CONCOR AM 5 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Concor AM 5 mg/5 mg comprimate
Concor AM 5 mg/10 mg comprimate
Concor AM 10 mg/5 mg comprimate
Concor AM 10 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Concor AM 5 mg/5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi amlodipină
5 mg (sub formă de besilat).
Concor AM 5 mg/10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi amlodipină
10 mg (sub formă de besilat).
Concor AM 10 mg/5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat).
Concor AM 10 mg/10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg şi
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Concor AM 5 mg/5 mg: comprimate oblongi, uşor convexe, cu dimensiuni de 9,5 mm x 4,5 mm, de
culoare albă sau aproape albă, fără miros, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „MS” pe
cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
Concor AM 5 mg/10 mg: comprimate rotunde, plate, cu marginile teşite, cu diametrul de 10 mm, de
culoare albă sau aproape albă, fară miros, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „MS” pe
cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
2
Concor AM 10 mg/5 mg: comprimate ovale, uşor convexe, cu dimensiuni de 13 mm x 7 mm, de culoare
albă sau aproape albă, fară miros, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „MS” pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
Concor AM 10 mg/10 mg: comprimate rotunde, uşor convexe, cu diametrul de 10 mm, de culoare albă sau
aproape albă, fară miros, cu linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „MS” pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ale ca tratament de substituţie pentru
pacienţii la care s-au administrat separat medicamentele individuale în aceleaşi doze ca şi în combinaţia în
doză fixă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Concor AM este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială este adecvat controlată prin administrarea
separată a componentelor medicamentului în aceleaşi doze ca şi combinaţia
în doză fixă recomandată.
Doze
Doza zilnică recomandată este de un comprimat corespunzător fiecărei concentraţii. Tratamentul nu
trebuie întrerupt brusc deoarece acest lucru poate duce la agravarea stării clinice. Tratamentul nu trebuie
întrerupt brusc mai ales în cazurile în care pacienţii prezintă şi cardiopatie ischemică. Se recomandă
reducerea treptată a dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
În cazul insuficienţei hepatice metabolizarea amlodipinei poate fi întârziată. Nu a fost stabilită exact doza
recomandată în ceea ce priveşte amlodipina, dar medicamentul trebuie administrat cu precauţie specială la
această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).
În cazul insuficienţei renale severe doza zilnică maximă de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul unei insuficienţe renale uşoare până la moderată. Amlodipina
nu este dializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.4).
În cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei <20 ml/min) doza zilnică de bisoprolol nu
trebuie să depăşească 10 mg.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici pot fi administrate dozele uzuale; cu toate acestea este recomandată precauţie la
creşterea dozelor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa si eficacitatea Concor AM la copii şi la adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost
stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Concor AM trebuie administrat dimineaţa, cu sau fără alimente, fără a fi mestecat.
3
4.3 Contraindicaţii
Legate de amlodipină
- hipotensiune arterială severă,
- şoc (inclusiv şoc cardiogen),
- obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad mare),
- insuficienţă cardiacă hemodinamic instabilă după infarct miocardic acut.
Legate de bisoprololul:
- insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de decompensare a insuficienţei cardiace ce
necesită tratament inotrop pozitiv administrat i.v.,
- şoc cardiogen,
aker),
- sindromul sinusului bolnav,
- bloc sino-atrial,
- bradicardie (frecvenţa cardiacă sub 60 bătăi/min), înaintea începerii tratamentului,
- hipotensiune arterială (tensiunea arterială sistolică sub 100 mm Hg),
- astm bronşic sever,
- forme severe ale arteriopatiei obliterante periferice sau forme severe ale sindromului Raynaud,
- feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4),
- acidoză metabolică.
Legate de Concor AM:
- hipersensibilitate la amlodipină, derivaţi de dihidropiridină, bisoprolol şi/sau oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Legate de amlodipină:
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în crizele hipertensive nu a fost stabilită.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată care a inclus
pacienţi suferind de insuficienţă cardiacă severă (grad NYHA III şi IV), incidenţa cazurilor de edem
pulmonar raportată a fost mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină decât la grupul tratat cu
placebo, dar aceasta nu a fost asociată cu agravarea insuficienţei cardiace.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este
prelungit; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Prin urmare, amlodipina trebuie administrată
cu precauţie la aceşti pacienţi.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Utilizarea în insuficienţă renală
Amlodipina poate fi administrată în doze normale la aceşti pacienţi. Schimbările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Amlodipina nu este
dializabilă.
4
Legate de bisoprolol
Cu excepţia cazurilor în care este neapărat necesară, întreruperea tratamentului cu bisoprolol nu trebuie
făcută brusc, mai ales la pacienţii cu cardiopatie ischemică, deoarece aceasta poate determina agravarea
tranzitorie a afecţiunii (vezi pct. 4.2).
Bisoprololul trebuie utilizat cu atenţie deosebită la pacienţii cu hipertensiune arterială sau angină pectorală
şi insuficienţă cardiacă asociată.
Bisoprololul trebuie utilizat cu precauţie:
- la pacienţii cu diabet zaharat ce prezintă fluctuaţii mari ale valorilor glicemiei deoarece pot fi mascate
simptomele hipoglicemiei (de exemplu: tahicardie, palpitaţii sau diaforeză),
- la pacienţii cu regim alimentar strict,
- la pacienţii cărora li se efectuează tratament de desensibilizare. Ca şi în cazul celorlalte β-blocante,
bisoprololul poate potenţa atât sensibilitatea faţă de alergeni cât şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Tratamentul cu adrenalină poate să nu aibă în toate cazurile efectul terapeutic aşteptat.
- la pacienţii cu BAV de gradul I,
- la pacienţii cu angină Prinzmetal,
- la pacienţii cu arteriopatie obliterantă periferică (mai ales la începutul tratamentului, poate să apară
agravarea simptomelor),
- la pacienţii cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis β-blocantele (de exemplu: bisoprolol) pot fi
administrate doar după evaluarea atentă a raportului dintre beneficiile terapeutice şi riscurile posibile,
- Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate în timpul tratamentului cu bisoprolol.
- Bisoprololul nu trebuie administrat la pacienţii cu feocromocitom înainte de realizarea blocadei
receptorilor alfa.
- La pacienţii aflaţi sub anestezie generală blocada receptorilor β reduce incidenţa aritmiilor şi ischemiei
miocardice în timpul inducţiei şi intubaţiei şi în perioada postoperatorie. Se recomandă în mod curent ca
blocada receptorilor β să fie menţinută şi perioperator. Medicul anestezist trebuie să ştie despre existenţa
blocadei receptorilor β datorită potenţialelor interacţiuni cu alte medicamente, ce pot determina
bradiaritmie, diminuarea tahicardiei reflexe şi diminuarea capacităţii de compensare reflexă a pierderii de
sânge.
Dacă se consideră necesară întreruperea tratamentului cu β-blocant înaintea intervenţiei chirurgicale,
aceasta trebuie făcută treptat şi terminată cu 48 ore înaintea anesteziei.
