LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA MYLAN 150 mg/300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lamivudină/Zidovudină Mylan 150 mg/300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 150 mg şi zidovudină 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare albă sau aproape albă, marcate cu “M”
în stânga liniei mediane şi cu “103” în dreapta liniei mediane pe o faţă a comprimatului şi cu o linie
mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lamivudină/Zidovudină Mylan este indicat în cadrul terapiei antiretrovirale combinate pentru
tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) (vezi pct. 4.2).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specializat în tratamentul infecţiei cu HIV.
Lamivudină/Zidovudină Mylan poate fi administrat cu sau fără alimente.
Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e)
întreg(i), fără a fi zdrobite. În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele, acestea pot fi
sfărâmate şi amestecate cu o cantitate mică de alimente semisolide sau cu lichid şi trebuie înghiţite
imediat (vezi pct. 5.2).
Adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: doza recomandată de Lamivudină/Zidovudină
Mylan este de un comprimat de două ori pe zi.
Copii cu greutatea între 21 kg şi 30 kg: doza orală recomandată de Lamivudină/Zidovudină Mylan
este de jumătate de comprimat administrat dimineaţa şi un comprimat întreg administrat seara.
2
Copii cu greutatea între 14 kg şi 21 kg: doza orală recomandată de Lamivudină/Zidovudină Mylan
este de jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi.
Schema de tratament pentru copiii cu greutatea între 14 kg şi 30 kg s-a bazat iniţial pe modelul
farmacocinetic şi a fost susţinută de date provenite din studii clinice efectuate cu lamivudină şi
zidovudină, utilizate separat. Deoarece poate apărea o supraexpunere farmacocinetică la zidovudină,
trebuie efectuată o monitorizare atentă privind siguranţa la aceşti pacienţi. În cazul apariţiei
intoleranţei gastro-intestinale la pacienţii cu greutatea de 21-30 kg, poate fi utilizată o schemă de
tratament alternativă, cu jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi, în încercarea de a
îmbunătăţi tolerabilitatea.
Comprimatele de Lamivudină/Zidovudină Mylan nu trebuie utilizate la copii cu greutate mai mică de
14 kg, deoarece doza nu poate fi ajustată corespunzător cu greutatea copilului. La aceşti pacienţi,
trebuie administrate preparate separate de lamivudină şi zidovudină, conform recomandărilor de dozaj
pentru aceste medicamente. Pentru aceşti pacienţi şi pentru pacienţii care au dificultăţi în înghiţirea
comprimatelor, sunt disponibile soluţii orale de lamivudină şi zidovudină.
Pentru situaţiile în care este necesară întreruperea terapiei cu una dintre substanţele active din
compoziţia Lamivudină/Zidovudină Mylan sau reducerea dozelor, sunt disponibile preparate separate
de lamivudină şi zidovudină, sub formă de comprimate/capsule şi soluţie orală.
Insuficienţă renală: concentraţiile plasmatice de lamivudină şi de zidovudină sunt crescute la pacienţii
cu insuficienţă renală, din cauza scăderii clearance-ului. De aceea, deoarece poate fi necesară ajustarea
dozelor acestor medicamente, la pacienţii cu funcţie renală redusă (clearance al creatininei ≤50
ml/min) se recomandă administrarea de preparate separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii
trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste medicamente.
Insuficienţă hepatică: datele limitate de la pacienţii cu ciroză sugerează că la pacienţii cu insuficienţă
hepatică poate apărea acumularea de zidovudină din cauza scăderii procesului de glucuronoconjugare.
Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă evidenţiază faptul că
farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de către disfuncţia hepatică. Cu toate
acestea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină, la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă se recomandă administrarea preparatelor separate de lamivudină şi zidovudină.
Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste medicamente.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: poate fi necesară ajustarea dozelor de
zidovudină în cazul scăderii concentraţiei de hemoglobină sub 9 g/dl sau 5,59 mmol/l sau în cazul
scăderii numărului de neutrofile sub 1,0 x 10
9/l (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Deoarece nu este posibilă
ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Mylan, trebuie utilizate preparate separate de lamivudină
şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste
medicamente.
Dozele la vârstnici: nu sunt disponibile date specifice, însă se recomandă precauţie specială la această
categorie de pacienţi, din cauza modificărilor asociate cu vârsta, cum sunt scăderea funcţiei renale şi
modificarea parametrilor hematologici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
Zidovudina este contraindicată la pacienţii cu număr de leucocite sub valoarea normală (<0,75 x 10
9/l)
sau cu concentraţii scăzute de hemoglobină (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l). De aceea,
Lamivudină/Zidovudină Mylan este contraindicat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La acest punct sunt incluse atenţionările şi precauţiile speciale relevante, atât pentru lamivudină, cât şi
pentru zidovudină. Nu există atenţionări şi precauţii suplimentare relevante pentru combinaţia
Lamivudină/Zidovudină Mylan.
În cazurile în care este necesară ajustarea dozelor, se recomandă administrarea preparatelor separate de
lamivudină şi zidovudină (vezi pct. 4.2). În aceste cazuri, medicul trebuie să consulte informaţiile
individuale de prescriere pentru aceste medicamente.
Trebuie evitată administrarea stavudinei concomitent cu zidovudina (vezi pct. 4.5).
Infecţii oportuniste: pacienţii cărora li se administrează Lamivudină/Zidovudină Mylan sau orice alt
tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei
cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea clinică atentă a unui
medic specializat în tratamentul infecţiei cu HIV.
Transmiterea HIV: pacienţii trebuie avertizaţi că nu s-a dovedit că terapiile antiretrovirale actuale,
inclusiv Lamivudină/Zidovudină Mylan, ar preveni riscul transmiterii HIV la alte persoane prin
contact sexual sau contaminare cu sângele infectat. Trebuie luate în continuare măsurile de precauţie
corespunzătoare.
Reacţii adverse hematologice: se poate aştepta apariţia anemiei, neutropeniei şi leucopeniei (de obicei
secundară neutropeniei) la pacienţii trataţi cu zidovudină. Acestea apar mai frecvent la doze mari de
zidovudină (1200-1500 mg pe zi) şi la pacienţii cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului, în
special la cei cu stadii avansate de boală HIV. De aceea, parametrii hematologici trebuie monitorizaţi
cu atenţie (vezi pct. 4.3) la pacienţii trataţi cu Lamivudină/Zidovudină Mylan. Aceste efecte
hematologice nu sunt observate, de obicei, înainte de patru până la şase săptămâni de terapie. La
pacienţii cu boală HIV în stadii avansate simptomatice se recomandă, în general, efectuarea de analize
sanguine cel puţin o dată la două săptămâni în timpul primelor trei luni de terapie şi cel puţin o dată pe
lună după aceea.
La pacienţii cu boală HIV în stadii iniţiale, reacţiile adverse hematologice apar rareori. În funcţie de
starea generală a pacientului, analizele de sânge pot fi efectuate mai puţin frecvent, de exemplu între o
dată pe lună până la o dată la trei luni. Poate fi necesară ajustarea suplimentară a dozelor de
zidovudină în cazul apariţiei anemiei sau mielosupresiei severe în timpul tratamentului cu
Lamivudină/Zidovudină Mylan sau la pacienţii cu afectare preexistentă a măduvei osoase hematogene,
de exemplu, cu hemoglobină <9 g/dl (5,59 mmol/l) sau cu număr de neutrofile <1,0 x 10
9/l (vezi pct.
4.2). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Mylan, trebuie utilizate
preparate separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de
prescriere pentru aceste medicamente.
Pancreatită: au apărut rareori cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lamivudină şi zidovudină. Cu
toate acestea, nu este clar dacă aceste cazuri au fost determinate de tratamentul antiretroviral sau de
boala HIV preexistentă. Tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Mylan trebuie oprit imediat dacă apar
semne clinice, simptome sau valori anormale ale parametrilor de laborator, sugestive pentru
diagnosticul de pancreatită.
Acidoză lactică: în timpul utilizării analogilor nucleozidici a fost raportată apariţia acidozei lactice,
asociată de obicei cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele iniţiale (hiperlactacidemia
simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare de rău
general nespecifică, scădere a apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii
(respiraţie accelerată şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară).
Acidoza lactică determină o mortalitate ridicată şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică
sau insuficienţă renală.
4
Acidoza lactică apare, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactacidemiei
simptomatice şi acidozei metabolice sau lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a
valorii aminotransferazelor.
Este necesară precauţie în cazul administrării de analogi nucleozidici la orice pacient (în special femei
obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză
hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcoolul etilic). Pacienţii cu infecţie concomitentă cu
virusul hepatitei C, aflaţi în tratament cu interferon alfa şi ribavirină, pot constitui o categorie cu risc
special.
Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent.
Disfuncţii mitocondriale: in vitro şi in vivo, analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat un grad
variabil de afectare mitocondrială. A fost raportată apariţia de disfuncţii mitocondriale la copii HIV-
negativi expuşi intrauterin şi/sau postnatal la analogi nucleozidici. Principalele evenimente adverse
raportate sunt reprezentate de tulburările hematologice (anemie, neutropenie) şi metabolice
(hiperlactacidemie, hiperlipazemie). Frecvent, aceste evenimente sunt tranzitorii. Au fost raportate şi
unele tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent,
nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus
intrauterin la analogi nucleozidici şi nucleotidici, chiar şi HIV-negativ, trebuie urmărit clinic şi prin
analize de laborator şi trebuie investigat complet pentru diagnosticarea posibilelor disfuncţii
mitocondriale, în cazul prezenţei de semne sau simptome relevante. Aceste constatări nu influenţează
recomandările naţionale actuale de utilizare a terapie antiretrovirale la femeile gravide pentru
prevenirea transmiterii verticale a infecţiei cu HIV.
