BELARA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Belara, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine acetat de clormadinonă 2 mg şi etinilestradiol 0,030 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 69,545 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, de culoare roz deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie hormonală.
Decizia de a prescrie Belara trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi nivelul de risc de apariţie a TEV în cazul
administrării Belara comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Comprimatul filmat trebuie administrat zilnic, la aceeaşi oră (de preferinţă seara), timp de 21 zile
consecutive, urmate de o
pauză de 7 zile în care nu se vor administra comprimate filmate; după două
până la cel mult patru zile de la administrarea ultimului comprimat filmat, trebuie să apară o
sângerare
de întrerupere, similară sângerării menstruale. După intervalul de şapte zile în care nu se
administrează medicamentul, tratamentul trebuie continuat cu următoarea cutie de Belara, indiferent
dacă sângerarea s-a oprit sau nu.
2
Comprimatele filmate trebuie scoase din blister prin apăsare, la poziţia marcată cu ziua
corespunzătoare din săptămână şi trebuie înghiţite întregi, eventual cu puţin lichid, dacă este necesar.
Comprimatele filmate trebuie administrate zilnic, urmând direcţia indicată de săgeată.
Iniţierea administrării comprimatelor filmate
În cazul în care nu s-a administrat anterior un contraceptiv hormonal (în timpul ultimului ciclu
menstrual)
Primul comprimat filmat trebuie administrat în prima zi a următoarei menstruaţii. Dacă primul
comprimat filmat este administrat în prima zi de menstruaţie, contracepţia începe din prima zi de
administrare şi se menţine, de asemenea, în timpul intervalului de şapte zile în care nu se
administrează medicamentul.
Primul comprimat filmat poate fi, de asemenea, administrat în ziua a doua – a cincea a ciclului
menstrual, indiferent dacă sângerarea s-a oprit sau nu. În acest caz trebuie utilizate măsuri
suplimentare de contracepţie mecanică în primele şapte zile de administrare.
Dacă menstruaţia a început cu mai mult de cinci zile înainte, pacienta trebuie instruită să aştepte
următorul ciclu menstrual înainte de a începe administrarea Belara.
Trecerea de la un alt contraceptiv hormonal la Belara
Trecerea de la un contraceptiv hormonal (CHC) cu administrare de 22 zile sau 21 zile
Toate comprimatele din vechea cutie trebuie administrate în mod obişnuit. Primul comprimat filmat de
Belara trebuie administrat în ziua următoare. În acest caz, nu există pauză în administrare şi femeia nu
trebuie să aştepte până când apare următoarea sângerare de întrerupere. Nu sunt necesare măsuri
suplimentare de contracepţie.
Trecerea de la un contraceptiv hormonal (CHC) cu administrare zilnică (contraceptiv de 28 zile)
Administrarea Belara trebuie iniţiată după ce s-a administrat ultimul comprimat activ din cutia cu
contraceptivul de 28 zile (după ce s-au administrat 21 sau 22 comprimate). Primul comprimat de
Belara trebuie administrat în ziua următoare. Nu există pauză în administrare şi femeia nu trebuie să
aştepte până când apare următoarea sângerare de întrerupere. Nu sunt necesare măsuri suplimentare de
contracepţie.
Trecerea de la un contraceptiv hormonal care conţine numai progesteron
În cazul trecerii de la o metodă bazată numai pe progestogen (contraceptiv oral, injecţie, implant) sau
de la un sistem intrauterin care eliberează progestogen (SIU)
Femeia poate trece în orice zi de la contraceptivul oral cu progestogen (de la implant sau SIU în ziua
îndepărtării sale, de la un produs injectabil în momentul în care trebuie făcută următoarea injecţie), dar
în toate aceste cazuri pacientele trebuie sfătuite să utilizeze suplimentar o metodă de barieră în primele
7 zile ale administrării comprimatului.
După un avort spontan sau un avort provocat în primul trimestru de sarcină
Administrarea Belara poate începe imediat după un avort spontan sau provocat în primul trimestru de
sarcină. În acest caz nu sunt necesare măsuri suplimentare de contracepţie.
După o naştere sau un avort spontan sau provocat în trimestrul al doilea de sarcină
După naştere, femeile care nu alăptează pot începe administrarea medicamentului la 21-28 zile de la
naştere; în acest caz nu sunt necesare măsuri suplimentare de contracepţie.
Dacă administrarea începe după mai mult de 28 zile de la naştere, sunt necesare măsuri suplimentare
de contracepţie în timpul primelor şapte zile.
3
Dacă femeia a avut deja un raport sexual, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini sau femeia trebuie
să aştepte următoarea menstruaţie înainte de a începe administrarea contraceptivului.
Alăptarea (vezi pct. 4.6)
Belara nu trebuie administrat la femeile care alăptează.
După întreruperea administrării Belara
După întreruperea administrării Belara, primul ciclu poate fi prelungit cu aproximativ o săptămână.
Administrarea comprimatelor omise
Dacă pacienta a omis să ia un comprimat filmat, dar se administrează în decurs de 12 ore, nu sunt
necesare măsuri suplimentare de contracepţie. Administrarea comprimatelor filmate trebuie să
continue conform orarului obişnuit.
Dacă intervalul uzual de administrare este depăşit cu mai mult de 12 ore, eficienţa contraceptivă a
medicamentului scade. Ultimul comprimat filmat omis trebuie administrat imediat ce îşi aminteşte,
chiar dacă aceasta înseamnă să administreze 2 comprimate în acelaşi timp. Celelalte comprimate
filmate trebuie administrate conform orarului obişnuit. În plus, în următoarele şapte zile trebuie
utilizate măsuri suplimentare de contracepţie mecanică, cum sunt prezervativele. Dacă în aceste şapte
zile s-a depăşit momentul în care trebuia terminată cutia utilizată în mod curent, următoarea cutie de
Belara trebuie începută imediat ce se termină cutia actuală, fără să existe un interval între
administrarea cutiilor („regula celor şapte zile”). Este posibil ca sângerarea normală de întrerupere să
nu apară până când nu s-a terminat administrarea celei de-a doua cutii; cu toate acestea, în timpul
administrării comprimatelor pot apare frecvent, sângerări intermenstruale neregulate sau
microhemoragii (pete). Dacă nu se produce sângerarea de întrerupere după administrarea celei de-a
doua cutii, trebuie efectuat un test de sarcină.
Recomandări în caz de tulburări digestive
Dacă vărsăturile apar într-un interval de 3-4 ore după administrarea comprimatelor sau dacă apare
diaree severă, absorbţia poate fi incompletă şi nu se mai poate asigura o contracepţie eficientă. În acest
caz trebuie urmate instrucţiunile din paragraful „Administrarea comprimatelor omise” (a se vedea mai
sus). Administrarea Belara trebuie continuată. Cu toate acestea, pe perioada rămasă din ciclu trebuie
utilizate măsuri suplimentare de contracepţie mecanică.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. Dacă una
dintre afecţiunile prezentate apare pentru prima dată pe perioada folosirii CHC, administrarea
medicamentului trebuie întreruptă imediat:
Diabet zaharat necontrolat terapeutic;
Hipertensiune arterială necontrolată terapeutic sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale
(valori care depăşesc în mod constant
140/90 mm Hg);
Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum
sunt rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină-III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4)
Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
4
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic).
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum ar fi:
diabetul zaharat cu simptome vasculare
hipertensiunea arterială severă
dislipoproteinemie severă;
Hepatită, icter, tulburări ale funcţiei hepatice până la normalizarea valorilor funcţiei hepatice;
Prurit generalizat, colestază, în special manifestate în timpul unei sarcini precedente sau al
terapiei estrogenice;
Sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tulburări ale fluxului biliar;
Antecedente de tumori hepatice sau tumori hepatice actuale;
Durere epigastrică severă, hepatomegalie sau simptome de hemoragie intra-abdominală (vezi
pct. 4.8);
Prima manifestare sau recurenţa porfiriei (toate cele trei forme de porfirie, dar în special porfiria
dobândită);
Existenţa sau suspectarea de malignităţi dependente de hormonii sexuali (de exemplu al
organelor genitale sau al sânilor);
Tulburări severe ale metabolismului lipidic;
Pancreatită prezentă sau în antecedente, dacă este asociată cu hipertrigliceridemie severă;
Simptome de cefalee migrenoasă manifestate pentru prima dată sau apariţia mai frecventă a
cefaleei neobişnuit de severă;
Tulburări senzoriale acute, de exemplu tulburări vizuale sau acustice;
Tulburări motorii (în special pareze);
Creşterea frecvenţei crizelor epileptice;
Depresie severă;
Otoscleroza agravată în timpul sarcinilor anterioare;
Amenoree inexplicabilă;
Hiperplazie endometrială;
Sângerări vaginale de etiologie necunoscută;
Hipersensibilitate la acetat de clormadinonă, etinilestradiol sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Un factor de risc sever sau factori de risc multipli pentru tromboză arterială sau venoasă pot constitui o
contraindicaţie (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Fumatul creşte riscul reacţiilor adverse severe cardiovasculare în cazul utilizării contraceptivelor
hormonale combinate (CHC). Acest risc creşte odată cu înaintarea în vârstă şi cu consumul de tigări şi
este foarte pronunţat la femei cu vârste de peste 35 ani. Femeile fumătoare cu vârstă peste 35 ani
trebuie să utilizeze alte metode contraceptive.
