LAMIVUDINA MYLAN 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lamivudină Mylan 150 mg comprimate filmate
Lamivudină Mylan 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 150 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
150 mg: Comprimate f ilmate în formă de capsulă, biconvexe, albe sau aproape albe, marcate cu „M105 ”
pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
300 mg: Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, albe sau aproape albe, marcate cu „M300” pe o
faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două jumătăţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lamivudină Mylan este indicat ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate pentru infecţia
cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi , adolescenţi şi copii.
4.2 Doze şi mod de administrare
T ratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.
Lamivudină Mylan poate fi administrat cu sau fără alimente.
Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e)
întreg (i), fără a fi zdrobite. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele, lamivudina este disponibilă
şi sub formă de soluţie orală. O altă alternativă este sfărâmarea comprimatelor şi amestecarea lor cu o
cantitate mică de alimente semi -solide sau lichi d, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2).
2
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani)
D
oza recomandată de Lamivudină Mylan este de 300 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 150 mg
de două ori pe zi, fie 300 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Comprimatul de 300 mg este adecvat doar pentru
schema de administrare de o dată pe zi.
Pacienţii care trec la schema de administrare o dată pe zi trebuie să ia 150 mg de două ori pe zi şi să
treacă la 300 mg o dată pe zi în dimineaţa următoare. În caz urile în care se preferă schema de administrare
o dată pe zi, seara, trebuie să se administreze 150 mg Lamivudină Mylan doar în prima dimineaţă,
urmată apoi de administrarea de 300 mg seara. Când se revine la schema de administrare de două ori pe
zi, paci enţii trebuie să finalizeze tratamentul curent şi să înceapă administrarea a 150 mg de două ori pe zi
în dimineaţa următoare.
Copii (cu vârsta sub 12 ani)
Deoarece o dozare precisă nu poate fi obţinută folosind această formă farmaceutică, se recomandă
pentru Lamivudină Mylan comprimate, utilizarea schemei de tratament în funcţie de greutatea corporală.
Schema de tratament pentru pacienţii cu greutatea de 14- 30 kg, s-a stabilit iniţial pe baza modelului
farmacocinetic, susţinută de date provenite din studi i clinice.
Pentru copii cu greutatea de cel puţin 30 kg: trebuie administrată doza pentru adulţi, de 150 mg de două
ori pe zi.
Pentru copii cu greutatea între 21 şi 30 kg: doza orală recomandată de Lamivudină Mylan (150 mg) este
de jumătate de comprimat administrat dimineaţa şi un comprimat întreg administrat seara.
Pentru copii cu greutatea între 14 şi 21 kg: doza orală recomandată de Lamivudină Mylan (150 mg) este
de jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi.
Copii cu vârsta mai mică de tr ei luni
Puţinele date disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandări specifice cu privire la doză (vezi pct.
5.2).
Lamivudină Mylan este disponibil şi sub formă de soluţie orală, pentru copii cu vârsta de peste 3 luni şi
greutatea sub 14 kg sau pentru pacienţi care nu pot înghiţi comprimatele.
Pentru copii cu vârsta între 3 luni şi 12 ani: doza recomandată este de 4 mg/kg de două ori pe zi până la
un maximum de 300 mg zilnic.
Insuficienţă renală
Concentraţiile plasmatice de lamivudină sunt cres cute la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi
severă, datorită scăderii clearance- ului renal. De aceea, la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de
30 ml/min doza trebuie ajustată, utilizând Lamivudină Mylan disponibil sub formă de soluţie orală (vezi
tabelele).
Recomandări cu privire la doză – adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani şi greutate de cel puţin 30
kg:
Clearance al creatininei (ml/min) Prima doză Doza de întreţinere
≥50 150 mg 150 mg de două ori pe zi
30 până la <50 150 mg 150 mg de două ori pe zi
<30 Deoarece sunt necesare doze mai mici de 150 mg, se recomandă
utilizarea soluţiei orale
3
Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea lamivudinei la copiii cu insuficienţă renală. Pornind de
la ipoteza că clearance- ul creatininei se corelează cu cel al lamivudinei în mod similar la copii şi la
adulţi, se recomandă reducerea dozelor la copiii cu insuficienţă renală, în funcţie de clearance- ul
creatininei, la fel ca la adulţi.
Recomandări cu privire la doză – copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi cu greutatea sub 30 kg:
Clearance al creatininei (ml/min) Prima doză Doza de întreţinere
50 4 mg/kg 4 mg/kg de două ori pe zi
30 până la <50 4 mg/kg 4 mg/kg o dată pe zi
15 până la <30 4 mg/kg 2,6 mg/kg o dată pe zi
5 până la <15 4 mg/kg 1,3 mg/kg o dată pe zi
<5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg o dată pe zi
Insuficienţă hepatică
Datele obţinute la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată -severă evidenţiază faptul că farmacocinetica
lamivudinei nu este influenţată în mod semnificativ de disfuncţia hepatică. Pe baza acestor date, nu sunt
necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, cu excepţia
c azurilor în care aceasta este însoţită de insuficienţă renală.
4.3 Contraindicaţii
Hiper sensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este recomandată utilizarea de Lamivudină Mylan ca monoterapie.
Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală mode rată-severă, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al lamivudinei este crescut datorită scăderii clearance- ului renal; de aceea,
doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2).
Tripla terapie cu inhibitori nucleozidici: Au existat raportări de rate mari de eşec al răspunsului
virusologic şi apariţia rezistenţei într -un stadiu precoce, în cazul utilizării lamivudinei în asociere cu
tenofovir disoproxil fumarat şi abacavir, precum şi cu tenofovir disoproxil fumarat şi didanozină în cazul
administrării o da tă pe zi.
Infecţii oportuniste: Pacienţii care primesc Lamivudină Mylan sau orice alt tratament antiretroviral pot să
dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei HIV, trebuind de aceea, să
rămână sub supravegherea clinic ă a unui medic cu experienţă în tratarea pacienţilor cu boli asociate
infecţiei HIV.
Transmiterea HIV: Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s -a dovedit că terapiile antiretrovirale actuale,
inclusiv Lamivudină Mylan , ar preveni riscul transmiterii HIV alt or persoane prin contact sexual sau
contact cu sânge contaminat. În continuare, trebuie luate măsurile de precauţie corespunzătoare.
Pancreatită: Cazuri de pancreatită au apărut rar. Cu toate acestea, nu este clar dacă astfel de cazuri sau
datorat tratamentului antiretroviral sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Lamivudină Mylan trebuie
4
întrerupt imediat dacă apar semne clinice, simptome sau modificări ale testelor de laborator sugestive
pentru diagnosticul de pancreatită.
