ENAP 1,25 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enap 1,25 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă/perfuzabilă (1 fiolă) conţine enalaprilat 1,25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: alcool benzilic (9 mg/1 ml), sodiu (2,5 mg/1 ml).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă
Soluţia injectabilă/perfuzabilă este clară, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială, în cazul în care tratamentul oral nu este posibil.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcție de profilul pacientului (vezi pct 4.4) și de răspunsul tensiunii arteriale.
Adulţi
Doza uzuală pentru tratamentul hipertensiunii arteriale este de 1 fiolă (1,25 mg) la interval de 6 ore.
La trecerea de la terapia orală cu enalapril la tratamentul parenteral cu enalaprilat, doza recomandată este de
1 fiolă (1,25 mg) la interval de 6 ore.
Enap soluţie injectabilă/perfuzabilă trebuie administrat lent, intravenos, într-o perioadă de cel puţin 5 minute.
Poate fi, de asemenea, administrat prin dizolvare în 50 ml glucoză 5%, în soluţie de clorură de sodiu 0,9%
(ser fiziologic), glucoză 5% în soluţie de clorură de sodiu 0,9%, sau în glucoză 5% în soluţie Ringer lactat.
La pacienţii cărora li se administrează diuretice, doza iniţială este de ½ fiolă (0,625 mg). Dacă după o oră
răspunsul clinic este neadecvat, se poate repeta aceeaşi doză, iar tratamentul va fi continuat după 6 ore cu
doza întreagă (1 fiolă la interval de 6 ore).
Tratamentul cu enalaprilat durează, de obicei, 48 ore. Ulterior, pacientul va continua tratamentul cu Enap
comprimate.
2
La trecerea de la terapia parenterală cu enalaprilat la tratament oral cu enalapril, doza iniţială recomandată
este de 5 mg pe zi, pentru pacienţii în tratament iniţial cu 1 fiolă (1,25 mg) de enalaprilat la interval de 6 ore.
La nevoie, doza poate fi crescută. La pacienţii trataţi iniţial cu o jumătate din doza obişnuită de enalaprilat
(0,625 mg), doza orală recomandată este de 2,5 mg enalapril pe zi.
Pacienți cu insuficienţă renală
La pacienţii cu clearance-ul creatininei >0,5 ml/s (30 ml/min, creatininemie de până la 265 µmol/l), doza
iniţială este de 1 fiolă (1,25 mg) la interval de 6 ore.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei 265 µmol/l), doza iniţială este
de ½ fiolă (0,625 mg). Dacă după o oră răspunsul clinic este neadecvat, se poate repeta aceeaşi doză, iar
tratamentul va fi continuat după 6 ore cu doza întreagă (1 fiolă la interval de 6 ore).
Hemodializă
Enalaprilat este dializabil. În zilele fără dializă, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile tensiunii arteriale.
La pacienţi hemodializaţi, doza recomandată este de ½ fiolă (0,625 mg) la interval de 6 ore.
Persoane vârstnice
La vârstnici, doza administrată depinde de funcţia renală (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Siguranţa şi eficacitatea Enap soluţie injectabilă/perfuzabilă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost încă stabilite.
Mod de administrare
Enap soluţie injectabilă se administrează intravenos, în urgenţe medicale sau în cazul în care tratamentul oral
nu este posibil.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la enalapril, enalaprilat, la alţi inhibitori ECA sau la oricare dintre excipienții
enumeraţi la pct. 6.1 .
- Antecedente de edem angioneurotic apărut la administrarea altor inhibitori ECA.
- Edem angioneurotic ereditar sau de orice cauză.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică apare rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată. La
pacienţii hipertensivi în tratament cu enalapril, hipotensiunea arterială simptomatică apare mai ales în cazul
unui volum plasmatic scăzut, de exemplu în urma unui tratament diuretic, restricţie de sare, după dializă,
diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală
3
asociată, poate apare hipotensiunea arterială simptomatică. Aceasta apare mai ales la pacienţii cu stadii
insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar
pacienţii vor fi urmăriţi cu atenţie la ajustarea dozelor de Enap soluţie injectabilă şi/sau diuretic. Aceleaşi
proceduri vor fi aplicate pacienţilor cu ischemie cardiacă sau boală cerebrovasculară, la care poate apare o
hipotensiune arterială semnificativă, în cazul unui infarct de miocard sau accident vascular cerebral.
Hipotensiunea arterială şi efectele sale severe apare rar şi este tranzitorie. Poate fi evitată prin întreruperea
tratamentului cu diuretice şi a restricţiei de sare, înainte de iniţierea tratamentului cu Enap, dacă este posibil.
În toate cazurile menţionate sau dacă tratamentul diuretic nu poate fi întrerupt, se recomandă iniţierea
tratamentului cu jumătate din doza uzuală (½ fiolă) de enalaprilat.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul va fi aşezat în clinostatism şi, la nevoie, se va aplica o perfuzie
i.v. cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru creşterea volumului plasmatic. Un răspuns hipotensiv
episodic nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului cu enalapril
care poate fi
administrat de obicei fără probleme după creşterea volumului plasmatic circulant.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care au valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale, la
administrarea Enap soluţie injectabilă poate apare o scădere adiţională a tensiunii arteriale. Acest efect este
anticipat şi nu constituie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine
simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau Enap
soluţie injectabilă.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie
valvulară ventriculară stângă şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţii ventriculare semnificative
hemodinamic.
Disfuncţie renală
În caz de afectare renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril va fi ajustată în
funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) precum şi în funcţie de răspunsul la tratament. Kaliemia şi
creatininemia trebuie monitorizate periodic.
În timpul tratamentului cu enalapril a fost raportată insuficienţă renală, care a apărut mai ales la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afectare renală concomitentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este
diagnosticată prompt şi tratată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei,
reversibilă.
În cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic, unii pacienţi hipertensivi, fără afectare renală
pre-existentă aparentă, au prezentat o creştere a uremiei şi creatininemiei. Aceste cazuri pot necesita
reducerea dozelor de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În aceste cazuri se poate suspecta
posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală (vezi pct. 4.4
Hipertensiune arterială renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
Pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală, sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional, care sunt
trataţi cu inhibitori ECA, prezintă un risc crescut de apariţie a hipotensiunii sau a insuficienţei renale. La
modificări minime ale creatininemiei, poate apare insuficienţa renală. La aceşti pacienţi, tratamentul va fi
iniţiat sub supraveghere medicală atentă, cu doze scăzute, titrare atentă şi monitorizarea funcţiei renale.
Transplant renal
Nu există experienţă clinică asupra administrării Enap soluţie injectabilă la pacienţi cu transplant renal
recent. De aceea, în acest caz, tratamentul cu Enap soluţie injectabilă nu este recomandat.