Lipodistrofie: terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia grăsimii corporale
(lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. Consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt
cunoscute în prezent. Mecanismul este incomplet cunoscut. S-a emis ipoteza existenţei unei legături
între lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de
revers transcriptază (INRT). Un risc mare de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali, cum
sunt vârsta înaintată, şi cu factori legaţi de medicament, cum sunt durata mai lungă a tratamentului
antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să cuprindă evaluarea
semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie acordată atenţie măsurării lipidelor serice şi
glicemiei a jeun. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul
instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi
patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, care să determine afecţiuni clinice grave sau
agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni
sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile
generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (cunoscută iniţial
sub numele de pneumonie cu Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi
trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar.
Boli hepatice: dacă lamivudina este utilizată în acelaşi timp pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi
VHB, în RCP-ul medicamentului Zeffix sunt disponibile informaţii suplimentare referitoare la
utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea zidovudinei la pacienţii cu boli hepatice preexistente
importante.
Pacienţii cu hepatită cronică B sau hepatită cronică C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată
prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul
tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să consultaţi şi informaţiile
despre medicament aferente acestor medicamente.
Dacă se întrerupe administrarea Lamivudină/Zidovudină Mylan la pacienţii care au şi infecţie cu
5
virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţionale hepatice şi a
markerilor de replicare virală a VHB pe o perioadă de 4 luni, deoarece întreruperea lamivudinei poate
duce la o exacerbare acută a hepatitei.
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă
crescută a modificărilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie
monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi
există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă sau
temporară a tratamentului.
Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C: nu se recomandă utilizarea concomitentă a
ribavirinei cu zidovudină, din cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5).
Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut),
s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere
îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul
medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Lamivudină/Zidovudină Mylan nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente ce conţin
lamivudină sau medicamente ce conţin emtricitabină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece Lamivudină/Zidovudină Mylan conţine lamivudină şi zidovudină, orice interacţiune
identificată în cazul utilizării în monoterapie a fiecărui medicament poate apărea şi în cazul utilizării
Lamivudină/Zidovudină Mylan.
Zidovudina este metabolizată în principal de către enzimele UGT; administrarea concomitentă de
inductori sau inhibitori ai enzimelor UGT ar putea modifica expunerea la zidovudină. Lamivudina este
eliminată pe cale renală. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul
transportorilor cationici organici (TCO); administrarea concomitentă de lamivudină cu inhibitori ai
TCO sau cu medicamente nefrotoxice poate creşte expunerea la lamivudină.
Lamivudina şi zidovudina nu sunt metabolizate semnificativ de către izoenzimele citocromului P450
(cum sunt CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2D6) şi nici nu produc inhibarea sau inducerea acestui sistem
enzimatic. Prin urmare, riscul de interacţiuni cu inhibitorii de protează, analogii non-nucleozidici şi
alte medicamente metabolizate de principalele izoenzime ale citocromului P450 este scăzut.
Studii de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Lista interacţiunilor prezentată mai jos nu este
exhaustivă, dar este reprezentativă pentru clasele de medicamente studiate.
Medicamente clasificate în
funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandare cu privire la
administrarea
concomitentă
Medicamente antiretrovirale
Didanozină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei
Didanozină /Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Stavudină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Asocierea nu este
6
Stavudină/Zidovudină Antagonismul in vitro al
activităţii anti-HIV între
stavudină şi zidovudină poate
determina scăderea eficacităţii
ambelor medicamente.
recomandată.
Medicamente antiinfecţioase
Atovaquonă/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Deoarece sunt disponibile
date limitate, importanţa
clinică nu este cunoscută.
Atovaquonă/Zidovudină (750
mg de două ori pe zi cu
alimente/ 200 mg de trei ori pe
zi) Zidovudină ASC ↑33%
Atovaquonă ASC ↔
Claritromicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Lamivudină/Zidovudină
Mylan trebuie administrat la
cel puţin 2 ore diferenţă de
claritromicină.
Claritromicină/Zidovudină (500
mg de două ori pe zi/100 mg la
fiecare 4 ore) Zidovudină ASC 12%
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cotrimoxazol)/Lamivudină
(160mg/800mg o dată pe zi,
timp de 5 zile/ 300 mg doză
unică) Lamivudină: ASC ↑40%
Trimetoprim: ASC ↔
Sulfametoxazol: ASC ↔
(inhibarea transportorilor
cationici organici) Nu este necesară ajustarea
dozei de
Lamivudină/Zidovudină
Mylan, cu excepţia cazului
în care pacientul are
insuficienţă renală (vezi pct
4.2)
Când administrarea
concomitentă cu
cotrimoxazol este necesară,
pacienţii trebuie
monitorizaţi clinic. Doze
crescute de
trimetoprim/sulfametoxazol
pentru tratamentul
pneumoniei cu
Pneumocystis jirovecii
(PPC) şi toxoplasmozei nu
au fost studiate şi trebuie
evitate.
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cotrimoxazol)/Zidovudina Interacţiunea nu a fost studiată
Antifungice
Fluconazol/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele
disponibile sunt limitate,
semnificaţia clinică nu este
cunoscută.
Monitorizarea pentru
semnele de toxicitate ale
zidovudinei (vezi pct. 4.8)
Fluconazol/Zidovudină (400
mg o dată pe zi/200 mg de trei
ori pe zi) Zidovudină ASC ↑74%
(inhibarea UGT)
7
Medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu micobacterii
Rifampicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Rifampicină/Zidovudină
(600mg o dată pe zi/200 mg de
trei ori pe zi) Zidovudină ASC 48% (inducţie
UGT)
Anticonvulsivante
Fenobarbital/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Fenobarbital/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Este posibilă o uşoară scădere a
concentraţiilor plasmatice de
zidovudină prin inducţia UGT.
Fenitoină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Monitorizarea
concentraţiilor plasmatice
de fenitoină.
Fenitoină/Zidovudină Fenitoină ASC ↑
Acid valproic /Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele
disponibile sunt limitate,
semnificaţia clinică nu este
cunoscută.
Monitorizare pentru
semnele de toxicitate ale
zidovudinei (vezi pct 4.8).
Acid valproic/Zidovudină (250
mg sau 500 mg de trei ori pe
zi/100 mg de trei ori pe zi) Zidovudină ASC ↑80%
(inhibarea UGT)
Antihistaminice (Antagonişti ai receptorilor histaminici H1)
Ranitidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată
Nu sunt anticipate interacţiuni
semnificative din punct de
vedere clinic. Ranitidina se
elimină doar parţial prin
intermediul transportorilor
cationici organici renali). Nu este necesară ajustarea
dozei.
Ranitidină/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată
Cimetidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată
Nu sunt anticipate interacţiuni
semnificative din punct de
vedere clinic. Cimetidina se
elimină doar parţial prin
intermediul transportorilor
cationici organici renali.
Nu este necesară ajustarea
dozei.
Cimetidină/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată
Opioide
Metadonă/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele
8
Metadonă/Zidovudină (30 până
la 90 mg o dată pe zi/200 mg la
fiecare 4 ore) Zidovudină ASC ↑43%
Metadonă ASC ↔ disponibile sunt limitate,
semnificaţia clinică nu este
cunoscută.
Monitorizare pentru
semnele de toxicitate ale
zidovudinei (vezi pct 4.8).
Ajustarea dozei de
metadonă este puţin
probabilă necesară la
majoritatea pacienţilor; doar
ocazional poate fi necesară
ajustarea dozei de
metadonă.
Uricozurice
Probenecid/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele
disponibile sunt limitate,
semnificaţia clinică nu este
cunoscută.
Monitorizare pentru
semnele de toxicitate ale
zidovudinei (vezi pct 4.8).
Probenecid/Zidovudină (500
mg de patru ori pe zi/2 mg/kg
de trei ori pe zi) Zidovudină ASC ↑106%
(inhibarea UGT)
Abrevieri: ↑ = creştere; ↓ scădere; ↔= nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp; C
max=concentraţia maximă observată; Cl/F=clearance-ul
oral aparent
A fost raportată exacerbarea anemiei induse de ribavirină, atunci când zidovudina este parte a schemei
terapeutice utilizate în tratamentul HIV, deşi mecanismul exact de producere rămâne a fi elucidat. Nu
se recomandă utilizarea ribavirinei concomitent cu zidovudina, din cauza riscului crescut de producere
a anemiei (vezi pct. 4.4). Dacă aceasta este deja instalată, trebuie luată în considerare înlocuirea
zidovudinei în schema de tratament ART. Acest lucru va prezenta importanţă, în special pentru
pacienţii cu istoric cunoscut de producere a anemiei de către zidovudină.
Tratamentul concomitent, în special terapia acută, cu medicamente cu potenţial nefrotoxic sau
mielosupresor (de exemplu: administrarea sistemică de pentamidină, dapsonă, pirimetamină,
cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină şi
doxorubicină) poate, de asemenea, să crească riscul de reacţii adverse la zidovudină. Dacă este necesar
tratamentul concomitent cu Lamivudină/Zidovudină Mylan şi oricare dintre aceste medicamente,
trebuie luate precauţii suplimentare în monitorizarea funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi,
dacă este necesar, trebuie reduse dozele unuia sau mai multor medicamente.
Date limitate din studii clinice nu indică o creştere semnificativă a riscului de apariţie a reacţiilor
adverse la zidovudină în cazul utilizării concomitente cu cotrimoxazol (vezi informaţiile despre
interacţiuni de mai sus, legate de lamivudină şi cotrimoxazol), pentamidină administrată în aerosoli,
pirimetamină şi aciclovir, în dozele utilizate în profilaxie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina : ca regulă generală, când se decide utilizarea de medicamente antiretrovirale pentru
tratamentul infecţiei cu HIV la gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmitere
verticală a virusului HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale
9
şi de experienţa clinică la gravide. În acest caz, utilizarea zidovudinei în monoterapie la gravide, cu
tratament ulterior la nou-născuţi, reduce rata de transmitere materno-fetală a HIV. Un număr crescut
de date referitoare la gravide (mai mult de 3000 expuneri în primul trimestru de sarcină, din care 2000
de expuneri atât la lamivudină cât şi la zidovudină) tratate cu lamivudină sau zidovudină nu au indicat
toxicitate malformativă. Având în vedere numărul mare de date obţinute, riscul de apariţie al
malformaţiilor la om este puţin probabil.