Acidoză lactică: în timpul utilizării analogilor nucleozidici s -a raportat apariţia acidozei lactice, asociată
de obicei cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele iniţiale (hiperlacta temia simptomatică)
includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare de rău general
nespecifică, pierderea apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie accelerată
şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv hipotonie musculară).
Acidoza lactică are o mortalitate crescută şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau
insuficienţă renală.
În general, acidoza lactică apare după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlacta temiei simpt omatice şi a
acidozei metabolice/lactice, a hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a concentraţiilor plasmatice
ale aminotransferazelor.
Este necesară precauţie în cazul administrării de analogi nucleozidici la orice pacient (în special femei
obez e) cu hepatomegalie, hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză
hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcoolul etilic). Pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul
hepatitic C aflaţi în tratament cu alfa interfero n şi ribavirină pot constitui o categorie cu risc special.
Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent.
Disfuncţii mitocondriale: Analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat in vitro şi in vivo un grad
variabil de leziuni mitocondriale. S -a raportat apariţia de disfuncţii mitocondriale la copii HIVnegativi
expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi nucelozidici. Principalele evenimente adverse raportate sunt
reprezentate de tulburările hematologice (anemie, neutropenie), metabolice (hiperlactatemie,
hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt deseori tranzitorii. Au fost raportate şi unele tulburări
neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent, nu se cunoaşte
dacă tulburările neurologice sunt tranzitor ii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi
nucleozidici şi nucleotidici, chiar copii HIV-negativi, trebuie monitorizaţi clinic şi prin teste de laborator
şi trebuie investigaţi complet pentru diagnosticarea posibilelor disfuncţii mitocondrial e, în cazul prezenţei
de semne sau simptome semnificative. Aceste constatări nu influenţează recomandările naţionale actuale
de utilizare a terapiei antiretrovirale la femeile gravide pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei
HIV.
Lipodistrofie : Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos
(lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. Consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt cunoscute
în prezent. Mecanismul este incomplet cunoscut. S -a emis ipoteza existenţei unei conexiuni între
lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers
transcriptază (INRT). Riscul crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum este vârsta
înaintată , şi cu factori legaţi de medicament cum sunt durata lungă a tratamentului antiretroviral şi
tulburările metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să cuprindă evaluarea semnelor fizice de
redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie acordată atenţie det erminării lipidelor plasmatice şi glicemiei în
condiţii de repaus alimentar. Tulburările lipidice trebuie tratate corespunzător (vezi pct. 4.8).
Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul
instituiri i terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni
oportunişti reziduali sau asimptomatici, care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea
5
simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observ
ate în primele câteva săptămâni sau luni de la
iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau
localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie
evalu ate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar.
Boli hepatice: Dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi
VHB, RCP -ul de la Zeffix pune la dispoziţie informaţii suplimentare cu privire la utiliz area lamivudinei
în tratamentul hepatitei B.
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de
evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru
hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente.
Dacă se întrerupe administrarea de Lamivudină Mylan la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic
B, se recomandă monitorizarea periodic ă a testelor funcţiei hepatice şi a markerilor de replicare virală
VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi RCP de la
Zeffix).
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută
a anomaliilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în
conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de
agravare a boli i hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului
(vezi pct. 4.8).
Osteonecroză : cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s- au
raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la
terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în
care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Lamivudină Mylan nu se va administra cu orice alt medicam ent care conţine lamivudină sau
emtricitabină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de intera cţiune
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
Probabilitatea interacţiunilor metabolice este mică datorită metabolizării limitate şi a legării scăzute de
proteinele plasmatice şi datorită eliminării aproape complete a medicament ului pe cale renală.
Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu
aproximativ 40%, din cauza trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interacţiuni. Cu toate
acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină
(vezi pct. 4.2). Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a
sulfametoxazolului. Când este necesară administrarea concomitentă, pacienţii trebuie monitoriz aţi clinic.
Administrarea concomitentă de lamivudină şi de cotrimoxazol în doze mari pentru tratamentul
pneumoniei cu Pneumocystis şi al toxoplasmozei trebuie evitată.
Trebuie luată în considerare posibilitatea interacţiunilor cu alte medicamente administ rate concomitent,
mai ales dacă principala lor cale de eliminare este reprezentată de secreţia renală activă prin intermediul
sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu
6
ranitidina, cimetidina) sunt e
liminate doar parţial prin acest mecanism şi s- a demonstrat că nu
interacţionează cu lamivudina. Analogii nucleozidici (de exemplu didanozina) asemănători zidovudinei,
nu se elimină prin acest mecanism şi este puţin probabil să interacţioneze cu lamivudina.
În cazul administrării concomitente de zidovudină şi lamivudină a fost observată o creştere modestă (28
%) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu
a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).
Deoarece metabolizarea lamivudinei nu implică CYP3A, interacţiunile cu medicamentele metabolizate
prin intermediul acestui sistem enzimatic (de exemplu IP) sunt puţin probabile.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Date numeroase privind femeile gravide (mai mult de 1000 de expuneri) nu au indicat toxicitate
malformativă. Lamivudină Mylan poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de
vedere clinic.
Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic căror a li se administrează lamivudină şi care
rămân gravide, trebuie luată în considerare posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului
cu lamivudină.
Disfuncţi a mitocondrială
Analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat in vitro şi in vivo un grad variabil de leziuni
mitocondriale. S -a raportat apariţia de disfuncţii mitocondriale la sugarii expuşi in utero şi/sau postnatal
la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).
După administrarea pe cale orală, lamivudina a fost eliminată în lapte le matern în concentraţii similare
celor plasmatice. Deoarece lamivudina şi virusul trec în laptele matern, se recomandă ca mamele care iau
Lamivudină Mylan să nu îşi alăpteze copiii. Este recomandat ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi
alăpteze copiii deloc, pentru a evita transmiterea HIV.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarel e reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu Lamivudină Mylan pentru
infecţia HIV.
Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o posibilă relaţie de cauzalitate cu lamivudina sunt
enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe sisteme, organe şi frecvenţă absolută. Frecvenţa este
definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente : Neutropenie şi anemie (ambele uneori severe), trombocitopenie
Foarte rare : Aplazie pură a seriei eritrocitare
Tulburări ale sistemului nervos
7
Frecvente: Cefalee, insomnie
Foarte rare: Neuropatie periferică (sau parestezii)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Tuse, simptome nazale
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: Gre aţă, vărsături , dureri abdominale sau crampe, diaree
Rare: Pancreatită, creşteri ale amilazei plasmatice.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT).
