are o activitate simpatomimetică
intrinsecă.
Experimentele in vitro şi in vivo pe animale au arătat ca nebivolol în doze farmacologice nu are o acţiune de
stabilizare a membranei.
La voluntari sănătoşi, nebivolol nu are un efect semnificativ asupra capacităţii maxime de exerciţiu sau
rezistenţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ambii enantiomeri ai nebivololului sunt absorbiţi rapid după administrarea orală. Absorbţia nebivololului nu
este afectată de ingerarea de alimente; nebivololul poate fi administrat concomitent sau nu cu ingestia de
alimente .
Nebivolol este metabolizat extensiv, în parte în hidroxi-metaboliţi activi. Nebivolol este metabolizat prin
hidroxilare aciclică şi aromatică, N-dealchilare şi glucuronidare; în plus, se formează glucuronidele hidroxi-
metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatică este supusă polimorfismului oxidativ
dependent genetic de CYP2D6. Biodisponibilitatea orală a nebivo
lolului atinge în medie 12% la
metabolismele rapide şi este virtual completă la metabolismele lente. La starea de echilibru şi la acel nivel de
doză, concentraţia plasmatică maximă a nebivololului nemodificat este de aproape 23 de ori mai mare la
metabolismele slabe, decât la cele extensive. Când se consideră medicamentul nemodificat plus metaboliţii
activi, diferenţa între concentraţiile plasmatice maxime este 1,3 la 1,4 ori mai mare. Din cauza variaţiei în
ratele de metabolism, doza de Nebilet trebuie întotdeauna ajustată la cerinţele individuale ale pacientului:
prin urmare persoanele pot necesita doze mai mici.
La persoanele cu metabolism rapid, timpii de înjumătăţire de eliminare ai enantiomerilor de nebivolol este în
medie de 10 ore. La persoanele cu metabolism lent, aceştia sunt de 3-5 ori mai lungi. La persoanele cu
metabolism rapid, nivelul plasmatic de RSSS-enantiomer sunt uşor mai ridicate decât cele de SRRR-
enantiomer. La persoanele cu metabolism lent, diferenţa este mai mare. La persoanele cu metabolism rapid,
timpii de înjumătăţire de eliminare ai hidroximetaboliţilor ambilor enantiomeri sunt în medie 24 de ore, şi de
aproape două ori mai mari la persoanele cu metabolism lent.
9
Concentraţiile plasmatice stabile la majoritatea subiecţilor (metabolism rapid) sunt atinse în 24 de ore pentru
nebivolol şi în câteva zile pentru hidroximetaboliţi.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza între 1 şi 30 de mg. Farmacocinetica nebivololului nu
este afectată de vârstă.
La nivel plasmatic, ambii enantiomeri de nebivolol se leagă predominant de albumină.
Legarea proteică este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol şi 97,9% pentru RSSS-nebivolol.
La o săptămână după administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în fecale. Excreţia urinară de
nebivolol nemodificat este mai puţin de 0,5% din doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale ale
potenţialului de genotoxicitate şi carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu
Metanol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL,
Str Stirbei vodă, nr. 36, etaj 2,
10
Sector 1, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4342/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nebivolol Torrent 5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține nebivolol 5 mg sub formă de clorhidrat de nebivolol 5,45 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 143,475 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă pană la aproape albă, prevăzute cu două linii mediane, în
cruce, pe una din feţe şi plane pe cealaltă faţă.
Liniile mediene au rolul de a diviza comprimatele în două (2) sau 4 părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Insuficienţa cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice uşoare şi moderate adiţional cu terapiile standard la pacienţii cu
vârsta > 70 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiune arterială
Adulţi
Doza este de un comprimat (5 mg) zilnic, preferabil la aceeaşi oră. Comprimatele pot fi luate odată cu
mesele.
Efectul de scădere a tensiunii arteriale devine evident după 1-2 săptămâni de tratament. Ocazional, efectul
optim este atins doar după 4 săptămâni.
Combinaţie cu alte antihipertensive
Beta-blocantele pot fi folosite singure sau concomitent cu alte antihipertensive. Până în momentul de faţă, s-a
observat un efect antihipertensiv numai când nebivolol 5 mg este combinat cu hidroclorotiazidă 12,5-25 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
2
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza de început recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este necesar,
doza zilnică poate fi crescută la 5 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică şi funcţie hepatică afectată sunt limitate. De aceea, utilizarea
nebivolol la aceşti pacienţi este contraindicată.