- Cu toate că β –blocantele selective (beta 1) pot avea un efect mai mic asupra funcţiei pulmonare decât β
–blocantele neselective, la fel ca toate β-blocantele, acestea ar trebui evitate la pacienţii cu afecţiuni
obstructive ale căilor respiratorii, cu excepţia cazului în care există motive clinice întemeiate pentru
utilizarea lor. În cazul în care astfel de motive există, Concor AM poate fi folosit, cu precauţie. În cazul
existenţei astmului bronşic sau a bronhopneumopatiei obstructive cronice, ce pot determina simptome, se
recomandă asocierea tratamentului bronhodilatator. Ocazional, la pacienţii cu astm bronşic poate să apară
creşterea rezistenţei căilor aeriene, de aceea poate fi necesară creşterea dozei de β2 stimulante.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de amlodipină
- amlodipina poate fi administrată în siguranţă concomitent cu diureticele tiazidice, β blocantele, nitraţii cu
acţiune prelungită, preparatele de trinitrat de gliceril sublinguale, anti-inflamatoarele non-steroidiene,
antibiotice, hipoglicemiante orale.
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
- Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă cu amlodipină a unui inhibitor CYP3A4 puternic sau
moderat (de exemplu inhibitori de protează ca indinavir, saquinavir sau ritonavir, antifungice azolice cum
sunt fluconazol şi itraconazol, macrolide cum sunt eritromicina şi claritromicina, verapamil sau diltiazem),
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de amlodipină într-o măsură relevantă clinic.
5
- Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunătoarea)
poate duce la concentraţii plasmatice reduse ale amlodipinei. Trebuie luate precauţii la asocierea
amlodipinei cu inductorii CYP3A4.
În studiile de interacţiune clinică, sucul de grepfrut, cimetidina, medicamentele care conţin aluminiu sau
magneziu (antiacide) şi sildenafilul nu au afectat farmacocinetica amlodipinei.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Amlodipina poate creşte efectul altor medicamente antihipertensive.
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, a
digoxinei, a alcoolului (etanol), a warfarinei sau a ciclosporinei.
Simvastatină: Administrarea concomitentă cu amlodipină poate determina creşterea concentraţiei
plasmatice de simvastatină. Doze zilnice mai mari de 20 mg de simvastatină nu sunt recomandate
pacienţilor trataţi cu amlodipină.
ator.
Legate de bisoprolol:
Asocieri nerecomandate:
- Antagonişti ai calciului din grupa verapamilului şi, în mai mică măsură, din grupa diltiazemului: Efect
inhibitor asupra contractilităţii, conducerii atrio-ventriculare şi tensiunii arteriale. Administrarea
intravenoasă de verapamil la pacienţii aflaţi sub tratament cu β-blocante poate determina hipotensiune
arterială marcată şi bloc atrio-ventricular.
- Medicamente antihipertensive cu acţiune centrală cum sunt clonidina, metildopa, moxonidina,
rilmenidina: Utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate
determina scăderea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac şi vasodilataţie. Întreruperea bruscă a
administrării acestora poate determina creşterea riscului de apariţie a “hipertensiunii arteriale de rebound”.
Asocieri ce trebuie utilizate cu precauţie:
-Antagonişti ai calciului din grupa dihidropiridinelor cum este nifedipina: Utilizarea concomitentă poate
creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale şi nu poate fi exclusă creşterea riscului deteriorării
suplimentare a funcţiei pompei ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
- Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu: disopiramidă, chinidină, lidocaină, fenitoină,
flecainidă, propafenonă): Pot fi potenţate efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi efectul
inotrop negativ.
- Medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodaronă): Poate fi potenţat efectul asupra
timpului de conducere atrio-ventriculară.
- Medicamente parasimpatomimetice: Utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio-
ventriculară şi riscul de apariţie a bradicardiei.
- Medicamente β-blocante cu administrare locală (de exemplu: picături oftalmice pentru tratamentul
glaucomului): Pot potenţa efectele sistemice ale bisoprololului.
6
-Insulină şi antidiabetice orale: Potenţarea efectului de scădere a glicemiei. Blocada receptorilor β
adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei.
- Medicamente anestezice: Diminuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de apariţie a hipotensiunii
arteriale (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4).
- Glicozide digitalice: reducerea frecvenţei cardiace, creşterea timpului de conducere atrio-ventriculară.
- Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): AINS pot diminua efectul hipotensor al
bisoprololului.
- Medicamente β-simpatomimetice (de exemplu: isoprenalină, dobutamină): Asocierea cu bisoprolol poate
diminua efectele ambelor medicamente.
- Simpatomimetice ce activează atât receptorii α cât şi β-adrenergici (de exemplu: norepinefrină,
epinefrină): Asocierea cu bisoprolol poate evidenţia efectele vasoconstrictoare ale acestor medicamente,
mediate de către receptorii α-adrenergici, ce determină creşterea tensiunii arteriale. Astfel de interacţiuni
sunt considerate a fi mult mai probabile în cazul utilizării β-blocantelor neselective.
- Alte medicamente antihipertensive sau medicamente cu potenţial hipotensor (de exemplu: antidepresive
triciclice, barbiturice, fenotiazine): Utilizarea concomitentă poate creşte riscul apariţiei hipotensiunii
arteriale.
Asocieri ce trebuie avute în vedere:
- Mefloquină: creşterea riscului de apariţie a bradicardiei.
- Inhibitori ai monoaminooxidazei (cu excepţia IMAO-B): Potenţarea efectului hipotensor al β-
blocantului dar şi creşterea riscului de producere a crizei hipertensive.
- Rifampicina: este posibilă o slabă reducere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
bisoprololului din cauza inducţiei enzimelor hepatice de metabolizare a medicamentului.
În mod normal
nu este necesară ajustarea dozajului.
- Derivaţi de ergotamină: exacerbarea tulburărilor circulatorii periferice.
4.6 Fertlitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte dăunătoare asupra sarcinii şi/sau
fătului/nou-născutului. În general, blocantele receptorilor β-adrenergici reduc perfuzia placentară, care a
fost asociată cu întârziere a creşterii, moarte intrauterină, avort spontan sau travaliu precoce. Reacţiile
adverse (de exemplu: bradicardie, hipoglicemie) pot să apară şi la făt sau la nou-născut. Dacă este necesar
tratamentul cu blocante ale receptorilor β-adrenergici, este de preferat utilizarea blocantelor selective ale
receptorilor β1-adrenergici.
Siguranţa administrării amlodipinei la femeile însărcinate nu a fost stabilită.
Studiile la şobolani nu au pus în evidenţă efecte toxice asupra funcţiei de reproducere cu excepţia
întârzierii datei de naştere şi prelungirea perioadei de naştere la doze mai mari de 50 ori decât doza
maximă recomandată pentru om.
Administrarea Concor AM nu este recomandată în perioada de sarcină, decât dacă este neapărat necesară.
Dacă tratamentul cu Concor AM este considerat necesar, se recomandă monitorizarea fluxului sanguin
7
utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul în care apar efecte dăunătoare asupra sarcinii sau fătului
trebuie avută în vedere utilizarea unui alt tip de tratament. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie.
Simptomele hipoglicemiei şi bradicardia sunt de aşteptat să devină manifeste în decursul primelor 3 zile
de viaţă extrauterină.
Alăptarea
La om nu există date referitoare la excreţia bisoprololului sau amlodipinei în lapte. Prin urmare, alăptarea
nu este recomandată în timpul administrării Concor AM
.
Fertilitatea
Nu există date privind fertilitatea la om pentru medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă.
