FLUCONAZOL AUROBINDO 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fluconazol Aurobindo 50 mg capsule
Fluconazol Aurobindo 100 mg capsule
Fluconazol Aurobindo 150 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg.
Excipient: lactoză 50,56 mg/capsulă
Fiecare capsulă conţine fluconazol 100 mg.
Excipient: lactoză 101,12 mg/capsulă
Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.
Excipient: lactoză 151,68 mg/capsulă
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsulă gelatinoasă, mărimea „4”, umplută cu pudră de culoare albă până la aproape albă şi
inscripţionată cu cerneală galbenă cu „E” pe capacul opac de culoare albă până la aproape albă şi „95”
pe corpul opac de culoare albă până la aproape albă.
Capsulă gelatinoasă, mărimea „2”, umplută cu pudră de culoare albă până la aproape albă şi
inscripţionată cu cerneală galbenă cu marcajul „E” pe capacul opac de culoare albă până la aproape
albă şi „96” pe corpul opac de culoare albă până la aproape albă.
Capsulă gelatinoasă, mărimea „1”, umplută cu pudră de culoare albă până la aproape albă şi
inscripţionată cu cerneală galbenă cu marcajul „E” pe capacul opac de culoare albă până la aproape
albă şi „97” pe corpul opac de culoare albă până la aproape albă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fluconazol Aurobindo este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).
Fluconazol Aurobindo este indicat la adulţi pentru tratamentul:
Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
Coccidioidomicozei (vezi pct. 4.4).
Candidozei invazive.
Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi
candidozei cronice cutaneomucoase.
Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă igiena dentară sau
tratamentul local sunt insuficiente.
Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat.
Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat.
Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi
infecţii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic.
Tinea unguinium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.
Fluconazol Aurobindo este indicat la adulţi pentru prevenirea:
Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.
Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii infectați cu HIV, care
prezintă risc crescut de recădere.
Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)
Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii
hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de
celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Fluconazol Aurobindo este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:
Fluconazol Aurobindo este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană),
candidozei invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii
imunodeprimaţi. Fluconazol Aurobindo poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea
recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator;
totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul
infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care
parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică
activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.
Adulţi
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
3
Criptococoză
- Tratamentul meningitei
criptococice.
Doza de
încărcare: 400 mg
în Ziua 1.
Doza ulterioară:
200 mg - 400 mg
pe zi
În general, cel puţin 6-8
săptămâni.
În infecţiile ce pot pune viaţa
în pericol, doza zilnică poate
fi crescută la 800 mg. =
- Terapie de întreţinere
pentru prevenirea
recăderilor în meningita
criptococică la pacienţii
care prezintă risc crescut
de recădere.
200 mg pe zi
Nelimitată, utilizând o doză
de 200 mg pe zi
Coccidioidomicoză
200 mg - 400 mg
11 luni până la 24 de luni sau
mai mult, în funcţie de
pacient. Se pot administra
doze de 800 mg pe zi în
cazul anumitor infecţii şi în
special în afecţiunile
meningiene.
Candidoză invazivă
Doza de
încărcare: 800 mg
în Ziua 1.
Doza ulterioară:
400 mg pe zi
În general, durata
recomandată pentru
tratamentul candidemiei este
de 2 săptămâni după primul
rezultat negativ al culturilor
de sânge şi după dispariţia
semnelor şi simptomelor de
candidemie.
4
Tratamentul
candidozelor
mucoaselor
- Candidoză
orofaringiană
Doza de
încărcare: 200 mg
- 400 mg în Ziua
1.
Doza ulterioară:
100 mg până la
200 mg pe zi
7 până la 21 zile (până la
remisia candidozei
orofaringiene). Tratamentul
poate fi continuat perioade de
timp mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever compromisă.
- Candidoză esofagiană
Doza de
încărcare: 200 mg
- 400 mg în Ziua
1.
Doza ulterioară:
100 mg - 200 mg
pe zi
14 până la 30 zile, (până la
remisia candidozei
esofagiene). Tratamentul
poate fi continuat perioade de
timp mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever compromisă.
- Candidurie
200 mg - 400 mg
pe zi
7 până la 21 zile.
Tratamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever compromisă.
- Candidoză cronică
atrofică
50 mg pe zi
14 zile
- Candidoză cronică
cutaneomucoasă
50 mg - 100 mg
pe zi
Maximum 28 de zile.
Tratamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi în funcţie de
severitatea infecţiei cât şi de
deprimarea imunitară şi
infecţia de fond.
Prevenirea
recidivelor
candidozei
- Candidoza
orofaringiană
100 mg - 200 mg
pe zi sau 200 mg
de 3 ori pe
Nelimitată la pacienţii cu
deprimare imunitară cronică
5
mucoaselor la
pacienţii cu SIDA,
care prezintă risc
crescut de recădere
săptămână
- Candidoza esofagiană
100 mg - 200 mg
pe zi sau 200 mg
de 3 ori pe
săptămână
Nelimitată la pacienţii cu
deprimare imunitară cronică
Candidoza genitală
- Candidoza vaginală
acută
- Balanita candidozică =
150 mg
Doză unică
- Tratamentul şi
profilaxia candidozei
vaginale recurente (4
sau mai multe episoade
pe an)
150 mg din 3 în 3
zile, în total 3
doze (ziua 1, 4, şi
7) urmate de o
doză săptămânală
de întreţinere de
150 mg
Doză de întreţinere: 6 luni.
Dermatomicoze
- tinea pedis,
- tinea corporis,
- tinea cruris,
- infecţii cu candida
150 mg o dată pe
săptămână sau 50
mg o dată pe zi
2 până la 4 săptămâni; în
cazul tinea pedis tratamentul
poate dura până la 6
săptămâni.
6
- tinea versicolor
300 mg – 400 mg
o dată pe
săptămână
1 până la 3 săptămâni
50 mg o dată pe zi
Durata tratamentului: 2 până
la 4 săptămâni
- tinea unguium
(onicomicoză)
150 mg o dată pe
săptămână
Tratamentul trebuie continuat
până când unghia infectată
este înlocuită (până când
creşte unghia neinfectată).
Creşterea unghiilor de la
mâini şi de la picioare are loc
în mod normal în 3 până la 6
luni, respectiv, în 6 până la
12 luni.
Totuşi, viteza de creştere
poate varia mult
interindividual şi în funcţie
de vârstă. După succesul
tratamentului în infecţiile
cronice de lungă durată, este
posibil ca uneori unghiile să
rămână desfigurate. =
7
Prevenirea
infecţiilor cu
Candida la pacienţii
cu netropenie
prelungită
200 mg - 400 mg
Tratamentul trebuie început
la câteva zile înainte de
debutul aşteptat al
neutropeniei şi continuat
timp de 7 zile după
recuperarea din neutropenie
după ce numărul
neutrofilelor creşte peste
1000 celule pe mm3.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.
La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple
de fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 mg până la 400 mg, bazată pe doza
zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele
zilnice, conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Procentul din doza recomandată
> 50 100%
≤ 50 (pacienţi care nu efectuează dializă) 50%
Pacienţii care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă
În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după
fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse,
corespunzătoare clearance-ului creatininei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.
Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.
Pentru copiii şi adolescenţii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu
insuficienţă renală”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu
insuficienţă renală (pentru “Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară,
vezi mai jos).
Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):
8
Indicaţie terapeutică Doza Recomandări
- Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg
Doza ulterioară: 3 mg/kg pe
zi
În prima zi, se poate
administra doza iniţială
pentru a atinge mai repede
starea de echilibru
- Candidoza invazivă
- Meningita criptococică
Doza: 6 - 12 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
afecţiunii
- tratament de menţinere pentru
prevenirea recidivelor meningitei
criptococice la copiii care prezintă risc
crescut de recădere
Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
afecţiunii
- Prevenirea infecţiilor cu Candida la
pacienţii imunodeprimaţi
Doza: 3 - 12 mg/kg pe zi În funcţie de gradul şi durata
neutropeniei induse (a se
vedea dozele recomandate
pentru adulţi)
Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):
În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare
corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii) ). Din datele clinice s-a observat un clearance
mai mare al fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la
doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia candidoză genitală.
Datele privind siguranţa disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt
prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.
Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):
Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care
susţin această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).
Grup de vârstă Doza Recomandări
Nou-născuţi la termen (0 până la 14
zile)
Doza administrată este
aceeaşi ca în cazul sugarilor,
copiilor mici şi copiilor, în
mg/kg, la fiecare 72 de ore
Nu trebuie depăşită doza
maximă de 12 mg/kg la
fiecare 72 de ore
Nou-născuţi la termen (15 până la 27
de zile)
Doza administrată este
aceeaşi ca în cazul sugarilor,
copiilor mici şi copiilor, în
mg/kg, la fiecare 48 de ore
Nu trebuie depăşită doza
maximă de 12 mg/kg la
fiecare 48 de ore
Mod de administrare
Fluconazol Aurobindo se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea
căii de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare
intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.
Capsulele trebuie înghiţite întregi şi independent de momentul meselor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre
excipienţii medicamentului (vezi pct. 6.1). Administrarea concomitentă de terfenadină este
9
contraindicată la pacienţii cărora li se administrează doze repetate, de 400 mg sau mai mari pe
zi de fluconazol, conform rezultatelor unui studiu privind interacţiunile cu doze repetate.
Administrarea concomitentă a altor medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi care
se metabolizează prin intermediul izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt:
cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină, este contraindicată la pacienţii cărora
li se administrează fluconazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tinea capitis
S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a
demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin
urmare, Fluconazol Aurobindo nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoza
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte
localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze
endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate
şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Aparatul renal
Fluconazol Aurobindo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Sistemul hepato-biliar
Fluconazol Aurobindo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Tratamentul cu Fluconazol Aurobindo a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori
letală, în special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată
tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata
tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost
reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol
trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai
grave. Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice mai grave
(astenie severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie
întreruptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Aparat cardiovascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea
electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au
fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora
li s-a administrat Fluconazol Aurobindo. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni
grave, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi
medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen.
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă
administrarea cu prudenţă a medicamentului Fluconazol Aurobindo. Este contraindicată administrarea
concomitentă a altor medicamente care alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea
izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Halofantrină
10
S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul
QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de
fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum
ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă
mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie
atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe
tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie
cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a
eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este,
de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu
Fluconazol Aurobindo, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic,
metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină,
pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea concomitentă a altor medicamente, menţionate în continuare, este contraindicată
Cisapridă
S-au raportat evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor la pacienţii cărora li s-au administrat
concomitent fluconazol şi cisapridă. Un studiu controlat a arătat că administrarea concomitentă a
200 mg fluconazol o dată pe zi şi 20 mg cisapridă de patru ori pe zi a determinat o creştere
semnificativă a concentraţiilor plasmatice de cisapridă şi prelungirea intervalului QT. Tratamentul
concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină
Din cauza apariţiei de aritmii cardiace grave secundare prelungirii intervalului QTc la pacienţii cărora li
s-au administrat antimicotice de tip azoli în asociere cu terfenadină, s-au efectuat studii de interacţiune. Un
studiu efectuat cu o doză zilnică de 200 mg fluconazol, nu a demonstrat o prelungire a intervalului QTc.
Un alt studiu efectuat cu doze zilnice de 400 mg şi 800 mg fluconazol a demonstrat că fluconazolul,
administrat în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de
terfenadină în cazul administrării concomitente. Administrarea de fluconazol în doze de 400 mg sau mai
mari în asociere cu terfenadină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de
fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi cu terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.
Astemizol
Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate reduce clearance-ul astemizolului.
Concentraţiile plasmatice crescute de astemizol care rezultă pot duce la prelungirea intervalului QT şi
la cazuri rare de torsada vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
11
Pimozidă
Deşi nu a fost studiată in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate
determina inhibarea metabolizării pimozidei. Concentraţiile plasmatice crescute de pimozidă pot
determina prelungirea intervalului QT şi la cazuri rare de torsada vârfurilor. Administrarea concomitentă
de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3)..
Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol
şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat
cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de
origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a altor medicamente, menţionate în continuare, nu poate fi recomandată
Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită
efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate
creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate
conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea concomitentă a altor medicamente, menţionate în continuare, impune măsuri de
precauţie şi ajustarea dozei
Efectele altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicină
Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o reducere cu 25% a ASC şi un
timp de înjumătăţire plasmatică a fluconazolului cu 20% mai scurt. La pacienţii cărora li se administrează
concomitent rifampicină trebuie luată în considerare o creştere a dozei de fluconazol.
Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul
administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a
organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.
Efectele fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor
moderat al activităţii CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19.
În plus faţă de interacţiunile observate/documentate şi menţionate mai jos, există un risc de creştere a
concentraţiilor plasmatice ale altor compuşi metabolizaţi pe calea enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4,
administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară precauţie la utilizarea acestor
asocieri, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Efectul inhibitor enzimatic al fluconazolului persistă
4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol, din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică lung
al fluconazolului (vezi pct. 4.3).
Alfentanil
În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale
intravenoasă (20 μg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin
inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină
Fluconazolul creşte efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. 5-nortriptilina şi/sau S-amitriptilina pot fi
măsurate la iniţierea tratamentului asociat şi la o săptămână după aceea. Doza de
amitriptilină/nortriptilină trebuie ajustată, dacă este necesar.
12
Amfotericină B
Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi normali şi imunodeprimaţi
a arătat următoarele rezultate: un mic efect antimicotic aditiv în infecţia sistemică cu C. albicans, nicio
interacţiune în infecţia intracraniană cu Cryptococcus neoformans şi antagonismul celor două
medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste
studii este necunoscută.
Anticoagulante
Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate
evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)
asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol
concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de
protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea
CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu
anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.
Benzodiazepine (cu acţiune de scură durată) de exemplu: midazolam, triazolam:
În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a
concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în
doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a
ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă
de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat
creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă
este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în
considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.