Substanţele active din Lamivudină/Zidovudină Mylan pot inhiba replicarea ADN-ului celular şi
într-un studiu la animale s-a dovedit că zidovudina traversează placenta şi este carcinogenă (vezi pct
5.3). Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Pentru pacientele cu infecţie concomitentă cu virus hepatic care sunt tratate cu medicamente care
conţin lamivudină, cum este Lamivudină/Zidovudină Mylan, şi care rămân gravide ulterior, trebuie
avută în vedere posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.
Disfuncţia mitocondrială: s-a demonstrat in vitro şi in vivo că analogii nucleozidici şi nucleotidici
provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie
mitocondrială la feţi/nou-născuţi HIV-negativ, expuşi intrauterin şi/sau în perioada postnatală la
analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).
Alăptarea: atât lamivudina cât şi zidovudina se elimină în laptele matern în concentraţii similare celor
plasmatice. De regulă, se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a
evita transmiterea HIV.
Fertilitatea: studiile efectuate la şobolani masculi şi femele au evidenţiat că nici lamivudina şi nici
zidovudina nu afectează fertilitatea. Nu există date privind influenţa lor asupra fertilităţii femeilor. La
bărbaţi, nu s-a demonstrat că administrarea de zidovudină modifică numărul, morfologia sau
motilitatea spermatozoizilor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
S-a raportat apariţia de reacţii adverse în timpul tratamentului infecţiei cu HIV cu lamivudină şi
zidovudină, administrate separat sau în asociere. În cazul multora dintre aceste evenimente nu este clar
dacă sunt legate de lamivudină, de zidovudină, de numeroasele medicamente utilizate pentru
tratamentul bolii HIV sau dacă sunt rezultatul evoluţiei bolii preexistente.
Deoarece Lamivudină/Zidovudină Mylan conţine lamivudină şi zidovudină, se aşteaptă ca tipul şi
severitatea reacţiilor adverse să fie cele asociate cu fiecare componentă în parte. Nu există dovezi de
toxicitate suplimentară în cazul administrării concomitente a celor două substanţe.
În timpul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate
cazuri de acidoză lactică, uneori letale,
asociate de obicei cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
Terapia antiretrovirală combinată s-a asociat la pacienţii infectaţi cu HIV cu redistribuţia ţesutului
adipos (lipodistrofie), incluzând dispariţia grăsimii subcutanate periferice şi faciale, creşterea ţesutului
adipos intraabdominal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos la nivel cervical
posterior (ceafă de bizon).
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu anomalii metabolice cum sunt hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau
reziduale (vezi pct. 4.4).
10
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa
acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Lamivudina:
Următoarea terminologie a fost utilizată pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt prezentate
mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţa
evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: neutropenie şi anemie (ambele ocazional severe), trombocitopenie
Foarte rare: aplazie pură a seriei eritrocitare
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, insomnie
Foarte rare: neuropatie periferică (sau parestezii)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse, simptome nazale
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree
Rare: pancreatită, creşteri ale amilazemiei
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice (AST, ALT).
Rare: hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, alopecie
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artralgii, tulburări musculare
Rare: rabdomioliză
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate, stare generală de rău, febră
Zidovudina:
Profilul reacţiilor adverse este similar la adulţi şi adolescenţi. Cele mai grave reacţii adverse includ
anemia (care poate necesita transfuzii de sânge), neutropenia şi leucopenia. Acestea apar mai frecvent
la doze mari (1200–1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu stadii avansate ale bolii HIV (mai ales în cazurile
cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului) şi în special la pacienţii cu număr de celule CD
4
sub 100 /mm3 (vezi pct. 4.4).
De asemenea, incidenţa neutropeniei a fost crescută la acei pacienţi la care numărul de neutrofile,
concentraţia hemoglobinei şi concentraţia plasmatică de vitamina B
12 au fost scăzute în momentul
iniţierii terapiei cu zidovudină.
Următoarea terminologie a fost utilizată pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse . Reacţiile adverse
11
considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt prezentate mai jos, fiind
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţa evenimentelor
este definită astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000
şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descreşterii gravităţii în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie, neutropenie şi leucopenie
Mai puţin frecvente: trombocitopenie şi pancitopenie (cu hipoplazie medulară)
Rare: aplazie pură a seriei eritrocitare
Foarte rare: anemie aplastică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: acidoză lactică în absenţa hipoxemiei, anorexie
Tulburări psihice
Rare: anxietate şi depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: ameţeli
Rare: insomnie, parestezii, somnolenţă, pierdere a acuităţii mintale, convulsii
Tulburări cardiace
Rare: cardiomiopatie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee
Rare: tuse
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: vărsături, dureri abdominale şi diaree
Mai puţin frecvente: flatulenţă
Rare: pigmentare a mucoasei bucale, alterări ale gustului şi dispepsie. Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei
Rare: tulburări hepatice, cum sunt hepatomegalie severă cu steatoză
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii şi prurit
Rare: pigmentare cutanată şi a unghiilor, urticarie şi hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie
Mai puţin frecvente: miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: polakiurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: stare generală de rău
Mai puţin frecvente: febră, durere generalizată şi astenie
12
Rare: frisoane, durere toracică şi sindrom pseudogripal
Datele disponibile din studiile deschise şi cele controlate cu placebo indică faptul că incidenţa
senzaţiei de greaţă şi a altor evenimente adverse clinice raportate frecvent scade, de obicei, pe
parcursul primelor săptămâni de tratament cu zidovudină.
4.9 Supradozaj
Există o experienţă limitată referitoare la supradozajul cu Lamivudină/Zidovudină Mylan.
Simptome: nu au fost identificate simptome sau semne specifice ca urmare a supradozajului acut cu
zidovudină sau lamivudină, în afara celor deja enumerate ca reacţii adverse. Nu s-au înregistrat cazuri
letale şi toţi pacienţii şi-au revenit.
Tratament: în caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a identifica apariţia semnelor de
toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, în funcţie de caz, va fi iniţiat tratamentul de susţinere standard. Deoarece
lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul
supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru. Hemodializa şi dializa peritoneală par să aibă
un efect limitat asupra eliminării zidovudinei, însă cresc eliminarea metabolitului glucuronoconjugat.
Pentru mai multe detalii, medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru
lamivudină şi zidovudină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale utilizate pentru tratarea infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC:
J05AR01.
Lamivudina şi zidovudina sunt analogi nucleozidici care acţionează împotriva HIV. Ambele
medicamente sunt metabolizate intracelular la formele lor active, lamivudină 5’ – trifosfat (TP),
respectiv zidovudină 5’ – TP. Principalul lor mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în
timpul transcripţiei virale inverse. Lamivudina-TP şi zidovudina-TP au acţiune inhibitorie selectivă
asupra replicării HIV-1 şi HIV-2 in vitro.
Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea
situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii
infectaţi cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V
prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare redusă in vitro.
Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în cadrul terapiei
antiretrovirale, în pofida apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală
reziduală (determinată, probabil, de condiţia virală compromisă). Semnificaţia clinică a acestor
observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice
concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT
la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea
terapiei de întreţinere cu lamivudină, în pofida apariţiei mutaţiei M184V, trebuie luată în considerare
numai în cazul în care nu este disponibil niciun alt INRT.
În cadrul claselor de medicamente antiretrovirale, rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este
limitată la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea
antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină. Mutantele M184V RT prezintă o scădere < de
4 ori a sensibilităţii la didanozină şi zalcitabină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută. Testarea sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile, în funcţie
de factorii metodologici.
In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate mică faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile
13
celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage şi faţă de diverse celule precursoare de la nivelul
măduvei osoase hematogene. Rezistenţa la analogi de timidină (din care face parte şi zidovudina) este
bine cunoscută şi este dată de acumularea în etape succesive de până la 6 mutaţii specifice ale
reverstranscriptazei HIV la nivelul codonilor 41, 67, 70, 210, 215 şi 219. Virusurile dobândesc
rezistenţă fenotipică la analogii de timidină prin combinarea mutaţiilor de la nivelul codonilor 41 şi
215 sau prin acumularea a cel puţin patru din cele şase mutaţii.
Două modele de mutaţii care conferă rezistenţă multiplă la medicamente, prima caracterizată prin
mutaţiile reverstranscriptazei la nivelul codonilor 62, 75, 77, 116 şi 151, iar cea de-a doua implicând
mutaţia T69S împreună cu inserţia unei perechi de 6 baze în aceeaşi poziţie, duc la rezistenţă
fenotipică la AZT precum şi la alţi INRT aprobaţi. Oricare dintre aceste două modele de mutaţii care
conferă rezistenţă multiplă la analogi nucleozidici limitează drastic opţiunile terapeutice viitoare.
Experienţa clinică
În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina administrată în asociere cu zidovudina reduce
încărcarea virală cu HIV-1 şi creşte numărul celulelor CD
4. Datele referitoare la obiectivele finale
clinice indică faptul că lamivudina administrată în asociere cu zidovudina duce la o reducere
semnificativă a riscului de progresie a bolii şi a mortalităţii.
Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că subiecţii care au fost trataţi cu lamivudină şi
zidovudină, cu sau fără asocierea altor terapii antiretrovirale, şi care erau deja infectaţi cu virus cu
mutaţii M184V, au prezentat, de asemenea, o întârziere în ceea ce priveşte apariţia mutaţiilor care
conferă rezistenţă la zidovudină şi stavudină (Mutaţii legate de analogii de timidină; MAT).
Legătura dintre sensibilitatea HIV la lamivudină şi zidovudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia
care conţine lamivudină/zidovudină este încă în curs de investigare.
Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă
cu HIV şi VHB.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: lamivudina şi zidovudina sunt bine absorbite din tractul gastro-intestinal.
Biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal de 80-85%, iar a
zidovudinei de 60-70%.