Administrarea CHC este asociată cu un risc crescut de producere a unor afecţiuni grave, cum sunt
infarct miocardic, tromboembolism, accident vascular cerebral sau tumori hepatice. Riscul
morbidităţii şi mortalităţii creşte semnificativ în prezenţa altor factori de risc, cum sunt
hipertensiunea arterială, hiperlipidemia, obezitatea şi diabetul zaharat.
5
În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Belara.
În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Belara.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Nu se cunoaşte încă nivelul riscului asociat cu Belara comparativ cu aceste
medicamente cu risc mai scăzut. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele
cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă,
pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul în care factorii săi
de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de
utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când
administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
În studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizează contraceptive hormonale combinate cu
doză scăzută (< 50 μg etinilestradiol) s-a constatat că din 10000 femei, la aproximativ 6 până la 12
femei va apărea TEV în decurs de un an.
Se estimează că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel, la aproximativ 6
1
va apărea TEV în decurs de un an.
Nu se cunoaşte încă nivelul riscului în cazul administrării CHC care conţin clormadinonă comparativ
cu riscul în cazul administrării CHC care conţin levonorgestrel.
Numărul de apariţii a TEV în decursul unui an în cazul administrării de CHC cu doză scăzută este mai
mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Belara este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult
de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
1 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel
comparativ cu riscul neutilizării, de 2,3-3,6.
6
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenţie chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului sau
traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Belara.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind „Fertilitatea, sarcina şi alăptarea” vezi
pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în
ortostatism sau în timpul mersului;
- senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeală severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu, „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot
fi interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu,
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia, de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
7
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Belara este contraindicat dacă o femeie prezintă
un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui risc crescut
de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de
risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz,
trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
8
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Persoanele care utilizează CHC trebuie informate cu privire la faptul că trebuie să se adreseze
medicului în cazul unor simptome posibile de tromboză. Administrarea Belara trebuie întreruptă în
cazul suspiciunii sau confirmării trombozei.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a observat că utilizarea CHC timp îndelungat poate duce la creşterea
riscului de cancer de col uterin, dar persistă o
controversă privind gradul în care această constatare
este atribuită unor factori asociaţi, de exemplu comportamentului sexual sau infecţia cu virusul
papilomului uman (HPV).
O metaanaliză din 54 studii epidemiologice a raportat că există o
mică creştere riscului relativ (RR =
1,24) de a avea cancer de sân diagnosticat la femeile care utilizează în mod curent CHC. Riscul
suplimentar scade gradat în cursul celor 10 ani după întreruperea utilizării CHC. Deoarece cancerul de
sân este rar la femei cu vârsta sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de cancer de sân
diagnosticate la femeile care utilizează în mod curent şi recent CHC este mic în comparaţie cu riscul
general de cancer de sân. Aceste studii nu aduc dovezi de cauzalitate. Creşterea riscului se poate
datora unei diagnosticări precoce a cancerului de sân la femeile care utilizează CHC, efectelor
biologice ale CHC sau unei combinaţii a ambelor. Cancerul de sân diagnosticat la femeile care au
utilizat vreodată CHC, tinde să fie mai puţin avansat clinic decât cancerul diagnosticat la femeile care
nu au utilizat CHC.
În cazuri rare, la femeile care utilizează CHC, au fost raportate tumori hepatice benigne şi mult mai
rar tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii intraabdominale
care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial
atunci când apar dureri severe în abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie
intraabdominală la femeile care utilizează CHC iar administrarea Belara trebuie întreruptă.
Alte afecţiuni
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale pot prezenta un risc crescut de
pancreatită în cazul în care utilizează CHC.
Cu toate că au fost raportate creşteri mici ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizează CHC,
creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Totuşi, dacă pacienta dezvoltă hipertensiune
arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere clinic în timpul utilizării CHC, este prudent ca
medicul să decidă întreruperea utilizării CHC şi să trateze hipertensiunea arterială. Când este necesar,
utilizarea CHC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv s-au obţinut valori normale ale
tensiunii arteriale.
Următoarele afecţiuni au fost raportate că apar sau se agravează atât o
dată cu sarcina, cât şi cu
utilizarea CHC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea CHC nu este clară: icter şi/sau prurit legate de
colestază; litiază biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coreea
Sydenham; herpes gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării CHC până când
valorile funcţiilor hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic care a apărut prima dată în
timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea utilizării CHC.
Deşi CHC pot avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio
dovadă a necesităţii de a modifica regimul terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care
utilizează CHC cu doză mică (conţinând
< 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat
9
trebuie monitorizate cu atenţie în timpul utilizării CHC.
Boala Crohn şi colita ulceroasă au fost asociate cu utilizarea CHC.
Cloasma poate să apară ocazional, mai ales la femeile eu antecedente de cloasma gravidică. Femeile
cu predispoziţie la cloasma trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul
utilizării CHC.
Precauţii
Administrarea de estrogeni sau asocieri de estrogen/progesteron poate avea efecte negative asupra
anumitor afecţiuni/situaţii patologice. Este necesar consult medical de specialitate în următoarele
cazuri:
epilepsie
scleroză multiplă
tetanie
migrenă (vezi şi pct. 4.3)
astm bronşic
insuficienţă cardiacă sau renală
choree minoră
diabet zaharat (vezi pct. 4.3)
afecţiuni hepatice (vezi pct. 4.3)
dislipoproteinemie (vezi pct. 4.3)
boli autoimune (incluzând lupus eritematos sistemic)
obezitate
hipertensiune arterială (vezi pct. 4.3)
endometrioză
boală venoasă varicoasă, flebită (vezi pct. 4.3)
coagulopatii (vezi pct. 4.3)
mastopatie
fibrom (miom) uterin
herpes gestaţional
depresie (vezi pct. 4.3)
boală intestinală inflamatorie cronică (boala Crohn, colita ulcerativă; vezi pct. 4.8).
Consult medical/examene medicale
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Belara, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând
antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea
arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi
pct. 4.4). Aceasta trebuie repetată anual în timpul administrării Belara. Se impune de asemenea
examinarea medicală periodică, deoarece anumite contraindicaţii (cum sunt atacurile ischemice
tranzitorii) sau factori de risc (cum sunt antecedente familiale de tromboză venoasă sau arterială) pot
apare pentru prima dată în timpul administrării unui contraceptiv hormonal. Examinarea medicală
trebuie să includă măsurarea presiunii sanguine, examinarea sânilor, abdomenului, organelor genitale
interne şi externe, examenul citologic cervico-vaginal şi efectuarea analizelor de laborator
corespunzătoare.
Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre tromboza venoasă sau arterială,
inclusiv riscul Belara comparativ cu al altor CHC, simptomele d
e TEV şi TEA, factorii de risc
cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva
10
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Scăderea eficacităţii
Eficacitatea contraceptivă a medicamentului poate fi diminuată în următoarele condiţii: omiterea unui
comprimat filmat (vezi „Administrarea comprimatelor omise”), vărsăturile sau tulburările intestinale,
inclusiv diareea, administrarea concomitentă, pe termen lung, a unor medicamente (vezi pct. 4.5) sau
în cazuri foarte rare, unele tulburări metabolice.
Efectul asupra controlului ciclului menstrual
Sângerări intermenstruale neregulate sau microhemoragii (pete)
Toate contraceptivele hormonale pot provoca sângerări vaginale neregulate (sângerări
intermenstruale sau microhemoragii), în special în primele cicluri de administrare. În consecinţă,
evaluarea medicală a ciclurilor menstruale neregulate trebuie efectuată după o
perioadă de adaptare
de aproximativ trei cicluri. Dacă în timpul administrării Belara, sângerările intermenstruale
neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale care au fost anterior regulate, se impune
efectuarea unei examinări pentru excluderea unei sarcini sau a unei tulburări organice. După ce s-a
exclus prezenţa unei sarcini sau a unei tulburări organice, administrarea Belara poate fi continuată
sau se poate înlocui cu un alt medicament.
Sângerările din timpul ciclului pot constitui un semn de eficacitate contraceptivă scăzută (vezi
„Administrarea comprimatelor omise”, „Instrucţiuni în cazul tulburărilor gastro-intestinale” şi
pct. 4.5).
Absenţa sângerării de întrerupere
În general, sângerarea de întrerupere apare după 21 zile de administrare a medicamentului. Sângerarea
de întrerupere poate fi absentă ocazional şi, în special, în primele luni de administrare. Cu toate
acestea, absenţa sângerării nu trebuie considerată un indicator al efectului contraceptiv scăzut. Dacă
sângerarea este absentă după un ciclu de administrare în care niciun comprimat filmat nu a fost omis,
perioada de şapte zile fără comprimate nu a fost prelungită, nu s-au administrat concomitent alte
medicamente şi nu au existat simptome cum sunt vărsături sau diaree, concepţia este puţin probabilă şi
administrarea Belara poate fi continuată. Dacă administrarea Belara nu s-a efectuat conform
instrucţiunilor, înaintea primei absenţe a sângerării de întrerupere sau dacă sângerarea de întrerupere
nu apare în două cicluri consecutive, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a continua
administrarea medicamentului.