Carbamazepină
Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei şi s-a observat o creştere de 30% a concentraţiei
serice a carbamazepinei. Există riscul de apariţie a toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de carbamazepină, în funcţie de măsurătorile concentraţiei/efect.
Blocante ale canalelor de calciu
Anumiţi antagonişti ai canalelor de calciu derivaţi de dihidropiridină (nifedipină, isradipină,
amlodipină şi felodipină) sunt metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4. Fluconazolul are potenţialul
de a creşte expunerea sistemică la antagoniştii canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru depistarea evenimentelor adverse.
Celecoxib
În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi ASC
pentru celecoxib au crescut cu 68% şi, respectiv 134%. Poate fi necesară reducerea la jumătate a dozei
de celecoxib în cazul asocierii cu fluconazol.
Ciclofosfamidă
Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină o creştere a concentraţiei plasmatice de
bilirubină şi a creatinină. Asocierea poate fi utilizată avându-se în vedere riscul de creştere a
concentraţiilor plasmatice de bilirubină şi creatinină.
Fentanil
A fost raportat un caz letal de intoxicație cu fentanil, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi
fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la
voluntari sănătoşi. Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia depresiei respiratorii.
Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de depresie respiratorie. Poate fi
necesară ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei
13
Riscul de miopatie şi rabdomioliză creşte în cazul administrării concomitente a fluconazol cu
inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4, cum sunt atorvastatina
şi simvastatina, sau pe calea izoenzimei CYP2C9, cum este fluvastatina. Dacă tratamentul concomitent
este necesar, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea simptomelor de miopatie şi rabdomioliză
şi valorile creatininkinazei trebuie monitorizate. Administrarea inhibitorilor HMG-CoA reductazei
trebuie întreruptă în caz de creştere semnificativă a valorilor creatininkinazei sau în cazul în care se
diagnostichează sau suspicionează miopatie/rabdomioliză.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi
ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate
utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia
plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea
metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza
dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la
nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu
nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.
Losartan
Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul activ al acestuia (E-31 74), responsabil
pentru majoritatea antagonismului la nivelul receptorilor angiotensinei II care apare în timpul
tratamentului cu losartan. Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie monitorizată în mod continuu.
Metadonă
Fluconazolul poate creşte concentraţia serică de metadonă. Poate fi necesară ajustarea dozei de
metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
Cmax şi ASC pentru flurbiprofen au crescut cu 23% şi, respectiv 81% în cazul administrării
concomitente cu fluconazol, comparativ cu administrarea flurbiprofenului în monoterapie. În mod
similar, Cmax şi ASC ale izomerului activ farmacologic [S-(+)-ibuprofen] au crescut cu 15% şi,
respectiv 82% în cazul administrării concomitente de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg),
comparativ cu administrarea ibuprofenului racemic în monoterapie.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la alte medicamente
AINS metabolizate pe calea izoenzimei CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam,
diclofenac). Se recomandă monitorizarea frecventă pentru depistarea evenimentelor adverse şi
toxicităţii asociate AINS. Poate fi necesară ajustarea dozei de AINS.
Fenitoină
Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200
mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu
128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu
fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Prednison
14
S-a raportat un caz în care un pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison a dezvoltat insuficienţă
corticosuprarenaliană acută după întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durata de trei luni. Se
presupune că întreruperea administrării fluconazolului a determinat o activitate accentuată a
izoenzimei CYP3A4, ceea ce a dus la creşterea metabolizării prednisonului. Pacienţii cu tratament de
lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea insuficienţei
corticosuprarenaliene la încetarea administrării fluconazolului.
Rifabutină
Fluconazolul creşte concentraţiile serice de rifabutină, ducând la o creştere de până la 80% a ASC a
rifabutinei. S-au raportat cazuri de uveită la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent fluconazol
şi rifabutină. În cazul tratamentului asociat trebuie luate în considerare simptomele de toxicitate a
rifabutinei.
Saquinavir
Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a Cmax datorită
inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a
studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea
dozei de saquinavir.
Sulfoniluree
S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică a sulfonilureelor (de
exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent pe cale orală la
voluntari sănătoşi. Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi reducerea adecvată a dozei de
sulfoniluree în timpul administrării concomitente.
Teofilină
Într-un studiu de interacţiune controlat cu placebo, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a
determinat o scădere de 18% a vitezei medii de eliminare a teofilinei din plasmă. Pacienţii cărora li se
administrează doze mari de teofilină sau care sunt expuşi din alte motive unui risc crescut de toxicitate a
teofilinei trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de toxicitate a teofilinei în timpul tratamentului
cu fluconazol. Tratamentul trebuie modificat în cazul apariţiei semnelor de toxicitate.
Alcaloizi de Vinca
Deşi nu s-a studiat, fluconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale alcaloizilor de Vinca (de
exemplu vincristină şi vinblastină) şi duce la neurotoxicitate, posibil ca urmare a unui efect inhibitor
asupra activităţii izoenzimei CYP3A4.
Vitamina A
Pe baza unui raport de caz la un pacient căruia i s-a administrat tratament asociat cu acid
all-trans-retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol, au apărut reacţii adverse asociate SNC
sub formă de hipertensiune intracraniană idiopatică, care au dispărut după întreruperea tratamentului
cu fluconazol. Această asociere poate fi utilizată, dar trebuie să se ţină cont de incidenţa reacţiilor
adverse asociate SNC.
Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de
200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată
de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea
Cmax şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ:
40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării
voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor
adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină
Fluconazolul creşte Cmax şi ASC ale zidovudinei cu 84% şi, respectiv 74%, ca urmare a unei reduceri
de aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată oral. În mod similar, timpul de
15
înjumătăţire plasmatică a zidovudinei a fost prelungit cu aproximativ 128% în urma asocierii cu
fluconazol. Pacienţii cărora li se administrează această asociere trebuie monitorizaţi pentru apariţia
reacţiilor adverse asociate zidovudinei. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină
Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul
administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului
administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra
farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între
fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale
Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral
combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra
concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale
etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este
puţin probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra
eficacităţii contraceptivelor combinate orale.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele obţinute de la mai multe sute de gravide tratate cu doze standard (< 200 mg/zi) de fluconazol,
administrat în doză unică sau doze repetate în primul trimestru de sarcină, nu indică reacţii adverse la făt.
S-au raportat malformaţii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanelă
anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la copiii ai căror mame au fost
tratate timp de cel puţin trei luni cu doze mari (400-800 mg pe zi) de fluconazol pentru
coccidioidomicoză. Relaţia dintre utilizarea fluconazolului şi aceste evenimente este neclară.
Studiile la animale au avidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Folosirea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu
excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.
Folosirea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu
excepţia infecţiilor cu potenţial letal.
Alăptarea
Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice.
Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici.
Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.
Fertilitatea
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Fluconazol Aurobindo asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Fluconazol Aurobindo pot să
apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească
utilaje, dacă aceste simptome apar.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă,
vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei
alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.