Un studiu de bioechivalenţă a comparat administrarea combinaţiei lamivudină/zidovudină cu
administrarea concomitentă a comprimatelor care conţin lamivudină 150 mg de şi a comprimatelor
care conţin zidovudină 300 mg. De asemenea, a fost studiat efectul alimentelor asupra vitezei şi
gradului de absorbţie. S-a demonstrat că medicamentul care conţine combinaţia
lamivudină/zidovudină este bioechivalent cu 150 mg de lamivudină şi cu 300 mg de zidovudină,
administrate sub formă de comprimate separate, în cazul administrării a jeun.
După administrarea unei doze unice de lamivudină/zidovudină la voluntari sănătoşi, valorile medii ale
C
max (VC) de lamivudină şi zidovudină au fost 1,6 µg/ml (32%), respectiv 2,0 µg/ml (40%), iar
valorile corespondente pentru ASC au fost de 6,1 µg oră/ml (20%), respectiv 2,4 µg oră/ml (29%).
Valorile mediane (intervalul) ale t
max ale lamivudinei şi zidovudinei au fost de 0,75 (0,50–2,00) ore,
respectiv de 0,50 (0,25–2,00) ore. Gradul de absorbţie a lamivudinei şi zidovudinei (ASC
∞) şi
estimările timpului de înjumătăţire plasmatică după administrarea combinaţiei lamivudină/zidovudină
împreună cu alimente au fost similare comparativ cu administrarea à jeun, deşi vitezele de absorbţie
(C
max, tmax) au fost mai scăzute. Pe baza acestor date, combinaţia lamivudină/zidovudină poate fi
administrată cu sau fără alimente.
Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau cu lichid, nu
este de aşteptat să aibă un impact asupra calităţii farmaceutice, şi, prin urmare, nu este de aşteptat o
14
modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico-chimice şi farmacocinetice,
presupunând că pacientul zdrobeşte şi utilizează 100% comprimatul şi îl înghite imediat.
Distribuţie: conform datelor din studiile cu administrare intravenoasă a lamivudinei şi zidovudinei,
volumul mediu aparent de distribuţie este de 1,3 l/kg, respectiv de 1,6 l/kg. Lamivudina prezintă o
farmacocinetică liniară pentru intervalul dozelor utilizate în terapie şi se leagă puţin de proteina
plasmatică principal, albumina (70%), prin intermediul sistemului organic cationic de transport. Studiile la pacienţi cu
insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală.
La pacienţii cu clearance al creatininei ≤ 50 ml/min este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).
În studiile cu administrare intravenoasă de zidovudină, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
terminal a fost de 1,1 ore şi clearance-ul mediu sistemic a fost de 1,6 l/oră şi kg. Clearance-ul renal al
zidovudinei este estimat la 0,34 l/oră şi kg, indicând filtrare glomerulară şi secreţie renală tubulară
activă. Concentraţiile plasmatice de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu stadii avansate de
insuficienţă renală.
Farmacocinetica la copii: la copiii cu vârsta peste 5-6 luni, profilul farmacocinetic al zidovudinei este
similar celui de la adulţi. Zidovudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi, în cazul tuturor
dozelor studiate la adulţi şi copii, biodisponibilitatea a fost cuprinsă între 60-74%, cu o medie de 65%.
Concentraţia plasmatică maximă C
max a fost de 4,45 μM (1,19 μg/ml) după administrarea unei doze de
120 mg zidovudină (în soluţie)/m
2 suprafaţă corporală şi de 7,7 μM (2,06 μg/ml) în cazul administrării
unei doze de 180 mg/m2 suprafaţă corporală. Dozele de 180 mg/m2 administrate la copii, de patru ori
pe zi, au produs o expunere sistemică similară (ASC la 24 ore de 40,0 h μM sau 10,7 h μg/ml) cu
dozele de 200 mg administrate la adulţi, de şase ori pe zi (40,7 h μM sau 10,9 h μg/ml).
La şase copii infectaţi cu HIV, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 13 ani, farmacocinetica plasmatică a
zidovudinei a fost evaluată în timp ce subiecţii erau trataţi cu doza de zidovudină de 120 mg/m
2,
administrată de trei ori pe zi şi apoi din nou, la trecerea la doza de 180 mg/m2, administrată de două ori
pe zi. Expunerea sistemică (ASC şi C
max zilnice) în plasmă în cazul schemei de tratament cu
administrare de două ori pe zi, a apărut a fi echivalentă cu cea din cazul dozei zilnice totale
administrată divizat în trei prize.
În general, farmacocinetica lamivudinei la copii este asemănătoare cu cea de la adulţi. Cu toate
acestea, biodisponibilitatea absolută (aproximativ 55-65%) este mai scăzută la copiii cu vârsta sub 12
15
ani. În plus, valorile clearance-ului plasmatic au fost mai mari la copiii cu vârste mai mici şi au scăzut
cu vârsta, atingând valorile de la adulţi în jurul vârstei de 12 ani. Din cauza acestor diferenţe, doza de
lamivudină recomandată la copii (cu vârsta mai mare de trei luni şi greutatea sub 30 kg) este de 4
mg/kg de două ori pe zi. Această doză va determina o medie a ASC
0-12 variind de la aproximativ 3800
până la 5300 ng oră/ml. Rezultate recente au arătat că expunerea la copiii cu vârsta <6 ani ar putea fi
redusă cu aproximativ 30%, comparativ cu alte grupe de vârstă. Sunt aşteptate date suplimentare cu
privire la acest aspect. Datele existente în prezent, nu sugerează că lamivudina este mai puţin eficace
la acest grup de vârstă.
Farmacocinetica în timpul sarcinii: farmacocinetica lamivudinei şi zidovudinei a fost similară cu cea
observată la femeile care nu sunt gravide.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele relevante clinic ale administrării asocierii de lamivudină şi zidovudină sunt anemia,
neutropenia şi leucopenia.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Nici lamivudina, nici zidovudina nu au fost mutagene în testele bacteriene, dar în comparaţie cu alţi
analogi nucleozidici, inhibă replicarea ADN-ului celular la testele pe celule de mamifere in vitro, cum
este testul pe limfomul de şoarece.
Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vivo la doze care au determinat concentraţii
plasmatice de aproximativ până la 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice clinice.
Zidovudina a prezentat efecte clastogene pe micronuclei într-un test cu administrare orală de doze
repetate la şoarece. De asemenea, s-a observat că limfocitele din sângele periferic al pacienţilor cu
SIDA trataţi cu zidovudină conţin un număr mare de rupturi cromozomiale.
Un studiu pilot a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN-ul nuclear leucocitar la adulţi,
inclusiv la femei gravide, care utilizează zidovudină pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 sau pentru
prevenţia transmiterii virale de la mamă la făt. Zidovudina a fost, de asemenea, încorporată în ADN-ul
leucocitelor din sângele de la nivelul cordonului ombilical al nou-născuţilor ale căror mame au fost
tratate cu zidovudină.
Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată în
monoterapie cu administrarea asocierii zidovudină-lamivudină, la expuneri echivalente cu cele de la
om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi intrauterin la asocierea lamivudină-zidovudină au prezentat
un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe şi a
evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor, comparativ cu cei expuşi numai la zidovudină.
Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu a fost evaluat potenţialul carcinogen al asocierii lamivudină-zidovudină.
Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină efectuate la şobolani şi şoareci nu au
evidenţiat nici un potenţial carcinogen.
În studiile de carcinogenitate cu administrare orală a zidovudinei la şoareci şi şobolani s-a observat
apariţia tardivă a tumorilor epiteliale vaginale. Un studiu ulterior de carcinogenitate intravaginală a
confirmat ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul expunerii locale pe termen lung a epiteliului
vaginal de rozătoare la concentraţii urinare mari de zidovudină nemetabolizată. Nu au fost observate
alte tumori legate de administrarea de zidovudină nici la femelele, nici la masculii ambelor specii.
În plus, au fost efectuate două studii de carcinogenitate transplacentară la şoareci. Într-unul dintre
studii, efectuat de către US National Cancer Institute, zidovudina a fost administrată în dozele maxim
tolerate la femele gestante de şoarece între zilele 12 şi 18 de
gestaţie. La un an după naştere, s-a
înregistrat o creştere a tumorilor pulmonare, hepatice şi ale aparatului genital la descendenţi expuşi la
cele mai mari doze (420 mg/kg la termen).
16
Într-un al doilea studiu, şoarecilor li s-a administrat zidovudină în doze de până la 40 mg/kg timp de
24 de luni, expunerea începând prenatal, în a 10-a zi de gestaţie. Rezultatele legate de tratament au fost
limitate la apariţia tardivă de tumori epiteliale vaginale, care au prezentat incidenţă şi moment al
debutului similare cu cele din studiul de carcinogenitate cu administrare orală standard. Aşadar, al
doilea studiu nu a furnizat dovezi suplimentare că zidovudina acţionează ca un carcinogen
transplacentar.
Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută, aceste date sugerează că beneficiul
clinic posibil depăşeşte riscul de carcinogenitate la om.
În cadrul studiilor efectelor toxice ale lamivudinei asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că
aceasta determină o creştere a morţii embrionare precoce la iepuri, la expuneri sistemice relativ mici,
comparabile cu cele obţinute la om, dar nu şi la şobolani, chiar la expuneri sistemice foarte mari.
Zidovudina a avut un efect similar la ambele specii, dar numai la expuneri sistemice foarte mari.
Lamivudina nu a prezentat efecte teratogene în studiile la animale. La doze toxice materne, zidovudina
administrată la şobolani în timpul organogenezei a dus la o creştere a incidenţei malformaţiilor, dar nu
au fost observate anomalii fetale la doze mai mici.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani (48 luni)
După prima deschidere: 60 de zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVdC-PVC/aluminiu
Flacoane din PEÎD cu capac din PP cu filet şi desicant.