Vârstnici
La pacienţii peste 65 de ani, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este necesar, doza zilnică
poate fi crescută la 5 mg. Totuşi, având în vedere că experienţa la pacienţii peste 75 de ani este limitată,
trebuie avută grijă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie iniţiat treptat,cu o creştere treptată a dozei până la
atingerea dozei individuale de menţinere optime.
Pacienţii trebuie să aibă insuficienţă cardiacă cronică fără insuficienţă acută în ultimele şase săptămâni. Se
recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în managementul insuficienţei cardiace cronice.
Pentru acei pacienţi care primesc terapie medicamentoasă cardiovasculară incluzând diuretice şi/sau digoxină
şi/sau inhibitori ECA şi/sau antagonişti de angiotensină II, dozarea acestor medicamente trebuie stabilizată în
cele două săptămâni precedente iniţierii tratamentului cu nebivolol.
Creşterea iniţială a dozei trebuie efectuată conform următorilor paşi la 1-2 intervale săptămânale în funcţie
de tolerabilitatea pacientului:
1, 25 mg de nebivolol, crescute la 2,5 mg nebivolol o dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi apoi la 10 mg o
dată pe zi.
Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol o dată pe zi.
Iniţierea terapiei şi fiecare creștere a dozei trebuie să fie făcută sub supravegherea unui medic specialist pe o
perioadă de cel puţin 2 ore pentru a asigura că statusul clinic rămâne stabil (în special în ceea ce priveşte
tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, afectări ale conducerii cardiace, semne de agravare ale insuficienţei
cardiace).
Apariţia reacţiilor adverse nu permit administrarea dozei maxime. Dacă este necesar, doza atinsă poate fi de
asemenea scăzută pas cu pas şi reintrodusă după cum este necesar.
În timpul creşterii treptate a dozei, în caz de agravare a insuficienţei cardiace sau intoleranţă, se recomandă
iniţial scăderea dozei de nebivolol sau întreruperea imediată a medicamentului dacă este necesar (în caz de
hipotensiune severă, agravare a insuficienţei cardiace cu edem pulmonar acut, şoc cardiogenic, bradicardie
simptomatică sau bloc atrioventricular).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este în general un tratament pe termen lung.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu nebivolol deoarece aceasta poate duce la o agravare
tranzitorie a insuficienţei cardiace. Dacă întreruperea este necesară, doza trebuie redusă gradat, scăzând
săptămânal doza la jumătate.
Comprimatele pot fi luate odată cu masa.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară modificarea dozei în caz de insuficienţă renală uşoară spre moderată deoarece creşterea la
doza tolerată maximă este ajustată individual. Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(creatinina serică 250mol/L). Prin urmare, utilizarea nebivololului la aceşti pacienţi nu este recomandată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate. De aceea, utilizarea nebivolol la aceşti pacienţi
este contraindicată.
Vârstnici
3
Nu este necesară modificarea dozei deoarece creşterea la doza tolerată maximă este ajustată individual.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă hepatică sau afectare a funcţiei hepatice
- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficienţei cardiace
care necesită terapie inotropă i.v.
În plus, la fel ca alte beta-blocante nebivolol este contraindicat în:
boala nodului sinusal, incluzând blocul sinoatrial
bloc atrioventricular de gradul II şi III (fără pacemaker)
istoric de bronhospasm şi astm bronşic
feocromocitom netratat
acidoză metabolică
bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bpm pentru a începe terapia)
hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg)
tulburări severe ale circulaţiei periferice
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Vezi de asemenea 4.8 Reacţii Adverse.
Următoarele atenţionări şi precauţii speciale se aplică antagoniştilor beta-adrenergici în general.
Anestezia
Continuarea acţiunii de blocare a receptorilor beta adrenergici reduce riscul aritmiilor în timpul inducţiei
anestezice şi a intubaţiei. Dacă această acţiune este întreruptă preoperator, antagonistul beta-adrenergic
trebuie întrerupt cu cel puţin 24 de ore înainte.
Trebuie avută grijă cu anumite anestezice care provoacă deprimare miocardică. Pacientul poate fi protejat
împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă a atropinei.