16
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol
Aurobindo, cu următoarea frecvenţă:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Agranulocitoză,
leucopenie,
thrombocitopenie,
neutropenie =
Tulburări ale
sistemului imunitar
Şoc anafilactic =
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar =
Hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie,
hipokalemie
Tulburări psihice
Somnolenţă,
insomnie==
=
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Convulsii, parestezie,
ameţeli, disgeuzie =
Tremor
Tulburări acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări cardiace
Torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.4),
prelungirea
intervalului QT (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-Durere abdominală, Constipaţie,
17
intestinale
vărsături, diaree, greaţă
dispepsie, flatulenţă,
uscăciunea gurii
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea valorilor serice
ale alanil aminotransferazei
(vezi pct. 4.4), Creşterea
valorilor serice ale aspartat
aminotransferazei (vezi pct.
4.4), Creşterea valorilor
serice ale fosfatazei
alcaline (vezi pct. 4.4)
Colestază (vezi pct.
4.4), icter (vezi pct.
4.4), creşterea
valorilor serice ale
bilirubinei (vezi pct.
4.4)
Insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4),
necroză
hepatocelulară (vezi
pct. 4.4), hepatită
(vezi pct. 4.4), leziuni
hepatocelulare (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii
(vezi pct. 4.4)
Erupţie iatrogenă
(vezi pct. 4.4),
urticarie (vezi pct.
4.4), prurit,
transpiraţie
abundentă
Necroliză epidermică
toxică, (vezi pct. 4.4),
sindrom Stevens-
Johnson (vezi pct.
4.4), pustuloză
exantematoasă acută
generalizată (vezi pct.
4.4), dermatită
exfoliativă,
angioedem, edem
facial, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări generale şi
la locul de
administrare
Oboseală, stare
generală de rău,
astenie, febră
Copii şi adolescenţi
Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate
pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi, cu excepţia indicaţiei candidoză genitală, sunt
comparabile cu cele observate la adulţi.
4.9 Supradozaj
18
S-au raportat cazuri de supradozaj cu fluconazol şi s-au raportat concomitent halucinaţii şi comportament
paranoid.
În caz de supradozaj, poate fi adecvat tratamentul simptomatic (cu măsuri suportive şi lavaj gastric, dacă
este necesar).
Fluconazolul se elimină în proporţie mare în urină; diureza forţată cu volume mari de lichide este probabil
să crească viteza de eliminare. O şedinţă de hemodializă cu durata de trei ore reduce nivelurile plasmatice
cu aproximativ 50%.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Clasificare ATC
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi triazolici;
Codul ATC: J02AC01.
Mecanism de acţiune
Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea
14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea
antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru
enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P
450 de la mamifere.
S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu
afectează concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile
de vârstă fertilă. Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă
niciun efect clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului
stimulat de ACTH la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că
dozele unice sau multiple de 50 mg Fluconazol Aurobindo nu afectează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de
Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de
sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.
Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi
Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides
immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul
micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie
aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi
imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai
mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor
cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanism de rezistenţă
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.
Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă
19
de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra
eficacităţii in vivo şi clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a
răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -
Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat
valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document
(2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost
determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru
anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la
om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Medicamentul
antimicotic
Valori prag legate de specie (S)
Valori critice fara
legatura cu speciaA
S
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi
sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu
prezintă valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu
acest medicament.
IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest
medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoase.
Absorbţie
După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice
(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare
intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile
plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice
de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice.
Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei
concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare
de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).
20
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în
salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia
fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute
de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La
o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 μg/g, iar la 7 zile de
la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 μg/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână,
concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 μg/g, iar la 7 zile de la a doua
doză era încă 7,1 μg/g.
Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost
4,05 μg/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 μg/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în
unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se
elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor
CYP2C9 şi CYP3A4 (veti pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală
de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă
nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi
despre existenţa metaboliţilor circulanţi.
Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice
în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de
ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă
şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade
concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
S-au evaluat datele farmacocinetice pentru 113 pacienţi copii şi adolescenţi din 5 studii; 2 studii cu
doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele provenite dintr-un
studiu nu au fost interpretabile din cauza modificărilor formulării la un moment dat pe parcursul
studiului. Au fost disponibile date suplimentare dintr-un studiu de tip compassionate-use.
După administrarea a 2-8 mg/kg de fluconazol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi
15 ani, pentru fiecare unitate de doză de 1 mg/kg s-a obţinut o ASC de aproximativ 38 μg•oră/ml.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de
distribuţie a fost de aproximativ 880 ml/kg după administrarea de doze repetate. După administrarea
unei doze unice, s-a obţinut un timp de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului mai mare, de
aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului
după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vârsta cuprinsă între 11 zile-11 luni.
Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.
Experienţa cu fluconazolul la nou-născuţi este limitată la studiile farmacocinetice la nou-născuţi
prematuri. Vârsta medie la prima doză a fost de 24 ore (interval de 9-36 ore) şi greutatea medie la
naştere a fost de 0,9 kg (interval de 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri, cu o vârstă medie a
sarcinii de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au finalizat studiul; s-au administrat maximum
cinci perfuzii intravenoase a câte 6 mg/kg de fluconazol la interval de 72 ore. Timpul de înjumătăţire
mediu (în ore) a fost de 74 (interval de 44-185) în ziua 1, scăzând în timp la o valoare medie de 53
21
(interval de 30-131) în ziua 7 şi la o valoare de 47 (interval de 27-68) în ziua 13. Aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (micrograme•oră/ml) a fost de 271 (interval de 173-385) în
ziua 1, crescând până la o medie de 490 (interval de 292-734) în ziua 7 şi reducându-se până la o
valoare medie de 360 (interval de 167-566) în ziua 13. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost de 1183
(interval de 1070-1470) în ziua 1, crescând în timp până la o valoare medie de 1184 (interval de
510-2130) în ziua 7 şi o valoare de 1328 (interval de 1040-1680) în ziua 13.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani
sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi
au urmat tratament concomitent cu diuretice. C max a fost de1,54 μg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la
administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici
sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.
Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. În plus,
clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată
în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ului renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la
persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea
farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă
caracteristică acestei grupe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.
Carcinogenitatea
S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare
orală, timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 27 ori doza recomandată
la om). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului
hepatocelular.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în
doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea
pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a
crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi
osificare cranio-facială anormală.
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat, iar la
administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi
prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a
numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra
naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de
specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
22
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Învelişul capsulei
Dioxid de titan (E 171)
Lauril sulfat de sodiu
Gelatină
Cerneala de inscripţionare
Shellac
Propilenglicol
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fluconazol Aurobindo 50 mg, 100 mg şi 150 mg
Blister din PVC transparent /PVdC-Aluminiu
Mărimi de ambalaj: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 capsule
Numai pentru Fluconazol Aurobindo 50 mg şi 100 mg
Flacon din PEÎD închis cu capac din polipropilenă.