Disfuncţie hepatică
Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apariţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic şi evoluează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. Dacă în
timpul tratamentului cu un inhibitor ECA apare icter sau o creştere marcată a enzimelor hepatice, tratamentul
cu inhibitor ECA trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie sau tratat, dacă este
necesar.
Neutropenie/agranulocitoză
4
La unii pacienţi în tratament cu inhibitori ECA a apărut neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemie. La pacienţi cu funcţie renală normală şi fără factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul
trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen (cum este lupusul eritematos
sistemic, sclerodermia), terapie concomitentă imunodepresivă, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau
o asociere a acestor factori de risc, în special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti
pacienţi pot dezvolta infecţii severe, care nu răspund la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă la aceşti pacienţi
se utilizează enalapril, se recomandă leucograme periodice. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze apariţia
oricărui semn de infecţie.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Rareori, la pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv cu Enap soluţie injectabilă, a apărut edem
angioneurotic facial, al extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringian. Aceste reacţii pot apărea
oricând în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Enap soluţie injectabilă trebuie întrerupt
imediat şi se vor institui măsuri adecvate de monitorizare, până la dispariţia completă a simptomatologiei
înainte de externarea pacientului. Chiar şi în situaţiile în care apare edemul lingual, fără insuficienţă
respiratorie, pacienţii pot necesita monitorizare clinică prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi
corticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foarte rar, datorită unui angioedem asociat edemului laringian sau lingual, poat apărea decese. Este posibila
ca la pacienţii la care apare edemul lingual, glotic sau laringian, să apară şi obstrucţia căilor respiratorii, mai
ales la cei cu intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii.
. În cazul implicării edemului lingual, glotic sau laringian, care poate determina obstrucţia căilor respiratorii,
trebuie instituită imediat o terapie adecvată, care poate include soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la
0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000, administrată subcutanat) şi trebuie asigurată permeabilitatea căilor
respiratorii.
La pacienţii de rasă neagră în tratament cu inhibitori ECA a fost raportată o incidenţă crescută a
engioedemului comparativ cu pacienţii de altă rasă.
Pacienţii cu istoric de edem angioneurotic fără relaţie cu tratamentul cu un inhibitor ECA, prezintă un risc
crescut de a dezvolta edem angioneurotic, dacă primesc inhibitori ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul tratamentului de desensibilizare
la veninul de Hymenoptera
Rareori, pacienţii care iau inhibitori ECA în timpul tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere,
pot prezenta reacţii asemănătoare alergiei (reacţii anafilactoide) grave, cu potenţial letal. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înainte de fiecare desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA şi care fac LDL-afereză cu sulfat de dextran, pot apare
reacţii asemănătoare alergiei (reacţii anafilactoide) grave, cu potenţial letal. Aceste reacţii pot fi evitate prin
întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înainte de fiecare procedură de afereză.
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţi dializaţi cu membrane cu flux înalt (cum este AN 69
®) şi trataţi concomitent cu inhibitori ECA,
au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, asemănătoare alergiei (anafilactoide). La aceşti pacienţi, se
recomandă utilizarea unui alt tip de membrană sau medicamente dintr-o altă clasă de antihipertensive.
Hipoglicemie
Pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină şi care încep un tratament cu un inhibitor ECA,
trebuie monitorizaţi cu atenţie, din cauza riscului hipoglicemiei, mai ales în timpul primei luni de tratament
asociat (vezi pct. 4.5).
Tusea
În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apărea tuse persistentă, uscată, neproductivă, care dispare la
întreruperea tratamentului. Tusea indusă de tratamentul cu inhibitori ECA trebuie inclusă în diagnosticul
diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente ce produc
hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca formarea angiotensinei II, secundară eliberării compensatorii
5
de renină. Dacă apare hipotensiunea şi se consideră că este urmare a acestei acţiuni, se poate corecta prin
creşterea volumului plasmatic.
Hiperkaliemie
Factorii de risc ai hiperkaliemiei include insuficienţa renală, agravarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani),
diabetul zaharat, afecţiuni intercurente, în particular deshidratarea, decompensare cardiacă acută, acidoza
metabolică, administrare concomitentă de diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă,
eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare cu potasiu; sau în cazul
utilizării altor medicamente care pot determina hiperkaliemie (cum este heparina). Utilizarea suplimente de
potasiu, diureticelor care economisesc potasiul sau înlocuitorilor de sare cu potasiu poate duce la creşteri
semnificative ale potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală.
Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă de enalapril şi
oricare dintre medicamentele menţionate anterior este absolut necesară, acestea trebuie utilizate cu precauţie,
cu monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, combinaţia de litiu şi enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Sarcină şi alăptare
Inhibitorii ECA nu trebuie utilizaţi în timpul sarcinii. Dacă continuarea tratamentului cu un inhibitor ECA nu
este considerată esenţială, la pacientele care planifică o sarcină trebuie utilizat un tratament antihipertensiv
alternativ, in funcţie de profilul de siguranţă al acestor medicamente pentru utilizare în timpul sarcinii. La
diagnosticul unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, în funcţie de
necesităţi, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Utilizarea enalaprilului nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6 şi 5.2).
Diferenţe etnice
La fel ca şi alţi inhibitori ECA, enalaprilul pare mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la rasa
neagră, în comparaţie cu celelalte rase, posibil prin prevalenţa mai mare a hipertensiunilor cu renină scăzută
în cadrul populaţiei de rasă neagră.
Enap soluţie injectabilă conţine alcool benzilic, care poate determina reacţii toxice şi anafilactice la copii cu
vârsta sub 3 ani. Nu se recomandă administrarea la prematuri şi nou-născuţi.
Medicamentul conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) sodiu per doză, ceea ce înseamnă că, teoretic, poate fi
considerat “fără sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi dim
inuarea funcţiei renale (inclusiv 12
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1)
Enalaprilatul este un metabolit al enalaprilui. De aceea, în timpul tratamentului cu enalaprilat injectabil , pot
apărea aceleaşi interacţiuni ca şi în tratamentul cu enalapril administrat oral.
Diuretice care reţin potasiu, suplimente cu potasiu
Diureticele care reţin potasiu (cum sunt spironolactona, triamterenul sau amiloridul), suplimentele cu
potasiu, sau substituentele de sare care conţin potasiu, pot determina hiperkaliemie. Dacă utilizarea
concomitentă a acestora este indicată, în cazul unei hipopotasemii demonstrate, este necesară precauţie şi
monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.4).
Diuretice (tiazidice sau de ansă)
6
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina scăderea volumului plasmatic şi creşte riscul
de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Efectul hipotensiv poate fi redus prin întreruperea tratamentului cu
diuretic, creşterea aportului de sare şi lichide, sau prin iniţierea tratamentului cu jumătate din doza uzuală (½
fiolă) de enalaprilat.