Acest medicament conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunile etinilestradiolului, componenta estrogenică a Belara, cu alte medicamente pot creşte sau
reduce concentraţia serică de etinilestradiol. Dacă este necesar tratamentul pe termen lung cu aceste
substanţe active, trebuie utilizate metode contraceptive nehormonale. Concentraţiile serice scăzute de
etinilestradiol pot duce la creşterea frecvenţei sângerărilor intermenstruale şi tulburărilor de ciclu şi
scăderea eficacităţii contraceptive a Belara; concentraţiile serice crescute de etinilestradiol pot provoca
creşterea frecvenţei şi severităţii reacţiilor adverse.
Următoarele medicamente/substanţe active pot scădea concentraţiile serice de etinilestradiol:
toate medicamentele care provoacă o motilitate gastrointestinală crescută (de exemplu
metoclopramida) sau tulburări de absorbţie (de exemplu cărbune vegetal activat)
substanţe active care provoacă inducţia enzimelor microzomale hepatice, cum sunt rifampicină,
rifabutină, barbiturice, antiepileptice (de exemplu carbamazepină, fenitoină şi topiramat),
11
griseofulvină, barbexaclon, primidonă, modafinil, unii inhibitori de protează (de exemplu
ritonavir) şi sunătoarea (vezi pct. 4.4)
În cazul tratamentului concomitent cu aceste medicamente sau substanţe active şi Belara, trebuie
utilizate metode suplimentare de contracepţie mecanică, în timpul tratamentului şi în primele şapte zile
după aceea. În cazul administrării unor substanţe active care reduc concentraţia serică de etinilestradiol
prin inducţia enzimelor microzomale hepatice, se impune utilizarea unor metode suplimentare de
contracepţie mecanică timp de cel mult 28 zile după terminarea tratamentului.
Următoarele medicamente/substanţe active pot creşte concentraţiile serice de etinilestradiol:
substanţe active care inhibă sulfatarea etinilstradiolului la nivelul peretelui intestinal, cum sunt
acidul ascorbic sau paracetamolul
atorvastatina (creşte ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice) pentru etinilestradiol cu
20%)
substanţe active care inhibă enzimele microzomale hepatice, cum sunt antimicotice de tipul
imidazolului (de exemplu fluconazol), indinavir sau troleandomicina.
Etinilestradiol poate afecta metabolismul altor medicamente:
prin inhibarea enzimelor microzomale hepatice şi, în consecinţă, prin creşterea concentraţiei
serice a unor substanţe active cum sunt diazepam (şi alte benzodiazepine metabolizate prin
hidroxilare), ciclosporină, teofilină şi prednisolon
prin inducerea glucuronoconjugării hepatice şi, în consecinţă, reducerea concentraţiei serice a
unor medicamente cum sunt clofibrat, paracetamol, morfină şi lorazepam.
Necesarul de insulină sau de antidiabetice orale poate fi modificat datorită efectelor asupra toleranţei
la glucoză (vezi pct. 4.4).
Aceste efecte se pot verifica de asemenea în cazul medicamentelor administrate recent.
Trebuie verificat cu atenţie Rezumatul Caracteristicilor Produsului în cazul medicamentului prescris
pentru evidenţierea interacţiunilor posibile cu Belara.
Investigaţii diagnostice
În timpul administrării CHC, vor fi afectate rezultatele anumitor analize de laborator, incluzând
funcţia hepatică, suprarenală şi tiroidiană, concentraţiile plasmatice ale unor proteine transportoare
(cum sunt globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG, sex hormone binding globulin) şi
lipoproteinele), parametrii metabolismului carbohidratilor, coagulării şi fibrinolizei. Natura şi mărimea
acestor modificări depind de natura şi doza hormonilor utilizaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Belara nu este indicat în timpul sarcinii. Sarcina trebuie exclusă înaintea administrării acestui
medicament. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu Belara, administrarea trebuie întreruptă
imediat. Până în prezent, cele mai multe studii epidemiologice au arătat că nu există o dovadă clinică
cu privire la efectele teratogene sau fetotoxice când estrogenii sunt administraţi accidental în timpul
sarcinii, în asociere cu alte medicamente pe bază de progesteron, în doze similare celor din Belara. Cu
toate că experimentele la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3), datele clinice provenite de la mai mult de 330 sarcini umane expuse nu au demonstrat niciun
efect embriotoxic al clormadinonului acetat.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Belara în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi afectată de estrogeni deoarece aceştia pot afecta cantitatea şi compoziţia laptelui
matern. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora se pot excreta în laptele
12
matern şi pot afecta copilul. În consecinţă, Belara nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Belara nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Studiile clinice cu Belara au arătat că cele mai frecvente reacţii adverse (>20%) au fost: sângerări
intermenstruale neregulate, microhemoragii, cefalee şi mastodinie.
Într-un studiu clinic care a cuprins 1629 femei cărora li s-a administrat Belara, s-au raportat
următoarele reacţii adverse.
Frecvenţa reacţiilor
adverse / Clasificarea
pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA
versiunea 17.1) Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10.000 şi
<1/1.000) Foarte
rare
(<1/1000)
Infecţii şi infestări candidoză vaginală vulvovaginită
Tumori benigne,
maligne și
nespecificate
(incluzând chisturi și
polipi) fibroadenom la
nivelul sânului
Tulburări ale
sistemului imunitar hipersensibilitate la
medicament,
inclusiv reacții
alergice la nivelul
pielii
Tulburări metabolice
şi de nutriţie modificări ale
concentrațiilor
lipidelor în sânge,
inclusiv
hipertrigliceridemieApetit alimentar
crescut
Tulburări psihice stare de
depresie,
nervozitate,
irascibilitate libido redus
Tulburări ale
sistemului nervos ameţeli,
migrenă
(și/sau
agravare a
acesteia)
Tulburări oculare tulburări de
vedere conjunctivită,
intoleranță la
lentilele de
contact
Tulburări acustice și
vestibulare pierdere bruscă a
auzului, tinitus
Tulburări vasculare hipertensiune
arterială,
hipotensiune
arterială,
colaps
cardiovascular,
varice venoase,
13
tromboembolism
venos (TEV),
tromboembolism
arterial (TEA)
Tulburări gastro-
intestinale greață vărsături durere abdominală,
distensie
abdominală,
diaree
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat acnee tulburări de
pigmentare,
cloasmă,
alopecie,
xerodermie,
hiperhidroză urticarie,
eczemă,
eritem,
prurit,
agravare a
psoriazisului,
hipertricoză eritem
nodos
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv senzație de
greutate dorsalgie,
tulburări musculare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului scurgere
din vagin,
dismenoree,
amenoree durere la
nivelul
abdomenului
inferior galactoree,
chisturi ovariene mărire a sânilor,
menoragie,
sindrom
premenstrual
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare fatigabilitate,
edem,
creștere
ponderală
Investigaţii
diagnostice creștere a
tensiunii
arteriale
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-au raportat de asemenea următoarele reacţii adverse în cazul administrării asocierilor de
contraceptive hormonale:
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase,
inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză
venoasă şi embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
În unele studii s-a raportat un risc crescut de afecţiuni ale tractului biliar în cazul administrării
prelungite a COC. Există controverse cu privire la posibilitatea formării unor calculi biliari în
timpul tratamentului cu medicamente care conţin estrogen.
În cazuri rare s-au observat tumori hepatice benigne iar în cazuri foarte rare, s-au observat
tumori hepatice maligne după administrarea contraceptivelor hormonale orale; în cazuri izolate
s-au produs hemoragii intra-abdominale cu risc vital (vezi pct. 4.4).
Agravarea bolii intestinale inflamatorii cronice (boală Crohn, colită ulcerativă, vezi de asemenea
pct. 4.4).
Pentru alte reacţii adverse grave cum sunt cancerul de col uterin sau cancerul mamar, vezi pct. 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
14
Nu există informaţii cu privire la efecte toxice grave în caz de supradozaj. Pot apărea următoarele
simptome: greaţă, vărsături şi, în special la fete tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi
în aceste cazuri trebuie administrat tratament simptomatic. În cazuri rare poate fi necesară
monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic şi a funcţiei hepatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hormonii sexuali şi modulatorii sistemului genital, progesteroni şi
estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA15.
Mecanism de acțiune
Administrarea continuă a Belara timp de 21 zile inhibă secreţia hipofizară de FSH şi LH şi, în acest
mod, inhibă ovulaţia. Endometrul proliferează şi suferă o transformare secretorie. Consistenţa
mucusului cervical se modifică. Aceasta previne migrarea spermei în colul uterin şi afectează
motilitatea spermei.