Lamivudină/Zidovudină Mylan este disponibilă în cutii cu blistere care conţin 30, 60, 60 x 1(blister
doză unică), 100 şi 200 de comprimate şi în cutii cu flacoane care conţin 60 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
17
6.6 Precauţii speciale pentru eliminare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S.
117, Allée de Parcs-69800 Saint-Priest
Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI (LOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
4240/2012/01-06
9. DATA AUTORIZĂRII/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lamivudină/Zidovudină Mylan 150 mg/300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 150 mg şi zidovudină 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare albă sau aproape albă, marcate cu “M”
în stânga liniei mediane şi cu “103” în dreapta liniei mediane pe o faţă a comprimatului şi cu o linie
mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lamivudină/Zidovudină Mylan este indicat în cadrul terapiei antiretrovirale combinate pentru
tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) (vezi pct. 4.2).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specializat în tratamentul infecţiei cu HIV.
Lamivudină/Zidovudină Mylan poate fi administrat cu sau fără alimente.
Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e)
întreg(i), fără a fi zdrobite. În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele, acestea pot fi
sfărâmate şi amestecate cu o cantitate mică de alimente semisolide sau cu lichid şi trebuie înghiţite
imediat (vezi pct. 5.2).
Adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: doza recomandată de Lamivudină/Zidovudină
Mylan este de un comprimat de două ori pe zi.
Copii cu greutatea între 21 kg şi 30 kg: doza orală recomandată de Lamivudină/Zidovudină Mylan
este de jumătate de comprimat administrat dimineaţa şi un comprimat întreg administrat seara.
2
Copii cu greutatea între 14 kg şi 21 kg: doza orală recomandată de Lamivudină/Zidovudină Mylan
este de jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi.
Schema de tratament pentru copiii cu greutatea între 14 kg şi 30 kg s-a bazat iniţial pe modelul
farmacocinetic şi a fost susţinută de date provenite din studii clinice efectuate cu lamivudină şi
zidovudină, utilizate separat. Deoarece poate apărea o supraexpunere farmacocinetică la zidovudină,
trebuie efectuată o monitorizare atentă privind siguranţa la aceşti pacienţi. În cazul apariţiei
intoleranţei gastro-intestinale la pacienţii cu greutatea de 21-30 kg, poate fi utilizată o schemă de
tratament alternativă, cu jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi, în încercarea de a
îmbunătăţi tolerabilitatea.
Comprimatele de Lamivudină/Zidovudină Mylan nu trebuie utilizate la copii cu greutate mai mică de
14 kg, deoarece doza nu poate fi ajustată corespunzător cu greutatea copilului. La aceşti pacienţi,
trebuie administrate preparate separate de lamivudină şi zidovudină, conform recomandărilor de dozaj
pentru aceste medicamente. Pentru aceşti pacienţi şi pentru pacienţii care au dificultăţi în înghiţirea
comprimatelor, sunt disponibile soluţii orale de lamivudină şi zidovudină.
Pentru situaţiile în care este necesară întreruperea terapiei cu una dintre substanţele active din
compoziţia Lamivudină/Zidovudină Mylan sau reducerea dozelor, sunt disponibile preparate separate
de lamivudină şi zidovudină, sub formă de comprimate/capsule şi soluţie orală.
Insuficienţă renală: concentraţiile plasmatice de lamivudină şi de zidovudină sunt crescute la pacienţii
cu insuficienţă renală, din cauza scăderii clearance-ului. De aceea, deoarece poate fi necesară ajustarea
dozelor acestor medicamente, la pacienţii cu funcţie renală redusă (clearance al creatininei ≤50
ml/min) se recomandă administrarea de preparate separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii
trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste medicamente.
Insuficienţă hepatică: datele limitate de la pacienţii cu ciroză sugerează că la pacienţii cu insuficienţă
hepatică poate apărea acumularea de zidovudină din cauza scăderii procesului de glucuronoconjugare.
Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă evidenţiază faptul că
farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de către disfuncţia hepatică. Cu toate
acestea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină, la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă se recomandă administrarea preparatelor separate de lamivudină şi zidovudină.
Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste medicamente.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: poate fi necesară ajustarea dozelor de
zidovudină în cazul scăderii concentraţiei de hemoglobină sub 9 g/dl sau 5,59 mmol/l sau în cazul
scăderii numărului de neutrofile sub 1,0 x 10
9/l (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Deoarece nu este posibilă
ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Mylan, trebuie utilizate preparate separate de lamivudină
şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste
medicamente.
Dozele la vârstnici: nu sunt disponibile date specifice, însă se recomandă precauţie specială la această
categorie de pacienţi, din cauza modificărilor asociate cu vârsta, cum sunt scăderea funcţiei renale şi
modificarea parametrilor hematologici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
Zidovudina este contraindicată la pacienţii cu număr de leucocite sub valoarea normală (<0,75 x 10
9/l)
sau cu concentraţii scăzute de hemoglobină (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l). De aceea,
Lamivudină/Zidovudină Mylan este contraindicat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La acest punct sunt incluse atenţionările şi precauţiile speciale relevante, atât pentru lamivudină, cât şi
pentru zidovudină. Nu există atenţionări şi precauţii suplimentare relevante pentru combinaţia
Lamivudină/Zidovudină Mylan.
În cazurile în care este necesară ajustarea dozelor, se recomandă administrarea preparatelor separate de
lamivudină şi zidovudină (vezi pct. 4.2). În aceste cazuri, medicul trebuie să consulte informaţiile
individuale de prescriere pentru aceste medicamente.
Trebuie evitată administrarea stavudinei concomitent cu zidovudina (vezi pct. 4.5).
Infecţii oportuniste: pacienţii cărora li se administrează Lamivudină/Zidovudină Mylan sau orice alt
tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei
cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea clinică atentă a unui
medic specializat în tratamentul infecţiei cu HIV.
Transmiterea HIV: pacienţii trebuie avertizaţi că nu s-a dovedit că terapiile antiretrovirale actuale,
inclusiv Lamivudină/Zidovudină Mylan, ar preveni riscul transmiterii HIV la alte persoane prin
contact sexual sau contaminare cu sângele infectat. Trebuie luate în continuare măsurile de precauţie
corespunzătoare.
Reacţii adverse hematologice: se poate aştepta apariţia anemiei, neutropeniei şi leucopeniei (de obicei
secundară neutropeniei) la pacienţii trataţi cu zidovudină. Acestea apar mai frecvent la doze mari de
zidovudină (1200-1500 mg pe zi) şi la pacienţii cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului, în
special la cei cu stadii avansate de boală HIV. De aceea, parametrii hematologici trebuie monitorizaţi
cu atenţie (vezi pct. 4.3) la pacienţii trataţi cu Lamivudină/Zidovudină Mylan. Aceste efecte
hematologice nu sunt observate, de obicei, înainte de patru până la şase săptămâni de terapie. La
pacienţii cu boală HIV în stadii avansate simptomatice se recomandă, în general, efectuarea de analize
sanguine cel puţin o dată la două săptămâni în timpul primelor trei luni de terapie şi cel puţin o dată pe
lună după aceea.
La pacienţii cu boală HIV în stadii iniţiale, reacţiile adverse hematologice apar rareori. În funcţie de
starea generală a pacientului, analizele de sânge pot fi efectuate mai puţin frecvent, de exemplu între o
dată pe lună până la o dată la trei luni. Poate fi necesară ajustarea suplimentară a dozelor de
zidovudină în cazul apariţiei anemiei sau mielosupresiei severe în timpul tratamentului cu
Lamivudină/Zidovudină Mylan sau la pacienţii cu afectare preexistentă a măduvei osoase hematogene,
de exemplu, cu hemoglobină <9 g/dl (5,59 mmol/l) sau cu număr de neutrofile <1,0 x 10
9/l (vezi pct.
4.2). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Mylan, trebuie utilizate
preparate separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de
prescriere pentru aceste medicamente.
Pancreatită: au apărut rareori cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lamivudină şi zidovudină. Cu
toate acestea, nu este clar dacă aceste cazuri au fost determinate de tratamentul antiretroviral sau de
boala HIV preexistentă. Tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Mylan trebuie oprit imediat dacă apar
semne clinice, simptome sau valori anormale ale parametrilor de laborator, sugestive pentru
diagnosticul de pancreatită.
Acidoză lactică: în timpul utilizării analogilor nucleozidici a fost raportată apariţia acidozei lactice,
asociată de obicei cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele iniţiale (hiperlactacidemia
simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare de rău
general nespecifică, scădere a apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii
(respiraţie accelerată şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară).
Acidoza lactică determină o mortalitate ridicată şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică
sau insuficienţă renală.
4
Acidoza lactică apare, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactacidemiei
simptomatice şi acidozei metabolice sau lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a
valorii aminotransferazelor.
Este necesară precauţie în cazul administrării de analogi nucleozidici la orice pacient (în special femei
obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză
hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcoolul etilic). Pacienţii cu infecţie concomitentă cu
virusul hepatitei C, aflaţi în tratament cu interferon alfa şi ribavirină, pot constitui o categorie cu risc
special.
Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent.
Disfuncţii mitocondriale: in vitro şi in vivo, analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat un grad
variabil de afectare mitocondrială. A fost raportată apariţia de disfuncţii mitocondriale la copii HIV-
negativi expuşi intrauterin şi/sau postnatal la analogi nucleozidici. Principalele evenimente adverse
raportate sunt reprezentate de tulburările hematologice (anemie, neutropenie) şi metabolice
(hiperlactacidemie, hiperlipazemie). Frecvent, aceste evenimente sunt tranzitorii. Au fost raportate şi
unele tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent,
nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus
intrauterin la analogi nucleozidici şi nucleotidici, chiar şi HIV-negativ, trebuie urmărit clinic şi prin
analize de laborator şi trebuie investigat complet pentru diagnosticarea posibilelor disfuncţii
mitocondriale, în cazul prezenţei de semne sau simptome relevante. Aceste constatări nu influenţează
recomandările naţionale actuale de utilizare a terapie antiretrovirale la femeile gravide pentru
prevenirea transmiterii verticale a infecţiei cu HIV.