Alte antihipertensive
Administrarea concomitentă de enalapril şi alt medicament antihipertensiv poate creşte efectul hipotensiv al
enalaprilului. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină, alţi nitraţi, sau alte vasodilatatoare poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Litiu
După administrarea concomitentă de litiu şi inhibitori ECA, a fost raportată o creştere reversibilă a
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi a toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi
diuretice tiazidice poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul de toxicitate al litiului. Utilizarea
concomitentă de enalapril şi litiu nu este recomandată. În caz de necesitate a terapiei asociate, se recomandă
monitorizarea atentă a valorilor litemiei (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice/narcotice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice, împreună cu
inhibitori ECA poate duce la reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatorii nesteroidiene (AINS)
Administrarea prelungită de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
AINS (incluzând inhibitorii COX 2) şi inhibitori ECA determină un efect cumulat asupra creşterii
potasemiei, care poate duce la afectarea funcţiei renale.
Acest efect este, de obicei, reversibil. Rareori, poate
apărea insuficienţa renală, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată, de exemplu la vârstnici şi
pacienţii cu depleţie de volum circulator, incluzând pe aceia în tratament cu diuretice. Pacienţii necesită
hidratare adecvată şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului
concomitent, apoi periodic.
Săruri de aur
Rareori, la pacienţii în tratament asociat cu aur sub formă injectabilă (aurotiomalat de sodiu) şi un inhibitor
ECA, incluzând enalaprilul, au fost raportate reacţii nitritoide (simptome care includ eritem facial, greaţă,
vărsături şi hipotensiune arterială).
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi antidiabetice (insulină,
antidiabetice orale) pot determina hipoglicemie. Acest fenomen prezintă o probabilitate mai mare de apariţie
la pacienţii cu afectare renală, mai ales în primele săptămâni de terapie asociată (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi β blocante
Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă în combinaţie cu acidul acetilsalicilic (în doze cu efect
cardiologic), trombolitice şi β blocante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în trimestrele 2 şi trei de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Probele epidemiologice referitoare la riscul de teratogenitate după expunere la inhibitori ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului.
7
Dacă continuarea tratamentului cu un inhibitor ECA nu este considerată esenţială, la pacientele care planifică
o sarcină trebuie utilizat un tratament antihipertensiv alternativ, in funcţie de profilul de siguranţă al acestor
medicamente pentru utilizare în timpul sarcinii. La diagnosticul unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ECA
trebuie întrerupt imediat şi, în funcţie de necesităţi, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Se ştie că expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină induce la om
fetotoxicitate (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie). (vezi pct. 5.3.). A apărut
oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce la contracturi
ale membrelor, deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonară. Dacă în timpul trimestrelor 2 şi 3 de
sarcină a avut loc o expunere la inhibitori ECA, se recomandă testarea funcţiei renale şi a craniului, prin
examen cu ultrasunete. Copiii cu mame care au utilizat inhibitori ECA trebuie observaţi cu atenţie pentru
hipotensiune (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare
Date limitate de farmacocinetică au demonstrat prezenţa unor concentraţii foarte mici de medicament în
laptele matern (vezi pct. 5.2). Cu toate că aceste concentraţii par să nu fie relevante clinic, utilizarea
Enap comprimate în timpul alăptării nu este recomandată la copiii născuţi prematur şi în primele săptămâni
după naştere, datorită riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale, precum şi datorită lipsei
experienţei clinice. În cazul unui sugar mai mare, utilizarea Enap comprimate de către mamă poate fi luată în
considerare, în caz de necesitate a tratamentului şi cu monitorizarea copilului în privinţa oricărei reacţii
adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Enalaprilul nu prezintă efecte directe asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje; la anumiţi
pacienţi, în special la iniţierea tratamentului sau la asocierea altei medicaţii antihipertensive, pot apare reacţii
individuale datorită hipotensiunii arteriale.
4.8 Reacţii adverse
Enalaprilatul este metabolit al enalaprilului. De aceea, în timpul tratamentului cu Enap soluţie
injectabilă/perfuzabilă, pot apărea reacţii adverse similare utilizării Enap comprimate sau a altor inhibitori
ECA.
În studiile clinice controlate cu enalaprilat, cea mai frecventă reacţie adversă apărută la pacienţii cu
hipertensiune arterială a fost hipotensiunea arterială (1,8%). Reacţiile adverse apărute la mai mult de 1%
dintre pacienţi au fost, de asemenea, cefaleea (2,9%) şi greaţa (1,1%). Reacţii adverse mai rare, care au
apărut la 0,5% până la 1% dintre pacienţi, au fost: infarct de miocard, fatigabilitate, ameţeli, hipertermie,
erupţii cutanate tranzitorii şi constipaţie.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii..
Foarte
frecvente
FrecventeMai puţin frecventeRareFoarte rareFrecvenţă
necunoscut
ă
Tulburări
sanguine şi
limfatice
anemie (inclusiv
anemie aplastică şi
hemolitică)
neutropenie,
scăderea
hemoglobinei, a
hematocritului,
trombocitopenie,
agranulocitoză,
depresia măduvei
osoase,
pancitopenie,
limfadenopatie,
8
boală autoimună
Tulburări
endocrine
Sindromul
secretiei
inadecvate
de hormon
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări de
metabolism şi
nutriţie
hipoglicemie (vezi
pct. 4.4)
Tulburări ale
sistemului
nervos şi
tulburări
psihice
cefalee, depresieconfuzie,
somnolenţă,
insomnie,
nervozitate,
parestezii, vertijvise bizare,
tulburări ale
somnului
Tulburări
oculare
vedere
înceţoşată
Tulburări
cardiace şi
tulburări
vasculare
ameţeli hipotensiune
arterială (incluzând
hipotensiune
arterială ortostatică),
sincopă, dureri
toracice, tulburări ale
ritmului cardiac,
angină pectorală,
tahicardie
hipotensiune
arterială
ortostatică,
palpitaţii, infarct de
miocard sau
accident vascular
cerebral, posibil
secundar unei
hipotensiuni
arteriale excesive la
pacienţi cu risc
crescut (vezi pct.
4.4)Sindrom Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse dispnee rinoree, dureri
faringiene şi
răguşeală,
bronhospasm/astm
infiltrate
pulmonare, rinită,
pneumonie alergică
alveolară/cu
eozinofile
Tulburări
gastro-
intestinale
greaţă diaree, dureri
abdominale,
tulburări ale gustului
ileus, pancreatită,
vărsături, dispepsie,
constipaţie,
anorexie, iritaţie
gastrică,
xerostomie, ulcer
pepticstomatită/aftoză
bucală, glosită
angioedem
intestinal
Tulburări
hepatobiliare
insuficienţă
hepatică, hepatită
hepatocelulară sau
colestatică, hepatită
necrotică, colestază
(inclusiv icter)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat**
erupţie cutanată
tranzitorie,
hipersensibilitate /
edem angioneurotic:
a fost raportat
edemul
angioneurotic facial,
al extremităţilor,
buzelor, lingual,
glotic şi/sau
laringian (vezi pct.