Modificări biochimice reversibile la nivelul spermatozoizilor au fost raportate la unii pacienţi trataţi cu
blocante ale canalelor de calciu, cu toate acestea, datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte efectul
potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii.
supra performanţei generale de reproducere în
studiile pe animale, în timp ce amlodipina a arătat, într-o cercetare publicată, efecte adverse asupra
parametrilor fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Dacă pacienţii care iau amlodipină suferă de ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea
de a reacţiona le poate fi afectată. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu boală coronariană, bisoprololul nu
a afectat capacitatea de a conduce vehicule. Cu toate acestea, din cauza variaţiilor individuale ale reacţiilor
la administrarea medicamentului, un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
nu poate fi exclus.
Aceasta trebuie avută în vedere mai ales la începutul tratamentului sau atunci când este schimbat
medicamentul administrat precum şi în cazul consumului de alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul utilizării separate a celor două componente sunt prezentate utilizând
următoarea convenţie privind frecvenţa:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Legate de amlodipină
În timpul studiilor clinice placebo-controlate cu pacienţi cu hipertensiune arterială şi angină
pectorală, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost: cefalee, edeme (mai ales edeme la nivelul
gleznelor), creşterea stării de oboseală, somnolenţă, greaţă, dureri abdominale, înroşirea feţei, palpitaţii şi
ameţeli.
În cadrul acestor studii clinice nu s-au observat anomalii semnificative ale testelor de laborator legate de
administrarea amlodipinei.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: leucopenie, trombocitopenie
8
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hiperglicemie
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: insomnie, schimbări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie
Rare: confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli, somnolenţă (mai ales la iniţierea tratamentului)
Mai puţin frecvente: sincopă, hipoestezie, parestezie, disgeuzie, tremor
Foarte rare: hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: tulburări vizuale (inclusiv diplopie)
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente: palpitaţii
Foarte rare: infarct miocardic, aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare
Frecvente: eritem facial tranzitoriu
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială
Foarte rare: vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee, rinită
Foarte rare: tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, dureri abdominale
Mai puţin frecvente: vărsături, dispepsie, alterări intestinale (inclusiv diaree şi constipaţie),
xerostomie
Foarte rare: gastrită, hiperplazie gingivală, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită*, icter*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: alopecie, purpură, depigmentare a pielii, hiperhidroză, prurit, iritaţie
trecătoare a pielii, exantem
Foarte rare: angioedem, eritem multiform, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom
Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: umflarea gleznelor
Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, crampe musculare, dorsalgii
9
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: polakiurie, tulburări de micţiune, nicturie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: edeme, fatigabilitate
Mai puţin frecvente: dureri toracice, astenie, durere, stare generală proastă
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creştere în greutate, scădere în greutate
Foarte rare creşterea valorilor enzimelor hepatice*
*În cele mai multe cazuri cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom piramidal.
Legate de bisoprolol
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: creşterea valorilor serice de trigliceride
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: depresie
Rare: coşmaruri, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli**, cefalee**
Mai puţin frecvente: tulburări de somn
Rare: sincopă
Tulburări oculare
Rare: scăderea secreţiei lacrimale (trebuie avut în vedere dacă pacientul poartă
lentile de contact)
Foarte rare: conjunctivită
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare: deficienţe de auz
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tulburări de conducere AV, deteriorare a insuficienţei cardiace pre-
existente, bradicardie
Tulburări vasculare
Frecvente: senzaţie de rece sau amorţeală la nivelul extremităţilor
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu afecţiuni obstructive ale
căilor pulmonare în antecedente
Rare: rinite alergice
10
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, constipaţie
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: reacţii de hipersensibilitate cum sunt prurit, eritem facial tranzitor, erupţie
cutanată tranzitorie.
Foarte rare alopecie, beta-blocantele pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot
provoca reacţii cutanate asemănătoare psoriazisului.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: slăbiciune musculară şi crampe musculare
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: senzaţie de oboseală**
Mai puţin frecvente: epuizare**
Investigaţii diagnostice
Rare: creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT)
**Aceste simptome apar mai ales la începutul tratamentului. Sunt în general uşoare şi adesea dispar după
1-2 săptămâni.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48 sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Legat de amlodipină:
Experienţa supradozajului intenţionat la om este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi
posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică prelungită puternică până la
şoc cu sfârşit letal.
11
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită măsuri de
susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, menţinerea
membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.
Un vasoconstrictor poate fi util în restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să nu
existe nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu intravenos poate fi benefic în
reversibilitatea efectelor blocării canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La
după administrarea amlodipinei 10 mg a
arătat că reduce viteza de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să
fie eficientă.
Legat de bisoprolol:
Simptome
Cele mai frecvente semne ale supradozajului cu β-blocante sunt bradicardia, hipotensiunea arterială,
bronhospasmul, insuficienţa cardiacă acută şi hipoglicemia. Până în prezent au fost raportate câteva cazuri
de supradozaj cu bisoprolol la pacienţi cu hipertensiune arterială şi/sau boală ischemică cardiacă: au fost
semnalate bradicardia şi/sau hipotensiunea arterială. Toţi pacienţii au fost recuperaţi. Există o largă
variabilitate interindividuală a sensibilităţii la administrarea unei doze unice mari de bisoprolol şi este
probabil ca pacienţii cu insuficienţă cardiacă să fie foarte sensibili la acesta.
Tratament
În general, dacă se produce supradozajul, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi
efectuarea tratamentului de susţinere şi simptomatic. Datele limitate sugerează că bisoprololul este greu
dializabil.
Pe baza acţiunilor farmacologice aşteptate şi recomandărilor făcute pentru alte β-blocante, următoarele
măsuri de ordin general pot fi considerate corecte din punct de vedere clinic.
Bradicardie: Se recomandă administrarea intravenoasă de atropină. Dacă răspunsul terapeutic este
inadecvat, poate fi administrată, cu precauţie, isoprenalină sau alt medicament cu proprietăţi cronotrop
pozitive. În unele cazuri poate fi necesară inserarea transvenoasă a unui pacemaker.
Hipotensiune arterială: Trebuie administrate intravenos fluide şi medicamente vasopresoare. Poate fi utilă
administrarea intravenoasă de glucagon.
Bloc AV (de gradul II sau III): Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze
isoprenalină în perfuzie sau trebuie să li se insereze transvenos un pacemaker.
Agravarea acută a insuficienţei cardiace: Se recomandă administrarea intravenoasă de diuretice,
medicamente inotrop pozitive, medicamente vasodilatatoare.
Bronhospasm: Administrarea de medicamente bronhodilatatoare precum: isoprenalina, medicamentele β2-
simpatomimetice şi/sau aminofilina.
Hipoglicemie: Administrarea intravenoasă de glucoză.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective şi alte antihipertensive
Codul ATC: C07 FB07
Mecanismul de acţiune al amlodipinei
Amlodipina inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu mai ales în musculatura netedă (blocant al
canalelor de calciu lent sau antagonist al ionilor de calciu).
12
Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare
Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar următoarele
două acţiuni au un rol:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare, reduce rezistenţa periferică totală (post sarcină).
Prin urmare nu apare tahicardia reflexă, se reduce consumul de energie al miocardului şi necesarul de
oxigen.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare, crescând aportul
de oxigen atât în celulele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte aportul de oxigen în
muşchiul cardiac chiar şi în cazurile de spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal).
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale
tensiunii arteriale, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism timp de 24 ore. Deoarece efectul farmacologic
al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.
La pacienţii cu angină, administrarea unei singure doze de amlodipină zilnic măreşte timpul de efort total,
întârzie apariţia crizelor de angină şi a subdenivelării segmentului ST, şi scade, atât frecvenţa crizelor de
angină, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină.