Lipodistrofie: terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia grăsimii corporale
(lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. Consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt
cunoscute în prezent. Mecanismul este incomplet cunoscut. S-a emis ipoteza existenţei unei legături
între lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de
revers transcriptază (INRT). Un risc mare de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali, cum
sunt vârsta înaintată, şi cu factori legaţi de medicament, cum sunt durata mai lungă a tratamentului
antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să cuprindă evaluarea
semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie acordată atenţie măsurării lipidelor serice şi
glicemiei a jeun. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul
instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi
patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, care să determine afecţiuni clinice grave sau
agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni
sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile
generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (cunoscută iniţial
sub numele de pneumonie cu Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi
trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar.
Boli hepatice: dacă lamivudina este utilizată în acelaşi timp pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi
VHB, în RCP-ul medicamentului Zeffix sunt disponibile informaţii suplimentare referitoare la
utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea zidovudinei la pacienţii cu boli hepatice preexistente
importante.
Pacienţii cu hepatită cronică B sau hepatită cronică C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată
prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul
tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să consultaţi şi informaţiile
despre medicament aferente acestor medicamente.
Dacă se întrerupe administrarea Lamivudină/Zidovudină Mylan la pacienţii care au şi infecţie cu
5
virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţionale hepatice şi a
markerilor de replicare virală a VHB pe o perioadă de 4 luni, deoarece întreruperea lamivudinei poate
duce la o exacerbare acută a hepatitei.
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă
crescută a modificărilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie
monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi
există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă sau
temporară a tratamentului.
Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C: nu se recomandă utilizarea concomitentă a
ribavirinei cu zidovudină, din cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5).
Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut),
s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere
îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul
medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Lamivudină/Zidovudină Mylan nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente ce conţin
lamivudină sau medicamente ce conţin emtricitabină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece Lamivudină/Zidovudină Mylan conţine lamivudină şi zidovudină, orice interacţiune
identificată în cazul utilizării în monoterapie a fiecărui medicament poate apărea şi în cazul utilizării
Lamivudină/Zidovudină Mylan.
Zidovudina este metabolizată în principal de către enzimele UGT; administrarea concomitentă de
inductori sau inhibitori ai enzimelor UGT ar putea modifica expunerea la zidovudină. Lamivudina este
eliminată pe cale renală. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul
transportorilor cationici organici (TCO); administrarea concomitentă de lamivudină cu inhibitori ai
TCO sau cu medicamente nefrotoxice poate creşte expunerea la lamivudină.
Lamivudina şi zidovudina nu sunt metabolizate semnificativ de către izoenzimele citocromului P450
(cum sunt CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2D6) şi nici nu produc inhibarea sau inducerea acestui sistem
enzimatic. Prin urmare, riscul de interacţiuni cu inhibitorii de protează, analogii non-nucleozidici şi
alte medicamente metabolizate de principalele izoenzime ale citocromului P450 este scăzut.
Studii de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Lista interacţiunilor prezentată mai jos nu este
exhaustivă, dar este reprezentativă pentru clasele de medicamente studiate.
Medicamente clasificate în
funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandare cu privire la
administrarea
concomitentă
Medicamente antiretrovirale
Didanozină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei
Didanozină /Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Stavudină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Asocierea nu este
6
Stavudină/Zidovudină Antagonismul in vitro al
activităţii anti-HIV între
stavudină şi zidovudină poate
determina scăderea eficacităţii
ambelor medicamente.
recomandată.
Medicamente antiinfecţioase
Atovaquonă/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Deoarece sunt disponibile
date limitate, importanţa
clinică nu este cunoscută.
Atovaquonă/Zidovudină (750
mg de două ori pe zi cu
alimente/ 200 mg de trei ori pe
zi) Zidovudină ASC ↑33%
Atovaquonă ASC ↔
Claritromicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Lamivudină/Zidovudină
Mylan trebuie administrat la
cel puţin 2 ore diferenţă de
claritromicină.
Claritromicină/Zidovudină (500
mg de două ori pe zi/100 mg la
fiecare 4 ore) Zidovudină ASC 12%
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cotrimoxazol)/Lamivudină
(160mg/800mg o dată pe zi,
timp de 5 zile/ 300 mg doză
unică) Lamivudină: ASC ↑40%
Trimetoprim: ASC ↔
Sulfametoxazol: ASC ↔
(inhibarea transportorilor
cationici organici) Nu este necesară ajustarea
dozei de
Lamivudină/Zidovudină
Mylan, cu excepţia cazului
în care pacientul are
insuficienţă renală (vezi pct
4.2)
Când administrarea
concomitentă cu
cotrimoxazol este necesară,
pacienţii trebuie
monitorizaţi clinic. Doze
crescute de
trimetoprim/sulfametoxazol
pentru tratamentul
pneumoniei cu
Pneumocystis jirovecii
(PPC) şi toxoplasmozei nu
au fost studiate şi trebuie
evitate.
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cotrimoxazol)/Zidovudina Interacţiunea nu a fost studiată
Antifungice
Fluconazol/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele
disponibile sunt limitate,
semnificaţia clinică nu este
cunoscută.
Monitorizarea pentru
semnele de toxicitate ale
zidovudinei (vezi pct. 4.8)
Fluconazol/Zidovudină (400
mg o dată pe zi/200 mg de trei
ori pe zi) Zidovudină ASC ↑74%
(inhibarea UGT)
7
Medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu micobacterii
Rifampicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Rifampicină/Zidovudină
(600mg o dată pe zi/200 mg de
trei ori pe zi) Zidovudină ASC 48% (inducţie
UGT)
Anticonvulsivante
Fenobarbital/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Fenobarbital/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Este posibilă o uşoară scădere a
concentraţiilor plasmatice de
zidovudină prin inducţia UGT.
Fenitoină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Monitorizarea
concentraţiilor plasmatice
de fenitoină.
Fenitoină/Zidovudină Fenitoină ASC ↑
Acid valproic /Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele
disponibile sunt limitate,
semnificaţia clinică nu este
cunoscută.
Monitorizare pentru
semnele de toxicitate ale
zidovudinei (vezi pct 4.8).
Acid valproic/Zidovudină (250
mg sau 500 mg de trei ori pe
zi/100 mg de trei ori pe zi) Zidovudină ASC ↑80%
(inhibarea UGT)
Antihistaminice (Antagonişti ai receptorilor histaminici H1)
Ranitidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată
Nu sunt anticipate interacţiuni
semnificative din punct de
vedere clinic. Ranitidina se
elimină doar parţial prin
intermediul transportorilor
cationici organici renali). Nu este necesară ajustarea
dozei.
Ranitidină/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată
Cimetidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată
Nu sunt anticipate interacţiuni
semnificative din punct de
vedere clinic. Cimetidina se
elimină doar parţial prin
intermediul transportorilor
cationici organici renali.
Nu este necesară ajustarea
dozei.
Cimetidină/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată
Opioide
Metadonă/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele
8
Metadonă/Zidovudină (30 până
la 90 mg o dată pe zi/200 mg la
fiecare 4 ore) Zidovudină ASC ↑43%
Metadonă ASC ↔ disponibile sunt limitate,
semnificaţia clinică nu este
cunoscută.
Monitorizare pentru
semnele de toxicitate ale
zidovudinei (vezi pct 4.8).
Ajustarea dozei de
metadonă este puţin
probabilă necesară la
majoritatea pacienţilor; doar
ocazional poate fi necesară
ajustarea dozei de
metadonă.
Uricozurice
Probenecid/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele
disponibile sunt limitate,
semnificaţia clinică nu este
cunoscută.
Monitorizare pentru
semnele de toxicitate ale
zidovudinei (vezi pct 4.8).
Probenecid/Zidovudină (500
mg de patru ori pe zi/2 mg/kg
de trei ori pe zi) Zidovudină ASC ↑106%
(inhibarea UGT)
Abrevieri: ↑ = creştere; ↓ scădere; ↔= nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp; C
max=concentraţia maximă observată; Cl/F=clearance-ul
oral aparent
A fost raportată exacerbarea anemiei induse de ribavirină, atunci când zidovudina este parte a schemei
terapeutice utilizate în tratamentul HIV, deşi mecanismul exact de producere rămâne a fi elucidat. Nu
se recomandă utilizarea ribavirinei concomitent cu zidovudina, din cauza riscului crescut de producere
a anemiei (vezi pct. 4.4). Dacă aceasta este deja instalată, trebuie luată în considerare înlocuirea
zidovudinei în schema de tratament ART. Acest lucru va prezenta importanţă, în special pentru
pacienţii cu istoric cunoscut de producere a anemiei de către zidovudină.
Tratamentul concomitent, în special terapia acută, cu medicamente cu potenţial nefrotoxic sau
mielosupresor (de exemplu: administrarea sistemică de pentamidină, dapsonă, pirimetamină,
cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină şi
doxorubicină) poate, de asemenea, să crească riscul de reacţii adverse la zidovudină. Dacă este necesar
tratamentul concomitent cu Lamivudină/Zidovudină Mylan şi oricare dintre aceste medicamente,
trebuie luate precauţii suplimentare în monitorizarea funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi,
dacă este necesar, trebuie reduse dozele unuia sau mai multor medicamente.
Date limitate din studii clinice nu indică o creştere semnificativă a riscului de apariţie a reacţiilor
adverse la zidovudină în cazul utilizării concomitente cu cotrimoxazol (vezi informaţiile despre
interacţiuni de mai sus, legate de lamivudină şi cotrimoxazol), pentamidină administrată în aerosoli,
pirimetamină şi aciclovir, în dozele utilizate în profilaxie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina : ca regulă generală, când se decide utilizarea de medicamente antiretrovirale pentru
tratamentul infecţiei cu HIV la gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmitere
verticală a virusului HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale
9
şi de experienţa clinică la gravide. În acest caz, utilizarea zidovudinei în monoterapie la gravide, cu
tratament ulterior la nou-născuţi, reduce rata de transmitere materno-fetală a HIV. Un număr crescut
de date referitoare la gravide (mai mult de 3000 expuneri în primul trimestru de sarcină, din care 2000
de expuneri atât la lamivudină cât şi la zidovudină) tratate cu lamivudină sau zidovudină nu au indicat
toxicitate malformativă. Având în vedere numărul mare de date obţinute, riscul de apariţie al
malformaţiilor la om este puţin probabil.