Cea mai mică doză zilnică de acetat de clormadinonă pentru inhibarea completă a ovulaţiei este de
1,7 mg. Doza totală pentru transformare endometrială este de 25 mg pe ciclu.
Acetatul de clormadinonă este un progesteron antiandrogenic. Efectul său este bazat pe capacitatea sa
de a desprinde androgenii de pe receptorii lor și poate avea efecte benefice (de exemplu, controlul
androgenilor endogeni și reducerea acneei sau a hirsutismului).
Datele extrase din șase studii extinse, non-intervenționale, au fost analizate pentru a evalua eficacitatea
contraceptivă, evenimentele din cadrul ciclului menstrual, simptomele de dismenoree și reclamațiile
privind afectarea pielii de către comprimatele filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de
clormadinonă 2 mg la adolescente și femei adulte care au utilizat un regim cu ciclu convențional sau
extins. Datele extrase includ 60.508 femei (325.937,5 cicluri), iar rezultatele sunt prezentate în tabelul
de mai jos:
Parametru adolescente adulte
inițial la ultimul control inițial la ultimul control
stabilitatea
ciclului menstrual 61,6% 81,8% 75,2% 83,3%
sângerări
intermenstruale 29,3% 23,4% 33,8% 25%
amenoree 16,9% 4,2% 14,8% 4,8%
reducere a
intensității
sângerării 18,7% 0,8% 12,7% 1,2%
dismenoree 62,5% 26,6% 43,7% 18%
La includerea în studiu, prevalența seboreei și acneei a fost de 73,7% la adolescente și 73,5% la adulte
și a fost similară în cadrul sub-grupelor de vârstă, cu excepția adultelor cu vârsta ≥35 ani, unde a fost
ușor mai redusă (66%). În cadrul fiecărui sub-grup, a fost o reducere semnificativă a tulburărilor la
nivelul pielii în timpul perioadei de monitorizare. La ultimul control, doar 45,9% dintre adolescente și
47,3% din adulte au prezentat seboree și acnee.
Combinația de etinilestradiol şi acetat de clormadinonă a avut ca rezultat o incidență foarte mică a
sarcinilor, determinând un Indice Pearl practic de 0,34 [Interval de încredere (IÎ) 95% 0,27–0,42]:
La adolescente: un Indice Pearl practic de 0,36 (IÎ 95% 0,22–0,55), un Indice Pearl teoretic de
0,09 (IÎ 95% 0,03-0,20), incluzând 75.761,75 cicluri.
La adulte: un Indice Pearl practic de 0,33 (IÎ 95% 0,25–0,42), un Indice Pearl teoretic de 0,07
(IÎ 95% 0,04-0,12), incluzând 246.082,50 cicluri.
15
Eficacitatea clinică
În cadrul studiilor clinice în care a fost testată administrarea comprimatelor filmate care conțin
etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg timp de până la 2 ani la 1655 femei și mai
mult de 22.000 cicluri menstruale, au fost înregistrate 12 sarcini. La 7 femei au fost prezente în
perioada concepției: erori de administrare, afecțiuni concomitente care cauzează greață sau vărsături,
sau administrarea concomitentă de medicamente care se cunoaște că reduc efectul contraceptiv al
contraceptivelor hormonale.
Indice Pearl Număr de sarcini Indice Pearl Interval de încredere 95%
utilizare obişnuită 12 0,698 [0,389; 1,183]
utilizare perfectă 5 0,291 [0,115; 0,650]
Efectul comprimatelor filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg
asupra acneei papulo-pustulare moderate a fost evaluat în cadrul unui studiu controlat cu placebo (6
cicluri de tratament, 251 femei) și al unui studiu controlat comparativ cu combinația etinilestradiol
0,030 mg şi levonorgestrel 0,15 mg (12 cicluri de tratament la 200 femei). Principala variabilă privind
eficacitatea a fost procentul de paciente care au prezentat răspuns la tratament, adică pacientele la care
a apărut o reducere cu 50% a numărului de papule și/sau pustule pe jumătate din față între primul
control medical și al 6-lea sau al 12-lea ciclu de tratament.
Comprimatele filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg au prezentat
o rată a răspunsului terapeutic în privința acneei statistic semnificativ mai mare comparativ cu placebo
(64,1% comparativ cu 43,7%). În privința seboreei, a apărut o reducere totală la al 6-lea ciclu de
tratament la 41,5% dintre pacientele la care s-au administrat comprimate filmate care conțin
etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg comparativ cu 23,9% dintre pacientele la care
s-a administrat placebo.
Comprimatele filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg au prezentat
o rată a răspunsului terapeutic în privința acneei statistic semnificativ mai mare comparativ cu
combinația etinilestradiol/levonorgestrel (59,4% comparativ cu 45,9%, in cadrul unei analize privind
intenția de a trata).
În privința seboreei, a apărut o reducere totală la al 12-lea ciclu de tratament la 80% dintre pacientele
la care s-au administrat comprimate filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de
clormadinonă 2 mg comparativ cu 76,2% dintre pacientele la care s-a administrat combinația
etinilestradiol/levonorgestrel.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Acetat de clormadinonă (ACM)
Absorbţie
În urma administrării orale, ACM este absorbit rapid şi aproape complet în organism.
Biodisponibilitatea sistemică a ACM este crescută şi nu suferă efectul de prim pasaj hepatic
(metabolizare presistemică). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore.
Distribuţie
Legarea ACM de proteinele plasmatice umane, în special albumină, depăşeşte 95%. ACM nu prezintă
afinitate de legare pentru SHBG (globulina care leagă hormonii sexuali) sau CBG (globulina care
leagă corticosteroizii). ACM este depozitat în principal în ţesutul adipos.
Metabolizare
Procesele diferite de reducere şi oxidare şi conjugarea la glucuronoconjugaţi şi sulfaţi produc
metaboliţi variaţi. Metaboliţii principali în plasma umană sunt 3α- şi 3ß- hidroxi-ACM, cu un timp
16
biologic de înjumătăţire plasmatic care nu diferă în mod esenţial de ACM nemetabolizat. Metaboliţii
3-hidroxi prezintă activităţi antiandrogenice similare ACM. În urină, metaboliţii apar în principal sub
formă de conjugaţi. După scindare enzimatică, principalul metabolit este 2α-hidroxi-ACM, pe lângă
metaboliţii 3-hidroxi şi -dihidroxi.
Eliminare
CMA este eliminat din plasmă cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 34 ore
(după o singură doză) şi de aproximativ 36–39 ore (după doze multiple). După administrarea orală,
CMA şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi atât la nivel renal cât şi prin materii fecale, în cantităţi
aproximativ egale.
Etinilestradiol (EE)
Absorbţie
EE este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală şi concentraţiile plasmatice medii
sunt atinse după 1,5 ore. În ceea ce priveşte conjugarea presistemică şi efectul de prim pasaj metabolic
la nivel hepatic, biodisponibilitatea absolută este de numai aproximativ 40% şi suferă variaţii
interindividuale semnificative (20-65%).
Distribuţie
Concentraţiile plasmatice de EE raportate în literatură variază în mod considerabil. Aproximativ 98%
din EE este legat de proteine plasmatice, aproape exclusiv de albumină.
Metabolizare
Asemănător estrogenilor naturali, EE este biotransformat (prin intermediul citocromului P-450) prin
hidroxilare la nivelul inelului aromatic. Metabolitul principal este 2-hidroxi-EE, care este metabolizat
în alţi metaboliţi şi conjugaţi. EE suferă un proces de conjugare presistemică atât la nivelul mucoasei
intestinului subţire cât şi la nivel hepatic. În urină sunt prezenţi în principal glucuronoconjugaţi iar în
bilă şi în plasmă sunt prezenţi în principal sulfaţi.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 12-14 ore. EE se excretă pe cale renală
şi prin materii fecale în raport de 2:3. Sulfatul de EE se excretă în bilă după hidroliză sub acţiunea
bacteriilor intestinale şi intră în procesul de circulaţie enterohepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a estrogenilor este scăzută. Datorită diferenţelor accentuate dintre speciile de
animale experimentale şi specia umană, rezultatele studiilor cu estrogeni la animale au numai o
valoare predictivă limitată la om. Etinilestradiolul, un estrogen de sinteză utilizat frecvent în
contraceptivele hormonale, prezintă efect letal asupra embrionului la animale de laborator chiar şi în
doze relativ scăzute; s-au observat anomalii ale tractului urogenital şi fenomene de feminizare la feţii
de sex masculin. Se consideră că aceste efecte au specificitate de specie.
Acetatul de clormadinonă a prezentat efecte letale asupra embrionului la iepuri, şobolani şi şoareci. În
plus, s-a observat teratogenitate la doze embriotoxice la iepuri şi chiar la cea mai mică doză testată
(1 mg/kg/zi) la şoarece. Nu este clară semnificaţia acestor date în cazul administrării la om.
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen, cu excepţia celor deja
descrise în celelalte puncte ale RCP.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 6 mPas
Lactoză monohidrat
Macrogol 6000
Propilenglicol
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al tip calendar a 21 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al tip calendar a câte 21 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
750/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2008
18
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Belara, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine acetat de clormadinonă 2 mg şi etinilestradiol 0,030 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 69,545 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, de culoare roz deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie hormonală.