În timpul tratamentului cu amlodipină nu au fost observate efecte metabolice, de exemplu asupra
metabolismului lipidelor plasmatice, metabolismului glucidic sau acidului uric plasmatic şi se poate utiliza
la pacienţii cu astm.
Mecanismul de acţiune al bisoprololului
Bisoprololul este un blocant selectiv al receptorilor β1-adrenergici, lipsit de activitate simpatomimetică
intrinsecă (ASI) şi fără activitate importantă de stabilizare membranară. Are afinitate foarte scăzută pentru
receptorii β2-adrenergici din muşchiul neted de la nivelul bronhiilor şi al vaselor precum şi pentru
receptorii β2-adrenergici implicaţi în reglarea metabolismului. Prin urmare, nu este de aşteptat ca
bisoprololul să influenţeze rezistenţa căilor respiratorii şi efectele metabolice β2 mediate. β1 selectivitatea
se extinde şi în cazul dozelor ce depăşesc intervalul dozelor terapeutice. Bisoprololul nu are efect inotrop
negativ pronunţat.
Bisoprololul îşi manifestă efectul terapeutic maxim după 3-4 ore de la administrare.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 10-12 ore asigură eficacitatea terapeutică pentru
intervalul de 24 ore în cazul administrării unice zilnice.
Efectul antihipertensiv maxim al bisoprololului este atins, în general, după 2 săptămâni.
În cazul administrării acute la pacienţii cu boală coronariană fără insuficienţă cronică, bisoprololul reduce
frecvenţa cardiacă şi volumul bătaie, reducând astfel debitul cardiac şi consumul de oxigen. În cazul
administrării cronice scade rezistenţa periferică crescută iniţial.
Printre altele, inhibarea activităţii reninei plasmatice este luată în discuţie ca mecanism responsabil pentru
efectul antihipertensiv al β-blocantelor.
Efectul farmacodinamic al medicamentului sub formă de combinaţie în doză fixă
Această combinaţie în doză fixă permite creşterea eficacităţii antihipertensive şi a efectului anti-anginos
printr-un mecanism de acţiune complementar al celor două componente: efect vasoselectiv al blocării
canalelor de calciu dat de amlodipină (scade rezistenţa periferică) şi bisoprololul care este beta-blocant
selectiv (scade sarcina cardiacă).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Amlodipina:
Absorbţie:
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu un maxim al
concentraţiei plasmatice cuprins între 6-12 ore după administrare. Absorbţia amlodipinei nu este
13
influenţată de aportul alimentar concomitent. Biodisponibilitatea absolută a substanţei active
netransformate este estimată la 64-80%.
Distribuţie:
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru (5-15
ng/ml) se atinge după 7-8 zile după administrarea dozei zilnice consecutive. Studiile in vitro au arătat că
aproximativ 93-98% din amlodipină se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare şi eliminare
Amlodipina este intens metabolizată (aproximativ 90%) pe cale hepatică la derivaţi piridinici inactivi.
10% din compusul iniţial şi 60% din metaboliţii inactivi sunt excretaţi prin urină, 20-25% prin materii
fecale.
Scăderea concentraţiei plasmatice sugerează caracteristici bifazice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 35-50 ore la administrarea unei doze zilnice unice.
Clearance-ul total este de 7 ml/min/kg (în cazul pacienţilor cu o greutate de 60 kg: 25 l/oră). În cazul
pacienţilor vârstnici valoarea este de 19 l/oră.
Vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai
tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale „ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii
vârstnici. În urma studiului la pacienţii vârstnici cu insuficienţă cardiacă congestivă este de aşteptat o
creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Amlodipina este intens metabolizată în metaboliţi inactivi. 10% este excretată nemodificată în urină.
Modificările concentraţiei de amlodipină nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Prin urmare, se
recomandă doza uzuală la aceşti pacienţi. Amlodipina nu este dializabilă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă
hepatică.
Bisoprolol:
Absorbţie:
După administrare orală, bisoprololul este absorbit aproape complet (> 90%) din tractul gastro-intestinal.
Din cauza metabolizării sale reduse la primul pasaj hepatic (aproximativ 10%), are o biodisponibilitate
absolută de aproximativ 90% după administrare orală.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este de 3,5 l/kg. Procentul de legare de proteinele plasmatice este de
aproximativ 30%.
Metabolizare şi eliminare
Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 căi cu eficacitate egală: 50% este transformat la nivel hepatic
în metaboliţi inactivi, care sunt eliminaţi pe cale renală. Restul de 50% este excretată sub formă
nemodificată pe cale renală. De aceea, nu este, de regulă, necesară ajustarea dozei de bisoprolol la
pacienţii cu tulburări uşoare sau moderate ale funcţiei hepatice sau renale. Clearance-ul total al
medicamentului este de aproximativ 15 l/oră.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 10-12 ore.
Bisoprololul are o cinetică lineară, independentă de vârstă.
14
Medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă
Nu au fost făcute studii de interacţiune farmacocinetică între cei 2 compuşi. Chiar dacă există o
interacţiune – conform rezultatelor studiilor de bioechivalenţă - extinderea acestei ipotetice interacţiuni
trebuie să fie aceeaşi în cazul administrării comprimatelor de Concor AM ca şi în cazul administrării
separate a celor două substanţe în aceleaşi doze ca şi în combinaţia în doză fixă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Legate de amlodipină:
Carcinogenitate:
Studiile la şobolani şi şoareci trataţi cu maleat de amlodipină pe o perioadă de până la 2 ani la concentraţii
calculate la nivelul dozei zilnice de 0,5, 1,25 şi 2,5 amlodipină mg/kg/zi nu au pus în evidenţă efecte
carcinogene ale medicamentului. Pentru şoarece cele mai mari doze mg/m² au fost similare cu maximul
dozei recomandate pentru om de 10 mg amlodipină /zi. Pentru şobolan cea mai mare doză mg/ m² a fost
echivalentă cu dublul dozei zilnice recomandate pentru om.
Mutagenitate:
Studiile de mutagenitate făcute cu maleat de amlodipină nu au pus în evidenţă efecte ale medicamentului
atât la nivelul genelor cât şi al cromozomilor.
Fertilitatea
Investigaţiile standard de fertilitate nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la şobolani trataţi cu maleat
de amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate timp de 14 zile înainte de împerechere) în doze de
10 mg/kg/zi (de 8 ori maximul dozei recomandate la om având ca bază de calcul mg/m²). Cu toate acestea,
într-o investigaţie publicată în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de
30 de zile, la o doza comparabilă cu doza la om pe baza mg / kg, s-au înregistrat scăderea plasmatică a
nivelului hormonului foliculostimulant şi a testosteronului , precum şi scăderea densităţii spermei, a
numărului de spermatide mature şi a celulelor Sertoli.
Legate de bisoprolol:
Datele preclinice nu indică vreun risc special pentru om, pe baza studiilor obişnuite de toxicitate a dozei
unice sau a dozelor repetate, genotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
rătat că bisoprololul nu a influenţat
fertilitatea sau abilitatea de reproducere.
Ca şi alte β-blocante, bisoprololul a determinat toxicitate maternă (diminuarea aportului alimentar şi a
creşterii în greutate) şi embrio/fetală (creşterea incidenţei resorbţiilor, greutate scăzută a puilor la naştere,
întârzierea dezvoltării fizice), dar nu a avut efect teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon glicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
15
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56 sau 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK KGaA
Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8773/2016/01-04
8774/2016/01-04
8775/2016/01-04
8776/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Concor AM 5 mg/5 mg comprimate
Concor AM 5 mg/10 mg comprimate
Concor AM 10 mg/5 mg comprimate
Concor AM 10 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Concor AM 5 mg/5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi amlodipină
5 mg (sub formă de besilat).