4.4)
diaforeză, prurit,
urticarie, alopecie
eritem multiform,
sindrom Stevens-
Johnson, dermatită
exfoliativă,
necroliză toxică
epidermică,
pemfigus,
eritrodermie
Tulburări
renale şi ale disfuncţie renală,
insuficienţă renală, oligurie
9
căilor urinare
proteinurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
impotenţăginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
astenie fatigabilitatecrampe musculare,
eritem, tinitus, stare
de rău, hipertermie
* În studiile clinice, incidenţa a fost comparabilă la cei din grupul placebo şi cei trataţi cu substanţa activă.
**A fost raportat un sindrom complex, care poate includ febră, serozită, vasculită, mialgie/miozită,
artralgie/artrită, AAN pozitiv, VSH crescută, eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea erupţii cutanate,
fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Dacă apar reacţii adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privitoare la supradozajul la om. Reacţia adversă cea mai importantă a
supradozajului raportată până în prezent este hipotensiunea arterială, care apare la aproximativ 6 ore după
ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renină-angiotensină şi stupoare.
Semnele şi simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ECA pot include şoc cardiovascular,
dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli,
anxietate şi tuse.
După ingestia de enalapril 300 mg şi 440 mg, au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100
de ori, respectiv, 200 ori mai mari decât concentraţiile terapeutice.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în poziţie culcată şi, dacă este necesar, se
administrează o perfuzie i.v. cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru refacerea volumului plasmatic. De
asemenea, dacă este disponibil, poate fi luat în considerare şi administrarea în perfuzie de angiotensină II
şi/sau catecolamine. Dacă administrarea medicamentului este recentă, trebuie luate măsuri de eliminare a
enalaprilului maleat (prin inducerea vărsăturilor, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu).
Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Clearance-ul enalaprilatului prin
hemodializă este de 0,63 ml/s (38 ml/min) până la 1,03 ml/s (62 ml/min); concentraţiile plasmatice de
enalaprilat după o hemodializă de patru ore sunt mai scăzute cu 45 până la 57%. Tratamentul prin aplicarea
de pacemaker este indicat în bradicardia rezistentă la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele
vitale, electrolitemia şi creatinemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA02.
Mecanism de acţiune
Enalaprilatul inhibă enzima de conversie a angiotensinei, care catalizează conversia angiotensinei I în
angiotensină II. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II, creşterea
activităţii plasmatice a reninei şi scaderea secreţiei de aldosteron.
10
Efecte farmacodinamice
Efectul antihipertensiv şi efectele hemodinamice ale enalaprilatului la pacienţii cu tensiune arterială crescută
sunt rezultatul dilataţiei vaselor sanguine de rezistenţă, cu reducerea rezistenţei periferice totale, ceea ce
scade gradat tensiunea arterială. Ritmul cardiac şi debitul cardiac nu sunt modificate.
După administrarea intravenoasă a medicamentului, efectul apare după 5 până la 15 minute, efectul maxim
apare în 1 până la 4 ore, iar durata de acţiune este de aproximativ 6 ore.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.Aceste studii nu au
evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra
mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune
arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate
sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin
urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Enalaprilatul este slab absorbit după administrare orală şi este practic inactiv; de aceea, se administrează
exclusiv pe cale intravenoasă.
Distribuţie
După administrare intravenoasă, enalaprilatul este distribuit rapid în majoritatea ţesuturilor organismului,
având concentraţiile cele mai mari la nivel pulmonar, renal şi vascular; nu s-a putut demonstra prezenţa în
doze terapeutice la nivel cerebral. Timpul de înjumătăţire prin distribuţie este de 4 ore. Enalaprilatul se leagă
de proteinele plasmatice în proporţie de 50 până la 60%.
Metabolizare
Enalaprilatul nu este metabolizat; toată cantitatea de enalaprilat este excretat în urină.
Eliminare
Excreţia enalaprilatului se face în principal pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară.
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 35 ore.
Insuficienţă renală
11
Concentraţiile plasmatice ale enalaprilului şi enalaprilatului sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală.
Eliminarea este încetinită; de aceea, dozele trebuie ajustate conform funcţiei renale.
Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance-ul hemodializei este de
1,03 ml/s (62 ml/min).
Alăptare
După administrarea unei doze unice de orale de 20 mg, la cinci femei în perioada postpartum, media
concentraţiei maxime de enalapril în laptele matern a fost de 1,7μg/L (cu limite de la 0,54 până la 5,9 μg/L)
la interval de 4 până la 6 ore după administrare.
Concentraţia maximă medie de enalaprilat a fost de 1,7μg/L (cu limite de la 1,2 până la 2,3μg/L);
concentraţiile maxime au apărut la intervale diferite într-o perioadă de 24 ore. Utilizând ca referinţă
concentraţiile maxime de medicament în lapte, expunerea maximă estimată la unui sugar alimentat exclusiv
la sân va fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată conform greutăţii. O femeie cu administrare
orală de enalapril de 10 mg pe zi, timp de 11 luni, a prezentat concentraţii maxime de enalapril în laptele
matern, de 2 μg/L, la 4 ore după administrarea dozei, şi concentraţii maxime de enalaprilat de 0,75 μg/L, la
aproximativ 9 ore după administrarea dozei. Cantitatea totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în laptele
matern într-o perioadă de 24 ore a fost de 1,44μg/L şi, respectiv, 0,63 μg/L. Concentraţiile de enalaprilat în
laptele matern au fost nedetectabile (7 g/kg şi, respectiv, >2 g/kg. După administrare intraperitoneală şi intravenoasă de
enalaprilat la şobolani, valorile DL
50 nu au putut fi determinate exact, dar au fost de peste 600 mg/kg.
Studiile de toxicitate au demonstrat toxicitatea scăzută a maleatului de enalapril, chiar după doze repetate;
totuşi, dozele mari, administrare timp prelungit pot determina modificări ale funcţiei şi structurii renale. Nici
administrarea intravenoasă şi intramusculară a unor doze repetate de Enap injectabil (Krka) nu a determinat
efecte toxice sistemice; la animalele care au primit enalaprilat, in comparaţie cu animalele din grupul de
control, s-au constatat numai leziuni tisulare la locul de administrare (vase sanguine, muşchi).
Studiile de toxicitate asupra reproducerii au arătat că enalaprilul nu determină efecte teratogene; la câteva
specii de animale s-au constatat efecte fetotoxice.
La testele in vivo şi in vitro, maleatul de enalapril şi enalaprilatul, nu au prezentat efecte mutagene.