Decizia de a prescrie Belara trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi nivelul de risc de apariţie a TEV în cazul
administrării Belara comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Comprimatul filmat trebuie administrat zilnic, la aceeaşi oră (de preferinţă seara), timp de 21 zile
consecutive, urmate de o
pauză de 7 zile în care nu se vor administra comprimate filmate; după două
până la cel mult patru zile de la administrarea ultimului comprimat filmat, trebuie să apară o
sângerare
de întrerupere, similară sângerării menstruale. După intervalul de şapte zile în care nu se
administrează medicamentul, tratamentul trebuie continuat cu următoarea cutie de Belara, indiferent
dacă sângerarea s-a oprit sau nu.
2
Comprimatele filmate trebuie scoase din blister prin apăsare, la poziţia marcată cu ziua
corespunzătoare din săptămână şi trebuie înghiţite întregi, eventual cu puţin lichid, dacă este necesar.
Comprimatele filmate trebuie administrate zilnic, urmând direcţia indicată de săgeată.
Iniţierea administrării comprimatelor filmate
În cazul în care nu s-a administrat anterior un contraceptiv hormonal (în timpul ultimului ciclu
menstrual)
Primul comprimat filmat trebuie administrat în prima zi a următoarei menstruaţii. Dacă primul
comprimat filmat este administrat în prima zi de menstruaţie, contracepţia începe din prima zi de
administrare şi se menţine, de asemenea, în timpul intervalului de şapte zile în care nu se
administrează medicamentul.
Primul comprimat filmat poate fi, de asemenea, administrat în ziua a doua – a cincea a ciclului
menstrual, indiferent dacă sângerarea s-a oprit sau nu. În acest caz trebuie utilizate măsuri
suplimentare de contracepţie mecanică în primele şapte zile de administrare.
Dacă menstruaţia a început cu mai mult de cinci zile înainte, pacienta trebuie instruită să aştepte
următorul ciclu menstrual înainte de a începe administrarea Belara.
Trecerea de la un alt contraceptiv hormonal la Belara
Trecerea de la un contraceptiv hormonal (CHC) cu administrare de 22 zile sau 21 zile
Toate comprimatele din vechea cutie trebuie administrate în mod obişnuit. Primul comprimat filmat de
Belara trebuie administrat în ziua următoare. În acest caz, nu există pauză în administrare şi femeia nu
trebuie să aştepte până când apare următoarea sângerare de întrerupere. Nu sunt necesare măsuri
suplimentare de contracepţie.
Trecerea de la un contraceptiv hormonal (CHC) cu administrare zilnică (contraceptiv de 28 zile)
Administrarea Belara trebuie iniţiată după ce s-a administrat ultimul comprimat activ din cutia cu
contraceptivul de 28 zile (după ce s-au administrat 21 sau 22 comprimate). Primul comprimat de
Belara trebuie administrat în ziua următoare. Nu există pauză în administrare şi femeia nu trebuie să
aştepte până când apare următoarea sângerare de întrerupere. Nu sunt necesare măsuri suplimentare de
contracepţie.
Trecerea de la un contraceptiv hormonal care conţine numai progesteron
În cazul trecerii de la o metodă bazată numai pe progestogen (contraceptiv oral, injecţie, implant) sau
de la un sistem intrauterin care eliberează progestogen (SIU)
Femeia poate trece în orice zi de la contraceptivul oral cu progestogen (de la implant sau SIU în ziua
îndepărtării sale, de la un produs injectabil în momentul în care trebuie făcută următoarea injecţie), dar
în toate aceste cazuri pacientele trebuie sfătuite să utilizeze suplimentar o metodă de barieră în primele
7 zile ale administrării comprimatului.
După un avort spontan sau un avort provocat în primul trimestru de sarcină
Administrarea Belara poate începe imediat după un avort spontan sau provocat în primul trimestru de
sarcină. În acest caz nu sunt necesare măsuri suplimentare de contracepţie.
După o naştere sau un avort spontan sau provocat în trimestrul al doilea de sarcină
După naştere, femeile care nu alăptează pot începe administrarea medicamentului la 21-28 zile de la
naştere; în acest caz nu sunt necesare măsuri suplimentare de contracepţie.
Dacă administrarea începe după mai mult de 28 zile de la naştere, sunt necesare măsuri suplimentare
de contracepţie în timpul primelor şapte zile.
3
Dacă femeia a avut deja un raport sexual, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini sau femeia trebuie
să aştepte următoarea menstruaţie înainte de a începe administrarea contraceptivului.
Alăptarea (vezi pct. 4.6)
Belara nu trebuie administrat la femeile care alăptează.
După întreruperea administrării Belara
După întreruperea administrării Belara, primul ciclu poate fi prelungit cu aproximativ o săptămână.
Administrarea comprimatelor omise
Dacă pacienta a omis să ia un comprimat filmat, dar se administrează în decurs de 12 ore, nu sunt
necesare măsuri suplimentare de contracepţie. Administrarea comprimatelor filmate trebuie să
continue conform orarului obişnuit.
Dacă intervalul uzual de administrare este depăşit cu mai mult de 12 ore, eficienţa contraceptivă a
medicamentului scade. Ultimul comprimat filmat omis trebuie administrat imediat ce îşi aminteşte,
chiar dacă aceasta înseamnă să administreze 2 comprimate în acelaşi timp. Celelalte comprimate
filmate trebuie administrate conform orarului obişnuit. În plus, în următoarele şapte zile trebuie
utilizate măsuri suplimentare de contracepţie mecanică, cum sunt prezervativele. Dacă în aceste şapte
zile s-a depăşit momentul în care trebuia terminată cutia utilizată în mod curent, următoarea cutie de
Belara trebuie începută imediat ce se termină cutia actuală, fără să existe un interval între
administrarea cutiilor („regula celor şapte zile”). Este posibil ca sângerarea normală de întrerupere să
nu apară până când nu s-a terminat administrarea celei de-a doua cutii; cu toate acestea, în timpul
administrării comprimatelor pot apare frecvent, sângerări intermenstruale neregulate sau
microhemoragii (pete). Dacă nu se produce sângerarea de întrerupere după administrarea celei de-a
doua cutii, trebuie efectuat un test de sarcină.
Recomandări în caz de tulburări digestive
Dacă vărsăturile apar într-un interval de 3-4 ore după administrarea comprimatelor sau dacă apare
diaree severă, absorbţia poate fi incompletă şi nu se mai poate asigura o contracepţie eficientă. În acest
caz trebuie urmate instrucţiunile din paragraful „Administrarea comprimatelor omise” (a se vedea mai
sus). Administrarea Belara trebuie continuată. Cu toate acestea, pe perioada rămasă din ciclu trebuie
utilizate măsuri suplimentare de contracepţie mecanică.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. Dacă una
dintre afecţiunile prezentate apare pentru prima dată pe perioada folosirii CHC, administrarea
medicamentului trebuie întreruptă imediat:
Diabet zaharat necontrolat terapeutic;
Hipertensiune arterială necontrolată terapeutic sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale
(valori care depăşesc în mod constant
140/90 mm Hg);
Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum
sunt rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină-III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4)
Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
4
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic).
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum ar fi:
diabetul zaharat cu simptome vasculare
hipertensiunea arterială severă
dislipoproteinemie severă;
Hepatită, icter, tulburări ale funcţiei hepatice până la normalizarea valorilor funcţiei hepatice;
Prurit generalizat, colestază, în special manifestate în timpul unei sarcini precedente sau al
terapiei estrogenice;
Sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tulburări ale fluxului biliar;
Antecedente de tumori hepatice sau tumori hepatice actuale;
Durere epigastrică severă, hepatomegalie sau simptome de hemoragie intra-abdominală (vezi
pct. 4.8);
Prima manifestare sau recurenţa porfiriei (toate cele trei forme de porfirie, dar în special porfiria
dobândită);
Existenţa sau suspectarea de malignităţi dependente de hormonii sexuali (de exemplu al
organelor genitale sau al sânilor);
Tulburări severe ale metabolismului lipidic;
Pancreatită prezentă sau în antecedente, dacă este asociată cu hipertrigliceridemie severă;
Simptome de cefalee migrenoasă manifestate pentru prima dată sau apariţia mai frecventă a
cefaleei neobişnuit de severă;
Tulburări senzoriale acute, de exemplu tulburări vizuale sau acustice;
Tulburări motorii (în special pareze);
Creşterea frecvenţei crizelor epileptice;
Depresie severă;
Otoscleroza agravată în timpul sarcinilor anterioare;
Amenoree inexplicabilă;
Hiperplazie endometrială;
Sângerări vaginale de etiologie necunoscută;
Hipersensibilitate la acetat de clormadinonă, etinilestradiol sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Un factor de risc sever sau factori de risc multipli pentru tromboză arterială sau venoasă pot constitui o
contraindicaţie (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Fumatul creşte riscul reacţiilor adverse severe cardiovasculare în cazul utilizării contraceptivelor
hormonale combinate (CHC). Acest risc creşte odată cu înaintarea în vârstă şi cu consumul de tigări şi
este foarte pronunţat la femei cu vârste de peste 35 ani. Femeile fumătoare cu vârstă peste 35 ani
trebuie să utilizeze alte metode contraceptive.