Afecţiuni cardiovasculare
În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
netratată (ICC), dacă starea lor nu a fost stabilizată.
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, tratamentul cu antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt treptat,
de exemplu de-a lungul a 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, terapia de înlocuire trebuie iniţiată în acelaşi
timp pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardia: dacă pulsul scade sub 50-55 bpm în repaus şi/sau
pacientul are simptome care sunt sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redusă.
Antagoniştii beta-adrenergici trebuie folosiţi cu precauţie:
--la pacienţii cu tulburări severe ale circulaţiei periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicaţie
intermitentă), deoarece poate apărea agravarea acestor tulburări;
--la pacienţii cu bloc atrioventricular de gradul I, datorită efectului negativ al beta-blocantelor asupra
timpului de conducere;
--la pacienţii cu angina Prinzmetal, datorită vasoconstricţiei arterei coronare mediată prin alfa-receptori
neblocaţi: antagoniştii beta-adrenergici pot creşte numărul şi durata atacurilor de angină.
Combinaţia de nebivolol cu antagoniştii canalelor de calciu de tip verapamil şi diltiazem, cu medicamente
antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive cu acţiune asupra sistemului nervos central nu
este recomandată în general, pentru detalii vezi pct. 4.5.
Afecţiuni metabolice/endocrine
4
Nebivolol nu afectează glicemia la pacienţii diabetici. Totuşi, trebuie avută grijă la pacienţii diabetici,
deoarece nebivololul poate masca anumite simptome de hipoglicemie (tahicardie, palpitaţii).
Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele de tahicardie în hipertiroidism.
Întreruperea bruscă poate intensifica simptomele.
Afecţiuni respiratorii
La pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu precauţie
deoarece se poate agrava constricţia căilor respiratorii.
Alte afecţiuni
Pacienţii cu un istoric de psoriazis trebuie să ia antagonişti beta-adrenergici numai după o evaluare atentă.
Antagoniştii beta-adrenergici pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice cu nebivolol necesită monitorizare periodică. Pentru
doze şi mod de administrare, vă rugăm consultaţi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie făcută brusc,
cu excepţia cazului când are indicaţie clară pentru întrerupere. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. 4.2.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice:
Următoarele interacţiuni se aplică în general antagoniştilor beta-adrenergici.
Combinaţii nerecomandate:
Antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainida, disopiramid, lidocaină,
mexiletină, propafenon): efectul asupra timpul de conducere atrioventriculară poate fi potenţat şi efectul
inotropic negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4).
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţă negativă asupra contractilităţii şi
conducerii atrioventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii cu tratament cu ß-blocant
poate duce la hipotensiune profundă şi bloc atrioventricular (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive care acţionează la nivelul sistemului nervos central (clonidină, guanfacin, moxonidină,
metildopa, rilmenidină): utilizarea concomitentă de antihipertensive care acţionează la nivelul sistemului
nervos central poate agrava insuficienţa cardiacă scăzând tonusul simpatic central (reducerea frecvenţei
cardiace şi a debitului cardiac, vasodilatatie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă, în special înainte de
întreruperea beta-blocantelor, poate creşte riscul de “hipertensiune de rebound”.
Combinaţii utilizate cu precauţie
Medicamente aritmice din clasa III (amiodarona): efectul asupra timpului de conducere atrioventricular
poate fi potenţat.
Anestezice - volatile halogenate: utilizarea concomitentă de antagonişti beta-adrenergici şi anestezice poate
atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca o regulă generală,
evitaţi întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocant. Anestezistul trebuie informat dacă pacientul
utilizează nebivolol.
Insulina şi antidiabeticele orale: deşi nebivololul nu afectează valoarea glicemiei, utilizarea concomitentă
poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie).
Combinaţii care trebuie considerate cu atenţie
Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrioventriculară. Studiile
clinice cu nebivolol nu au produs dovezi clinice ale unei interacţiuni. Nebivololul nu influenţează
farmacocinetica digoxinei.
5
Antagonişti de calciu de tipul dihidropiridinei (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină, nicardipină,
nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune arterială, de asemenea
neputând fi exclusă o creştere a riscului de deteriorare adiţională a funcţiei de pompă a ventriculului la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice şi fenotiazide): utilizarea concomitentă poate creşte
efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS): nu au efect asupra efectului de scădere a tensiunii
arteriale a nebivololului.
Simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor beta-adrenergici.
Antagoniştii beta-adrenergici pot conduce la activitatea alfa-adrenergică neblocată a simpatomimeticelor cu
efecte alfa- şi beta-adrenergice (risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrioventricular).
Interacţiuni farmacocinetice:
Deoarece metabolismul nebivololului implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă de substanţe
care inhibă această enzimă, în special paroxetina, fluoxetina, tioridazina şi chinidina, poate duce la creşterea
valorilor plasmatice de nebivolol asociată cu un risc crescut de bradicardie excesivă şi reacţii adverse.
Administrarea concomitentă de cimetidină a crescut valorile plasmatice de nebivolol, fără modificarea
efectului clinic. Administrarea concomitentă de ranitidină nu a afectat farmacocinetica nebivololului. Dacă
nebivololul este luat odată cu masa, împreună cu un antiacid între mese, cele două tratamente pot fi prescrise
concomitent.
Combinarea nebivololului cu nicardipină creşte uşor valorile plasmatice ale ambelor medicamente, fără a
schimba efectul clinic. Administrarea concomitentă de alcool, furosemid sau hidroclortiazidă nu a afectat
farmacocinetica nebivololului. Nebivolol nu afectează farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Nebivolol are efecte farmacologice care pot afecta negativ sarcina şi/sau fetusul/nou-născutul. În general,
blocantele beta-adrenergice reduc circulaţia placentară, aceasta fiind asociată cu retard de dezvoltare, moarte
intrauterină, avort sau travaliu prematur. Reacţiile adverse (de exemplu hipoglicemia şi bradicardia) pot
apărea la fetus şi la nou-născut. Dacă tratamentul cu blocantele beta-adrenergice este necesar, blocantele
adrenergice beta
1-selective sunt preferabile.
Nebivolol nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu nebivolol
este considerat necesar, circulaţia uteroplacentară şi dezvoltarea fătului trebuie monitorizate. În caz de efecte
adverse asupra sarcinii sau a fătului, trebuie considerat un tratament alternativ. Nou-născutul trebuie
monitorizat cu atenţie. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardiei apar în general în primele 3 zile.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la animale au arătat că nebivololul se excretă în laptele matern. Nu se ştie dacă acest medicament
este excretat în laptele matern uman. Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili precum
nebivololul şi metaboliţii săi activi, trec în laptele matern în cantităţi variabile. Prin urmare, alăptarea la sân
nu este recomandată în timpul administrării de nebivolol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Studii
farmacodinamice au arătat că nebivolol 5 mg nu afectează funcţia psihomotorie. Când se conduc vehicule
sau se folosesc utilaje, trebuie luat în consideraţie faptul că se pot produce ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
6
Reacţiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterialăşi pentru ICC datorită diferenţelor
între bolile de fond.
Hipertensiune arterială
Reacţiile adverse raportate, care în cele mai multe cazuri sunt de intensitate uşoară spre moderată, sunt
prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi ordonate în funcţie de frecvenţă.
APARATE,
SISTEME ŞI
ORGANE Frecvente
(1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente
(1/1000 şi 1/100) Foarte rare
(1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar edem
angioneu
rotic,
hipersensi
bilitate
Tulburări psihice
coşmaruri;
depresie
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee, ameţeli,
parestezie
sincopă
Tulburări oculare
acuitate vizuală
diminuată
Tulburări cardiace bradicardie,
insuficienţă cardiacă,
conducere AV
încetinită/bloc AV
Tulburări vasculare hipotensiune,
(accentuarea)
claudicaţiei
intermitente
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale dispnee bronhospasm
Tulburări gastro-
intestinale constipaţie, greaţă,
diaree
dispepsie, flatulenţă,
vărsături
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat prurit, psoriazis
agravat Urticarie
eritematoasă
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
impotenţă
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare oboseală, edem
Următoarele reacţii adverse au fost de asemenea raportate la unii antagonişti beta-adrenergici: halucinaţii,
psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, uscăciune oculară şi toxicitate oculo-
mucocutanată de tip practolol.