Concor AM 5 mg/10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi amlodipină
10 mg (sub formă de besilat).
Concor AM 10 mg/5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat).
Concor AM 10 mg/10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg şi
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Concor AM 5 mg/5 mg: comprimate oblongi, uşor convexe, cu dimensiuni de 9,5 mm x 4,5 mm, de
culoare albă sau aproape albă, fără miros, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „MS” pe
cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
Concor AM 5 mg/10 mg: comprimate rotunde, plate, cu marginile teşite, cu diametrul de 10 mm, de
culoare albă sau aproape albă, fară miros, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „MS” pe
cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
2
Concor AM 10 mg/5 mg: comprimate ovale, uşor convexe, cu dimensiuni de 13 mm x 7 mm, de culoare
albă sau aproape albă, fară miros, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „MS” pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
Concor AM 10 mg/10 mg: comprimate rotunde, uşor convexe, cu diametrul de 10 mm, de culoare albă sau
aproape albă, fară miros, cu linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „MS” pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ale ca tratament de substituţie pentru
pacienţii la care s-au administrat separat medicamentele individuale în aceleaşi doze ca şi în combinaţia în
doză fixă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Concor AM este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială este adecvat controlată prin administrarea
separată a componentelor medicamentului în aceleaşi doze ca şi combinaţia
în doză fixă recomandată.
Doze
Doza zilnică recomandată este de un comprimat corespunzător fiecărei concentraţii. Tratamentul nu
trebuie întrerupt brusc deoarece acest lucru poate duce la agravarea stării clinice. Tratamentul nu trebuie
întrerupt brusc mai ales în cazurile în care pacienţii prezintă şi cardiopatie ischemică. Se recomandă
reducerea treptată a dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
În cazul insuficienţei hepatice metabolizarea amlodipinei poate fi întârziată. Nu a fost stabilită exact doza
recomandată în ceea ce priveşte amlodipina, dar medicamentul trebuie administrat cu precauţie specială la
această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).
În cazul insuficienţei renale severe doza zilnică maximă de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul unei insuficienţe renale uşoare până la moderată. Amlodipina
nu este dializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.4).
În cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei <20 ml/min) doza zilnică de bisoprolol nu
trebuie să depăşească 10 mg.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici pot fi administrate dozele uzuale; cu toate acestea este recomandată precauţie la
creşterea dozelor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa si eficacitatea Concor AM la copii şi la adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost
stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Concor AM trebuie administrat dimineaţa, cu sau fără alimente, fără a fi mestecat.
3
4.3 Contraindicaţii
Legate de amlodipină
- hipotensiune arterială severă,
- şoc (inclusiv şoc cardiogen),
- obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad mare),
- insuficienţă cardiacă hemodinamic instabilă după infarct miocardic acut.
Legate de bisoprololul:
- insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de decompensare a insuficienţei cardiace ce
necesită tratament inotrop pozitiv administrat i.v.,
- şoc cardiogen,
aker),
- sindromul sinusului bolnav,
- bloc sino-atrial,
- bradicardie (frecvenţa cardiacă sub 60 bătăi/min), înaintea începerii tratamentului,
- hipotensiune arterială (tensiunea arterială sistolică sub 100 mm Hg),
- astm bronşic sever,
- forme severe ale arteriopatiei obliterante periferice sau forme severe ale sindromului Raynaud,
- feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4),
- acidoză metabolică.
Legate de Concor AM:
- hipersensibilitate la amlodipină, derivaţi de dihidropiridină, bisoprolol şi/sau oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Legate de amlodipină:
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în crizele hipertensive nu a fost stabilită.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată care a inclus
pacienţi suferind de insuficienţă cardiacă severă (grad NYHA III şi IV), incidenţa cazurilor de edem
pulmonar raportată a fost mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină decât la grupul tratat cu
placebo, dar aceasta nu a fost asociată cu agravarea insuficienţei cardiace.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este
prelungit; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Prin urmare, amlodipina trebuie administrată
cu precauţie la aceşti pacienţi.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Utilizarea în insuficienţă renală
Amlodipina poate fi administrată în doze normale la aceşti pacienţi. Schimbările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Amlodipina nu este
dializabilă.
4
Legate de bisoprolol
Cu excepţia cazurilor în care este neapărat necesară, întreruperea tratamentului cu bisoprolol nu trebuie
făcută brusc, mai ales la pacienţii cu cardiopatie ischemică, deoarece aceasta poate determina agravarea
tranzitorie a afecţiunii (vezi pct. 4.2).
Bisoprololul trebuie utilizat cu atenţie deosebită la pacienţii cu hipertensiune arterială sau angină pectorală
şi insuficienţă cardiacă asociată.
Bisoprololul trebuie utilizat cu precauţie:
- la pacienţii cu diabet zaharat ce prezintă fluctuaţii mari ale valorilor glicemiei deoarece pot fi mascate
simptomele hipoglicemiei (de exemplu: tahicardie, palpitaţii sau diaforeză),
- la pacienţii cu regim alimentar strict,
- la pacienţii cărora li se efectuează tratament de desensibilizare. Ca şi în cazul celorlalte β-blocante,
bisoprololul poate potenţa atât sensibilitatea faţă de alergeni cât şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Tratamentul cu adrenalină poate să nu aibă în toate cazurile efectul terapeutic aşteptat.
- la pacienţii cu BAV de gradul I,
- la pacienţii cu angină Prinzmetal,
- la pacienţii cu arteriopatie obliterantă periferică (mai ales la începutul tratamentului, poate să apară
agravarea simptomelor),
- la pacienţii cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis β-blocantele (de exemplu: bisoprolol) pot fi
administrate doar după evaluarea atentă a raportului dintre beneficiile terapeutice şi riscurile posibile,
- Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate în timpul tratamentului cu bisoprolol.
- Bisoprololul nu trebuie administrat la pacienţii cu feocromocitom înainte de realizarea blocadei
receptorilor alfa.
- La pacienţii aflaţi sub anestezie generală blocada receptorilor β reduce incidenţa aritmiilor şi ischemiei
miocardice în timpul inducţiei şi intubaţiei şi în perioada postoperatorie. Se recomandă în mod curent ca
blocada receptorilor β să fie menţinută şi perioperator. Medicul anestezist trebuie să ştie despre existenţa
blocadei receptorilor β datorită potenţialelor interacţiuni cu alte medicamente, ce pot determina
bradiaritmie, diminuarea tahicardiei reflexe şi diminuarea capacităţii de compensare reflexă a pierderii de
sânge.
Dacă se consideră necesară întreruperea tratamentului cu β-blocant înaintea intervenţiei chirurgicale,
aceasta trebuie făcută treptat şi terminată cu 48 ore înaintea anesteziei.