Rare: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie
Rare: Angioedem
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Artralgii, tulburări musculare
Rare: Rabdomioliză
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrar e
Frecvente: Fatigabilitate, stare de rău, febră.
În timpul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale,
asociate de obicei cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
Terapia antiretrov irală combinată s-a asociat la pacienţii cu infecţie HIV cu redistribuţia ţesutului adipos
(lipodistrofie), inclusiv dispariţia grăsimii subcutanate periferice şi faciale, creşterea adipozităţii
intraabdominale şi viscerale, hipertrofia mamară şi acumularea de ţesut adipos la nivel cervico-dorsal
(ceafă de bizon).
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu anomalii metabolice cum sunt hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi creşterea concentraţiei plasm atice de acid
lactic (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu infecţie HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau
reziduale (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa
acestora este necunoscută (vezi pct. 4 .4).
4.9 Supradozaj
Simptome
Administrarea de lamivudină în doze foarte mari în studii la animale pentru determinarea toxicităţii acute,
nu a dus la manifestări de toxicitate la nivelul niciunui organ. Datele disponibile în ceea ce priveşte
8
consecinţe
le ingestiei de supradoze la om sunt limitate. Nu s -au înregistrat decese şi pacienţii şi -au
revenit. Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.
Tratament
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi, dacă este necesar , va fi administrat tratamentul
suportiv standard. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată
în tratamentul supradozajului, cu toate că acest lucru nu a fost studiat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; analog nucleozidic şi inhibitor de
reverstranscriptază , codul ATC: J05AF05
Lamivudina este un analog nucleozidic care acţionează împotriva virusului imunodeficienţei umane
( HIV) şi a virusului hepatitic B (VHB). Este metabolizată intracelular la forma sa activă, lamivudină
5’ – trifosfat. Principalul său mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în timpul transcripţiei
inverse virale. Derivatul trifosfat are acţiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 şi HIV -2 in
vitro , fiind, de asemenea, activ împotriva tulpinilor de HIV rezistente la zidovudină întâlnite în clinică.
Lamivudina în asociere cu zidovudina are acţiune sinergică în culturi celulare împotriva t ulpinilor HIV
întâlnite în clinică.
Rezistenţa HIV -1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea
situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii
cu infecţie cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V prezintă
o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare virală redusă in vitro. Studiile in vitro
indică faptul că tulpinile virale rezistente la zido vudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc
în acelaşi timp rezistenţă la lamivudină. Cu toate acestea, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este
încă bine stabilită.
Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală,
în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil
datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într -
adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest
domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil
în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De a ceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu
lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt
INRT nu este disponibil.
Rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este limitată pentru medicamentele ant iretrovirale la clasa
inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1
rezistent la lamivudină. Abacavir îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV -1 rezistent la
lamivudină care prezintă doar mutaţia M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere < 4 ori a
sensibilităţii la didanozină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Testarea
sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile în funcţ ie de factorii
m etodologici.
In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate scăzută faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile
celulare stabile de limfocite şi monocite -macrofage şi faţă de diverse celule progenitoare de la nivelul
măduvei osoase hematogene.
9
Experienţa clinică
În studiile clinice, s
-a demonstrat că lamivudina în asociere cu zidovudina reduce încărcarea virală cu
HIV -1 şi creşte numărul celulelor CD
4. Datele cu privire la criteriile de evaluare clinică indică faptul
că lami vudina în asociere cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii
şi a mortalităţii.
Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina întârzie
apariţia tulpinilor rezistente la zidovu dină la pacienţii care nu au mai primit anterior tratament cu
antiretrovirale.
Lamivudina a fost utilizată pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate
împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeaşi clasă (INRT) sau di n clase diferite (IP,
inhibitori non- nucleozidici de reverstranscriptază).
S -a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conţinând şi lamivudină este eficientă la pacienţii
care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale, precum şi la pac ienţii care sunt infectaţi cu
virusuri ce conţin mutaţii M184V.
Relaţia dintre sensibilitatea HIV la lamivudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia care conţine
lamivudină este încă în curs de investigare.
De asemenea, s- a demonstrat că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul
pacienţilor adulţi cu infecţie cronică cu VHB (pentru detalii cu privire la studiile clinice, vezi informaţiile
de prescriere ale Zeffix). Cu toate acestea, pentru tratamentul infecţiei HIV doar doza zilnică de 300 mg
lamivudină (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) s -a dovedit eficace.
Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu
VHB.
Administrare o dată pe zi (300 mg o dată pe zi): un studiu clinic a demonstrat non- inferioritatea
tratamentului cu Lamivudină Mylan administrat o dată pe zi comparativ cu Lamivudină Mylan
a dministrat de două ori pe zi. Aceste rezultate au fost obţinute la o populaţie de pacienţi care nu au mai
urm at anterior tratament cu antiretrovirale, alcătuită în principal din pacienţi cu infecţie HIV
a simptomatică (stadiul A CDC).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia : Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro- intestinal şi biodisponibilitatea l amivudinei
administrate oral la adulţi este în mod normal între 80 şi 85%. După administrarea pe cale orală, timpul
mediu ( T
max) de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. Pe baza
datelor obţinute din studii la volunt ari sănătoşi, la doza terapeutică de 150 mg de două ori pe zi, valorile
medii ( coeficient de variaţie = CV) ale C
max şi Cmin la starea de echilibru plasmatic pentru lamivudină
sunt de 1,2 μg/ml (24%) şi, respectiv, 0,09 μg/ml (27%). CV aL ASC după un inter val între administrări
de 12 ore este de 4,7 μg.h/ml (18%). La doza terapeutică de 300 mg o dată pe zi, CV al C
max şi Cmin la
starea de echilibru plasmatic şi ASC pe 24 de ore sunt de 2,0 μg/ml (26%), 0,04 μg/ml (34%) şi,
respectiv, 8,9 μg.h/ml (21%).
Com primatul de 150 de mg este bioechivalent şi proporţional din punct de vedere al dozei cu
c omprimatul de 300 mg, în ceea ce priveşte ASC
∞, Cmax şi Tmax.
10
Administrarea lamivudinei împreună cu alimente duce la o alungire a
T
max şi la o Cmax mai mică (scade
c u 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbţie al lamivudinei (pe baza ASC) nu a fost influenţat.
Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, nu este
de aşteptat să aibă un impact asupra calităţii farmaceut ice, şi, prin urmare, nu este de aşteptat o modificare
a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico -chimice şi farmacocinetice, presupunând
că pacientul zdrobeşte şi utilizează 100% comprimatul şi îl înghite imediat.
Administrarea con comitentă de zidovudină a dus la o creştere cu 13% a expunerii la zidovudină şi la o
creştere cu 28% a concentraţiilor plasmatice maxime. Se consideră că acest lucru nu are semnificaţie
pentru siguranţa pacientului şi, de aceea, nu sunt necesare ajustări a le dozelor.
Distribuţia: În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuţie este de 1,3 l/kg.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare observat este între 5 şi 7 ore. Clearance -ul plasmatic
mediu de lamivudină este de apr oximativ 0,32l/h şi kg, clearance -ul fiind preponderent renal (>70%) prin
intermediul sistemului cationic organic de transport.
Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze utilizate în terapie şi se leagă
puţin de proteinele pl asmatice, în principal de albumină (<16% - 36% de albumina plasmatică în studiile
in vitro ).
Date limitate evidenţiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul
cefalorahidian (LCR). Valoarea medie a raportului concentr aţiilor de lamivudină din LCR/plasmă la 2-
4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12. Gradul real de pătrundere la nivelul
sistemului nervos central şi relaţia cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.
Metabolizarea: Forma activă, derivatul trifosfat al lamivudinei intracelular, are un timp de înjumătăţire în
celulă mai mare (între 16 şi 19 ore) comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică al lamivudinei (între
5 şi 7 ore). La 60 de voluntari adulţi sănătoşi, administrarea de La mivudină Mylan 300 mg o dată pe zi a
prezentat o farmacocinetică echivalentă la starea de echilibru cu cea a administrării de Lamivudină Mylan
150 mg de două ori pe zi, în ceea ce priveşte ASC
24 şi Cmax a derivatului trifosfat intracelular.
Lamivudina e ste eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea
interacţiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte medicamente este redusă, datorită gradului scăzut de
metabolizare hepatică (5 -10%) şi legării scăzute de proteinele plasmat ice.
Eliminarea: Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea
lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Regimul de administrare recomandat la pacienţii cu
clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min este prezentat la punctul referitor la doze (vezi pct. 4.2).
Interacţiunea cu trimetoprimul, unul din componetele cotrimoxazolului, determină o creştere cu 40% a
expunerii la lamivudină, la doze terapeutice. Acest lucru nu necesită ajustarea dozelor, cu exc epţia
cazului în care pacientul are, de asemenea, şi insuficienţă renală (vezi pct. 4.5 şi 4.2). Administrarea
concomitentă de cotrimoxazol şi lamivudină la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent evaluată.
Farmacocinetica la copii: În general, far macocinetica lamivudinei la copii este asemănătoare cu cea de la
adulţi. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută (aproximativ 55- 65%) este mai scăzută la copiii cu
vârsta sub 12 ani. În plus, valorile clearance- ului plasmatic au fost mai mari la copiii cu vârste mai mici şi
au scăzut cu vârsta, atingând valorile de la adulţi în jurul vârstei de 12 ani. Din cauza acestor acestor
diferenţe, doza de lamivudină recomandată la copii (cu vârsta peste trei luni şi greutatea sub 30 kg) este
11
de 4 mg/kg de două ori pe zi. Această doză va determina o medie a ASC
0-
12 variind de la aproximativ
3800 până la 5300 ng x h/ml. Rezultate recente, au arătat că expunerea la copii cu vârsta <6 ani ar putea fi
redusă cu aproximativ 30% comparativ cu alte grupe de vârstă. Sunt aşteptate date suplimentare cu privire
la acest aspect. Datele existente în prezent, nu sugerează că lamivudina este mai puţin eficace la acest
grup de vârstă.
Datele cu privire la farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub trei luni sunt limitate. La nou-născuţi cu
vârsta de o săptămână, clearance- ul lamivudinei administrate oral a fost scăzut în comparaţie cu cel al
copiilor şi acest lucru se datorează probabil imaturităţii funcţiei renale şi absorbţiei variabile. De aceea,
pentru obţinerea unei expuneri similare cu cea de la adulţi, doza recomandată pentru nounăscuţi este de 4
mg/kg şi zi. Estimările filtrării glomerulare sugerează că pentru obţinerea unor expuneri similare la adulţi
şi copii, doza recomandată la copii cu vârsta mai mare de şase săptămâni ar putea fi de 8 mg/kg şi zi.
Farmacocinetica în timpul sarcinii : După administrarea orală, farmacocinetica lamivudinei în ultima
parte a sarcinii a fost similară cu cea de la femeile care nu sunt gravide.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administ rarea de lamivudină în doze mari în cadrul studiilor de toxicitate la animale nu a fost asociată
cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La concentraţiile plasmatice obţinute cu cele mai
mari doze, s -au observat efecte minore asupra indicatorilo r funcţiei renale şi hepatice, însoţite de
scăderea ocazională a greutăţii ficatului. Efectele semnificative clinic observate au fost scăderea
numărului de hematii şi de neutropenie.
Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar asemenea multor analogi nucleozidici, a
prezentat activitate la un test citogenetic in vitro şi la testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a
prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 40 -50
ori mai mari decât c oncentraţiile plasmatice care sunt de aşteptat în clinică. Deoarece activitatea
mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina
nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicităţii pent ru pacienţii care primesc acest
tratament.
Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată ca
monoterapie cu administrarea asociată de zidovudină şi lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la
om. St udiul a demonstrat că fetuşii expuşi in utero la asocierea lamivudinei şi zidovudinei, au prezentat
un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi
a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor comp arativ cu cei expuşi doar la zidovudină. Semnificaţia
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Studiile de carcinogenitate pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat niciun potenţial
carcinogen relevant pentru om.
6. PROPRI ETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină ( Avicel PH 102),
Amidonglicolat de sodiu (Tip A)
12
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171),
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărime ambalaj (flacon din PEÎD cu capac cu filet din PP): 30 şi 60 comprimate filmate .
Mărime ambalaj (blister din PVC -PVdC /Al cu unităţi dozate): 30 şi 60 comprimate filmate.