Mărimi de ambalaj: 30 şi 1000 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4237/2012/01-19
4238/2012/01-19
4239/2012/01-17
23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fluconazol Aurobindo 50 mg capsule
Fluconazol Aurobindo 100 mg capsule
Fluconazol Aurobindo 150 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg.
Excipient: lactoză 50,56 mg/capsulă
Fiecare capsulă conţine fluconazol 100 mg.
Excipient: lactoză 101,12 mg/capsulă
Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.
Excipient: lactoză 151,68 mg/capsulă
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsulă gelatinoasă, mărimea „4”, umplută cu pudră de culoare albă până la aproape albă şi
inscripţionată cu cerneală galbenă cu „E” pe capacul opac de culoare albă până la aproape albă şi „95”
pe corpul opac de culoare albă până la aproape albă.
Capsulă gelatinoasă, mărimea „2”, umplută cu pudră de culoare albă până la aproape albă şi
inscripţionată cu cerneală galbenă cu marcajul „E” pe capacul opac de culoare albă până la aproape
albă şi „96” pe corpul opac de culoare albă până la aproape albă.
Capsulă gelatinoasă, mărimea „1”, umplută cu pudră de culoare albă până la aproape albă şi
inscripţionată cu cerneală galbenă cu marcajul „E” pe capacul opac de culoare albă până la aproape
albă şi „97” pe corpul opac de culoare albă până la aproape albă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fluconazol Aurobindo este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).
Fluconazol Aurobindo este indicat la adulţi pentru tratamentul:
Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
Coccidioidomicozei (vezi pct. 4.4).
Candidozei invazive.
Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi
candidozei cronice cutaneomucoase.
Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă igiena dentară sau
tratamentul local sunt insuficiente.
Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat.
Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat.
Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi
infecţii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic.
Tinea unguinium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.
Fluconazol Aurobindo este indicat la adulţi pentru prevenirea:
Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.
Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii infectați cu HIV, care
prezintă risc crescut de recădere.
Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)
Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii
hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de
celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Fluconazol Aurobindo este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:
Fluconazol Aurobindo este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană),
candidozei invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii
imunodeprimaţi. Fluconazol Aurobindo poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea
recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator;
totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul
infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care
parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică
activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.
Adulţi
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
3
Criptococoză
- Tratamentul meningitei
criptococice.
Doza de
încărcare: 400 mg
în Ziua 1.
Doza ulterioară:
200 mg - 400 mg
pe zi
În general, cel puţin 6-8
săptămâni.
În infecţiile ce pot pune viaţa
în pericol, doza zilnică poate
fi crescută la 800 mg. =
- Terapie de întreţinere
pentru prevenirea
recăderilor în meningita
criptococică la pacienţii
care prezintă risc crescut
de recădere.
200 mg pe zi
Nelimitată, utilizând o doză
de 200 mg pe zi
Coccidioidomicoză
200 mg - 400 mg
11 luni până la 24 de luni sau
mai mult, în funcţie de
pacient. Se pot administra
doze de 800 mg pe zi în
cazul anumitor infecţii şi în
special în afecţiunile
meningiene.
Candidoză invazivă
Doza de
încărcare: 800 mg
în Ziua 1.
Doza ulterioară:
400 mg pe zi
În general, durata
recomandată pentru
tratamentul candidemiei este
de 2 săptămâni după primul
rezultat negativ al culturilor
de sânge şi după dispariţia
semnelor şi simptomelor de
candidemie.
4
Tratamentul
candidozelor
mucoaselor
- Candidoză
orofaringiană
Doza de
încărcare: 200 mg
- 400 mg în Ziua
1.
Doza ulterioară:
100 mg până la
200 mg pe zi
7 până la 21 zile (până la
remisia candidozei
orofaringiene). Tratamentul
poate fi continuat perioade de
timp mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever compromisă.
- Candidoză esofagiană
Doza de
încărcare: 200 mg
- 400 mg în Ziua
1.
Doza ulterioară:
100 mg - 200 mg
pe zi
14 până la 30 zile, (până la
remisia candidozei
esofagiene). Tratamentul
poate fi continuat perioade de
timp mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever compromisă.
- Candidurie
200 mg - 400 mg
pe zi
7 până la 21 zile.
Tratamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever compromisă.
- Candidoză cronică
atrofică
50 mg pe zi
14 zile
- Candidoză cronică
cutaneomucoasă
50 mg - 100 mg
pe zi
Maximum 28 de zile.
Tratamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi în funcţie de
severitatea infecţiei cât şi de
deprimarea imunitară şi
infecţia de fond.
Prevenirea
recidivelor
candidozei
- Candidoza
orofaringiană
100 mg - 200 mg
pe zi sau 200 mg
de 3 ori pe
Nelimitată la pacienţii cu
deprimare imunitară cronică
5
mucoaselor la
pacienţii cu SIDA,
care prezintă risc
crescut de recădere
săptămână
- Candidoza esofagiană
100 mg - 200 mg
pe zi sau 200 mg
de 3 ori pe
săptămână
Nelimitată la pacienţii cu
deprimare imunitară cronică
Candidoza genitală
- Candidoza vaginală
acută
- Balanita candidozică =
150 mg
Doză unică
- Tratamentul şi
profilaxia candidozei
vaginale recurente (4
sau mai multe episoade
pe an)
150 mg din 3 în 3
zile, în total 3
doze (ziua 1, 4, şi
7) urmate de o
doză săptămânală
de întreţinere de
150 mg
Doză de întreţinere: 6 luni.
Dermatomicoze
- tinea pedis,
- tinea corporis,
- tinea cruris,
- infecţii cu candida
150 mg o dată pe
săptămână sau 50
mg o dată pe zi
2 până la 4 săptămâni; în
cazul tinea pedis tratamentul
poate dura până la 6
săptămâni.
6
- tinea versicolor
300 mg – 400 mg
o dată pe
săptămână
1 până la 3 săptămâni
50 mg o dată pe zi
Durata tratamentului: 2 până
la 4 săptămâni
- tinea unguium
(onicomicoză)
150 mg o dată pe
săptămână
Tratamentul trebuie continuat
până când unghia infectată
este înlocuită (până când
creşte unghia neinfectată).
Creşterea unghiilor de la
mâini şi de la picioare are loc
în mod normal în 3 până la 6
luni, respectiv, în 6 până la
12 luni.
Totuşi, viteza de creştere
poate varia mult
interindividual şi în funcţie
de vârstă. După succesul
tratamentului în infecţiile
cronice de lungă durată, este
posibil ca uneori unghiile să
rămână desfigurate. =
7
Prevenirea
infecţiilor cu
Candida la pacienţii
cu netropenie
prelungită
200 mg - 400 mg
Tratamentul trebuie început
la câteva zile înainte de
debutul aşteptat al
neutropeniei şi continuat
timp de 7 zile după
recuperarea din neutropenie
după ce numărul
neutrofilelor creşte peste
1000 celule pe mm3.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.
La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple
de fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 mg până la 400 mg, bazată pe doza
zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele
zilnice, conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Procentul din doza recomandată
> 50 100%
≤ 50 (pacienţi care nu efectuează dializă) 50%
Pacienţii care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă
În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după
fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse,
corespunzătoare clearance-ului creatininei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.
Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.
Pentru copiii şi adolescenţii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu
insuficienţă renală”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu
insuficienţă renală (pentru “Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară,
vezi mai jos).
Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):
8
Indicaţie terapeutică Doza Recomandări
- Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg
Doza ulterioară: 3 mg/kg pe
zi
În prima zi, se poate
administra doza iniţială
pentru a atinge mai repede
starea de echilibru
- Candidoza invazivă
- Meningita criptococică
Doza: 6 - 12 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
afecţiunii
- tratament de menţinere pentru
prevenirea recidivelor meningitei
criptococice la copiii care prezintă risc
crescut de recădere
Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
afecţiunii
- Prevenirea infecţiilor cu Candida la
pacienţii imunodeprimaţi
Doza: 3 - 12 mg/kg pe zi În funcţie de gradul şi durata
neutropeniei induse (a se
vedea dozele recomandate
pentru adulţi)
Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):
În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare
corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii) ). Din datele clinice s-a observat un clearance
mai mare al fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la
doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia candidoză genitală.
Datele privind siguranţa disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt
prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.
Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):
Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care
susţin această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).
Grup de vârstă Doza Recomandări
Nou-născuţi la termen (0 până la 14
zile)
Doza administrată este
aceeaşi ca în cazul sugarilor,
copiilor mici şi copiilor, în
mg/kg, la fiecare 72 de ore
Nu trebuie depăşită doza
maximă de 12 mg/kg la
fiecare 72 de ore
Nou-născuţi la termen (15 până la 27
de zile)
Doza administrată este
aceeaşi ca în cazul sugarilor,
copiilor mici şi copiilor, în
mg/kg, la fiecare 48 de ore
Nu trebuie depăşită doza
maximă de 12 mg/kg la
fiecare 48 de ore
Mod de administrare
Fluconazol Aurobindo se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea
căii de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare
intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.
Capsulele trebuie înghiţite întregi şi independent de momentul meselor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre
excipienţii medicamentului (vezi pct. 6.1). Administrarea concomitentă de terfenadină este
9
contraindicată la pacienţii cărora li se administrează doze repetate, de 400 mg sau mai mari pe
zi de fluconazol, conform rezultatelor unui studiu privind interacţiunile cu doze repetate.
Administrarea concomitentă a altor medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi care
se metabolizează prin intermediul izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt:
cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină, este contraindicată la pacienţii cărora
li se administrează fluconazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tinea capitis
S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a
demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin
urmare, Fluconazol Aurobindo nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoza
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte
localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze
endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate
şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Aparatul renal
Fluconazol Aurobindo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Sistemul hepato-biliar
Fluconazol Aurobindo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Tratamentul cu Fluconazol Aurobindo a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori
letală, în special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată
tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata
tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost
reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol
trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai
grave. Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice mai grave
(astenie severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie
întreruptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Aparat cardiovascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea
electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au
fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora
li s-a administrat Fluconazol Aurobindo. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni
grave, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi
medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen.
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă
administrarea cu prudenţă a medicamentului Fluconazol Aurobindo. Este contraindicată administrarea
concomitentă a altor medicamente care alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea
izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Halofantrină
10
S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul
QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de
fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum
ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă
mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie
atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe
tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie
cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a
eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este,
de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu
Fluconazol Aurobindo, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic,
metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină,
pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea concomitentă a altor medicamente, menţionate în continuare, este contraindicată
Cisapridă
S-au raportat evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor la pacienţii cărora li s-au administrat
concomitent fluconazol şi cisapridă. Un studiu controlat a arătat că administrarea concomitentă a
200 mg fluconazol o dată pe zi şi 20 mg cisapridă de patru ori pe zi a determinat o creştere
semnificativă a concentraţiilor plasmatice de cisapridă şi prelungirea intervalului QT. Tratamentul
concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină
Din cauza apariţiei de aritmii cardiace grave secundare prelungirii intervalului QTc la pacienţii cărora li
s-au administrat antimicotice de tip azoli în asociere cu terfenadină, s-au efectuat studii de interacţiune. Un
studiu efectuat cu o doză zilnică de 200 mg fluconazol, nu a demonstrat o prelungire a intervalului QTc.
Un alt studiu efectuat cu doze zilnice de 400 mg şi 800 mg fluconazol a demonstrat că fluconazolul,
administrat în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de
terfenadină în cazul administrării concomitente. Administrarea de fluconazol în doze de 400 mg sau mai
mari în asociere cu terfenadină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de
fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi cu terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.
Astemizol
Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate reduce clearance-ul astemizolului.
Concentraţiile plasmatice crescute de astemizol care rezultă pot duce la prelungirea intervalului QT şi
la cazuri rare de torsada vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
11
Pimozidă
Deşi nu a fost studiată in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate
determina inhibarea metabolizării pimozidei. Concentraţiile plasmatice crescute de pimozidă pot
determina prelungirea intervalului QT şi la cazuri rare de torsada vârfurilor. Administrarea concomitentă
de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3)..
Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol
şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat
cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de
origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a altor medicamente, menţionate în continuare, nu poate fi recomandată
Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită
efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate
creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate
conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea concomitentă a altor medicamente, menţionate în continuare, impune măsuri de
precauţie şi ajustarea dozei
Efectele altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicină
Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o reducere cu 25% a ASC şi un
timp de înjumătăţire plasmatică a fluconazolului cu 20% mai scurt. La pacienţii cărora li se administrează
concomitent rifampicină trebuie luată în considerare o creştere a dozei de fluconazol.
Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul
administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a
organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.
Efectele fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor
moderat al activităţii CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19.
În plus faţă de interacţiunile observate/documentate şi menţionate mai jos, există un risc de creştere a
concentraţiilor plasmatice ale altor compuşi metabolizaţi pe calea enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4,
administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară precauţie la utilizarea acestor
asocieri, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Efectul inhibitor enzimatic al fluconazolului persistă
4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol, din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică lung
al fluconazolului (vezi pct. 4.3).
Alfentanil
În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale
intravenoasă (20 μg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin
inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină
Fluconazolul creşte efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. 5-nortriptilina şi/sau S-amitriptilina pot fi
măsurate la iniţierea tratamentului asociat şi la o săptămână după aceea. Doza de
amitriptilină/nortriptilină trebuie ajustată, dacă este necesar.
12
Amfotericină B
Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi normali şi imunodeprimaţi
a arătat următoarele rezultate: un mic efect antimicotic aditiv în infecţia sistemică cu C. albicans, nicio
interacţiune în infecţia intracraniană cu Cryptococcus neoformans şi antagonismul celor două
medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste
studii este necunoscută.
Anticoagulante
Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate
evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)
asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol
concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de
protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea
CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu
anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.
Benzodiazepine (cu acţiune de scură durată) de exemplu: midazolam, triazolam:
În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a
concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în
doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a
ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă
de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat
creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă
este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în
considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.