Substanţele active din Lamivudină/Zidovudină Mylan pot inhiba replicarea ADN-ului celular şi
într-un studiu la animale s-a dovedit că zidovudina traversează placenta şi este carcinogenă (vezi pct
5.3). Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Pentru pacientele cu infecţie concomitentă cu virus hepatic care sunt tratate cu medicamente care
conţin lamivudină, cum este Lamivudină/Zidovudină Mylan, şi care rămân gravide ulterior, trebuie
avută în vedere posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.
Disfuncţia mitocondrială: s-a demonstrat in vitro şi in vivo că analogii nucleozidici şi nucleotidici
provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie
mitocondrială la feţi/nou-născuţi HIV-negativ, expuşi intrauterin şi/sau în perioada postnatală la
analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).
Alăptarea: atât lamivudina cât şi zidovudina se elimină în laptele matern în concentraţii similare celor
plasmatice. De regulă, se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a
evita transmiterea HIV.
Fertilitatea: studiile efectuate la şobolani masculi şi femele au evidenţiat că nici lamivudina şi nici
zidovudina nu afectează fertilitatea. Nu există date privind influenţa lor asupra fertilităţii femeilor. La
bărbaţi, nu s-a demonstrat că administrarea de zidovudină modifică numărul, morfologia sau
motilitatea spermatozoizilor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
S-a raportat apariţia de reacţii adverse în timpul tratamentului infecţiei cu HIV cu lamivudină şi
zidovudină, administrate separat sau în asociere. În cazul multora dintre aceste evenimente nu este clar
dacă sunt legate de lamivudină, de zidovudină, de numeroasele medicamente utilizate pentru
tratamentul bolii HIV sau dacă sunt rezultatul evoluţiei bolii preexistente.
Deoarece Lamivudină/Zidovudină Mylan conţine lamivudină şi zidovudină, se aşteaptă ca tipul şi
severitatea reacţiilor adverse să fie cele asociate cu fiecare componentă în parte. Nu există dovezi de
toxicitate suplimentară în cazul administrării concomitente a celor două substanţe.
În timpul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate
cazuri de acidoză lactică, uneori letale,
asociate de obicei cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
Terapia antiretrovirală combinată s-a asociat la pacienţii infectaţi cu HIV cu redistribuţia ţesutului
adipos (lipodistrofie), incluzând dispariţia grăsimii subcutanate periferice şi faciale, creşterea ţesutului
adipos intraabdominal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos la nivel cervical
posterior (ceafă de bizon).
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu anomalii metabolice cum sunt hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau
reziduale (vezi pct. 4.4).
10
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa
acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Lamivudina:
Următoarea terminologie a fost utilizată pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt prezentate
mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţa
evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: neutropenie şi anemie (ambele ocazional severe), trombocitopenie
Foarte rare: aplazie pură a seriei eritrocitare
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, insomnie
Foarte rare: neuropatie periferică (sau parestezii)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse, simptome nazale
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree
Rare: pancreatită, creşteri ale amilazemiei
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice (AST, ALT).
Rare: hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, alopecie
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artralgii, tulburări musculare
Rare: rabdomioliză
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate, stare generală de rău, febră
Zidovudina:
Profilul reacţiilor adverse este similar la adulţi şi adolescenţi. Cele mai grave reacţii adverse includ
anemia (care poate necesita transfuzii de sânge), neutropenia şi leucopenia. Acestea apar mai frecvent
la doze mari (1200–1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu stadii avansate ale bolii HIV (mai ales în cazurile
cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului) şi în special la pacienţii cu număr de celule CD
4
sub 100 /mm3 (vezi pct. 4.4).
De asemenea, incidenţa neutropeniei a fost crescută la acei pacienţi la care numărul de neutrofile,
concentraţia hemoglobinei şi concentraţia plasmatică de vitamina B
12 au fost scăzute în momentul
iniţierii terapiei cu zidovudină.
Următoarea terminologie a fost utilizată pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse . Reacţiile adverse
11
considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt prezentate mai jos, fiind
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţa evenimentelor
este definită astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000
şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descreşterii gravităţii în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie, neutropenie şi leucopenie
Mai puţin frecvente: trombocitopenie şi pancitopenie (cu hipoplazie medulară)
Rare: aplazie pură a seriei eritrocitare
Foarte rare: anemie aplastică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: acidoză lactică în absenţa hipoxemiei, anorexie
Tulburări psihice
Rare: anxietate şi depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: ameţeli
Rare: insomnie, parestezii, somnolenţă, pierdere a acuităţii mintale, convulsii
Tulburări cardiace
Rare: cardiomiopatie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee
Rare: tuse
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: vărsături, dureri abdominale şi diaree
Mai puţin frecvente: flatulenţă
Rare: pigmentare a mucoasei bucale, alterări ale gustului şi dispepsie. Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei
Rare: tulburări hepatice, cum sunt hepatomegalie severă cu steatoză
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii şi prurit
Rare: pigmentare cutanată şi a unghiilor, urticarie şi hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie
Mai puţin frecvente: miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: polakiurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: stare generală de rău
Mai puţin frecvente: febră, durere generalizată şi astenie
12
Rare: frisoane, durere toracică şi sindrom pseudogripal
Datele disponibile din studiile deschise şi cele controlate cu placebo indică faptul că incidenţa
senzaţiei de greaţă şi a altor evenimente adverse clinice raportate frecvent scade, de obicei, pe
parcursul primelor săptămâni de tratament cu zidovudină.
4.9 Supradozaj
Există o experienţă limitată referitoare la supradozajul cu Lamivudină/Zidovudină Mylan.
Simptome: nu au fost identificate simptome sau semne specifice ca urmare a supradozajului acut cu
zidovudină sau lamivudină, în afara celor deja enumerate ca reacţii adverse. Nu s-au înregistrat cazuri
letale şi toţi pacienţii şi-au revenit.
Tratament: în caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a identifica apariţia semnelor de
toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, în funcţie de caz, va fi iniţiat tratamentul de susţinere standard. Deoarece
lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul
supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru. Hemodializa şi dializa peritoneală par să aibă
un efect limitat asupra eliminării zidovudinei, însă cresc eliminarea metabolitului glucuronoconjugat.
Pentru mai multe detalii, medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru
lamivudină şi zidovudină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale utilizate pentru tratarea infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC:
J05AR01.
Lamivudina şi zidovudina sunt analogi nucleozidici care acţionează împotriva HIV. Ambele
medicamente sunt metabolizate intracelular la formele lor active, lamivudină 5’ – trifosfat (TP),
respectiv zidovudină 5’ – TP. Principalul lor mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în
timpul transcripţiei virale inverse. Lamivudina-TP şi zidovudina-TP au acţiune inhibitorie selectivă
asupra replicării HIV-1 şi HIV-2 in vitro.
Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea
situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii
infectaţi cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V
prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare redusă in vitro.
Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în cadrul terapiei
antiretrovirale, în pofida apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală
reziduală (determinată, probabil, de condiţia virală compromisă). Semnificaţia clinică a acestor
observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice
concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT
la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea
terapiei de întreţinere cu lamivudină, în pofida apariţiei mutaţiei M184V, trebuie luată în considerare
numai în cazul în care nu este disponibil niciun alt INRT.
În cadrul claselor de medicamente antiretrovirale, rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este
limitată la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea
antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină. Mutantele M184V RT prezintă o scădere < de
4 ori a sensibilităţii la didanozină şi zalcitabină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută. Testarea sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile, în funcţie
de factorii metodologici.
In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate mică faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile
13
celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage şi faţă de diverse celule precursoare de la nivelul
măduvei osoase hematogene. Rezistenţa la analogi de timidină (din care face parte şi zidovudina) este
bine cunoscută şi este dată de acumularea în etape succesive de până la 6 mutaţii specifice ale
reverstranscriptazei HIV la nivelul codonilor 41, 67, 70, 210, 215 şi 219. Virusurile dobândesc
rezistenţă fenotipică la analogii de timidină prin combinarea mutaţiilor de la nivelul codonilor 41 şi
215 sau prin acumularea a cel puţin patru din cele şase mutaţii.
Două modele de mutaţii care conferă rezistenţă multiplă la medicamente, prima caracterizată prin
mutaţiile reverstranscriptazei la nivelul codonilor 62, 75, 77, 116 şi 151, iar cea de-a doua implicând
mutaţia T69S împreună cu inserţia unei perechi de 6 baze în aceeaşi poziţie, duc la rezistenţă
fenotipică la AZT precum şi la alţi INRT aprobaţi. Oricare dintre aceste două modele de mutaţii care
conferă rezistenţă multiplă la analogi nucleozidici limitează drastic opţiunile terapeutice viitoare.
Experienţa clinică
În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina administrată în asociere cu zidovudina reduce
încărcarea virală cu HIV-1 şi creşte numărul celulelor CD
4. Datele referitoare la obiectivele finale
clinice indică faptul că lamivudina administrată în asociere cu zidovudina duce la o reducere
semnificativă a riscului de progresie a bolii şi a mortalităţii.
Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că subiecţii care au fost trataţi cu lamivudină şi
zidovudină, cu sau fără asocierea altor terapii antiretrovirale, şi care erau deja infectaţi cu virus cu
mutaţii M184V, au prezentat, de asemenea, o întârziere în ceea ce priveşte apariţia mutaţiilor care
conferă rezistenţă la zidovudină şi stavudină (Mutaţii legate de analogii de timidină; MAT).
Legătura dintre sensibilitatea HIV la lamivudină şi zidovudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia
care conţine lamivudină/zidovudină este încă în curs de investigare.
Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă
cu HIV şi VHB.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: lamivudina şi zidovudina sunt bine absorbite din tractul gastro-intestinal.
Biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal de 80-85%, iar a
zidovudinei de 60-70%.