Mărime ambalaj (blister din PVC -PVdC /Al): 30, 60, 90 şi 120 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de amba laj să fie disponibile pe piaţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Limited,
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL
Marea Britanie
8. N UMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4297/ 2012/01 -08
4298/ 2012/01 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lamivudină Mylan 150 mg comprimate filmate
Lamivudină Mylan 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 150 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
150 mg: Comprimate f ilmate în formă de capsulă, biconvexe, albe sau aproape albe, marcate cu „M105 ”
pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
300 mg: Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, albe sau aproape albe, marcate cu „M300” pe o
faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două jumătăţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lamivudină Mylan este indicat ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate pentru infecţia
cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi , adolescenţi şi copii.
4.2 Doze şi mod de administrare
T ratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.
Lamivudină Mylan poate fi administrat cu sau fără alimente.
Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e)
întreg (i), fără a fi zdrobite. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele, lamivudina este disponibilă
şi sub formă de soluţie orală. O altă alternativă este sfărâmarea comprimatelor şi amestecarea lor cu o
cantitate mică de alimente semi -solide sau lichi d, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2).
2
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani)
D
oza recomandată de Lamivudină Mylan este de 300 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 150 mg
de două ori pe zi, fie 300 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Comprimatul de 300 mg este adecvat doar pentru
schema de administrare de o dată pe zi.
Pacienţii care trec la schema de administrare o dată pe zi trebuie să ia 150 mg de două ori pe zi şi să
treacă la 300 mg o dată pe zi în dimineaţa următoare. În caz urile în care se preferă schema de administrare
o dată pe zi, seara, trebuie să se administreze 150 mg Lamivudină Mylan doar în prima dimineaţă,
urmată apoi de administrarea de 300 mg seara. Când se revine la schema de administrare de două ori pe
zi, paci enţii trebuie să finalizeze tratamentul curent şi să înceapă administrarea a 150 mg de două ori pe zi
în dimineaţa următoare.
Copii (cu vârsta sub 12 ani)
Deoarece o dozare precisă nu poate fi obţinută folosind această formă farmaceutică, se recomandă
pentru Lamivudină Mylan comprimate, utilizarea schemei de tratament în funcţie de greutatea corporală.
Schema de tratament pentru pacienţii cu greutatea de 14- 30 kg, s-a stabilit iniţial pe baza modelului
farmacocinetic, susţinută de date provenite din studi i clinice.
Pentru copii cu greutatea de cel puţin 30 kg: trebuie administrată doza pentru adulţi, de 150 mg de două
ori pe zi.
Pentru copii cu greutatea între 21 şi 30 kg: doza orală recomandată de Lamivudină Mylan (150 mg) este
de jumătate de comprimat administrat dimineaţa şi un comprimat întreg administrat seara.
Pentru copii cu greutatea între 14 şi 21 kg: doza orală recomandată de Lamivudină Mylan (150 mg) este
de jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi.
Copii cu vârsta mai mică de tr ei luni
Puţinele date disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandări specifice cu privire la doză (vezi pct.
5.2).
Lamivudină Mylan este disponibil şi sub formă de soluţie orală, pentru copii cu vârsta de peste 3 luni şi
greutatea sub 14 kg sau pentru pacienţi care nu pot înghiţi comprimatele.
Pentru copii cu vârsta între 3 luni şi 12 ani: doza recomandată este de 4 mg/kg de două ori pe zi până la
un maximum de 300 mg zilnic.
Insuficienţă renală
Concentraţiile plasmatice de lamivudină sunt cres cute la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi
severă, datorită scăderii clearance- ului renal. De aceea, la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de
30 ml/min doza trebuie ajustată, utilizând Lamivudină Mylan disponibil sub formă de soluţie orală (vezi
tabelele).
Recomandări cu privire la doză – adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani şi greutate de cel puţin 30
kg:
Clearance al creatininei (ml/min) Prima doză Doza de întreţinere
≥50 150 mg 150 mg de două ori pe zi
30 până la <50 150 mg 150 mg de două ori pe zi
<30 Deoarece sunt necesare doze mai mici de 150 mg, se recomandă
utilizarea soluţiei orale
3
Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea lamivudinei la copiii cu insuficienţă renală. Pornind de
la ipoteza că clearance- ul creatininei se corelează cu cel al lamivudinei în mod similar la copii şi la
adulţi, se recomandă reducerea dozelor la copiii cu insuficienţă renală, în funcţie de clearance- ul
creatininei, la fel ca la adulţi.
Recomandări cu privire la doză – copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi cu greutatea sub 30 kg:
Clearance al creatininei (ml/min) Prima doză Doza de întreţinere
50 4 mg/kg 4 mg/kg de două ori pe zi
30 până la <50 4 mg/kg 4 mg/kg o dată pe zi
15 până la <30 4 mg/kg 2,6 mg/kg o dată pe zi
5 până la <15 4 mg/kg 1,3 mg/kg o dată pe zi
<5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg o dată pe zi
Insuficienţă hepatică
Datele obţinute la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată -severă evidenţiază faptul că farmacocinetica
lamivudinei nu este influenţată în mod semnificativ de disfuncţia hepatică. Pe baza acestor date, nu sunt
necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, cu excepţia
c azurilor în care aceasta este însoţită de insuficienţă renală.
4.3 Contraindicaţii
Hiper sensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este recomandată utilizarea de Lamivudină Mylan ca monoterapie.
Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală mode rată-severă, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al lamivudinei este crescut datorită scăderii clearance- ului renal; de aceea,
doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2).
Tripla terapie cu inhibitori nucleozidici: Au existat raportări de rate mari de eşec al răspunsului
virusologic şi apariţia rezistenţei într -un stadiu precoce, în cazul utilizării lamivudinei în asociere cu
tenofovir disoproxil fumarat şi abacavir, precum şi cu tenofovir disoproxil fumarat şi didanozină în cazul
administrării o da tă pe zi.
Infecţii oportuniste: Pacienţii care primesc Lamivudină Mylan sau orice alt tratament antiretroviral pot să
dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei HIV, trebuind de aceea, să
rămână sub supravegherea clinic ă a unui medic cu experienţă în tratarea pacienţilor cu boli asociate
infecţiei HIV.
Transmiterea HIV: Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s -a dovedit că terapiile antiretrovirale actuale,
inclusiv Lamivudină Mylan , ar preveni riscul transmiterii HIV alt or persoane prin contact sexual sau
contact cu sânge contaminat. În continuare, trebuie luate măsurile de precauţie corespunzătoare.
Pancreatită: Cazuri de pancreatită au apărut rar. Cu toate acestea, nu este clar dacă astfel de cazuri sau
datorat tratamentului antiretroviral sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Lamivudină Mylan trebuie
4
întrerupt imediat dacă apar semne clinice, simptome sau modificări ale testelor de laborator sugestive
pentru diagnosticul de pancreatită.