Nu există date despre posibilele efecte carcinogene ale medicamentului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alcool benzilic
Clorură de sodiu
Hdroxid de sodiu (E524)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Enalaprilatul în administrare injectabilă sau în perfuzie nu trebuie amestecat cu amfotericină B şi fenitoină,
deoarece soluţia poate deveni tulbure sau se poate forma precipitat.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
12
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a 1 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4066/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enap 1,25 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă/perfuzabilă (1 fiolă) conţine enalaprilat 1,25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: alcool benzilic (9 mg/1 ml), sodiu (2,5 mg/1 ml).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă
Soluţia injectabilă/perfuzabilă este clară, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială, în cazul în care tratamentul oral nu este posibil.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcție de profilul pacientului (vezi pct 4.4) și de răspunsul tensiunii arteriale.
Adulţi
Doza uzuală pentru tratamentul hipertensiunii arteriale este de 1 fiolă (1,25 mg) la interval de 6 ore.
La trecerea de la terapia orală cu enalapril la tratamentul parenteral cu enalaprilat, doza recomandată este de
1 fiolă (1,25 mg) la interval de 6 ore.
Enap soluţie injectabilă/perfuzabilă trebuie administrat lent, intravenos, într-o perioadă de cel puţin 5 minute.
Poate fi, de asemenea, administrat prin dizolvare în 50 ml glucoză 5%, în soluţie de clorură de sodiu 0,9%
(ser fiziologic), glucoză 5% în soluţie de clorură de sodiu 0,9%, sau în glucoză 5% în soluţie Ringer lactat.
La pacienţii cărora li se administrează diuretice, doza iniţială este de ½ fiolă (0,625 mg). Dacă după o oră
răspunsul clinic este neadecvat, se poate repeta aceeaşi doză, iar tratamentul va fi continuat după 6 ore cu
doza întreagă (1 fiolă la interval de 6 ore).
Tratamentul cu enalaprilat durează, de obicei, 48 ore. Ulterior, pacientul va continua tratamentul cu Enap
comprimate.
2
La trecerea de la terapia parenterală cu enalaprilat la tratament oral cu enalapril, doza iniţială recomandată
este de 5 mg pe zi, pentru pacienţii în tratament iniţial cu 1 fiolă (1,25 mg) de enalaprilat la interval de 6 ore.
La nevoie, doza poate fi crescută. La pacienţii trataţi iniţial cu o jumătate din doza obişnuită de enalaprilat
(0,625 mg), doza orală recomandată este de 2,5 mg enalapril pe zi.
Pacienți cu insuficienţă renală
La pacienţii cu clearance-ul creatininei >0,5 ml/s (30 ml/min, creatininemie de până la 265 µmol/l), doza
iniţială este de 1 fiolă (1,25 mg) la interval de 6 ore.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei 265 µmol/l), doza iniţială este
de ½ fiolă (0,625 mg). Dacă după o oră răspunsul clinic este neadecvat, se poate repeta aceeaşi doză, iar
tratamentul va fi continuat după 6 ore cu doza întreagă (1 fiolă la interval de 6 ore).
Hemodializă
Enalaprilat este dializabil. În zilele fără dializă, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile tensiunii arteriale.
La pacienţi hemodializaţi, doza recomandată este de ½ fiolă (0,625 mg) la interval de 6 ore.
Persoane vârstnice
La vârstnici, doza administrată depinde de funcţia renală (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Siguranţa şi eficacitatea Enap soluţie injectabilă/perfuzabilă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost încă stabilite.
Mod de administrare
Enap soluţie injectabilă se administrează intravenos, în urgenţe medicale sau în cazul în care tratamentul oral
nu este posibil.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la enalapril, enalaprilat, la alţi inhibitori ECA sau la oricare dintre excipienții
enumeraţi la pct. 6.1 .
- Antecedente de edem angioneurotic apărut la administrarea altor inhibitori ECA.
- Edem angioneurotic ereditar sau de orice cauză.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică apare rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată. La
pacienţii hipertensivi în tratament cu enalapril, hipotensiunea arterială simptomatică apare mai ales în cazul
unui volum plasmatic scăzut, de exemplu în urma unui tratament diuretic, restricţie de sare, după dializă,
diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală
3
asociată, poate apare hipotensiunea arterială simptomatică. Aceasta apare mai ales la pacienţii cu stadii
insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar
pacienţii vor fi urmăriţi cu atenţie la ajustarea dozelor de Enap soluţie injectabilă şi/sau diuretic. Aceleaşi
proceduri vor fi aplicate pacienţilor cu ischemie cardiacă sau boală cerebrovasculară, la care poate apare o
hipotensiune arterială semnificativă, în cazul unui infarct de miocard sau accident vascular cerebral.
Hipotensiunea arterială şi efectele sale severe apare rar şi este tranzitorie. Poate fi evitată prin întreruperea
tratamentului cu diuretice şi a restricţiei de sare, înainte de iniţierea tratamentului cu Enap, dacă este posibil.
În toate cazurile menţionate sau dacă tratamentul diuretic nu poate fi întrerupt, se recomandă iniţierea
tratamentului cu jumătate din doza uzuală (½ fiolă) de enalaprilat.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul va fi aşezat în clinostatism şi, la nevoie, se va aplica o perfuzie
i.v. cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru creşterea volumului plasmatic. Un răspuns hipotensiv
episodic nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului cu enalapril
care poate fi
administrat de obicei fără probleme după creşterea volumului plasmatic circulant.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care au valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale, la
administrarea Enap soluţie injectabilă poate apare o scădere adiţională a tensiunii arteriale. Acest efect este
anticipat şi nu constituie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine
simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau Enap
soluţie injectabilă.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie
valvulară ventriculară stângă şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţii ventriculare semnificative
hemodinamic.
Disfuncţie renală
În caz de afectare renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril va fi ajustată în
funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) precum şi în funcţie de răspunsul la tratament. Kaliemia şi
creatininemia trebuie monitorizate periodic.
În timpul tratamentului cu enalapril a fost raportată insuficienţă renală, care a apărut mai ales la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afectare renală concomitentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este
diagnosticată prompt şi tratată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei,
reversibilă.
În cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic, unii pacienţi hipertensivi, fără afectare renală
pre-existentă aparentă, au prezentat o creştere a uremiei şi creatininemiei. Aceste cazuri pot necesita
reducerea dozelor de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În aceste cazuri se poate suspecta
posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală (vezi pct. 4.4
Hipertensiune arterială renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
Pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală, sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional, care sunt
trataţi cu inhibitori ECA, prezintă un risc crescut de apariţie a hipotensiunii sau a insuficienţei renale. La
modificări minime ale creatininemiei, poate apare insuficienţa renală. La aceşti pacienţi, tratamentul va fi
iniţiat sub supraveghere medicală atentă, cu doze scăzute, titrare atentă şi monitorizarea funcţiei renale.
Transplant renal
Nu există experienţă clinică asupra administrării Enap soluţie injectabilă la pacienţi cu transplant renal
recent. De aceea, în acest caz, tratamentul cu Enap soluţie injectabilă nu este recomandat.