Administrarea CHC este asociată cu un risc crescut de producere a unor afecţiuni grave, cum sunt
infarct miocardic, tromboembolism, accident vascular cerebral sau tumori hepatice. Riscul
morbidităţii şi mortalităţii creşte semnificativ în prezenţa altor factori de risc, cum sunt
hipertensiunea arterială, hiperlipidemia, obezitatea şi diabetul zaharat.
5
În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Belara.
În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Belara.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Nu se cunoaşte încă nivelul riscului asociat cu Belara comparativ cu aceste
medicamente cu risc mai scăzut. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele
cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă,
pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul în care factorii săi
de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de
utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când
administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
În studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizează contraceptive hormonale combinate cu
doză scăzută (< 50 μg etinilestradiol) s-a constatat că din 10000 femei, la aproximativ 6 până la 12
femei va apărea TEV în decurs de un an.
Se estimează că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel, la aproximativ 6
1
va apărea TEV în decurs de un an.
Nu se cunoaşte încă nivelul riscului în cazul administrării CHC care conţin clormadinonă comparativ
cu riscul în cazul administrării CHC care conţin levonorgestrel.
Numărul de apariţii a TEV în decursul unui an în cazul administrării de CHC cu doză scăzută este mai
mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Belara este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult
de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
1 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel
comparativ cu riscul neutilizării, de 2,3-3,6.
6
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenţie chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului sau
traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Belara.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind „Fertilitatea, sarcina şi alăptarea” vezi
pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în
ortostatism sau în timpul mersului;
- senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeală severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu, „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot
fi interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu,
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia, de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
7
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Belara este contraindicat dacă o femeie prezintă
un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui risc crescut
de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de
risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz,
trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
8
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Persoanele care utilizează CHC trebuie informate cu privire la faptul că trebuie să se adreseze
medicului în cazul unor simptome posibile de tromboză. Administrarea Belara trebuie întreruptă în
cazul suspiciunii sau confirmării trombozei.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a observat că utilizarea CHC timp îndelungat poate duce la creşterea
riscului de cancer de col uterin, dar persistă o
controversă privind gradul în care această constatare
este atribuită unor factori asociaţi, de exemplu comportamentului sexual sau infecţia cu virusul
papilomului uman (HPV).
O metaanaliză din 54 studii epidemiologice a raportat că există o
mică creştere riscului relativ (RR =
1,24) de a avea cancer de sân diagnosticat la femeile care utilizează în mod curent CHC. Riscul
suplimentar scade gradat în cursul celor 10 ani după întreruperea utilizării CHC. Deoarece cancerul de
sân este rar la femei cu vârsta sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de cancer de sân
diagnosticate la femeile care utilizează în mod curent şi recent CHC este mic în comparaţie cu riscul
general de cancer de sân. Aceste studii nu aduc dovezi de cauzalitate. Creşterea riscului se poate
datora unei diagnosticări precoce a cancerului de sân la femeile care utilizează CHC, efectelor
biologice ale CHC sau unei combinaţii a ambelor. Cancerul de sân diagnosticat la femeile care au
utilizat vreodată CHC, tinde să fie mai puţin avansat clinic decât cancerul diagnosticat la femeile care
nu au utilizat CHC.
În cazuri rare, la femeile care utilizează CHC, au fost raportate tumori hepatice benigne şi mult mai
rar tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii intraabdominale
care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial
atunci când apar dureri severe în abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie
intraabdominală la femeile care utilizează CHC iar administrarea Belara trebuie întreruptă.
Alte afecţiuni
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale pot prezenta un risc crescut de
pancreatită în cazul în care utilizează CHC.
Cu toate că au fost raportate creşteri mici ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizează CHC,
creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Totuşi, dacă pacienta dezvoltă hipertensiune
arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere clinic în timpul utilizării CHC, este prudent ca
medicul să decidă întreruperea utilizării CHC şi să trateze hipertensiunea arterială. Când este necesar,
utilizarea CHC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv s-au obţinut valori normale ale
tensiunii arteriale.
Următoarele afecţiuni au fost raportate că apar sau se agravează atât o
dată cu sarcina, cât şi cu
utilizarea CHC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea CHC nu este clară: icter şi/sau prurit legate de
colestază; litiază biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coreea
Sydenham; herpes gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării CHC până când
valorile funcţiilor hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic care a apărut prima dată în
timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea utilizării CHC.
Deşi CHC pot avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio
dovadă a necesităţii de a modifica regimul terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care
utilizează CHC cu doză mică (conţinând
< 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat
9
trebuie monitorizate cu atenţie în timpul utilizării CHC.
Boala Crohn şi colita ulceroasă au fost asociate cu utilizarea CHC.
Cloasma poate să apară ocazional, mai ales la femeile eu antecedente de cloasma gravidică. Femeile
cu predispoziţie la cloasma trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul
utilizării CHC.
Precauţii
Administrarea de estrogeni sau asocieri de estrogen/progesteron poate avea efecte negative asupra
anumitor afecţiuni/situaţii patologice. Este necesar consult medical de specialitate în următoarele
cazuri:
epilepsie
scleroză multiplă
tetanie
migrenă (vezi şi pct. 4.3)
astm bronşic
insuficienţă cardiacă sau renală
choree minoră
diabet zaharat (vezi pct. 4.3)
afecţiuni hepatice (vezi pct. 4.3)
dislipoproteinemie (vezi pct. 4.3)
boli autoimune (incluzând lupus eritematos sistemic)
obezitate
hipertensiune arterială (vezi pct. 4.3)
endometrioză
boală venoasă varicoasă, flebită (vezi pct. 4.3)
coagulopatii (vezi pct. 4.3)
mastopatie
fibrom (miom) uterin
herpes gestaţional
depresie (vezi pct. 4.3)
boală intestinală inflamatorie cronică (boala Crohn, colita ulcerativă; vezi pct. 4.8).
Consult medical/examene medicale
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Belara, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând
antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea
arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi
pct. 4.4). Aceasta trebuie repetată anual în timpul administrării Belara. Se impune de asemenea
examinarea medicală periodică, deoarece anumite contraindicaţii (cum sunt atacurile ischemice
tranzitorii) sau factori de risc (cum sunt antecedente familiale de tromboză venoasă sau arterială) pot
apare pentru prima dată în timpul administrării unui contraceptiv hormonal. Examinarea medicală
trebuie să includă măsurarea presiunii sanguine, examinarea sânilor, abdomenului, organelor genitale
interne şi externe, examenul citologic cervico-vaginal şi efectuarea analizelor de laborator
corespunzătoare.
Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre tromboza venoasă sau arterială,
inclusiv riscul Belara comparativ cu al altor CHC, simptomele d
e TEV şi TEA, factorii de risc
cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva
10
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Scăderea eficacităţii
Eficacitatea contraceptivă a medicamentului poate fi diminuată în următoarele condiţii: omiterea unui
comprimat filmat (vezi „Administrarea comprimatelor omise”), vărsăturile sau tulburările intestinale,
inclusiv diareea, administrarea concomitentă, pe termen lung, a unor medicamente (vezi pct. 4.5) sau
în cazuri foarte rare, unele tulburări metabolice.
Efectul asupra controlului ciclului menstrual
Sângerări intermenstruale neregulate sau microhemoragii (pete)
Toate contraceptivele hormonale pot provoca sângerări vaginale neregulate (sângerări
intermenstruale sau microhemoragii), în special în primele cicluri de administrare. În consecinţă,
evaluarea medicală a ciclurilor menstruale neregulate trebuie efectuată după o
perioadă de adaptare
de aproximativ trei cicluri. Dacă în timpul administrării Belara, sângerările intermenstruale
neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale care au fost anterior regulate, se impune
efectuarea unei examinări pentru excluderea unei sarcini sau a unei tulburări organice. După ce s-a
exclus prezenţa unei sarcini sau a unei tulburări organice, administrarea Belara poate fi continuată
sau se poate înlocui cu un alt medicament.
Sângerările din timpul ciclului pot constitui un semn de eficacitate contraceptivă scăzută (vezi
„Administrarea comprimatelor omise”, „Instrucţiuni în cazul tulburărilor gastro-intestinale” şi
pct. 4.5).
Absenţa sângerării de întrerupere
În general, sângerarea de întrerupere apare după 21 zile de administrare a medicamentului. Sângerarea
de întrerupere poate fi absentă ocazional şi, în special, în primele luni de administrare. Cu toate
acestea, absenţa sângerării nu trebuie considerată un indicator al efectului contraceptiv scăzut. Dacă
sângerarea este absentă după un ciclu de administrare în care niciun comprimat filmat nu a fost omis,
perioada de şapte zile fără comprimate nu a fost prelungită, nu s-au administrat concomitent alte
medicamente şi nu au existat simptome cum sunt vărsături sau diaree, concepţia este puţin probabilă şi
administrarea Belara poate fi continuată. Dacă administrarea Belara nu s-a efectuat conform
instrucţiunilor, înaintea primei absenţe a sângerării de întrerupere sau dacă sângerarea de întrerupere
nu apare în două cicluri consecutive, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a continua
administrarea medicamentului.