Acidoză lactică: în timpul utilizării analogilor nucleozidici s -a raportat apariţia acidozei lactice, asociată
de obicei cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele iniţiale (hiperlacta temia simptomatică)
includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare de rău general
nespecifică, pierderea apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie accelerată
şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv hipotonie musculară).
Acidoza lactică are o mortalitate crescută şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau
insuficienţă renală.
În general, acidoza lactică apare după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlacta temiei simpt omatice şi a
acidozei metabolice/lactice, a hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a concentraţiilor plasmatice
ale aminotransferazelor.
Este necesară precauţie în cazul administrării de analogi nucleozidici la orice pacient (în special femei
obez e) cu hepatomegalie, hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză
hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcoolul etilic). Pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul
hepatitic C aflaţi în tratament cu alfa interfero n şi ribavirină pot constitui o categorie cu risc special.
Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent.
Disfuncţii mitocondriale: Analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat in vitro şi in vivo un grad
variabil de leziuni mitocondriale. S -a raportat apariţia de disfuncţii mitocondriale la copii HIVnegativi
expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi nucelozidici. Principalele evenimente adverse raportate sunt
reprezentate de tulburările hematologice (anemie, neutropenie), metabolice (hiperlactatemie,
hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt deseori tranzitorii. Au fost raportate şi unele tulburări
neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent, nu se cunoaşte
dacă tulburările neurologice sunt tranzitor ii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi
nucleozidici şi nucleotidici, chiar copii HIV-negativi, trebuie monitorizaţi clinic şi prin teste de laborator
şi trebuie investigaţi complet pentru diagnosticarea posibilelor disfuncţii mitocondrial e, în cazul prezenţei
de semne sau simptome semnificative. Aceste constatări nu influenţează recomandările naţionale actuale
de utilizare a terapiei antiretrovirale la femeile gravide pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei
HIV.
Lipodistrofie : Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos
(lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. Consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt cunoscute
în prezent. Mecanismul este incomplet cunoscut. S -a emis ipoteza existenţei unei conexiuni între
lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers
transcriptază (INRT). Riscul crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum este vârsta
înaintată , şi cu factori legaţi de medicament cum sunt durata lungă a tratamentului antiretroviral şi
tulburările metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să cuprindă evaluarea semnelor fizice de
redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie acordată atenţie det erminării lipidelor plasmatice şi glicemiei în
condiţii de repaus alimentar. Tulburările lipidice trebuie tratate corespunzător (vezi pct. 4.8).
Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul
instituiri i terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni
oportunişti reziduali sau asimptomatici, care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea
5
simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observ
ate în primele câteva săptămâni sau luni de la
iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau
localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie
evalu ate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar.
Boli hepatice: Dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi
VHB, RCP -ul de la Zeffix pune la dispoziţie informaţii suplimentare cu privire la utiliz area lamivudinei
în tratamentul hepatitei B.
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de
evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru
hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente.
Dacă se întrerupe administrarea de Lamivudină Mylan la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic
B, se recomandă monitorizarea periodic ă a testelor funcţiei hepatice şi a markerilor de replicare virală
VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi RCP de la
Zeffix).
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută
a anomaliilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în
conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de
agravare a boli i hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului
(vezi pct. 4.8).
Osteonecroză : cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s- au
raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la
terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în
care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Lamivudină Mylan nu se va administra cu orice alt medicam ent care conţine lamivudină sau
emtricitabină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de intera cţiune
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
Probabilitatea interacţiunilor metabolice este mică datorită metabolizării limitate şi a legării scăzute de
proteinele plasmatice şi datorită eliminării aproape complete a medicament ului pe cale renală.
Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu
aproximativ 40%, din cauza trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interacţiuni. Cu toate
acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină
(vezi pct. 4.2). Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a
sulfametoxazolului. Când este necesară administrarea concomitentă, pacienţii trebuie monitoriz aţi clinic.
Administrarea concomitentă de lamivudină şi de cotrimoxazol în doze mari pentru tratamentul
pneumoniei cu Pneumocystis şi al toxoplasmozei trebuie evitată.
Trebuie luată în considerare posibilitatea interacţiunilor cu alte medicamente administ rate concomitent,
mai ales dacă principala lor cale de eliminare este reprezentată de secreţia renală activă prin intermediul
sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu
6
ranitidina, cimetidina) sunt e
liminate doar parţial prin acest mecanism şi s- a demonstrat că nu
interacţionează cu lamivudina. Analogii nucleozidici (de exemplu didanozina) asemănători zidovudinei,
nu se elimină prin acest mecanism şi este puţin probabil să interacţioneze cu lamivudina.
În cazul administrării concomitente de zidovudină şi lamivudină a fost observată o creştere modestă (28
%) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu
a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).
Deoarece metabolizarea lamivudinei nu implică CYP3A, interacţiunile cu medicamentele metabolizate
prin intermediul acestui sistem enzimatic (de exemplu IP) sunt puţin probabile.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Date numeroase privind femeile gravide (mai mult de 1000 de expuneri) nu au indicat toxicitate
malformativă. Lamivudină Mylan poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de
vedere clinic.
Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic căror a li se administrează lamivudină şi care
rămân gravide, trebuie luată în considerare posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului
cu lamivudină.
Disfuncţi a mitocondrială
Analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat in vitro şi in vivo un grad variabil de leziuni
mitocondriale. S -a raportat apariţia de disfuncţii mitocondriale la sugarii expuşi in utero şi/sau postnatal
la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).
După administrarea pe cale orală, lamivudina a fost eliminată în lapte le matern în concentraţii similare
celor plasmatice. Deoarece lamivudina şi virusul trec în laptele matern, se recomandă ca mamele care iau
Lamivudină Mylan să nu îşi alăpteze copiii. Este recomandat ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi
alăpteze copiii deloc, pentru a evita transmiterea HIV.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarel e reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu Lamivudină Mylan pentru
infecţia HIV.
Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o posibilă relaţie de cauzalitate cu lamivudina sunt
enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe sisteme, organe şi frecvenţă absolută. Frecvenţa este
definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente : Neutropenie şi anemie (ambele uneori severe), trombocitopenie
Foarte rare : Aplazie pură a seriei eritrocitare
Tulburări ale sistemului nervos
7
Frecvente: Cefalee, insomnie
Foarte rare: Neuropatie periferică (sau parestezii)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Tuse, simptome nazale
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: Gre aţă, vărsături , dureri abdominale sau crampe, diaree
Rare: Pancreatită, creşteri ale amilazei plasmatice.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT).