Disfuncţie hepatică
Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apariţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic şi evoluează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. Dacă în
timpul tratamentului cu un inhibitor ECA apare icter sau o creştere marcată a enzimelor hepatice, tratamentul
cu inhibitor ECA trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie sau tratat, dacă este
necesar.
Neutropenie/agranulocitoză
4
La unii pacienţi în tratament cu inhibitori ECA a apărut neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemie. La pacienţi cu funcţie renală normală şi fără factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul
trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen (cum este lupusul eritematos
sistemic, sclerodermia), terapie concomitentă imunodepresivă, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau
o asociere a acestor factori de risc, în special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti
pacienţi pot dezvolta infecţii severe, care nu răspund la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă la aceşti pacienţi
se utilizează enalapril, se recomandă leucograme periodice. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze apariţia
oricărui semn de infecţie.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Rareori, la pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv cu Enap soluţie injectabilă, a apărut edem
angioneurotic facial, al extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringian. Aceste reacţii pot apărea
oricând în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Enap soluţie injectabilă trebuie întrerupt
imediat şi se vor institui măsuri adecvate de monitorizare, până la dispariţia completă a simptomatologiei
înainte de externarea pacientului. Chiar şi în situaţiile în care apare edemul lingual, fără insuficienţă
respiratorie, pacienţii pot necesita monitorizare clinică prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi
corticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foarte rar, datorită unui angioedem asociat edemului laringian sau lingual, poat apărea decese. Este posibila
ca la pacienţii la care apare edemul lingual, glotic sau laringian, să apară şi obstrucţia căilor respiratorii, mai
ales la cei cu intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii.
. În cazul implicării edemului lingual, glotic sau laringian, care poate determina obstrucţia căilor respiratorii,
trebuie instituită imediat o terapie adecvată, care poate include soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la
0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000, administrată subcutanat) şi trebuie asigurată permeabilitatea căilor
respiratorii.
La pacienţii de rasă neagră în tratament cu inhibitori ECA a fost raportată o incidenţă crescută a
engioedemului comparativ cu pacienţii de altă rasă.
Pacienţii cu istoric de edem angioneurotic fără relaţie cu tratamentul cu un inhibitor ECA, prezintă un risc
crescut de a dezvolta edem angioneurotic, dacă primesc inhibitori ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul tratamentului de desensibilizare
la veninul de Hymenoptera
Rareori, pacienţii care iau inhibitori ECA în timpul tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere,
pot prezenta reacţii asemănătoare alergiei (reacţii anafilactoide) grave, cu potenţial letal. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înainte de fiecare desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA şi care fac LDL-afereză cu sulfat de dextran, pot apare
reacţii asemănătoare alergiei (reacţii anafilactoide) grave, cu potenţial letal. Aceste reacţii pot fi evitate prin
întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înainte de fiecare procedură de afereză.
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţi dializaţi cu membrane cu flux înalt (cum este AN 69
®) şi trataţi concomitent cu inhibitori ECA,
au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, asemănătoare alergiei (anafilactoide). La aceşti pacienţi, se
recomandă utilizarea unui alt tip de membrană sau medicamente dintr-o altă clasă de antihipertensive.
Hipoglicemie
Pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină şi care încep un tratament cu un inhibitor ECA,
trebuie monitorizaţi cu atenţie, din cauza riscului hipoglicemiei, mai ales în timpul primei luni de tratament
asociat (vezi pct. 4.5).
Tusea
În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apărea tuse persistentă, uscată, neproductivă, care dispare la
întreruperea tratamentului. Tusea indusă de tratamentul cu inhibitori ECA trebuie inclusă în diagnosticul
diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente ce produc
hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca formarea angiotensinei II, secundară eliberării compensatorii
5
de renină. Dacă apare hipotensiunea şi se consideră că este urmare a acestei acţiuni, se poate corecta prin
creşterea volumului plasmatic.
Hiperkaliemie
Factorii de risc ai hiperkaliemiei include insuficienţa renală, agravarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani),
diabetul zaharat, afecţiuni intercurente, în particular deshidratarea, decompensare cardiacă acută, acidoza
metabolică, administrare concomitentă de diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă,
eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare cu potasiu; sau în cazul
utilizării altor medicamente care pot determina hiperkaliemie (cum este heparina). Utilizarea suplimente de
potasiu, diureticelor care economisesc potasiul sau înlocuitorilor de sare cu potasiu poate duce la creşteri
semnificative ale potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală.
Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă de enalapril şi
oricare dintre medicamentele menţionate anterior este absolut necesară, acestea trebuie utilizate cu precauţie,
cu monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, combinaţia de litiu şi enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Sarcină şi alăptare
Inhibitorii ECA nu trebuie utilizaţi în timpul sarcinii. Dacă continuarea tratamentului cu un inhibitor ECA nu
este considerată esenţială, la pacientele care planifică o sarcină trebuie utilizat un tratament antihipertensiv
alternativ, in funcţie de profilul de siguranţă al acestor medicamente pentru utilizare în timpul sarcinii. La
diagnosticul unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, în funcţie de
necesităţi, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Utilizarea enalaprilului nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6 şi 5.2).
Diferenţe etnice
La fel ca şi alţi inhibitori ECA, enalaprilul pare mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la rasa
neagră, în comparaţie cu celelalte rase, posibil prin prevalenţa mai mare a hipertensiunilor cu renină scăzută
în cadrul populaţiei de rasă neagră.
Enap soluţie injectabilă conţine alcool benzilic, care poate determina reacţii toxice şi anafilactice la copii cu
vârsta sub 3 ani. Nu se recomandă administrarea la prematuri şi nou-născuţi.
Medicamentul conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) sodiu per doză, ceea ce înseamnă că, teoretic, poate fi
considerat “fără sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi dim
inuarea funcţiei renale (inclusiv 12
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1)
Enalaprilatul este un metabolit al enalaprilui. De aceea, în timpul tratamentului cu enalaprilat injectabil , pot
apărea aceleaşi interacţiuni ca şi în tratamentul cu enalapril administrat oral.
Diuretice care reţin potasiu, suplimente cu potasiu
Diureticele care reţin potasiu (cum sunt spironolactona, triamterenul sau amiloridul), suplimentele cu
potasiu, sau substituentele de sare care conţin potasiu, pot determina hiperkaliemie. Dacă utilizarea
concomitentă a acestora este indicată, în cazul unei hipopotasemii demonstrate, este necesară precauţie şi
monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.4).
Diuretice (tiazidice sau de ansă)
6
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina scăderea volumului plasmatic şi creşte riscul
de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Efectul hipotensiv poate fi redus prin întreruperea tratamentului cu
diuretic, creşterea aportului de sare şi lichide, sau prin iniţierea tratamentului cu jumătate din doza uzuală (½
fiolă) de enalaprilat.