- Cu toate că β –blocantele selective (beta 1) pot avea un efect mai mic asupra funcţiei pulmonare decât β
–blocantele neselective, la fel ca toate β-blocantele, acestea ar trebui evitate la pacienţii cu afecţiuni
obstructive ale căilor respiratorii, cu excepţia cazului în care există motive clinice întemeiate pentru
utilizarea lor. În cazul în care astfel de motive există, Concor AM poate fi folosit, cu precauţie. În cazul
existenţei astmului bronşic sau a bronhopneumopatiei obstructive cronice, ce pot determina simptome, se
recomandă asocierea tratamentului bronhodilatator. Ocazional, la pacienţii cu astm bronşic poate să apară
creşterea rezistenţei căilor aeriene, de aceea poate fi necesară creşterea dozei de β2 stimulante.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de amlodipină
- amlodipina poate fi administrată în siguranţă concomitent cu diureticele tiazidice, β blocantele, nitraţii cu
acţiune prelungită, preparatele de trinitrat de gliceril sublinguale, anti-inflamatoarele non-steroidiene,
antibiotice, hipoglicemiante orale.
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
- Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă cu amlodipină a unui inhibitor CYP3A4 puternic sau
moderat (de exemplu inhibitori de protează ca indinavir, saquinavir sau ritonavir, antifungice azolice cum
sunt fluconazol şi itraconazol, macrolide cum sunt eritromicina şi claritromicina, verapamil sau diltiazem),
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de amlodipină într-o măsură relevantă clinic.
5
- Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunătoarea)
poate duce la concentraţii plasmatice reduse ale amlodipinei. Trebuie luate precauţii la asocierea
amlodipinei cu inductorii CYP3A4.
În studiile de interacţiune clinică, sucul de grepfrut, cimetidina, medicamentele care conţin aluminiu sau
magneziu (antiacide) şi sildenafilul nu au afectat farmacocinetica amlodipinei.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Amlodipina poate creşte efectul altor medicamente antihipertensive.
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, a
digoxinei, a alcoolului (etanol), a warfarinei sau a ciclosporinei.
Simvastatină: Administrarea concomitentă cu amlodipină poate determina creşterea concentraţiei
plasmatice de simvastatină. Doze zilnice mai mari de 20 mg de simvastatină nu sunt recomandate
pacienţilor trataţi cu amlodipină.
ator.
Legate de bisoprolol:
Asocieri nerecomandate:
- Antagonişti ai calciului din grupa verapamilului şi, în mai mică măsură, din grupa diltiazemului: Efect
inhibitor asupra contractilităţii, conducerii atrio-ventriculare şi tensiunii arteriale. Administrarea
intravenoasă de verapamil la pacienţii aflaţi sub tratament cu β-blocante poate determina hipotensiune
arterială marcată şi bloc atrio-ventricular.
- Medicamente antihipertensive cu acţiune centrală cum sunt clonidina, metildopa, moxonidina,
rilmenidina: Utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate
determina scăderea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac şi vasodilataţie. Întreruperea bruscă a
administrării acestora poate determina creşterea riscului de apariţie a “hipertensiunii arteriale de rebound”.
Asocieri ce trebuie utilizate cu precauţie:
-Antagonişti ai calciului din grupa dihidropiridinelor cum este nifedipina: Utilizarea concomitentă poate
creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale şi nu poate fi exclusă creşterea riscului deteriorării
suplimentare a funcţiei pompei ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
- Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu: disopiramidă, chinidină, lidocaină, fenitoină,
flecainidă, propafenonă): Pot fi potenţate efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi efectul
inotrop negativ.
- Medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodaronă): Poate fi potenţat efectul asupra
timpului de conducere atrio-ventriculară.
- Medicamente parasimpatomimetice: Utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio-
ventriculară şi riscul de apariţie a bradicardiei.
- Medicamente β-blocante cu administrare locală (de exemplu: picături oftalmice pentru tratamentul
glaucomului): Pot potenţa efectele sistemice ale bisoprololului.
6
-Insulină şi antidiabetice orale: Potenţarea efectului de scădere a glicemiei. Blocada receptorilor β
adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei.
- Medicamente anestezice: Diminuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de apariţie a hipotensiunii
arteriale (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4).
- Glicozide digitalice: reducerea frecvenţei cardiace, creşterea timpului de conducere atrio-ventriculară.
- Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): AINS pot diminua efectul hipotensor al
bisoprololului.
- Medicamente β-simpatomimetice (de exemplu: isoprenalină, dobutamină): Asocierea cu bisoprolol poate
diminua efectele ambelor medicamente.
- Simpatomimetice ce activează atât receptorii α cât şi β-adrenergici (de exemplu: norepinefrină,
epinefrină): Asocierea cu bisoprolol poate evidenţia efectele vasoconstrictoare ale acestor medicamente,
mediate de către receptorii α-adrenergici, ce determină creşterea tensiunii arteriale. Astfel de interacţiuni
sunt considerate a fi mult mai probabile în cazul utilizării β-blocantelor neselective.
- Alte medicamente antihipertensive sau medicamente cu potenţial hipotensor (de exemplu: antidepresive
triciclice, barbiturice, fenotiazine): Utilizarea concomitentă poate creşte riscul apariţiei hipotensiunii
arteriale.
Asocieri ce trebuie avute în vedere:
- Mefloquină: creşterea riscului de apariţie a bradicardiei.
- Inhibitori ai monoaminooxidazei (cu excepţia IMAO-B): Potenţarea efectului hipotensor al β-
blocantului dar şi creşterea riscului de producere a crizei hipertensive.
- Rifampicina: este posibilă o slabă reducere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
bisoprololului din cauza inducţiei enzimelor hepatice de metabolizare a medicamentului.
În mod normal
nu este necesară ajustarea dozajului.
- Derivaţi de ergotamină: exacerbarea tulburărilor circulatorii periferice.
4.6 Fertlitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte dăunătoare asupra sarcinii şi/sau
fătului/nou-născutului. În general, blocantele receptorilor β-adrenergici reduc perfuzia placentară, care a
fost asociată cu întârziere a creşterii, moarte intrauterină, avort spontan sau travaliu precoce. Reacţiile
adverse (de exemplu: bradicardie, hipoglicemie) pot să apară şi la făt sau la nou-născut. Dacă este necesar
tratamentul cu blocante ale receptorilor β-adrenergici, este de preferat utilizarea blocantelor selective ale
receptorilor β1-adrenergici.
Siguranţa administrării amlodipinei la femeile însărcinate nu a fost stabilită.
Studiile la şobolani nu au pus în evidenţă efecte toxice asupra funcţiei de reproducere cu excepţia
întârzierii datei de naştere şi prelungirea perioadei de naştere la doze mai mari de 50 ori decât doza
maximă recomandată pentru om.
Administrarea Concor AM nu este recomandată în perioada de sarcină, decât dacă este neapărat necesară.
Dacă tratamentul cu Concor AM este considerat necesar, se recomandă monitorizarea fluxului sanguin
7
utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul în care apar efecte dăunătoare asupra sarcinii sau fătului
trebuie avută în vedere utilizarea unui alt tip de tratament. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie.
Simptomele hipoglicemiei şi bradicardia sunt de aşteptat să devină manifeste în decursul primelor 3 zile
de viaţă extrauterină.
Alăptarea
La om nu există date referitoare la excreţia bisoprololului sau amlodipinei în lapte. Prin urmare, alăptarea
nu este recomandată în timpul administrării Concor AM
.
Fertilitatea
Nu există date privind fertilitatea la om pentru medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă.