7
Insuficienţa cardiacă cronică
Datele despre reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu placebo controlat pe 1067
pacienţi în tratament cu nebivolol şi 1061 pacienţi cu placebo. În acest studiu, un total de 449 pacienţi cu
nebivolol (42,1%) au raportat reacţii adverse posibil legate cauzal în comparaţie cu 334 pacienţi cu placebo
(31,5%). Cele mai comune reacţii adverse raportate la pacienţii cu nebivolol au fost bradicardia şi ameţeala,
ambele apărând la aproximativ 11% din pacienţi. Frecvenţele corespondente la pacienţii cu placebo au fost
de aproximativ 2%, respectiv 7%.
Următoarele incidenţe au fost raportate pentru reacţiile adverse (cele care sunt posibil legate de medicament)
considerate specific relevante pentru tratamentul insuficienţei cardiace cronice:
- Agravarea insuficienţei cardiace a apărut la 5,8% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu
5,2% din pacienţii cu placebo.
- Hipotensiunea ortostatică a fost raportată la 2,1% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu
1,0% din pacienţii cu placebo.
- Intoleranţa la medicament a apărut la 1,6% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu 0,8% din
pacienţii cu placebo.
- Blocul atrioventricular de gradul I a apărut la 1,4% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu
0,9% din pacienţii cu placebo.
- Edemul membrului inferior a fost raportat la 1,0% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu
0,2% din pacienţii cu placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenției Naționale a
Medicamentului și Dispozitivelor Medicale, www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date disponibile despre supradozajul cu nebivolol.
Simptome
Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardia, hipotensiunea arterială, bronhospasmul şi
insuficienţa cardiacă acută
Tratament
În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie supravegheat atent şi tratat în secţia de terapie
intensivă. Glicemia trebuie verificată. Absorbţia oricăror reziduuri de medicament încă prezente în tractul
gastrointestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi administrare de cărbune activ şi un laxativ. Respiraţia
artificială poate fi necesară. Bradicardia sau reacţiile vagale extinse trebuie tratate prin administrarea de
atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate cu plasmă/substituenţi de plasmă
şi, dacă este necesar, catecolamine. Efectul beta-blocant poate fi contracarat cu administrarea intravenoasă
lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5 g/minut, sau dobutamină, începând
cu o doză de aproximativ 2,5 g/minut, până când efectul dorit a fost obţinut. În cazuri refractare,
izoprenalina poate fi combinată cu dopamină. Dacă nici această combinaţie nu produce efectul dorit, poate fi
considerată administrarea intravenoasă de glucagon 50-100 g/kg. Dacă este necesar, injecţia trebuie
repetată la interval de o oră, urmată - dacă este necesar - de o perfuzie i.v. cu glucagon 70 g/kg/h. În cazuri
extreme de bradicardie rezistentă la tratament, poate fi implantat un pacemaker.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocant selectiv, codul ATC: C07AB12
8
Nebivolol este un amestec racemic a doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) şi RSSS-nebivolol
(sau l-nebivolol). Combină două activităţi farmacologice:
Este un antagonist selectiv şi competitiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit
enantiomerului SRRR (d-enantiomer)
Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare datorită interacţiunii cu calea L-argininei/oxidului nitric.
Doze unice şi repetate de nebivolol reduc frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în repaus şi la efort la
subiecţi normotensivi şi hipertensivi. Efectul antihipertensiv este menţinut în timpul tratamentului cronic.
În doze terapeutice, nebivololul nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.
Rezistenţa vasculară sistemică este redusă în timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol la pacienţii
hipertensivi. În ciuda reducerii frecvenţei cardiace, reducerea debitului cardiac în repaus şi efort poate fi
limitată datorită unei creşteri a volumului de ejecţie. Relevanţa clinică a acestor diferenţe hemodinamice în
comparaţie cu alţi antagonişti de beta1-receptori nu a fost stabilită în întregime.
La pacienţii hipertensivi, nebivolol creşte răspunsul vascular mediat de NO la acetilcolină (ACh) care este
redus la pacienţii cu disfuncţie endotelială.