Acest medicament conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunile etinilestradiolului, componenta estrogenică a Belara, cu alte medicamente pot creşte sau
reduce concentraţia serică de etinilestradiol. Dacă este necesar tratamentul pe termen lung cu aceste
substanţe active, trebuie utilizate metode contraceptive nehormonale. Concentraţiile serice scăzute de
etinilestradiol pot duce la creşterea frecvenţei sângerărilor intermenstruale şi tulburărilor de ciclu şi
scăderea eficacităţii contraceptive a Belara; concentraţiile serice crescute de etinilestradiol pot provoca
creşterea frecvenţei şi severităţii reacţiilor adverse.
Următoarele medicamente/substanţe active pot scădea concentraţiile serice de etinilestradiol:
toate medicamentele care provoacă o motilitate gastrointestinală crescută (de exemplu
metoclopramida) sau tulburări de absorbţie (de exemplu cărbune vegetal activat)
substanţe active care provoacă inducţia enzimelor microzomale hepatice, cum sunt rifampicină,
rifabutină, barbiturice, antiepileptice (de exemplu carbamazepină, fenitoină şi topiramat),
11
griseofulvină, barbexaclon, primidonă, modafinil, unii inhibitori de protează (de exemplu
ritonavir) şi sunătoarea (vezi pct. 4.4)
În cazul tratamentului concomitent cu aceste medicamente sau substanţe active şi Belara, trebuie
utilizate metode suplimentare de contracepţie mecanică, în timpul tratamentului şi în primele şapte zile
după aceea. În cazul administrării unor substanţe active care reduc concentraţia serică de etinilestradiol
prin inducţia enzimelor microzomale hepatice, se impune utilizarea unor metode suplimentare de
contracepţie mecanică timp de cel mult 28 zile după terminarea tratamentului.
Următoarele medicamente/substanţe active pot creşte concentraţiile serice de etinilestradiol:
substanţe active care inhibă sulfatarea etinilstradiolului la nivelul peretelui intestinal, cum sunt
acidul ascorbic sau paracetamolul
atorvastatina (creşte ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice) pentru etinilestradiol cu
20%)
substanţe active care inhibă enzimele microzomale hepatice, cum sunt antimicotice de tipul
imidazolului (de exemplu fluconazol), indinavir sau troleandomicina.
Etinilestradiol poate afecta metabolismul altor medicamente:
prin inhibarea enzimelor microzomale hepatice şi, în consecinţă, prin creşterea concentraţiei
serice a unor substanţe active cum sunt diazepam (şi alte benzodiazepine metabolizate prin
hidroxilare), ciclosporină, teofilină şi prednisolon
prin inducerea glucuronoconjugării hepatice şi, în consecinţă, reducerea concentraţiei serice a
unor medicamente cum sunt clofibrat, paracetamol, morfină şi lorazepam.
Necesarul de insulină sau de antidiabetice orale poate fi modificat datorită efectelor asupra toleranţei
la glucoză (vezi pct. 4.4).
Aceste efecte se pot verifica de asemenea în cazul medicamentelor administrate recent.
Trebuie verificat cu atenţie Rezumatul Caracteristicilor Produsului în cazul medicamentului prescris
pentru evidenţierea interacţiunilor posibile cu Belara.
Investigaţii diagnostice
În timpul administrării CHC, vor fi afectate rezultatele anumitor analize de laborator, incluzând
funcţia hepatică, suprarenală şi tiroidiană, concentraţiile plasmatice ale unor proteine transportoare
(cum sunt globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG, sex hormone binding globulin) şi
lipoproteinele), parametrii metabolismului carbohidratilor, coagulării şi fibrinolizei. Natura şi mărimea
acestor modificări depind de natura şi doza hormonilor utilizaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Belara nu este indicat în timpul sarcinii. Sarcina trebuie exclusă înaintea administrării acestui
medicament. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu Belara, administrarea trebuie întreruptă
imediat. Până în prezent, cele mai multe studii epidemiologice au arătat că nu există o dovadă clinică
cu privire la efectele teratogene sau fetotoxice când estrogenii sunt administraţi accidental în timpul
sarcinii, în asociere cu alte medicamente pe bază de progesteron, în doze similare celor din Belara. Cu
toate că experimentele la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3), datele clinice provenite de la mai mult de 330 sarcini umane expuse nu au demonstrat niciun
efect embriotoxic al clormadinonului acetat.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Belara în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi afectată de estrogeni deoarece aceştia pot afecta cantitatea şi compoziţia laptelui
matern. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora se pot excreta în laptele
12
matern şi pot afecta copilul. În consecinţă, Belara nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Belara nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Studiile clinice cu Belara au arătat că cele mai frecvente reacţii adverse (>20%) au fost: sângerări
intermenstruale neregulate, microhemoragii, cefalee şi mastodinie.
Într-un studiu clinic care a cuprins 1629 femei cărora li s-a administrat Belara, s-au raportat
următoarele reacţii adverse.
Frecvenţa reacţiilor
adverse / Clasificarea
pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA
versiunea 17.1) Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10.000 şi
<1/1.000) Foarte
rare
(<1/1000)
Infecţii şi infestări candidoză vaginală vulvovaginită
Tumori benigne,
maligne și
nespecificate
(incluzând chisturi și
polipi) fibroadenom la
nivelul sânului
Tulburări ale
sistemului imunitar hipersensibilitate la
medicament,
inclusiv reacții
alergice la nivelul
pielii
Tulburări metabolice
şi de nutriţie modificări ale
concentrațiilor
lipidelor în sânge,
inclusiv
hipertrigliceridemieApetit alimentar
crescut
Tulburări psihice stare de
depresie,
nervozitate,
irascibilitate libido redus
Tulburări ale
sistemului nervos ameţeli,
migrenă
(și/sau
agravare a
acesteia)
Tulburări oculare tulburări de
vedere conjunctivită,
intoleranță la
lentilele de
contact
Tulburări acustice și
vestibulare pierdere bruscă a
auzului, tinitus
Tulburări vasculare hipertensiune
arterială,
hipotensiune
arterială,
colaps
cardiovascular,
varice venoase,
13
tromboembolism
venos (TEV),
tromboembolism
arterial (TEA)
Tulburări gastro-
intestinale greață vărsături durere abdominală,
distensie
abdominală,
diaree
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat acnee tulburări de
pigmentare,
cloasmă,
alopecie,
xerodermie,
hiperhidroză urticarie,
eczemă,
eritem,
prurit,
agravare a
psoriazisului,
hipertricoză eritem
nodos
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv senzație de
greutate dorsalgie,
tulburări musculare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului scurgere
din vagin,
dismenoree,
amenoree durere la
nivelul
abdomenului
inferior galactoree,
chisturi ovariene mărire a sânilor,
menoragie,
sindrom
premenstrual
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare fatigabilitate,
edem,
creștere
ponderală
Investigaţii
diagnostice creștere a
tensiunii
arteriale
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-au raportat de asemenea următoarele reacţii adverse în cazul administrării asocierilor de
contraceptive hormonale:
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase,
inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză
venoasă şi embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
În unele studii s-a raportat un risc crescut de afecţiuni ale tractului biliar în cazul administrării
prelungite a COC. Există controverse cu privire la posibilitatea formării unor calculi biliari în
timpul tratamentului cu medicamente care conţin estrogen.
În cazuri rare s-au observat tumori hepatice benigne iar în cazuri foarte rare, s-au observat
tumori hepatice maligne după administrarea contraceptivelor hormonale orale; în cazuri izolate
s-au produs hemoragii intra-abdominale cu risc vital (vezi pct. 4.4).
Agravarea bolii intestinale inflamatorii cronice (boală Crohn, colită ulcerativă, vezi de asemenea
pct. 4.4).
Pentru alte reacţii adverse grave cum sunt cancerul de col uterin sau cancerul mamar, vezi pct. 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
14
Nu există informaţii cu privire la efecte toxice grave în caz de supradozaj. Pot apărea următoarele
simptome: greaţă, vărsături şi, în special la fete tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi
în aceste cazuri trebuie administrat tratament simptomatic. În cazuri rare poate fi necesară
monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic şi a funcţiei hepatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hormonii sexuali şi modulatorii sistemului genital, progesteroni şi
estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA15.
Mecanism de acțiune
Administrarea continuă a Belara timp de 21 zile inhibă secreţia hipofizară de FSH şi LH şi, în acest
mod, inhibă ovulaţia. Endometrul proliferează şi suferă o transformare secretorie. Consistenţa
mucusului cervical se modifică. Aceasta previne migrarea spermei în colul uterin şi afectează
motilitatea spermei.