Carbamazepină
Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei şi s-a observat o creştere de 30% a concentraţiei
serice a carbamazepinei. Există riscul de apariţie a toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de carbamazepină, în funcţie de măsurătorile concentraţiei/efect.
Blocante ale canalelor de calciu
Anumiţi antagonişti ai canalelor de calciu derivaţi de dihidropiridină (nifedipină, isradipină,
amlodipină şi felodipină) sunt metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4. Fluconazolul are potenţialul
de a creşte expunerea sistemică la antagoniştii canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru depistarea evenimentelor adverse.
Celecoxib
În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi ASC
pentru celecoxib au crescut cu 68% şi, respectiv 134%. Poate fi necesară reducerea la jumătate a dozei
de celecoxib în cazul asocierii cu fluconazol.
Ciclofosfamidă
Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină o creştere a concentraţiei plasmatice de
bilirubină şi a creatinină. Asocierea poate fi utilizată avându-se în vedere riscul de creştere a
concentraţiilor plasmatice de bilirubină şi creatinină.
Fentanil
A fost raportat un caz letal de intoxicație cu fentanil, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi
fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la
voluntari sănătoşi. Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia depresiei respiratorii.
Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de depresie respiratorie. Poate fi
necesară ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei
13
Riscul de miopatie şi rabdomioliză creşte în cazul administrării concomitente a fluconazol cu
inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4, cum sunt atorvastatina
şi simvastatina, sau pe calea izoenzimei CYP2C9, cum este fluvastatina. Dacă tratamentul concomitent
este necesar, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea simptomelor de miopatie şi rabdomioliză
şi valorile creatininkinazei trebuie monitorizate. Administrarea inhibitorilor HMG-CoA reductazei
trebuie întreruptă în caz de creştere semnificativă a valorilor creatininkinazei sau în cazul în care se
diagnostichează sau suspicionează miopatie/rabdomioliză.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi
ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate
utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia
plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea
metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza
dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la
nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu
nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.
Losartan
Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul activ al acestuia (E-31 74), responsabil
pentru majoritatea antagonismului la nivelul receptorilor angiotensinei II care apare în timpul
tratamentului cu losartan. Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie monitorizată în mod continuu.
Metadonă
Fluconazolul poate creşte concentraţia serică de metadonă. Poate fi necesară ajustarea dozei de
metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
Cmax şi ASC pentru flurbiprofen au crescut cu 23% şi, respectiv 81% în cazul administrării
concomitente cu fluconazol, comparativ cu administrarea flurbiprofenului în monoterapie. În mod
similar, Cmax şi ASC ale izomerului activ farmacologic [S-(+)-ibuprofen] au crescut cu 15% şi,
respectiv 82% în cazul administrării concomitente de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg),
comparativ cu administrarea ibuprofenului racemic în monoterapie.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la alte medicamente
AINS metabolizate pe calea izoenzimei CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam,
diclofenac). Se recomandă monitorizarea frecventă pentru depistarea evenimentelor adverse şi
toxicităţii asociate AINS. Poate fi necesară ajustarea dozei de AINS.
Fenitoină
Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200
mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu
128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu
fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Prednison
14
S-a raportat un caz în care un pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison a dezvoltat insuficienţă
corticosuprarenaliană acută după întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durata de trei luni. Se
presupune că întreruperea administrării fluconazolului a determinat o activitate accentuată a
izoenzimei CYP3A4, ceea ce a dus la creşterea metabolizării prednisonului. Pacienţii cu tratament de
lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea insuficienţei
corticosuprarenaliene la încetarea administrării fluconazolului.
Rifabutină
Fluconazolul creşte concentraţiile serice de rifabutină, ducând la o creştere de până la 80% a ASC a
rifabutinei. S-au raportat cazuri de uveită la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent fluconazol
şi rifabutină. În cazul tratamentului asociat trebuie luate în considerare simptomele de toxicitate a
rifabutinei.
Saquinavir
Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a Cmax datorită
inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a
studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea
dozei de saquinavir.
Sulfoniluree
S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică a sulfonilureelor (de
exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent pe cale orală la
voluntari sănătoşi. Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi reducerea adecvată a dozei de
sulfoniluree în timpul administrării concomitente.
Teofilină
Într-un studiu de interacţiune controlat cu placebo, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a
determinat o scădere de 18% a vitezei medii de eliminare a teofilinei din plasmă. Pacienţii cărora li se
administrează doze mari de teofilină sau care sunt expuşi din alte motive unui risc crescut de toxicitate a
teofilinei trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de toxicitate a teofilinei în timpul tratamentului
cu fluconazol. Tratamentul trebuie modificat în cazul apariţiei semnelor de toxicitate.
Alcaloizi de Vinca
Deşi nu s-a studiat, fluconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale alcaloizilor de Vinca (de
exemplu vincristină şi vinblastină) şi duce la neurotoxicitate, posibil ca urmare a unui efect inhibitor
asupra activităţii izoenzimei CYP3A4.
Vitamina A
Pe baza unui raport de caz la un pacient căruia i s-a administrat tratament asociat cu acid
all-trans-retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol, au apărut reacţii adverse asociate SNC
sub formă de hipertensiune intracraniană idiopatică, care au dispărut după întreruperea tratamentului
cu fluconazol. Această asociere poate fi utilizată, dar trebuie să se ţină cont de incidenţa reacţiilor
adverse asociate SNC.
Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de
200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată
de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea
Cmax şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ:
40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării
voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor
adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină
Fluconazolul creşte Cmax şi ASC ale zidovudinei cu 84% şi, respectiv 74%, ca urmare a unei reduceri
de aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată oral. În mod similar, timpul de
15
înjumătăţire plasmatică a zidovudinei a fost prelungit cu aproximativ 128% în urma asocierii cu
fluconazol. Pacienţii cărora li se administrează această asociere trebuie monitorizaţi pentru apariţia
reacţiilor adverse asociate zidovudinei. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină
Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul
administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului
administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra
farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între
fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale
Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral
combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra
concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale
etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este
puţin probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra
eficacităţii contraceptivelor combinate orale.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele obţinute de la mai multe sute de gravide tratate cu doze standard (< 200 mg/zi) de fluconazol,
administrat în doză unică sau doze repetate în primul trimestru de sarcină, nu indică reacţii adverse la făt.
S-au raportat malformaţii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanelă
anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la copiii ai căror mame au fost
tratate timp de cel puţin trei luni cu doze mari (400-800 mg pe zi) de fluconazol pentru
coccidioidomicoză. Relaţia dintre utilizarea fluconazolului şi aceste evenimente este neclară.
Studiile la animale au avidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Folosirea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu
excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.
Folosirea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu
excepţia infecţiilor cu potenţial letal.
Alăptarea
Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice.
Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici.
Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.
Fertilitatea
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Fluconazol Aurobindo asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Fluconazol Aurobindo pot să
apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească
utilaje, dacă aceste simptome apar.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă,
vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei
alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.