Un studiu de bioechivalenţă a comparat administrarea combinaţiei lamivudină/zidovudină cu
administrarea concomitentă a comprimatelor care conţin lamivudină 150 mg de şi a comprimatelor
care conţin zidovudină 300 mg. De asemenea, a fost studiat efectul alimentelor asupra vitezei şi
gradului de absorbţie. S-a demonstrat că medicamentul care conţine combinaţia
lamivudină/zidovudină este bioechivalent cu 150 mg de lamivudină şi cu 300 mg de zidovudină,
administrate sub formă de comprimate separate, în cazul administrării a jeun.
După administrarea unei doze unice de lamivudină/zidovudină la voluntari sănătoşi, valorile medii ale
C
max (VC) de lamivudină şi zidovudină au fost 1,6 µg/ml (32%), respectiv 2,0 µg/ml (40%), iar
valorile corespondente pentru ASC au fost de 6,1 µg oră/ml (20%), respectiv 2,4 µg oră/ml (29%).
Valorile mediane (intervalul) ale t
max ale lamivudinei şi zidovudinei au fost de 0,75 (0,50–2,00) ore,
respectiv de 0,50 (0,25–2,00) ore. Gradul de absorbţie a lamivudinei şi zidovudinei (ASC
∞) şi
estimările timpului de înjumătăţire plasmatică după administrarea combinaţiei lamivudină/zidovudină
împreună cu alimente au fost similare comparativ cu administrarea à jeun, deşi vitezele de absorbţie
(C
max, tmax) au fost mai scăzute. Pe baza acestor date, combinaţia lamivudină/zidovudină poate fi
administrată cu sau fără alimente.
Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau cu lichid, nu
este de aşteptat să aibă un impact asupra calităţii farmaceutice, şi, prin urmare, nu este de aşteptat o
14
modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico-chimice şi farmacocinetice,
presupunând că pacientul zdrobeşte şi utilizează 100% comprimatul şi îl înghite imediat.
Distribuţie: conform datelor din studiile cu administrare intravenoasă a lamivudinei şi zidovudinei,
volumul mediu aparent de distribuţie este de 1,3 l/kg, respectiv de 1,6 l/kg. Lamivudina prezintă o
farmacocinetică liniară pentru intervalul dozelor utilizate în terapie şi se leagă puţin de proteina
plasmatică principal, albumina (70%), prin intermediul sistemului organic cationic de transport. Studiile la pacienţi cu
insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală.
La pacienţii cu clearance al creatininei ≤ 50 ml/min este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).
În studiile cu administrare intravenoasă de zidovudină, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
terminal a fost de 1,1 ore şi clearance-ul mediu sistemic a fost de 1,6 l/oră şi kg. Clearance-ul renal al
zidovudinei este estimat la 0,34 l/oră şi kg, indicând filtrare glomerulară şi secreţie renală tubulară
activă. Concentraţiile plasmatice de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu stadii avansate de
insuficienţă renală.
Farmacocinetica la copii: la copiii cu vârsta peste 5-6 luni, profilul farmacocinetic al zidovudinei este
similar celui de la adulţi. Zidovudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi, în cazul tuturor
dozelor studiate la adulţi şi copii, biodisponibilitatea a fost cuprinsă între 60-74%, cu o medie de 65%.
Concentraţia plasmatică maximă C
max a fost de 4,45 μM (1,19 μg/ml) după administrarea unei doze de
120 mg zidovudină (în soluţie)/m
2 suprafaţă corporală şi de 7,7 μM (2,06 μg/ml) în cazul administrării
unei doze de 180 mg/m2 suprafaţă corporală. Dozele de 180 mg/m2 administrate la copii, de patru ori
pe zi, au produs o expunere sistemică similară (ASC la 24 ore de 40,0 h μM sau 10,7 h μg/ml) cu
dozele de 200 mg administrate la adulţi, de şase ori pe zi (40,7 h μM sau 10,9 h μg/ml).
La şase copii infectaţi cu HIV, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 13 ani, farmacocinetica plasmatică a
zidovudinei a fost evaluată în timp ce subiecţii erau trataţi cu doza de zidovudină de 120 mg/m
2,
administrată de trei ori pe zi şi apoi din nou, la trecerea la doza de 180 mg/m2, administrată de două ori
pe zi. Expunerea sistemică (ASC şi C
max zilnice) în plasmă în cazul schemei de tratament cu
administrare de două ori pe zi, a apărut a fi echivalentă cu cea din cazul dozei zilnice totale
administrată divizat în trei prize.
În general, farmacocinetica lamivudinei la copii este asemănătoare cu cea de la adulţi. Cu toate
acestea, biodisponibilitatea absolută (aproximativ 55-65%) este mai scăzută la copiii cu vârsta sub 12
15
ani. În plus, valorile clearance-ului plasmatic au fost mai mari la copiii cu vârste mai mici şi au scăzut
cu vârsta, atingând valorile de la adulţi în jurul vârstei de 12 ani. Din cauza acestor diferenţe, doza de
lamivudină recomandată la copii (cu vârsta mai mare de trei luni şi greutatea sub 30 kg) este de 4
mg/kg de două ori pe zi. Această doză va determina o medie a ASC
0-12 variind de la aproximativ 3800
până la 5300 ng oră/ml. Rezultate recente au arătat că expunerea la copiii cu vârsta <6 ani ar putea fi
redusă cu aproximativ 30%, comparativ cu alte grupe de vârstă. Sunt aşteptate date suplimentare cu
privire la acest aspect. Datele existente în prezent, nu sugerează că lamivudina este mai puţin eficace
la acest grup de vârstă.
Farmacocinetica în timpul sarcinii: farmacocinetica lamivudinei şi zidovudinei a fost similară cu cea
observată la femeile care nu sunt gravide.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele relevante clinic ale administrării asocierii de lamivudină şi zidovudină sunt anemia,
neutropenia şi leucopenia.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Nici lamivudina, nici zidovudina nu au fost mutagene în testele bacteriene, dar în comparaţie cu alţi
analogi nucleozidici, inhibă replicarea ADN-ului celular la testele pe celule de mamifere in vitro, cum
este testul pe limfomul de şoarece.
Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vivo la doze care au determinat concentraţii
plasmatice de aproximativ până la 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice clinice.
Zidovudina a prezentat efecte clastogene pe micronuclei într-un test cu administrare orală de doze
repetate la şoarece. De asemenea, s-a observat că limfocitele din sângele periferic al pacienţilor cu
SIDA trataţi cu zidovudină conţin un număr mare de rupturi cromozomiale.
Un studiu pilot a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN-ul nuclear leucocitar la adulţi,
inclusiv la femei gravide, care utilizează zidovudină pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 sau pentru
prevenţia transmiterii virale de la mamă la făt. Zidovudina a fost, de asemenea, încorporată în ADN-ul
leucocitelor din sângele de la nivelul cordonului ombilical al nou-născuţilor ale căror mame au fost
tratate cu zidovudină.
Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată în
monoterapie cu administrarea asocierii zidovudină-lamivudină, la expuneri echivalente cu cele de la
om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi intrauterin la asocierea lamivudină-zidovudină au prezentat
un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe şi a
evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor, comparativ cu cei expuşi numai la zidovudină.
Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu a fost evaluat potenţialul carcinogen al asocierii lamivudină-zidovudină.
Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină efectuate la şobolani şi şoareci nu au
evidenţiat nici un potenţial carcinogen.
În studiile de carcinogenitate cu administrare orală a zidovudinei la şoareci şi şobolani s-a observat
apariţia tardivă a tumorilor epiteliale vaginale. Un studiu ulterior de carcinogenitate intravaginală a
confirmat ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul expunerii locale pe termen lung a epiteliului
vaginal de rozătoare la concentraţii urinare mari de zidovudină nemetabolizată. Nu au fost observate
alte tumori legate de administrarea de zidovudină nici la femelele, nici la masculii ambelor specii.
În plus, au fost efectuate două studii de carcinogenitate transplacentară la şoareci. Într-unul dintre
studii, efectuat de către US National Cancer Institute, zidovudina a fost administrată în dozele maxim
tolerate la femele gestante de şoarece între zilele 12 şi 18 de
gestaţie. La un an după naştere, s-a
înregistrat o creştere a tumorilor pulmonare, hepatice şi ale aparatului genital la descendenţi expuşi la
cele mai mari doze (420 mg/kg la termen).
16
Într-un al doilea studiu, şoarecilor li s-a administrat zidovudină în doze de până la 40 mg/kg timp de
24 de luni, expunerea începând prenatal, în a 10-a zi de gestaţie. Rezultatele legate de tratament au fost
limitate la apariţia tardivă de tumori epiteliale vaginale, care au prezentat incidenţă şi moment al
debutului similare cu cele din studiul de carcinogenitate cu administrare orală standard. Aşadar, al
doilea studiu nu a furnizat dovezi suplimentare că zidovudina acţionează ca un carcinogen
transplacentar.
Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută, aceste date sugerează că beneficiul
clinic posibil depăşeşte riscul de carcinogenitate la om.
În cadrul studiilor efectelor toxice ale lamivudinei asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că
aceasta determină o creştere a morţii embrionare precoce la iepuri, la expuneri sistemice relativ mici,
comparabile cu cele obţinute la om, dar nu şi la şobolani, chiar la expuneri sistemice foarte mari.
Zidovudina a avut un efect similar la ambele specii, dar numai la expuneri sistemice foarte mari.
Lamivudina nu a prezentat efecte teratogene în studiile la animale. La doze toxice materne, zidovudina
administrată la şobolani în timpul organogenezei a dus la o creştere a incidenţei malformaţiilor, dar nu
au fost observate anomalii fetale la doze mai mici.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani (48 luni)
După prima deschidere: 60 de zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVdC-PVC/aluminiu
Flacoane din PEÎD cu capac din PP cu filet şi desicant.
Lamivudină/Zidovudină Mylan este disponibilă în cutii cu blistere care conţin 30, 60, 60 x 1(blister
doză unică), 100 şi 200 de comprimate şi în cutii cu flacoane care conţin 60 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
17
6.6 Precauţii speciale pentru eliminare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S.
117, Allée de Parcs-69800 Saint-Priest
Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI (LOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
4240/2012/01-06
9. DATA AUTORIZĂRII/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