Într-un studiu controlat placebo de mortalitate-morbiditate pe 2128 de pacienţi 70 ani (vârsta medie de 75,2
ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă cu sau fără fracţie de ejecţie ventriculară stângă afectată (FEVS
mediu 36 12,3%, cu următoarea distribuţie FEVS mai puţin de 35% la 56% din pacienţi, FEVS între 35%
şi 45% la 25% din pacienţi şi FEVS mai mare de 45% la 19% din pacienţi) urmat de un timp mediu de 20 de
luni, nebivolol, adăugat la terapia standard, a prelungit semnificativ timpul până la deces sau spitalizare pe
motive cardiovasculare (criteriu de evaluare primar pentru eficacitate) cu o reducere de risc relativ de 14%
(reducere absolută: 4,2%). Această reducere de risc s-a dezvoltat după 6 luni de tratament şi a fost menţinută
pe durata tratamentului (durată medie: 18 luni). Efectul nebivololului a fost independent de vârstă, sex sau
fracţie de ejecţie ventriculară stângă la populaţia de studiat. Beneficiul la mortalitatea din toate cauzele nu a
atins semnificaţie statistică în comparaţie cu placebo (reducere absolută: 2,3%).
A fost observată o reducere în decesele subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1% vs 6,6%, reducere
relativă de 38%).
Experimentele in vitro şi in vivo pe animale au arătat ca nebivolol nu are o activitate simpatomimetică
intrinsecă.
Experimentele in vitro şi in vivo pe animale au arătat ca nebivolol în doze farmacologice nu are o acţiune de
stabilizare a membranei.
La voluntari sănătoşi, nebivolol nu are un efect semnificativ asupra capacităţii maxime de exerciţiu sau
rezistenţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ambii enantiomeri ai nebivololului sunt absorbiţi rapid după administrarea orală. Absorbţia nebivololului nu
este afectată de ingerarea de alimente; nebivololul poate fi administrat concomitent sau nu cu ingestia de
alimente .
Nebivolol este metabolizat extensiv, în parte în hidroxi-metaboliţi activi. Nebivolol este metabolizat prin
hidroxilare aciclică şi aromatică, N-dealchilare şi glucuronidare; în plus, se formează glucuronidele hidroxi-
metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatică este supusă polimorfismului oxidativ
dependent genetic de CYP2D6. Biodisponibilitatea orală a nebivo
lolului atinge în medie 12% la
metabolismele rapide şi este virtual completă la metabolismele lente. La starea de echilibru şi la acel nivel de
doză, concentraţia plasmatică maximă a nebivololului nemodificat este de aproape 23 de ori mai mare la
metabolismele slabe, decât la cele extensive. Când se consideră medicamentul nemodificat plus metaboliţii
activi, diferenţa între concentraţiile plasmatice maxime este 1,3 la 1,4 ori mai mare. Din cauza variaţiei în
ratele de metabolism, doza de Nebilet trebuie întotdeauna ajustată la cerinţele individuale ale pacientului:
prin urmare persoanele pot necesita doze mai mici.
La persoanele cu metabolism rapid, timpii de înjumătăţire de eliminare ai enantiomerilor de nebivolol este în
medie de 10 ore. La persoanele cu metabolism lent, aceştia sunt de 3-5 ori mai lungi. La persoanele cu
metabolism rapid, nivelul plasmatic de RSSS-enantiomer sunt uşor mai ridicate decât cele de SRRR-
enantiomer. La persoanele cu metabolism lent, diferenţa este mai mare. La persoanele cu metabolism rapid,
timpii de înjumătăţire de eliminare ai hidroximetaboliţilor ambilor enantiomeri sunt în medie 24 de ore, şi de
aproape două ori mai mari la persoanele cu metabolism lent.
9
Concentraţiile plasmatice stabile la majoritatea subiecţilor (metabolism rapid) sunt atinse în 24 de ore pentru
nebivolol şi în câteva zile pentru hidroximetaboliţi.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza între 1 şi 30 de mg. Farmacocinetica nebivololului nu
este afectată de vârstă.
La nivel plasmatic, ambii enantiomeri de nebivolol se leagă predominant de albumină.
Legarea proteică este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol şi 97,9% pentru RSSS-nebivolol.
La o săptămână după administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în fecale. Excreţia urinară de
nebivolol nemodificat este mai puţin de 0,5% din doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale ale
potenţialului de genotoxicitate şi carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu
Metanol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL,
Str Stirbei vodă, nr. 36, etaj 2,
10
Sector 1, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4342/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