Alte antihipertensive
Administrarea concomitentă de enalapril şi alt medicament antihipertensiv poate creşte efectul hipotensiv al
enalaprilului. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină, alţi nitraţi, sau alte vasodilatatoare poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Litiu
După administrarea concomitentă de litiu şi inhibitori ECA, a fost raportată o creştere reversibilă a
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi a toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi
diuretice tiazidice poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul de toxicitate al litiului. Utilizarea
concomitentă de enalapril şi litiu nu este recomandată. În caz de necesitate a terapiei asociate, se recomandă
monitorizarea atentă a valorilor litemiei (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice/narcotice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice, împreună cu
inhibitori ECA poate duce la reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatorii nesteroidiene (AINS)
Administrarea prelungită de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
AINS (incluzând inhibitorii COX 2) şi inhibitori ECA determină un efect cumulat asupra creşterii
potasemiei, care poate duce la afectarea funcţiei renale.
Acest efect este, de obicei, reversibil. Rareori, poate
apărea insuficienţa renală, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată, de exemplu la vârstnici şi
pacienţii cu depleţie de volum circulator, incluzând pe aceia în tratament cu diuretice. Pacienţii necesită
hidratare adecvată şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului
concomitent, apoi periodic.
Săruri de aur
Rareori, la pacienţii în tratament asociat cu aur sub formă injectabilă (aurotiomalat de sodiu) şi un inhibitor
ECA, incluzând enalaprilul, au fost raportate reacţii nitritoide (simptome care includ eritem facial, greaţă,
vărsături şi hipotensiune arterială).
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi antidiabetice (insulină,
antidiabetice orale) pot determina hipoglicemie. Acest fenomen prezintă o probabilitate mai mare de apariţie
la pacienţii cu afectare renală, mai ales în primele săptămâni de terapie asociată (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi β blocante
Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă în combinaţie cu acidul acetilsalicilic (în doze cu efect
cardiologic), trombolitice şi β blocante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în trimestrele 2 şi trei de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Probele epidemiologice referitoare la riscul de teratogenitate după expunere la inhibitori ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului.
7
Dacă continuarea tratamentului cu un inhibitor ECA nu este considerată esenţială, la pacientele care planifică
o sarcină trebuie utilizat un tratament antihipertensiv alternativ, in funcţie de profilul de siguranţă al acestor
medicamente pentru utilizare în timpul sarcinii. La diagnosticul unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ECA
trebuie întrerupt imediat şi, în funcţie de necesităţi, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Se ştie că expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină induce la om
fetotoxicitate (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie). (vezi pct. 5.3.). A apărut
oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce la contracturi
ale membrelor, deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonară. Dacă în timpul trimestrelor 2 şi 3 de
sarcină a avut loc o expunere la inhibitori ECA, se recomandă testarea funcţiei renale şi a craniului, prin
examen cu ultrasunete. Copiii cu mame care au utilizat inhibitori ECA trebuie observaţi cu atenţie pentru
hipotensiune (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare
Date limitate de farmacocinetică au demonstrat prezenţa unor concentraţii foarte mici de medicament în
laptele matern (vezi pct. 5.2). Cu toate că aceste concentraţii par să nu fie relevante clinic, utilizarea
Enap comprimate în timpul alăptării nu este recomandată la copiii născuţi prematur şi în primele săptămâni
după naştere, datorită riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale, precum şi datorită lipsei
experienţei clinice. În cazul unui sugar mai mare, utilizarea Enap comprimate de către mamă poate fi luată în
considerare, în caz de necesitate a tratamentului şi cu monitorizarea copilului în privinţa oricărei reacţii
adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Enalaprilul nu prezintă efecte directe asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje; la anumiţi
pacienţi, în special la iniţierea tratamentului sau la asocierea altei medicaţii antihipertensive, pot apare reacţii
individuale datorită hipotensiunii arteriale.
4.8 Reacţii adverse
Enalaprilatul este metabolit al enalaprilului. De aceea, în timpul tratamentului cu Enap soluţie
injectabilă/perfuzabilă, pot apărea reacţii adverse similare utilizării Enap comprimate sau a altor inhibitori
ECA.
În studiile clinice controlate cu enalaprilat, cea mai frecventă reacţie adversă apărută la pacienţii cu
hipertensiune arterială a fost hipotensiunea arterială (1,8%). Reacţiile adverse apărute la mai mult de 1%
dintre pacienţi au fost, de asemenea, cefaleea (2,9%) şi greaţa (1,1%). Reacţii adverse mai rare, care au
apărut la 0,5% până la 1% dintre pacienţi, au fost: infarct de miocard, fatigabilitate, ameţeli, hipertermie,
erupţii cutanate tranzitorii şi constipaţie.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii..
Foarte
frecvente
FrecventeMai puţin frecventeRareFoarte rareFrecvenţă
necunoscut
ă
Tulburări
sanguine şi
limfatice
anemie (inclusiv
anemie aplastică şi
hemolitică)
neutropenie,
scăderea
hemoglobinei, a
hematocritului,
trombocitopenie,
agranulocitoză,
depresia măduvei
osoase,
pancitopenie,
limfadenopatie,
8
boală autoimună
Tulburări
endocrine
Sindromul
secretiei
inadecvate
de hormon
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări de
metabolism şi
nutriţie
hipoglicemie (vezi
pct. 4.4)
Tulburări ale
sistemului
nervos şi
tulburări
psihice
cefalee, depresieconfuzie,
somnolenţă,
insomnie,
nervozitate,
parestezii, vertijvise bizare,
tulburări ale
somnului
Tulburări
oculare
vedere
înceţoşată
Tulburări
cardiace şi
tulburări
vasculare
ameţeli hipotensiune
arterială (incluzând
hipotensiune
arterială ortostatică),
sincopă, dureri
toracice, tulburări ale
ritmului cardiac,
angină pectorală,
tahicardie
hipotensiune
arterială
ortostatică,
palpitaţii, infarct de
miocard sau
accident vascular
cerebral, posibil
secundar unei
hipotensiuni
arteriale excesive la
pacienţi cu risc
crescut (vezi pct.
4.4)Sindrom Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse dispnee rinoree, dureri
faringiene şi
răguşeală,
bronhospasm/astm
infiltrate
pulmonare, rinită,
pneumonie alergică
alveolară/cu
eozinofile
Tulburări
gastro-
intestinale
greaţă diaree, dureri
abdominale,
tulburări ale gustului
ileus, pancreatită,
vărsături, dispepsie,
constipaţie,
anorexie, iritaţie
gastrică,
xerostomie, ulcer
pepticstomatită/aftoză
bucală, glosită
angioedem
intestinal
Tulburări
hepatobiliare
insuficienţă
hepatică, hepatită
hepatocelulară sau
colestatică, hepatită
necrotică, colestază
(inclusiv icter)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat**
erupţie cutanată
tranzitorie,
hipersensibilitate /
edem angioneurotic:
a fost raportat
edemul
angioneurotic facial,
al extremităţilor,
buzelor, lingual,
glotic şi/sau
laringian (vezi pct.