16
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol
Aurobindo, cu următoarea frecvenţă:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Agranulocitoză,
leucopenie,
thrombocitopenie,
neutropenie =
Tulburări ale
sistemului imunitar
Şoc anafilactic =
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar =
Hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie,
hipokalemie
Tulburări psihice
Somnolenţă,
insomnie==
=
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Convulsii, parestezie,
ameţeli, disgeuzie =
Tremor
Tulburări acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări cardiace
Torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.4),
prelungirea
intervalului QT (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-Durere abdominală, Constipaţie,
17
intestinale
vărsături, diaree, greaţă
dispepsie, flatulenţă,
uscăciunea gurii
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea valorilor serice
ale alanil aminotransferazei
(vezi pct. 4.4), Creşterea
valorilor serice ale aspartat
aminotransferazei (vezi pct.
4.4), Creşterea valorilor
serice ale fosfatazei
alcaline (vezi pct. 4.4)
Colestază (vezi pct.
4.4), icter (vezi pct.
4.4), creşterea
valorilor serice ale
bilirubinei (vezi pct.
4.4)
Insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4),
necroză
hepatocelulară (vezi
pct. 4.4), hepatită
(vezi pct. 4.4), leziuni
hepatocelulare (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii
(vezi pct. 4.4)
Erupţie iatrogenă
(vezi pct. 4.4),
urticarie (vezi pct.
4.4), prurit,
transpiraţie
abundentă
Necroliză epidermică
toxică, (vezi pct. 4.4),
sindrom Stevens-
Johnson (vezi pct.
4.4), pustuloză
exantematoasă acută
generalizată (vezi pct.
4.4), dermatită
exfoliativă,
angioedem, edem
facial, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări generale şi
la locul de
administrare
Oboseală, stare
generală de rău,
astenie, febră
Copii şi adolescenţi
Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate
pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi, cu excepţia indicaţiei candidoză genitală, sunt
comparabile cu cele observate la adulţi.
4.9 Supradozaj
18
S-au raportat cazuri de supradozaj cu fluconazol şi s-au raportat concomitent halucinaţii şi comportament
paranoid.
În caz de supradozaj, poate fi adecvat tratamentul simptomatic (cu măsuri suportive şi lavaj gastric, dacă
este necesar).
Fluconazolul se elimină în proporţie mare în urină; diureza forţată cu volume mari de lichide este probabil
să crească viteza de eliminare. O şedinţă de hemodializă cu durata de trei ore reduce nivelurile plasmatice
cu aproximativ 50%.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Clasificare ATC
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi triazolici;
Codul ATC: J02AC01.
Mecanism de acţiune
Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea
14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea
antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru
enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P
450 de la mamifere.
S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu
afectează concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile
de vârstă fertilă. Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă
niciun efect clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului
stimulat de ACTH la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că
dozele unice sau multiple de 50 mg Fluconazol Aurobindo nu afectează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de
Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de
sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.
Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi
Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides
immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul
micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie
aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi
imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai
mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor
cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanism de rezistenţă
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.
Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă
19
de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra
eficacităţii in vivo şi clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a
răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -
Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat
valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document
(2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost
determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru
anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la
om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Medicamentul
antimicotic
Valori prag legate de specie (S)
Valori critice fara
legatura cu speciaA
S
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi
sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu
prezintă valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu
acest medicament.
IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest
medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoase.
Absorbţie
După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice
(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare
intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile
plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice
de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice.
Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei
concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare
de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).
20
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în
salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia
fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute
de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La
o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 μg/g, iar la 7 zile de
la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 μg/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână,
concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 μg/g, iar la 7 zile de la a doua
doză era încă 7,1 μg/g.
Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost
4,05 μg/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 μg/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în
unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se
elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor
CYP2C9 şi CYP3A4 (veti pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală
de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă
nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi
despre existenţa metaboliţilor circulanţi.
Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice
în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de
ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă
şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade
concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
S-au evaluat datele farmacocinetice pentru 113 pacienţi copii şi adolescenţi din 5 studii; 2 studii cu
doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele provenite dintr-un
studiu nu au fost interpretabile din cauza modificărilor formulării la un moment dat pe parcursul
studiului. Au fost disponibile date suplimentare dintr-un studiu de tip compassionate-use.
După administrarea a 2-8 mg/kg de fluconazol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi
15 ani, pentru fiecare unitate de doză de 1 mg/kg s-a obţinut o ASC de aproximativ 38 μg•oră/ml.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de
distribuţie a fost de aproximativ 880 ml/kg după administrarea de doze repetate. După administrarea
unei doze unice, s-a obţinut un timp de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului mai mare, de
aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului
după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vârsta cuprinsă între 11 zile-11 luni.
Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.
Experienţa cu fluconazolul la nou-născuţi este limitată la studiile farmacocinetice la nou-născuţi
prematuri. Vârsta medie la prima doză a fost de 24 ore (interval de 9-36 ore) şi greutatea medie la
naştere a fost de 0,9 kg (interval de 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri, cu o vârstă medie a
sarcinii de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au finalizat studiul; s-au administrat maximum
cinci perfuzii intravenoase a câte 6 mg/kg de fluconazol la interval de 72 ore. Timpul de înjumătăţire
mediu (în ore) a fost de 74 (interval de 44-185) în ziua 1, scăzând în timp la o valoare medie de 53
21
(interval de 30-131) în ziua 7 şi la o valoare de 47 (interval de 27-68) în ziua 13. Aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (micrograme•oră/ml) a fost de 271 (interval de 173-385) în
ziua 1, crescând până la o medie de 490 (interval de 292-734) în ziua 7 şi reducându-se până la o
valoare medie de 360 (interval de 167-566) în ziua 13. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost de 1183
(interval de 1070-1470) în ziua 1, crescând în timp până la o valoare medie de 1184 (interval de
510-2130) în ziua 7 şi o valoare de 1328 (interval de 1040-1680) în ziua 13.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani
sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi
au urmat tratament concomitent cu diuretice. C max a fost de1,54 μg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la
administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici
sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.
Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. În plus,
clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată
în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ului renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la
persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea
farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă
caracteristică acestei grupe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.
Carcinogenitatea
S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare
orală, timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 27 ori doza recomandată
la om). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului
hepatocelular.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în
doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea
pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a
crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi
osificare cranio-facială anormală.
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat, iar la
administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi
prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a
numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra
naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de
specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
22
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Învelişul capsulei
Dioxid de titan (E 171)
Lauril sulfat de sodiu
Gelatină
Cerneala de inscripţionare
Shellac
Propilenglicol
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fluconazol Aurobindo 50 mg, 100 mg şi 150 mg
Blister din PVC transparent /PVdC-Aluminiu
Mărimi de ambalaj: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 capsule
Numai pentru Fluconazol Aurobindo 50 mg şi 100 mg
Flacon din PEÎD închis cu capac din polipropilenă.
Mărimi de ambalaj: 30 şi 1000 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4237/2012/01-19
4238/2012/01-19
4239/2012/01-17
23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013