Rare: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie
Rare: Angioedem
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Artralgii, tulburări musculare
Rare: Rabdomioliză
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrar e
Frecvente: Fatigabilitate, stare de rău, febră.
În timpul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale,
asociate de obicei cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
Terapia antiretrov irală combinată s-a asociat la pacienţii cu infecţie HIV cu redistribuţia ţesutului adipos
(lipodistrofie), inclusiv dispariţia grăsimii subcutanate periferice şi faciale, creşterea adipozităţii
intraabdominale şi viscerale, hipertrofia mamară şi acumularea de ţesut adipos la nivel cervico-dorsal
(ceafă de bizon).
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu anomalii metabolice cum sunt hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi creşterea concentraţiei plasm atice de acid
lactic (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu infecţie HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau
reziduale (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa
acestora este necunoscută (vezi pct. 4 .4).
4.9 Supradozaj
Simptome
Administrarea de lamivudină în doze foarte mari în studii la animale pentru determinarea toxicităţii acute,
nu a dus la manifestări de toxicitate la nivelul niciunui organ. Datele disponibile în ceea ce priveşte
8
consecinţe
le ingestiei de supradoze la om sunt limitate. Nu s -au înregistrat decese şi pacienţii şi -au
revenit. Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.
Tratament
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi, dacă este necesar , va fi administrat tratamentul
suportiv standard. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată
în tratamentul supradozajului, cu toate că acest lucru nu a fost studiat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; analog nucleozidic şi inhibitor de
reverstranscriptază , codul ATC: J05AF05
Lamivudina este un analog nucleozidic care acţionează împotriva virusului imunodeficienţei umane
( HIV) şi a virusului hepatitic B (VHB). Este metabolizată intracelular la forma sa activă, lamivudină
5’ – trifosfat. Principalul său mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în timpul transcripţiei
inverse virale. Derivatul trifosfat are acţiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 şi HIV -2 in
vitro , fiind, de asemenea, activ împotriva tulpinilor de HIV rezistente la zidovudină întâlnite în clinică.
Lamivudina în asociere cu zidovudina are acţiune sinergică în culturi celulare împotriva t ulpinilor HIV
întâlnite în clinică.
Rezistenţa HIV -1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea
situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii
cu infecţie cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V prezintă
o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare virală redusă in vitro. Studiile in vitro
indică faptul că tulpinile virale rezistente la zido vudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc
în acelaşi timp rezistenţă la lamivudină. Cu toate acestea, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este
încă bine stabilită.
Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală,
în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil
datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într -
adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest
domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil
în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De a ceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu
lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt
INRT nu este disponibil.
Rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este limitată pentru medicamentele ant iretrovirale la clasa
inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1
rezistent la lamivudină. Abacavir îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV -1 rezistent la
lamivudină care prezintă doar mutaţia M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere < 4 ori a
sensibilităţii la didanozină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Testarea
sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile în funcţ ie de factorii
m etodologici.
In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate scăzută faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile
celulare stabile de limfocite şi monocite -macrofage şi faţă de diverse celule progenitoare de la nivelul
măduvei osoase hematogene.
9
Experienţa clinică
În studiile clinice, s
-a demonstrat că lamivudina în asociere cu zidovudina reduce încărcarea virală cu
HIV -1 şi creşte numărul celulelor CD
4. Datele cu privire la criteriile de evaluare clinică indică faptul
că lami vudina în asociere cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii
şi a mortalităţii.
Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina întârzie
apariţia tulpinilor rezistente la zidovu dină la pacienţii care nu au mai primit anterior tratament cu
antiretrovirale.
Lamivudina a fost utilizată pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate
împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeaşi clasă (INRT) sau di n clase diferite (IP,
inhibitori non- nucleozidici de reverstranscriptază).
S -a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conţinând şi lamivudină este eficientă la pacienţii
care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale, precum şi la pac ienţii care sunt infectaţi cu
virusuri ce conţin mutaţii M184V.
Relaţia dintre sensibilitatea HIV la lamivudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia care conţine
lamivudină este încă în curs de investigare.
De asemenea, s- a demonstrat că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul
pacienţilor adulţi cu infecţie cronică cu VHB (pentru detalii cu privire la studiile clinice, vezi informaţiile
de prescriere ale Zeffix). Cu toate acestea, pentru tratamentul infecţiei HIV doar doza zilnică de 300 mg
lamivudină (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) s -a dovedit eficace.
Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu
VHB.
Administrare o dată pe zi (300 mg o dată pe zi): un studiu clinic a demonstrat non- inferioritatea
tratamentului cu Lamivudină Mylan administrat o dată pe zi comparativ cu Lamivudină Mylan
a dministrat de două ori pe zi. Aceste rezultate au fost obţinute la o populaţie de pacienţi care nu au mai
urm at anterior tratament cu antiretrovirale, alcătuită în principal din pacienţi cu infecţie HIV
a simptomatică (stadiul A CDC).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia : Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro- intestinal şi biodisponibilitatea l amivudinei
administrate oral la adulţi este în mod normal între 80 şi 85%. După administrarea pe cale orală, timpul
mediu ( T
max) de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. Pe baza
datelor obţinute din studii la volunt ari sănătoşi, la doza terapeutică de 150 mg de două ori pe zi, valorile
medii ( coeficient de variaţie = CV) ale C
max şi Cmin la starea de echilibru plasmatic pentru lamivudină
sunt de 1,2 μg/ml (24%) şi, respectiv, 0,09 μg/ml (27%). CV aL ASC după un inter val între administrări
de 12 ore este de 4,7 μg.h/ml (18%). La doza terapeutică de 300 mg o dată pe zi, CV al C
max şi Cmin la
starea de echilibru plasmatic şi ASC pe 24 de ore sunt de 2,0 μg/ml (26%), 0,04 μg/ml (34%) şi,
respectiv, 8,9 μg.h/ml (21%).
Com primatul de 150 de mg este bioechivalent şi proporţional din punct de vedere al dozei cu
c omprimatul de 300 mg, în ceea ce priveşte ASC
∞, Cmax şi Tmax.
10
Administrarea lamivudinei împreună cu alimente duce la o alungire a
T
max şi la o Cmax mai mică (scade
c u 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbţie al lamivudinei (pe baza ASC) nu a fost influenţat.
Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, nu este
de aşteptat să aibă un impact asupra calităţii farmaceut ice, şi, prin urmare, nu este de aşteptat o modificare
a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico -chimice şi farmacocinetice, presupunând
că pacientul zdrobeşte şi utilizează 100% comprimatul şi îl înghite imediat.
Administrarea con comitentă de zidovudină a dus la o creştere cu 13% a expunerii la zidovudină şi la o
creştere cu 28% a concentraţiilor plasmatice maxime. Se consideră că acest lucru nu are semnificaţie
pentru siguranţa pacientului şi, de aceea, nu sunt necesare ajustări a le dozelor.
Distribuţia: În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuţie este de 1,3 l/kg.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare observat este între 5 şi 7 ore. Clearance -ul plasmatic
mediu de lamivudină este de apr oximativ 0,32l/h şi kg, clearance -ul fiind preponderent renal (>70%) prin
intermediul sistemului cationic organic de transport.
Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze utilizate în terapie şi se leagă
puţin de proteinele pl asmatice, în principal de albumină (<16% - 36% de albumina plasmatică în studiile
in vitro ).
Date limitate evidenţiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul
cefalorahidian (LCR). Valoarea medie a raportului concentr aţiilor de lamivudină din LCR/plasmă la 2-
4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12. Gradul real de pătrundere la nivelul
sistemului nervos central şi relaţia cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.
Metabolizarea: Forma activă, derivatul trifosfat al lamivudinei intracelular, are un timp de înjumătăţire în
celulă mai mare (între 16 şi 19 ore) comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică al lamivudinei (între
5 şi 7 ore). La 60 de voluntari adulţi sănătoşi, administrarea de La mivudină Mylan 300 mg o dată pe zi a
prezentat o farmacocinetică echivalentă la starea de echilibru cu cea a administrării de Lamivudină Mylan
150 mg de două ori pe zi, în ceea ce priveşte ASC
24 şi Cmax a derivatului trifosfat intracelular.
Lamivudina e ste eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea
interacţiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte medicamente este redusă, datorită gradului scăzut de
metabolizare hepatică (5 -10%) şi legării scăzute de proteinele plasmat ice.
Eliminarea: Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea
lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Regimul de administrare recomandat la pacienţii cu
clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min este prezentat la punctul referitor la doze (vezi pct. 4.2).
Interacţiunea cu trimetoprimul, unul din componetele cotrimoxazolului, determină o creştere cu 40% a
expunerii la lamivudină, la doze terapeutice. Acest lucru nu necesită ajustarea dozelor, cu exc epţia
cazului în care pacientul are, de asemenea, şi insuficienţă renală (vezi pct. 4.5 şi 4.2). Administrarea
concomitentă de cotrimoxazol şi lamivudină la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent evaluată.
Farmacocinetica la copii: În general, far macocinetica lamivudinei la copii este asemănătoare cu cea de la
adulţi. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută (aproximativ 55- 65%) este mai scăzută la copiii cu
vârsta sub 12 ani. În plus, valorile clearance- ului plasmatic au fost mai mari la copiii cu vârste mai mici şi
au scăzut cu vârsta, atingând valorile de la adulţi în jurul vârstei de 12 ani. Din cauza acestor acestor
diferenţe, doza de lamivudină recomandată la copii (cu vârsta peste trei luni şi greutatea sub 30 kg) este
11
de 4 mg/kg de două ori pe zi. Această doză va determina o medie a ASC
0-
12 variind de la aproximativ
3800 până la 5300 ng x h/ml. Rezultate recente, au arătat că expunerea la copii cu vârsta <6 ani ar putea fi
redusă cu aproximativ 30% comparativ cu alte grupe de vârstă. Sunt aşteptate date suplimentare cu privire
la acest aspect. Datele existente în prezent, nu sugerează că lamivudina este mai puţin eficace la acest
grup de vârstă.
Datele cu privire la farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub trei luni sunt limitate. La nou-născuţi cu
vârsta de o săptămână, clearance- ul lamivudinei administrate oral a fost scăzut în comparaţie cu cel al
copiilor şi acest lucru se datorează probabil imaturităţii funcţiei renale şi absorbţiei variabile. De aceea,
pentru obţinerea unei expuneri similare cu cea de la adulţi, doza recomandată pentru nounăscuţi este de 4
mg/kg şi zi. Estimările filtrării glomerulare sugerează că pentru obţinerea unor expuneri similare la adulţi
şi copii, doza recomandată la copii cu vârsta mai mare de şase săptămâni ar putea fi de 8 mg/kg şi zi.
Farmacocinetica în timpul sarcinii : După administrarea orală, farmacocinetica lamivudinei în ultima
parte a sarcinii a fost similară cu cea de la femeile care nu sunt gravide.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administ rarea de lamivudină în doze mari în cadrul studiilor de toxicitate la animale nu a fost asociată
cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La concentraţiile plasmatice obţinute cu cele mai
mari doze, s -au observat efecte minore asupra indicatorilo r funcţiei renale şi hepatice, însoţite de
scăderea ocazională a greutăţii ficatului. Efectele semnificative clinic observate au fost scăderea
numărului de hematii şi de neutropenie.
Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar asemenea multor analogi nucleozidici, a
prezentat activitate la un test citogenetic in vitro şi la testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a
prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 40 -50
ori mai mari decât c oncentraţiile plasmatice care sunt de aşteptat în clinică. Deoarece activitatea
mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina
nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicităţii pent ru pacienţii care primesc acest
tratament.
Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată ca
monoterapie cu administrarea asociată de zidovudină şi lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la
om. St udiul a demonstrat că fetuşii expuşi in utero la asocierea lamivudinei şi zidovudinei, au prezentat
un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi
a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor comp arativ cu cei expuşi doar la zidovudină. Semnificaţia
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Studiile de carcinogenitate pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat niciun potenţial
carcinogen relevant pentru om.
6. PROPRI ETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină ( Avicel PH 102),
Amidonglicolat de sodiu (Tip A)
12
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171),
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărime ambalaj (flacon din PEÎD cu capac cu filet din PP): 30 şi 60 comprimate filmate .
Mărime ambalaj (blister din PVC -PVdC /Al cu unităţi dozate): 30 şi 60 comprimate filmate.
Mărime ambalaj (blister din PVC -PVdC /Al): 30, 60, 90 şi 120 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de amba laj să fie disponibile pe piaţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Limited,
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL
Marea Britanie
8. N UMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4297/ 2012/01 -08
4298/ 2012/01 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