Modificări biochimice reversibile la nivelul spermatozoizilor au fost raportate la unii pacienţi trataţi cu
blocante ale canalelor de calciu, cu toate acestea, datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte efectul
potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii.
supra performanţei generale de reproducere în
studiile pe animale, în timp ce amlodipina a arătat, într-o cercetare publicată, efecte adverse asupra
parametrilor fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Dacă pacienţii care iau amlodipină suferă de ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea
de a reacţiona le poate fi afectată. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu boală coronariană, bisoprololul nu
a afectat capacitatea de a conduce vehicule. Cu toate acestea, din cauza variaţiilor individuale ale reacţiilor
la administrarea medicamentului, un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
nu poate fi exclus.
Aceasta trebuie avută în vedere mai ales la începutul tratamentului sau atunci când este schimbat
medicamentul administrat precum şi în cazul consumului de alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul utilizării separate a celor două componente sunt prezentate utilizând
următoarea convenţie privind frecvenţa:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Legate de amlodipină
În timpul studiilor clinice placebo-controlate cu pacienţi cu hipertensiune arterială şi angină
pectorală, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost: cefalee, edeme (mai ales edeme la nivelul
gleznelor), creşterea stării de oboseală, somnolenţă, greaţă, dureri abdominale, înroşirea feţei, palpitaţii şi
ameţeli.
În cadrul acestor studii clinice nu s-au observat anomalii semnificative ale testelor de laborator legate de
administrarea amlodipinei.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: leucopenie, trombocitopenie
8
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hiperglicemie
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: insomnie, schimbări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie
Rare: confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli, somnolenţă (mai ales la iniţierea tratamentului)
Mai puţin frecvente: sincopă, hipoestezie, parestezie, disgeuzie, tremor
Foarte rare: hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: tulburări vizuale (inclusiv diplopie)
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente: palpitaţii
Foarte rare: infarct miocardic, aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare
Frecvente: eritem facial tranzitoriu
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială
Foarte rare: vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee, rinită
Foarte rare: tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, dureri abdominale
Mai puţin frecvente: vărsături, dispepsie, alterări intestinale (inclusiv diaree şi constipaţie),
xerostomie
Foarte rare: gastrită, hiperplazie gingivală, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită*, icter*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: alopecie, purpură, depigmentare a pielii, hiperhidroză, prurit, iritaţie
trecătoare a pielii, exantem
Foarte rare: angioedem, eritem multiform, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom
Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: umflarea gleznelor
Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, crampe musculare, dorsalgii
9
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: polakiurie, tulburări de micţiune, nicturie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: edeme, fatigabilitate
Mai puţin frecvente: dureri toracice, astenie, durere, stare generală proastă
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creştere în greutate, scădere în greutate
Foarte rare creşterea valorilor enzimelor hepatice*
*În cele mai multe cazuri cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom piramidal.
Legate de bisoprolol
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: creşterea valorilor serice de trigliceride
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: depresie
Rare: coşmaruri, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli**, cefalee**
Mai puţin frecvente: tulburări de somn
Rare: sincopă
Tulburări oculare
Rare: scăderea secreţiei lacrimale (trebuie avut în vedere dacă pacientul poartă
lentile de contact)
Foarte rare: conjunctivită
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare: deficienţe de auz
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tulburări de conducere AV, deteriorare a insuficienţei cardiace pre-
existente, bradicardie
Tulburări vasculare
Frecvente: senzaţie de rece sau amorţeală la nivelul extremităţilor
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu afecţiuni obstructive ale
căilor pulmonare în antecedente
Rare: rinite alergice
10
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, constipaţie
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: reacţii de hipersensibilitate cum sunt prurit, eritem facial tranzitor, erupţie
cutanată tranzitorie.
Foarte rare alopecie, beta-blocantele pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot
provoca reacţii cutanate asemănătoare psoriazisului.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: slăbiciune musculară şi crampe musculare
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: senzaţie de oboseală**
Mai puţin frecvente: epuizare**
Investigaţii diagnostice
Rare: creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT)
**Aceste simptome apar mai ales la începutul tratamentului. Sunt în general uşoare şi adesea dispar după
1-2 săptămâni.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48 sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Legat de amlodipină:
Experienţa supradozajului intenţionat la om este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi
posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică prelungită puternică până la
şoc cu sfârşit letal.
11
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită măsuri de
susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, menţinerea
membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.
Un vasoconstrictor poate fi util în restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să nu
existe nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu intravenos poate fi benefic în
reversibilitatea efectelor blocării canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La
după administrarea amlodipinei 10 mg a
arătat că reduce viteza de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să
fie eficientă.
Legat de bisoprolol:
Simptome
Cele mai frecvente semne ale supradozajului cu β-blocante sunt bradicardia, hipotensiunea arterială,
bronhospasmul, insuficienţa cardiacă acută şi hipoglicemia. Până în prezent au fost raportate câteva cazuri
de supradozaj cu bisoprolol la pacienţi cu hipertensiune arterială şi/sau boală ischemică cardiacă: au fost
semnalate bradicardia şi/sau hipotensiunea arterială. Toţi pacienţii au fost recuperaţi. Există o largă
variabilitate interindividuală a sensibilităţii la administrarea unei doze unice mari de bisoprolol şi este
probabil ca pacienţii cu insuficienţă cardiacă să fie foarte sensibili la acesta.
Tratament
În general, dacă se produce supradozajul, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi
efectuarea tratamentului de susţinere şi simptomatic. Datele limitate sugerează că bisoprololul este greu
dializabil.
Pe baza acţiunilor farmacologice aşteptate şi recomandărilor făcute pentru alte β-blocante, următoarele
măsuri de ordin general pot fi considerate corecte din punct de vedere clinic.
Bradicardie: Se recomandă administrarea intravenoasă de atropină. Dacă răspunsul terapeutic este
inadecvat, poate fi administrată, cu precauţie, isoprenalină sau alt medicament cu proprietăţi cronotrop
pozitive. În unele cazuri poate fi necesară inserarea transvenoasă a unui pacemaker.
Hipotensiune arterială: Trebuie administrate intravenos fluide şi medicamente vasopresoare. Poate fi utilă
administrarea intravenoasă de glucagon.
Bloc AV (de gradul II sau III): Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze
isoprenalină în perfuzie sau trebuie să li se insereze transvenos un pacemaker.
Agravarea acută a insuficienţei cardiace: Se recomandă administrarea intravenoasă de diuretice,
medicamente inotrop pozitive, medicamente vasodilatatoare.
Bronhospasm: Administrarea de medicamente bronhodilatatoare precum: isoprenalina, medicamentele β2-
simpatomimetice şi/sau aminofilina.
Hipoglicemie: Administrarea intravenoasă de glucoză.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective şi alte antihipertensive
Codul ATC: C07 FB07
Mecanismul de acţiune al amlodipinei
Amlodipina inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu mai ales în musculatura netedă (blocant al
canalelor de calciu lent sau antagonist al ionilor de calciu).
12
Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare
Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar următoarele
două acţiuni au un rol:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare, reduce rezistenţa periferică totală (post sarcină).
Prin urmare nu apare tahicardia reflexă, se reduce consumul de energie al miocardului şi necesarul de
oxigen.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare, crescând aportul
de oxigen atât în celulele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte aportul de oxigen în
muşchiul cardiac chiar şi în cazurile de spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal).
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale
tensiunii arteriale, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism timp de 24 ore. Deoarece efectul farmacologic
al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.
La pacienţii cu angină, administrarea unei singure doze de amlodipină zilnic măreşte timpul de efort total,
întârzie apariţia crizelor de angină şi a subdenivelării segmentului ST, şi scade, atât frecvenţa crizelor de
angină, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină.