4.4)
diaforeză, prurit,
urticarie, alopecie
eritem multiform,
sindrom Stevens-
Johnson, dermatită
exfoliativă,
necroliză toxică
epidermică,
pemfigus,
eritrodermie
Tulburări
renale şi ale disfuncţie renală,
insuficienţă renală, oligurie
9
căilor urinare
proteinurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
impotenţăginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
astenie fatigabilitatecrampe musculare,
eritem, tinitus, stare
de rău, hipertermie
* În studiile clinice, incidenţa a fost comparabilă la cei din grupul placebo şi cei trataţi cu substanţa activă.
**A fost raportat un sindrom complex, care poate includ febră, serozită, vasculită, mialgie/miozită,
artralgie/artrită, AAN pozitiv, VSH crescută, eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea erupţii cutanate,
fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Dacă apar reacţii adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privitoare la supradozajul la om. Reacţia adversă cea mai importantă a
supradozajului raportată până în prezent este hipotensiunea arterială, care apare la aproximativ 6 ore după
ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renină-angiotensină şi stupoare.
Semnele şi simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ECA pot include şoc cardiovascular,
dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli,
anxietate şi tuse.
După ingestia de enalapril 300 mg şi 440 mg, au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100
de ori, respectiv, 200 ori mai mari decât concentraţiile terapeutice.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în poziţie culcată şi, dacă este necesar, se
administrează o perfuzie i.v. cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru refacerea volumului plasmatic. De
asemenea, dacă este disponibil, poate fi luat în considerare şi administrarea în perfuzie de angiotensină II
şi/sau catecolamine. Dacă administrarea medicamentului este recentă, trebuie luate măsuri de eliminare a
enalaprilului maleat (prin inducerea vărsăturilor, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu).
Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Clearance-ul enalaprilatului prin
hemodializă este de 0,63 ml/s (38 ml/min) până la 1,03 ml/s (62 ml/min); concentraţiile plasmatice de
enalaprilat după o hemodializă de patru ore sunt mai scăzute cu 45 până la 57%. Tratamentul prin aplicarea
de pacemaker este indicat în bradicardia rezistentă la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele
vitale, electrolitemia şi creatinemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA02.
Mecanism de acţiune
Enalaprilatul inhibă enzima de conversie a angiotensinei, care catalizează conversia angiotensinei I în
angiotensină II. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II, creşterea
activităţii plasmatice a reninei şi scaderea secreţiei de aldosteron.
10
Efecte farmacodinamice
Efectul antihipertensiv şi efectele hemodinamice ale enalaprilatului la pacienţii cu tensiune arterială crescută
sunt rezultatul dilataţiei vaselor sanguine de rezistenţă, cu reducerea rezistenţei periferice totale, ceea ce
scade gradat tensiunea arterială. Ritmul cardiac şi debitul cardiac nu sunt modificate.
După administrarea intravenoasă a medicamentului, efectul apare după 5 până la 15 minute, efectul maxim
apare în 1 până la 4 ore, iar durata de acţiune este de aproximativ 6 ore.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.Aceste studii nu au
evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra
mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune
arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate
sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin
urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Enalaprilatul este slab absorbit după administrare orală şi este practic inactiv; de aceea, se administrează
exclusiv pe cale intravenoasă.
Distribuţie
După administrare intravenoasă, enalaprilatul este distribuit rapid în majoritatea ţesuturilor organismului,
având concentraţiile cele mai mari la nivel pulmonar, renal şi vascular; nu s-a putut demonstra prezenţa în
doze terapeutice la nivel cerebral. Timpul de înjumătăţire prin distribuţie este de 4 ore. Enalaprilatul se leagă
de proteinele plasmatice în proporţie de 50 până la 60%.
Metabolizare
Enalaprilatul nu este metabolizat; toată cantitatea de enalaprilat este excretat în urină.
Eliminare
Excreţia enalaprilatului se face în principal pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară.
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 35 ore.
Insuficienţă renală
11
Concentraţiile plasmatice ale enalaprilului şi enalaprilatului sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală.
Eliminarea este încetinită; de aceea, dozele trebuie ajustate conform funcţiei renale.
Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance-ul hemodializei este de
1,03 ml/s (62 ml/min).
Alăptare
După administrarea unei doze unice de orale de 20 mg, la cinci femei în perioada postpartum, media
concentraţiei maxime de enalapril în laptele matern a fost de 1,7μg/L (cu limite de la 0,54 până la 5,9 μg/L)
la interval de 4 până la 6 ore după administrare.
Concentraţia maximă medie de enalaprilat a fost de 1,7μg/L (cu limite de la 1,2 până la 2,3μg/L);
concentraţiile maxime au apărut la intervale diferite într-o perioadă de 24 ore. Utilizând ca referinţă
concentraţiile maxime de medicament în lapte, expunerea maximă estimată la unui sugar alimentat exclusiv
la sân va fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată conform greutăţii. O femeie cu administrare
orală de enalapril de 10 mg pe zi, timp de 11 luni, a prezentat concentraţii maxime de enalapril în laptele
matern, de 2 μg/L, la 4 ore după administrarea dozei, şi concentraţii maxime de enalaprilat de 0,75 μg/L, la
aproximativ 9 ore după administrarea dozei. Cantitatea totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în laptele
matern într-o perioadă de 24 ore a fost de 1,44μg/L şi, respectiv, 0,63 μg/L. Concentraţiile de enalaprilat în
laptele matern au fost nedetectabile (7 g/kg şi, respectiv, >2 g/kg. După administrare intraperitoneală şi intravenoasă de
enalaprilat la şobolani, valorile DL
50 nu au putut fi determinate exact, dar au fost de peste 600 mg/kg.
Studiile de toxicitate au demonstrat toxicitatea scăzută a maleatului de enalapril, chiar după doze repetate;
totuşi, dozele mari, administrare timp prelungit pot determina modificări ale funcţiei şi structurii renale. Nici
administrarea intravenoasă şi intramusculară a unor doze repetate de Enap injectabil (Krka) nu a determinat
efecte toxice sistemice; la animalele care au primit enalaprilat, in comparaţie cu animalele din grupul de
control, s-au constatat numai leziuni tisulare la locul de administrare (vase sanguine, muşchi).
Studiile de toxicitate asupra reproducerii au arătat că enalaprilul nu determină efecte teratogene; la câteva
specii de animale s-au constatat efecte fetotoxice.
La testele in vivo şi in vitro, maleatul de enalapril şi enalaprilatul, nu au prezentat efecte mutagene.
Nu există date despre posibilele efecte carcinogene ale medicamentului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alcool benzilic
Clorură de sodiu
Hdroxid de sodiu (E524)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Enalaprilatul în administrare injectabilă sau în perfuzie nu trebuie amestecat cu amfotericină B şi fenitoină,
deoarece soluţia poate deveni tulbure sau se poate forma precipitat.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
12
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a 1 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4066/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