Cea mai mică doză zilnică de acetat de clormadinonă pentru inhibarea completă a ovulaţiei este de
1,7 mg. Doza totală pentru transformare endometrială este de 25 mg pe ciclu.
Acetatul de clormadinonă este un progesteron antiandrogenic. Efectul său este bazat pe capacitatea sa
de a desprinde androgenii de pe receptorii lor și poate avea efecte benefice (de exemplu, controlul
androgenilor endogeni și reducerea acneei sau a hirsutismului).
Datele extrase din șase studii extinse, non-intervenționale, au fost analizate pentru a evalua eficacitatea
contraceptivă, evenimentele din cadrul ciclului menstrual, simptomele de dismenoree și reclamațiile
privind afectarea pielii de către comprimatele filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de
clormadinonă 2 mg la adolescente și femei adulte care au utilizat un regim cu ciclu convențional sau
extins. Datele extrase includ 60.508 femei (325.937,5 cicluri), iar rezultatele sunt prezentate în tabelul
de mai jos:
Parametru adolescente adulte
inițial la ultimul control inițial la ultimul control
stabilitatea
ciclului menstrual 61,6% 81,8% 75,2% 83,3%
sângerări
intermenstruale 29,3% 23,4% 33,8% 25%
amenoree 16,9% 4,2% 14,8% 4,8%
reducere a
intensității
sângerării 18,7% 0,8% 12,7% 1,2%
dismenoree 62,5% 26,6% 43,7% 18%
La includerea în studiu, prevalența seboreei și acneei a fost de 73,7% la adolescente și 73,5% la adulte
și a fost similară în cadrul sub-grupelor de vârstă, cu excepția adultelor cu vârsta ≥35 ani, unde a fost
ușor mai redusă (66%). În cadrul fiecărui sub-grup, a fost o reducere semnificativă a tulburărilor la
nivelul pielii în timpul perioadei de monitorizare. La ultimul control, doar 45,9% dintre adolescente și
47,3% din adulte au prezentat seboree și acnee.
Combinația de etinilestradiol şi acetat de clormadinonă a avut ca rezultat o incidență foarte mică a
sarcinilor, determinând un Indice Pearl practic de 0,34 [Interval de încredere (IÎ) 95% 0,27–0,42]:
La adolescente: un Indice Pearl practic de 0,36 (IÎ 95% 0,22–0,55), un Indice Pearl teoretic de
0,09 (IÎ 95% 0,03-0,20), incluzând 75.761,75 cicluri.
La adulte: un Indice Pearl practic de 0,33 (IÎ 95% 0,25–0,42), un Indice Pearl teoretic de 0,07
(IÎ 95% 0,04-0,12), incluzând 246.082,50 cicluri.
15
Eficacitatea clinică
În cadrul studiilor clinice în care a fost testată administrarea comprimatelor filmate care conțin
etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg timp de până la 2 ani la 1655 femei și mai
mult de 22.000 cicluri menstruale, au fost înregistrate 12 sarcini. La 7 femei au fost prezente în
perioada concepției: erori de administrare, afecțiuni concomitente care cauzează greață sau vărsături,
sau administrarea concomitentă de medicamente care se cunoaște că reduc efectul contraceptiv al
contraceptivelor hormonale.
Indice Pearl Număr de sarcini Indice Pearl Interval de încredere 95%
utilizare obişnuită 12 0,698 [0,389; 1,183]
utilizare perfectă 5 0,291 [0,115; 0,650]
Efectul comprimatelor filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg
asupra acneei papulo-pustulare moderate a fost evaluat în cadrul unui studiu controlat cu placebo (6
cicluri de tratament, 251 femei) și al unui studiu controlat comparativ cu combinația etinilestradiol
0,030 mg şi levonorgestrel 0,15 mg (12 cicluri de tratament la 200 femei). Principala variabilă privind
eficacitatea a fost procentul de paciente care au prezentat răspuns la tratament, adică pacientele la care
a apărut o reducere cu 50% a numărului de papule și/sau pustule pe jumătate din față între primul
control medical și al 6-lea sau al 12-lea ciclu de tratament.
Comprimatele filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg au prezentat
o rată a răspunsului terapeutic în privința acneei statistic semnificativ mai mare comparativ cu placebo
(64,1% comparativ cu 43,7%). În privința seboreei, a apărut o reducere totală la al 6-lea ciclu de
tratament la 41,5% dintre pacientele la care s-au administrat comprimate filmate care conțin
etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg comparativ cu 23,9% dintre pacientele la care
s-a administrat placebo.
Comprimatele filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg au prezentat
o rată a răspunsului terapeutic în privința acneei statistic semnificativ mai mare comparativ cu
combinația etinilestradiol/levonorgestrel (59,4% comparativ cu 45,9%, in cadrul unei analize privind
intenția de a trata).
În privința seboreei, a apărut o reducere totală la al 12-lea ciclu de tratament la 80% dintre pacientele
la care s-au administrat comprimate filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de
clormadinonă 2 mg comparativ cu 76,2% dintre pacientele la care s-a administrat combinația
etinilestradiol/levonorgestrel.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Acetat de clormadinonă (ACM)
Absorbţie
În urma administrării orale, ACM este absorbit rapid şi aproape complet în organism.
Biodisponibilitatea sistemică a ACM este crescută şi nu suferă efectul de prim pasaj hepatic
(metabolizare presistemică). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore.
Distribuţie
Legarea ACM de proteinele plasmatice umane, în special albumină, depăşeşte 95%. ACM nu prezintă
afinitate de legare pentru SHBG (globulina care leagă hormonii sexuali) sau CBG (globulina care
leagă corticosteroizii). ACM este depozitat în principal în ţesutul adipos.
Metabolizare
Procesele diferite de reducere şi oxidare şi conjugarea la glucuronoconjugaţi şi sulfaţi produc
metaboliţi variaţi. Metaboliţii principali în plasma umană sunt 3α- şi 3ß- hidroxi-ACM, cu un timp
16
biologic de înjumătăţire plasmatic care nu diferă în mod esenţial de ACM nemetabolizat. Metaboliţii
3-hidroxi prezintă activităţi antiandrogenice similare ACM. În urină, metaboliţii apar în principal sub
formă de conjugaţi. După scindare enzimatică, principalul metabolit este 2α-hidroxi-ACM, pe lângă
metaboliţii 3-hidroxi şi -dihidroxi.
Eliminare
CMA este eliminat din plasmă cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 34 ore
(după o singură doză) şi de aproximativ 36–39 ore (după doze multiple). După administrarea orală,
CMA şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi atât la nivel renal cât şi prin materii fecale, în cantităţi
aproximativ egale.
Etinilestradiol (EE)
Absorbţie
EE este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală şi concentraţiile plasmatice medii
sunt atinse după 1,5 ore. În ceea ce priveşte conjugarea presistemică şi efectul de prim pasaj metabolic
la nivel hepatic, biodisponibilitatea absolută este de numai aproximativ 40% şi suferă variaţii
interindividuale semnificative (20-65%).
Distribuţie
Concentraţiile plasmatice de EE raportate în literatură variază în mod considerabil. Aproximativ 98%
din EE este legat de proteine plasmatice, aproape exclusiv de albumină.
Metabolizare
Asemănător estrogenilor naturali, EE este biotransformat (prin intermediul citocromului P-450) prin
hidroxilare la nivelul inelului aromatic. Metabolitul principal este 2-hidroxi-EE, care este metabolizat
în alţi metaboliţi şi conjugaţi. EE suferă un proces de conjugare presistemică atât la nivelul mucoasei
intestinului subţire cât şi la nivel hepatic. În urină sunt prezenţi în principal glucuronoconjugaţi iar în
bilă şi în plasmă sunt prezenţi în principal sulfaţi.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 12-14 ore. EE se excretă pe cale renală
şi prin materii fecale în raport de 2:3. Sulfatul de EE se excretă în bilă după hidroliză sub acţiunea
bacteriilor intestinale şi intră în procesul de circulaţie enterohepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a estrogenilor este scăzută. Datorită diferenţelor accentuate dintre speciile de
animale experimentale şi specia umană, rezultatele studiilor cu estrogeni la animale au numai o
valoare predictivă limitată la om. Etinilestradiolul, un estrogen de sinteză utilizat frecvent în
contraceptivele hormonale, prezintă efect letal asupra embrionului la animale de laborator chiar şi în
doze relativ scăzute; s-au observat anomalii ale tractului urogenital şi fenomene de feminizare la feţii
de sex masculin. Se consideră că aceste efecte au specificitate de specie.
Acetatul de clormadinonă a prezentat efecte letale asupra embrionului la iepuri, şobolani şi şoareci. În
plus, s-a observat teratogenitate la doze embriotoxice la iepuri şi chiar la cea mai mică doză testată
(1 mg/kg/zi) la şoarece. Nu este clară semnificaţia acestor date în cazul administrării la om.
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen, cu excepţia celor deja
descrise în celelalte puncte ale RCP.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 6 mPas
Lactoză monohidrat
Macrogol 6000
Propilenglicol
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al tip calendar a 21 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al tip calendar a câte 21 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
750/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2008
18
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