În timpul tratamentului cu amlodipină nu au fost observate efecte metabolice, de exemplu asupra
metabolismului lipidelor plasmatice, metabolismului glucidic sau acidului uric plasmatic şi se poate utiliza
la pacienţii cu astm.
Mecanismul de acţiune al bisoprololului
Bisoprololul este un blocant selectiv al receptorilor β1-adrenergici, lipsit de activitate simpatomimetică
intrinsecă (ASI) şi fără activitate importantă de stabilizare membranară. Are afinitate foarte scăzută pentru
receptorii β2-adrenergici din muşchiul neted de la nivelul bronhiilor şi al vaselor precum şi pentru
receptorii β2-adrenergici implicaţi în reglarea metabolismului. Prin urmare, nu este de aşteptat ca
bisoprololul să influenţeze rezistenţa căilor respiratorii şi efectele metabolice β2 mediate. β1 selectivitatea
se extinde şi în cazul dozelor ce depăşesc intervalul dozelor terapeutice. Bisoprololul nu are efect inotrop
negativ pronunţat.
Bisoprololul îşi manifestă efectul terapeutic maxim după 3-4 ore de la administrare.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 10-12 ore asigură eficacitatea terapeutică pentru
intervalul de 24 ore în cazul administrării unice zilnice.
Efectul antihipertensiv maxim al bisoprololului este atins, în general, după 2 săptămâni.
În cazul administrării acute la pacienţii cu boală coronariană fără insuficienţă cronică, bisoprololul reduce
frecvenţa cardiacă şi volumul bătaie, reducând astfel debitul cardiac şi consumul de oxigen. În cazul
administrării cronice scade rezistenţa periferică crescută iniţial.
Printre altele, inhibarea activităţii reninei plasmatice este luată în discuţie ca mecanism responsabil pentru
efectul antihipertensiv al β-blocantelor.
Efectul farmacodinamic al medicamentului sub formă de combinaţie în doză fixă
Această combinaţie în doză fixă permite creşterea eficacităţii antihipertensive şi a efectului anti-anginos
printr-un mecanism de acţiune complementar al celor două componente: efect vasoselectiv al blocării
canalelor de calciu dat de amlodipină (scade rezistenţa periferică) şi bisoprololul care este beta-blocant
selectiv (scade sarcina cardiacă).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Amlodipina:
Absorbţie:
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu un maxim al
concentraţiei plasmatice cuprins între 6-12 ore după administrare. Absorbţia amlodipinei nu este
13
influenţată de aportul alimentar concomitent. Biodisponibilitatea absolută a substanţei active
netransformate este estimată la 64-80%.
Distribuţie:
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru (5-15
ng/ml) se atinge după 7-8 zile după administrarea dozei zilnice consecutive. Studiile in vitro au arătat că
aproximativ 93-98% din amlodipină se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare şi eliminare
Amlodipina este intens metabolizată (aproximativ 90%) pe cale hepatică la derivaţi piridinici inactivi.
10% din compusul iniţial şi 60% din metaboliţii inactivi sunt excretaţi prin urină, 20-25% prin materii
fecale.
Scăderea concentraţiei plasmatice sugerează caracteristici bifazice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 35-50 ore la administrarea unei doze zilnice unice.
Clearance-ul total este de 7 ml/min/kg (în cazul pacienţilor cu o greutate de 60 kg: 25 l/oră). În cazul
pacienţilor vârstnici valoarea este de 19 l/oră.
Vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai
tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale „ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii
vârstnici. În urma studiului la pacienţii vârstnici cu insuficienţă cardiacă congestivă este de aşteptat o
creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Amlodipina este intens metabolizată în metaboliţi inactivi. 10% este excretată nemodificată în urină.
Modificările concentraţiei de amlodipină nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Prin urmare, se
recomandă doza uzuală la aceşti pacienţi. Amlodipina nu este dializabilă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă
hepatică.
Bisoprolol:
Absorbţie:
După administrare orală, bisoprololul este absorbit aproape complet (> 90%) din tractul gastro-intestinal.
Din cauza metabolizării sale reduse la primul pasaj hepatic (aproximativ 10%), are o biodisponibilitate
absolută de aproximativ 90% după administrare orală.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este de 3,5 l/kg. Procentul de legare de proteinele plasmatice este de
aproximativ 30%.
Metabolizare şi eliminare
Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 căi cu eficacitate egală: 50% este transformat la nivel hepatic
în metaboliţi inactivi, care sunt eliminaţi pe cale renală. Restul de 50% este excretată sub formă
nemodificată pe cale renală. De aceea, nu este, de regulă, necesară ajustarea dozei de bisoprolol la
pacienţii cu tulburări uşoare sau moderate ale funcţiei hepatice sau renale. Clearance-ul total al
medicamentului este de aproximativ 15 l/oră.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 10-12 ore.
Bisoprololul are o cinetică lineară, independentă de vârstă.
14
Medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă
Nu au fost făcute studii de interacţiune farmacocinetică între cei 2 compuşi. Chiar dacă există o
interacţiune – conform rezultatelor studiilor de bioechivalenţă - extinderea acestei ipotetice interacţiuni
trebuie să fie aceeaşi în cazul administrării comprimatelor de Concor AM ca şi în cazul administrării
separate a celor două substanţe în aceleaşi doze ca şi în combinaţia în doză fixă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Legate de amlodipină:
Carcinogenitate:
Studiile la şobolani şi şoareci trataţi cu maleat de amlodipină pe o perioadă de până la 2 ani la concentraţii
calculate la nivelul dozei zilnice de 0,5, 1,25 şi 2,5 amlodipină mg/kg/zi nu au pus în evidenţă efecte
carcinogene ale medicamentului. Pentru şoarece cele mai mari doze mg/m² au fost similare cu maximul
dozei recomandate pentru om de 10 mg amlodipină /zi. Pentru şobolan cea mai mare doză mg/ m² a fost
echivalentă cu dublul dozei zilnice recomandate pentru om.
Mutagenitate:
Studiile de mutagenitate făcute cu maleat de amlodipină nu au pus în evidenţă efecte ale medicamentului
atât la nivelul genelor cât şi al cromozomilor.
Fertilitatea
Investigaţiile standard de fertilitate nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la şobolani trataţi cu maleat
de amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate timp de 14 zile înainte de împerechere) în doze de
10 mg/kg/zi (de 8 ori maximul dozei recomandate la om având ca bază de calcul mg/m²). Cu toate acestea,
într-o investigaţie publicată în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de
30 de zile, la o doza comparabilă cu doza la om pe baza mg / kg, s-au înregistrat scăderea plasmatică a
nivelului hormonului foliculostimulant şi a testosteronului , precum şi scăderea densităţii spermei, a
numărului de spermatide mature şi a celulelor Sertoli.
Legate de bisoprolol:
Datele preclinice nu indică vreun risc special pentru om, pe baza studiilor obişnuite de toxicitate a dozei
unice sau a dozelor repetate, genotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
rătat că bisoprololul nu a influenţat
fertilitatea sau abilitatea de reproducere.
Ca şi alte β-blocante, bisoprololul a determinat toxicitate maternă (diminuarea aportului alimentar şi a
creşterii în greutate) şi embrio/fetală (creşterea incidenţei resorbţiilor, greutate scăzută a puilor la naştere,
întârzierea dezvoltării fizice), dar nu a avut efect teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon glicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
15
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56 sau 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK KGaA
Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8773/2016/01-04
8774/2016/01-04
8775/2016/01-04
8776/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
